Нейродегенеративные расстройства и психические нарушения при COVID-19
Многие вирусные инфекции в ряде случаев могут поражать центральную нервную систему, вызывая различные психоневрологические нарушения, включая когнитивные, аффективные, поведенческие и другие расстройства [1].
7
минут
Подобно двум другим смертельным респираторным коронавирусам — SARS-CoV и MERS—CoV, вирус SARS-CoV-2 также демонстрирует нейроинвазивность, которая может распространяться от периферии к мозгу ретроградным аксональным транспортом. Вторгшиеся вирусы могут непосредственно нарушить сложные нейронные цепи и вызвать хроническую активацию иммунных реакций [2].
Прошлые пандемии показали, что различные типы нервно-психических симптомов, таких как энцефалопатия, изменения настроения, психоз, нервно-мышечная дисфункция или демиелинизирующие процессы, могут сопровождать острую вирусную инфекцию или могут следовать за инфекцией неделями, месяцами или дольше у выздоровевших пациентов [3].
Особый интерес представляет изучение участия нервной системы в патогенезе развития нейродегенеративных и психических расстройств при инфекции COVID-19. В настоящее время существуют три основные теории об этом: прямая нейроинвазия, пересечение гематоэнцефалического барьера и никотиновая гипотеза [4].
Ученые из США с помощью МРТ, иммуногистохимии и других методов исследовали мозг пациентов, умерших вскоре после заражения вирусом SARS-CoV-2. Они обнаружили повреждения сосудов и признаки воспалительного ответа. Авторы увидели множественные области с повреждениями, которые обычно ассоциируются с инсультом или нейровоспалительными заболеваниями. У пациентов в мозге были обнаружены яркие и темные пятна с признаками воспаления и кровотечения соответственно. Оказалось, что ярким пятнам соответствует истончение стенок сосудов и проникновение белков крови в мозг, что вызывает иммунную реакцию. В этих областях ученые обнаружили T-клетки крови и клетки микроглии. Темным пятнам соответствовали разрывы сосудов и кровотечение [5, 6].
Преодолевает ли вирус SARS-CoV-2 гемато-энцефалический барьер? Сегодня на этот вопрос можно ответить положительно. Вирусную РНК обнаруживали в головном мозге и спинномозговой жидкости. В новой работе, опубликованной в Nature Neuroscience, ученые из США показали, что S-белок коронавируса легко проходил через гематоэнцефалический барьер — в течение 30 минут 50% белковой массы преодолевало капиллярную стенку и оказывалось в паренхиматозном пространстве мозга [7].
Непрямое действие вируса по типу энцефалопатии, миопатии, нейропатии критических состояний могут быть обусловлены гипоксией, респираторным и метаболическим ацидозом, диcрегуляцией гомеостаза вследствие органной недостаточности, а также аутоиммунными воспалительными и демиелинизирующими процессами. Постинфекционные неврологические осложнения связаны с персистенцией коронавируса в ЦНС, следующей за стадией острого инфицирования, с последующим искажением иммунных реакций организма, формированием аутоиммунного воспаления и демиелинизации у восприимчивых людей. Предполагаемые патогенные механизмы включают молекулярное сходство между SARS—CoV‑2 и основным белком миелина, а также прямое повреждение лейкоцитов и других иммунных клеток. Известно описание после перенесенной острой стадии инфекции COVID‑19 постинфекционного энцефалита, синдрома Гийена–Барре [8,9].
Общемозговые неврологические симптомы в период манифестации инфекции COVID‑19, по данным литературы, распределялись следующим образом: у 36,4 % больных наблюдалась спутанность сознания, головную боль отмечали 13,1% пациентов, тошнота, рвота, судороги, головокружения диагностировались у 16,8%, нарушение обоняния и вкуса отмечали 5,1% и 5,6% респондентов, эпилептические приступы отмечались в 20,0% случаев, «скелетно-мышечные синдромы» наблюдались у 10,7% лиц, изменения психического статуса диагностировались у 15% пациентов. Неврологические симптомы – в 75,7% случаев, чаще встречались среди пациентов со средне-тяжелой и тяжелой формами заболевания, имеющих в анамнезе сопутствующую коморбидную патологию в виде артериальной гипертензии, ишемической болезни сердца, сахарного диабета [9].
По данным отечественных авторов, частота симптомов тревоги и депрессии при COVID‑19 составляет в среднем от 16 до 28%, нарушения сна диагностируются в 8% случаев [10]. По данным французских авторов, изменение сознания по типу ажитации было выявлено у 69 % пациентов, спутанное сознание наблюдалось у 44,8 % больных, у 67% пациентов отмечены признаки пирамидной недостаточности в виде патологических рефлеков. После выписки у 33 % пациентов сохранялись нарушение внимания, дезориентация, дискоординация [18].
В литературе последнего времени описан клинический случай острого транзиторного психоза на фоне пандемии COVID-19 [11], а В.Э.Медведев в своей проблемной статье приводит данные о резко возросшем числе случаев гетерогенных психических расстройств (депрессивных, тревожных, посттравматических стрессовых расстройств и др.) почти у 1/3 населения и 2/5–1/2 медицинских работников, выполняющих свои служебные обязанности в очагах заражения [12].
Таким образом, проблематика нейро-дегенеративных и психо-эмоциональных расстройств при инфекции COVID-19 весьма актуальна в настоящее время. В последнее время идет вал таких публикаций, одни названия которых говорят сами за себя: «Мы столкнулись с сокрушительной волной нервно-психических последствий COVID-19?», «Нейроинвазия и вирусный резервуар в КОВИДЕ-19», «Влияние инфекции SARS-CoV-2 на нейродегенеративные и нервно-психические заболевания: отсроченная пандемия?» «Пересмотр теории иммунного баланса: неврологическое понимание эпидемии COVID-19 и его аналогов», «Психиатрические и нервно-психические последствия, связанные с тяжелыми инфекциями КОВИД-19 и другими коронавирусами». [3, 4, 15, 2, 17].
Итак, при COVID‑19 может наблюдаться прямое поражение нервной системы в виде развития энцефалопатии, миопатии, нейропатии критических состояний, энцефалита, однако прямых доказательств нейротропности вируса SARS-CoV‑2 в настоящее время нет. Повреждение ЦНС может быть связано с чрезмерным иммунным ответом, так наз. «цитокиновым штормом» и переходом цитокинов через гемато-энцефалический барьер, что особенно ассоциировано с острой некротизирующей энцефалопатией. Кроме того, изменение иммунного ответа может быть связано с развитием демиелинизации в центральной и периферической нервной системе с формированием синдромов Гийена–Барре и Миллера–Фишера [9].
Есть ли возможность противостоять этим осложнениям? Безусловно, такая возможность имеется. Ректальный суппозиторий рекомбинантного интерферона α2-b с антиоксидантами ВИФЕРОН® гарантировано доставит действующее вещество через лимфатическую систему к тканям мозга. При ректальном применении действующее вещество попадает в системный лимфо-кровоток, минуя печень (здесь отсутствует эффект «первого прохождения»), поскольку нижняя геморроидальная вена впадает в систему нижней полой вены, а не в портальную вену и кровь идет непосредственно в большой круг кровообращения. [19].
Строение ампулы прямой кишки таково, что в ней находится масса капилляров и венул, лимфатических сетей и способом непрямой химической диффузии всасывание из прямой кишки происходит быстрее, чем при введении внутрь, при этом биодоступность лекарственного средства повышается. Скорость и сила действия при этом способе введения выше, чем при пероральном введении. Известно, что при ректальном введении, его доза приравнивается к таковой, как и при пероральном или инъекционном способе доставки лекарственного вещества. Всасывание лекарственного средства в ЖКТ зависит от площади всасывающей поверхности, интенсивности кровотока в отделе, где происходит всасывание, собственно лекарственной формы, (раствор, суспензия, мягкие лекарственные формы), растворимости препарата в воде и его концентрации в месте всасывания [20].
Всем этим составляющим удовлетворяет препарат рекомбинантного интерферона α2-b с антиоксидантами (ВИФЕРОН®), который не вызывает побочных явлений, а ректальные суппозитории можно применять с первых дней жизни ребенка, а также беременным и кормящим матерям и пациентам различных возрастных групп, включая лиц старшего возраста.
Согласно Временным методическим рекомендациям «Профилактика, диагностика и лечение новой коронавирусной инфекции COVID-19» (версия 10 от 08.02.2021), утвержденных Минздравом России, «…обосновано применение препаратов ИФН-α в свечах, особенно с антиоксидантами против SARS-CoV-2». [21].
Список литературы:
1. Пизова Н.В., Пизов А.В. Депрессия и посттравматическое стрессовое расстройство при новой коронавирусной инфекции // Лечебное дело.-2020, №1б С.82-88 doi: 10.24411/2071-5315-2020-12197
2.Wu J., Tang Yu. Revisiting the Immune Balance Theory: A Neurological Insight Into the Epidemic of COVID-19 and Its Alike //Front Neurol. 2020; 11:566680. doi: 10.3389/fneur.2020.566680
3. Troyer E.A. Are we facing a crashing wave of neuropsychiatric sequelae of COVID-19? // Brain Behav Immun, 2020 Jul;87:34-39. doi: 10.1016 / j. bbi.2020.04.027
4.Altable Pérez M., Moises De la Serna J.Neuroinvasion and Viral Reservoir in COVID-19 // Cureus.- 2020 Oct; 12(10): e11014. doi: 10.7759/cureus.11014
5. Lee M.H. et al. // Microvascular Injury in the Brains of Patients with Covid-19. // The New England Journal of Medicine, published 30 December 2020; doi: 10.1056/nejmc2033369
6. Poyiadji N., Noujaim D., Stone M., Patel S., Brent G. COVID-19–associated Acute Hemorrhagic Necrotizing Encephalopathy: CT and MRI Features // Radiology, Published Online:Mar 31- 2020, doi.org/10.1148/radiol.2020201187
7. Rhea E.M. et al. // The S1 protein of SARS-CoV-2 crosses the blood–brain barrier in mice. // Nature Neuroscience (2020); DOI: 10.1038/s41593-020-00771-8;
8. Pérez CA. Looking ahead: The risk of neurologic complications due to COVID‑19. // Neurology: Clinical Practice. — 2020. [Published online 9 April 2020]. doi:10.1212/CPJ.0000000000000836
9. Новикова Л.Б., Акопян А.П., Шарапова К.М., Латыпова Р.Ф. Неврологические и психические расстройства, ассоциированные с COVID‑19. // Артериальная гипертензия.-2020;26(3):317–326. doi:10.18705/1607-419X-2020-26-3-317-326
10. Островский Д.И., Иванова Т.И. Влияние новой коронавирусной инфекции COVID-19 на психическое здоровье человека (Обзор литературы). // Омский психиатрический журнал. — 2020; 2-1S (24): 4-10. doi: 10.24411/2412-8805-2020-10201
11.Стаценко О.А. Клинический случай острого транзиторного психоза на фоне пандемии COVID-19. // Омский психиатрический журнал. — 2020; 2-1S (24): 23-29. doi: 10.24411/2412-8805-2020-10204
12. Медведев В.Э. Психическое здоровье в условиях пандемии coVId-19: первые итоги. //Клинический разбор в общей медицине. — 2020; 1: 22–28. doI: 10.47407/kr2020.1.1.00004
15. Estivill-Torrús G. et al. Impact of SARS-CoV-2 infection on neurodegenerative and neuropsychiatric diseases: a deayed pandemic? //Neurologia, 2020, Vol.35, P.254-251 DOI: 10.1016 / j. nrl.2020.04.002
17. Lucas de Sousa Moreira J., Bacurau Barbosa S.M. The psychiatric and neuropsychiatric repercussions associated with severe infections of COVID-19 and other coronaviruses // Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry. — 2020 Nov 2 : 110159.doi: 10.1016/j.pnpbp.2020.110159
18. Helms J., Kremer S., Merdji H., Clere-Jehl R., Schenck M., Kummerlen C. et al. Neurologic features in severe SARS-CoV‑2 infection. // N Engl J Med. -2020. [Ahead of print, published online 7 May 2020]. doi:10.1056/NEJMc2008597
19. Малиновская В.В. , Чеботарева Т.А.,Парфенов В.В Клиническая эффективность применения препарата Виферон® при лечении гриппа и ОРВИ у взрослых//Альманах клинической медицины — 2014; 35, С.109–115
20. Кукес В.Г., Сычев Д.А. Клиническая фармакология: учебник // М.: ГЭОТАР-Медиа, 2015. — 5-е изд., испр. и доп.- 1024 с.: ил.
21. Временные методические рекомендации. Профилактика, диагностика и лечение новой коронавирусной инфекции (COVID-19)» //Минздрав РФ, версия 10 от 08.02.2021 .
Многие вирусные инфекции в ряде случаев могут поражать центральную нервную систему, вызывая различные психоневрологические нарушения, включая когнитивные, аффективные, поведенческие и другие расстройства [1].
7
минут
Подобно двум другим смертельным респираторным коронавирусам — SARS-CoV и MERS—CoV, вирус SARS-CoV-2 также демонстрирует нейроинвазивность, которая может распространяться от периферии к мозгу ретроградным аксональным транспортом. Вторгшиеся вирусы могут непосредственно нарушить сложные нейронные цепи и вызвать хроническую активацию иммунных реакций [2].
Прошлые пандемии показали, что различные типы нервно-психических симптомов, таких как энцефалопатия, изменения настроения, психоз, нервно-мышечная дисфункция или демиелинизирующие процессы, могут сопровождать острую вирусную инфекцию или могут следовать за инфекцией неделями, месяцами или дольше у выздоровевших пациентов [3].
Особый интерес представляет изучение участия нервной системы в патогенезе развития нейродегенеративных и психических расстройств при инфекции COVID-19. В настоящее время существуют три основные теории об этом: прямая нейроинвазия, пересечение гематоэнцефалического барьера и никотиновая гипотеза [4].
Ученые из США с помощью МРТ, иммуногистохимии и других методов исследовали мозг пациентов, умерших вскоре после заражения вирусом SARS-CoV-2. Они обнаружили повреждения сосудов и признаки воспалительного ответа. Авторы увидели множественные области с повреждениями, которые обычно ассоциируются с инсультом или нейровоспалительными заболеваниями. У пациентов в мозге были обнаружены яркие и темные пятна с признаками воспаления и кровотечения соответственно. Оказалось, что ярким пятнам соответствует истончение стенок сосудов и проникновение белков крови в мозг, что вызывает иммунную реакцию. В этих областях ученые обнаружили T-клетки крови и клетки микроглии. Темным пятнам соответствовали разрывы сосудов и кровотечение [5, 6].
Преодолевает ли вирус SARS-CoV-2 гемато-энцефалический барьер? Сегодня на этот вопрос можно ответить положительно. Вирусную РНК обнаруживали в головном мозге и спинномозговой жидкости. В новой работе, опубликованной в Nature Neuroscience, ученые из США показали, что S-белок коронавируса легко проходил через гематоэнцефалический барьер — в течение 30 минут 50% белковой массы преодолевало капиллярную стенку и оказывалось в паренхиматозном пространстве мозга [7].
Непрямое действие вируса по типу энцефалопатии, миопатии, нейропатии критических состояний могут быть обусловлены гипоксией, респираторным и метаболическим ацидозом, диcрегуляцией гомеостаза вследствие органной недостаточности, а также аутоиммунными воспалительными и демиелинизирующими процессами. Постинфекционные неврологические осложнения связаны с персистенцией коронавируса в ЦНС, следующей за стадией острого инфицирования, с последующим искажением иммунных реакций организма, формированием аутоиммунного воспаления и демиелинизации у восприимчивых людей. Предполагаемые патогенные механизмы включают молекулярное сходство между SARS—CoV‑2 и основным белком миелина, а также прямое повреждение лейкоцитов и других иммунных клеток. Известно описание после перенесенной острой стадии инфекции COVID‑19 постинфекционного энцефалита, синдрома Гийена–Барре [8,9].
Общемозговые неврологические симптомы в период манифестации инфекции COVID‑19, по данным литературы, распределялись следующим образом: у 36,4 % больных наблюдалась спутанность сознания, головную боль отмечали 13,1% пациентов, тошнота, рвота, судороги, головокружения диагностировались у 16,8%, нарушение обоняния и вкуса отмечали 5,1% и 5,6% респондентов, эпилептические приступы отмечались в 20,0% случаев, «скелетно-мышечные синдромы» наблюдались у 10,7% лиц, изменения психического статуса диагностировались у 15% пациентов. Неврологические симптомы – в 75,7% случаев, чаще встречались среди пациентов со средне-тяжелой и тяжелой формами заболевания, имеющих в анамнезе сопутствующую коморбидную патологию в виде артериальной гипертензии, ишемической болезни сердца, сахарного диабета [9].
По данным отечественных авторов, частота симптомов тревоги и депрессии при COVID‑19 составляет в среднем от 16 до 28%, нарушения сна диагностируются в 8% случаев [10]. По данным французских авторов, изменение сознания по типу ажитации было выявлено у 69 % пациентов, спутанное сознание наблюдалось у 44,8 % больных, у 67% пациентов отмечены признаки пирамидной недостаточности в виде патологических рефлеков. После выписки у 33 % пациентов сохранялись нарушение внимания, дезориентация, дискоординация [18].
В литературе последнего времени описан клинический случай острого транзиторного психоза на фоне пандемии COVID-19 [11], а В.Э.Медведев в своей проблемной статье приводит данные о резко возросшем числе случаев гетерогенных психических расстройств (депрессивных, тревожных, посттравматических стрессовых расстройств и др.) почти у 1/3 населения и 2/5–1/2 медицинских работников, выполняющих свои служебные обязанности в очагах заражения [12].
Таким образом, проблематика нейро-дегенеративных и психо-эмоциональных расстройств при инфекции COVID-19 весьма актуальна в настоящее время. В последнее время идет вал таких публикаций, одни названия которых говорят сами за себя: «Мы столкнулись с сокрушительной волной нервно-психических последствий COVID-19?», «Нейроинвазия и вирусный резервуар в КОВИДЕ-19», «Влияние инфекции SARS-CoV-2 на нейродегенеративные и нервно-психические заболевания: отсроченная пандемия?» «Пересмотр теории иммунного баланса: неврологическое понимание эпидемии COVID-19 и его аналогов», «Психиатрические и нервно-психические последствия, связанные с тяжелыми инфекциями КОВИД-19 и другими коронавирусами». [3, 4, 15, 2, 17].
Итак, при COVID‑19 может наблюдаться прямое поражение нервной системы в виде развития энцефалопатии, миопатии, нейропатии критических состояний, энцефалита, однако прямых доказательств нейротропности вируса SARS-CoV‑2 в настоящее время нет. Повреждение ЦНС может быть связано с чрезмерным иммунным ответом, так наз. «цитокиновым штормом» и переходом цитокинов через гемато-энцефалический барьер, что особенно ассоциировано с острой некротизирующей энцефалопатией. Кроме того, изменение иммунного ответа может быть связано с развитием демиелинизации в центральной и периферической нервной системе с формированием синдромов Гийена–Барре и Миллера–Фишера [9].
Есть ли возможность противостоять этим осложнениям? Безусловно, такая возможность имеется. Ректальный суппозиторий рекомбинантного интерферона α2-b с антиоксидантами ВИФЕРОН® гарантировано доставит действующее вещество через лимфатическую систему к тканям мозга. При ректальном применении действующее вещество попадает в системный лимфо-кровоток, минуя печень (здесь отсутствует эффект «первого прохождения»), поскольку нижняя геморроидальная вена впадает в систему нижней полой вены, а не в портальную вену и кровь идет непосредственно в большой круг кровообращения. [19].
Строение ампулы прямой кишки таково, что в ней находится масса капилляров и венул, лимфатических сетей и способом непрямой химической диффузии всасывание из прямой кишки происходит быстрее, чем при введении внутрь, при этом биодоступность лекарственного средства повышается. Скорость и сила действия при этом способе введения выше, чем при пероральном введении. Известно, что при ректальном введении, его доза приравнивается к таковой, как и при пероральном или инъекционном способе доставки лекарственного вещества. Всасывание лекарственного средства в ЖКТ зависит от площади всасывающей поверхности, интенсивности кровотока в отделе, где происходит всасывание, собственно лекарственной формы, (раствор, суспензия, мягкие лекарственные формы), растворимости препарата в воде и его концентрации в месте всасывания [20].
Всем этим составляющим удовлетворяет препарат рекомбинантного интерферона α2-b с антиоксидантами (ВИФЕРОН®), который не вызывает побочных явлений, а ректальные суппозитории можно применять с первых дней жизни ребенка, а также беременным и кормящим матерям и пациентам различных возрастных групп, включая лиц старшего возраста.
Согласно Временным методическим рекомендациям «Профилактика, диагностика и лечение новой коронавирусной инфекции COVID-19» (версия 10 от 08.02.2021), утвержденных Минздравом России, «…обосновано применение препаратов ИФН-α в свечах, особенно с антиоксидантами против SARS-CoV-2». [21].
Список литературы:
1. Пизова Н.В., Пизов А.В. Депрессия и посттравматическое стрессовое расстройство при новой коронавирусной инфекции // Лечебное дело.-2020, №1б С.82-88 doi: 10.24411/2071-5315-2020-12197
2.Wu J., Tang Yu. Revisiting the Immune Balance Theory: A Neurological Insight Into the Epidemic of COVID-19 and Its Alike //Front Neurol. 2020; 11:566680. doi: 10.3389/fneur.2020.566680
3. Troyer E.A. Are we facing a crashing wave of neuropsychiatric sequelae of COVID-19? // Brain Behav Immun, 2020 Jul;87:34-39. doi: 10.1016 / j. bbi.2020.04.027
4.Altable Pérez M., Moises De la Serna J.Neuroinvasion and Viral Reservoir in COVID-19 // Cureus.- 2020 Oct; 12(10): e11014. doi: 10.7759/cureus.11014
5. Lee M.H. et al. // Microvascular Injury in the Brains of Patients with Covid-19. // The New England Journal of Medicine, published 30 December 2020; doi: 10.1056/nejmc2033369
6. Poyiadji N., Noujaim D., Stone M., Patel S., Brent G. COVID-19–associated Acute Hemorrhagic Necrotizing Encephalopathy: CT and MRI Features // Radiology, Published Online:Mar 31- 2020, doi.org/10.1148/radiol.2020201187
7. Rhea E.M. et al. // The S1 protein of SARS-CoV-2 crosses the blood–brain barrier in mice. // Nature Neuroscience (2020); DOI: 10.1038/s41593-020-00771-8;
8. Pérez CA. Looking ahead: The risk of neurologic complications due to COVID‑19. // Neurology: Clinical Practice. — 2020. [Published online 9 April 2020]. doi:10.1212/CPJ.0000000000000836
9. Новикова Л.Б., Акопян А.П., Шарапова К.М., Латыпова Р.Ф. Неврологические и психические расстройства, ассоциированные с COVID‑19. // Артериальная гипертензия.-2020;26(3):317–326. doi:10.18705/1607-419X-2020-26-3-317-326
10. Островский Д.И., Иванова Т.И. Влияние новой коронавирусной инфекции COVID-19 на психическое здоровье человека (Обзор литературы). // Омский психиатрический журнал. — 2020; 2-1S (24): 4-10. doi: 10.24411/2412-8805-2020-10201
11.Стаценко О.А. Клинический случай острого транзиторного психоза на фоне пандемии COVID-19. // Омский психиатрический журнал. — 2020; 2-1S (24): 23-29. doi: 10.24411/2412-8805-2020-10204
12. Медведев В.Э. Психическое здоровье в условиях пандемии coVId-19: первые итоги. //Клинический разбор в общей медицине. — 2020; 1: 22–28. doI: 10.47407/kr2020.1.1.00004
15. Estivill-Torrús G. et al. Impact of SARS-CoV-2 infection on neurodegenerative and neuropsychiatric diseases: a deayed pandemic? //Neurologia, 2020, Vol.35, P.254-251 DOI: 10.1016 / j. nrl.2020.04.002
17. Lucas de Sousa Moreira J., Bacurau Barbosa S.M. The psychiatric and neuropsychiatric repercussions associated with severe infections of COVID-19 and other coronaviruses // Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry. — 2020 Nov 2 : 110159.doi: 10.1016/j.pnpbp.2020.110159
18. Helms J., Kremer S., Merdji H., Clere-Jehl R., Schenck M., Kummerlen C. et al. Neurologic features in severe SARS-CoV‑2 infection. // N Engl J Med. -2020. [Ahead of print, published online 7 May 2020]. doi:10.1056/NEJMc2008597
19. Малиновская В.В. , Чеботарева Т.А.,Парфенов В.В Клиническая эффективность применения препарата Виферон® при лечении гриппа и ОРВИ у взрослых//Альманах клинической медицины — 2014; 35, С.109–115
20. Кукес В.Г., Сычев Д.А. Клиническая фармакология: учебник // М.: ГЭОТАР-Медиа, 2015. — 5-е изд., испр. и доп.- 1024 с.: ил.
21. Временные методические рекомендации. Профилактика, диагностика и лечение новой коронавирусной инфекции (COVID-19)» //Минздрав РФ, версия 10 от 08.02.2021 .
