Термин «нанофармпрепараты» — пока новый для фармсообщества, а нанофармацевтика как сегмент не всегда выделяется медицинским сообществом, хотя с запуска первого лекарственного нанопрепарата прошло 22 года, а объем рынка нанофармацевтических препаратов ежегодно растет как для оригинальных препаратов, так и для наномодифицированных, хотя и ранее известных препаратов. О том, насколько изменится фармацевтика в ближайшие годы и какие задачи будут решаться благодаря внедрению нанотехнологий, рассказал советник председателя правления по науке — главный ученый УК «Роснано» Сергей Калюжный.
— Компания «Роснано» инвестирует в препараты с использованием нанотехнологий с конца 2000-х годов. При этом медицинское и фармацевтическое сообщество часто не выделяет нанофармацевтику как самостоятельный сегмент. С чем вы это связываете?
— Прежде всего, стоит разобраться с понятиями. Нанофармацевтика — это применение нанотехнологий для получения фармацевтических препаратов. При разработке и производстве нанофармацевтического препарата обеспечивается целенаправленный контроль и модификация его размеров в наномасштабном диапазоне для появления новых уникальных свойств препарата, увеличения его эффективности или безопасности. В данном случае контроль размера препарата и его модификация позволяют достичь нескольких целей. В первую очередь, это — адресная доставка лекарств, минимизирующая широкое поражение клеток организма и обеспечивающая увеличение эффективности препарата. Второй момент — снижение токсичности препарата. Например, большинство препаратов для химиотерапии рака действуют на все активно делящиеся клетки нашего организма и являются токсичными. Но благодаря увеличению размера действующего вещества с помощью, например, введения его в наночастицы, препарат меньше попадает в здоровые органы и его токсичность существенно снижается. Третий аспект – пролонгирование действия фармпрепаратов, что приводит к существенному снижению количества инъекций для пациента – часто до одного раза в сутки или двух-трех в неделю. С помощью нанотехнологий можно также повысить и биодоступность лекарств в организме. Таким образом, с помощью нанотехнологий препараты получают новые качественные характеристики, что, конечно же, оценивается и медицинским сообществом, и рынком.
А насчет выделения нанофармацевтики в отдельный сегмент фармацевтики, то это как посмотреть. Научное сообщество очень даже выделяет. Так, в мире издаются десятки журналов, где нанофармацевтика присутствует даже в названии или как отдельный раздел журнала. Кроме того, ежегодно проводятся десятки конференций, посвященных исключительно данной тематике. При этом нанофармацевтика обычно не выделяется как-то отдельно регуляторами, и это связано с тем, что у них единые требования ко всем препаратам, включая и нанопрепараты, – они должны быть достаточно безопасными, обладать терапевтическим эффектом и не иметь отдаленных побочных последствий. Естественно, при разработке любых экспериментальных лекарств определяется индивидуальная программа исследований в зависимости от препарата и нозологии. Первый в мире нанопрепарат – химиотерапевтический препарат для лечения рака (липосомальный пегилированный доксорубицин со сниженной токсичностью) «Доксил» был утвержден FDA в 1995 году. С того момента и началась официальная история нанопрепаратов и нанофармацевтики. На сегодняшний день в мире одобрено более 40 препаратов, которые относятся к области нанофармацевтики, некоторые из них уже присутствуют на российском рынке.
— Насколько изменится качество препаратов с развитием нанотехнологий в ближайшие 5-10 лет, и будет ли это актуально в рамках персонализированной медицины?
— Изменится достаточно значительно. Мы от препаратов, которые лечат и порой калечат, будем двигаться в направлении снижения второй составляющей. В этом плане нанотехнологии являются тем инструментом, который позволяет это делать, как я уже говорил выше. Кроме того, мы понимаем, что все люди очень разные. При одних и тех же 20-ти аминокислотах и 4-х нуклеотидах, генетическое и протеомическое разнообразие у нас довольно большое. Не может быть лекарств, которые действуют на всех одинаково. Поэтому в рамках персонализированной медицины будут подбираться лекарства, которые наиболее полно работают на предмет репарации тех дефектов и проблем, которые возникли в нашем организме. Для этого требуется направленная доставка лекарства, индивидуализированный подбор дозы, точное понимание ферментов и их метаболической активности. К сожалению, традиционная фармацевтика ничего этого обеспечить, как правило, не может.
— Пока вокруг персонализированного подбора лекарств и персонализированной медицины очень много популистских разговоров. Что можно сказать конкретно о нанотехнологиях в этой области?
— Одно из направлений будущего для персонализированной медицины – нанотераностика, т.е. совмещение диагностики и терапии, которое достигается с помощью нанотехнологических подходов. Нанотераностика даст возможность мониторинга в реальном времени высвобождения и распределения лекарства в организме для предсказания эффективности лечения.
А вообще, сегодня нанотехнологии в диагностике двигаются семимильными шагами. Во-первых, датчики становятся очень маленькими, во-вторых, очень быстрыми, в-третьих, очень мультифункциональными. Так, сейчас из капли крови можно определить сотни параметров и получить достаточно объемную картину состояния организма, причем сделать это достаточно быстро.
Это же относится и к принятию решения по результатам обследования. Повсеместно развиваются медицинские экспертные системы для диагностики и выбора стратегии лечения благодаря внедрению искусственного интеллекта в медицине, который будет подсказывать решение для каждого случая, если мы успешно освоим технологию больших данных (Big Data). И здесь, как история любви. У каждого из семи млрд. людей на планете — своя история любви, но как отмечают писатели, имеется только 28 сюжетов любви, описывающих все комбинации и вариации. В базе данных могут быть собраны большие библиотеки обследований и лечения для пациентов с похожими заболеваниями. Искусственный интеллект после обработки множества данных будет предлагать врачу наиболее эффективную стратегию лечения, хотя последнее слово, конечно же, останется за врачом.
— Логично предположить, что такой подход расширит матрицу ассортимента?
— Безусловно. Эта эволюция очевидна на примере одежды. В только что зарождавшемся после гражданской войны советском обществе, форма одежды была максимально простой. Вчерашняя, да и сегодняшняя фармацевтика вместе с медициной находятся на схожей стадии. При этом мы видим ее эволюцию за счет развития технологий — от простого к сложному и более детальному.
— Таргетированное лечение с применением нанотехнологий будет развиваться в сегменте модифицированных дженериков или оригинальных молекул?
— Будут идти оба процесса — как поиск новых активных фармацевтических субстанций, так и форм доставки лекарственных средств. Системы доставки могут быть очень полезны не только для улучшения свойств уже известных препаратов, но и для разработки новых активных фармацевтических субстанций в случае, если их биодоступность недостаточна для клинического применения. Сейчас бурно развивается редактирование генома, генетическая терапия, кардинальное лечение наследственных заболеваний. Нанофармацевтика с ее системами доставки также будет востребована для этих прорывных технологий.
— На сколько лет рассчитан ваш прогноз развития кластера нанофармацевтики в России?
— В России уже возник кластер нанофармацевтики с общим объемом рынка 13 млрд руб. в 2016 г. Его составляют как российские, так и зарубежные препараты, одобренные в России. При этом нужно подчеркнуть, что продукция компаний Роснано составляет меньше половины этого объема. Больше половины — это другие, независимые от нас производители, т.е. нельзя утверждать, что только Роснано обеспечило возникновение нанофармацевтики в России. Мы инвестируем в эту область, потому что видим в ней перспективу. У Роснано есть определенный горизонт планирования на 10 лет, то есть до 2027 г. Мы считаем, что кластер нанофармацевтики будет активно развиваться по нескольким причинам. Во-первых, пока что российский рынок нанофармацевтики составляет всего 1 процент от общего объема рынка фармацевтики в России (> 1,2 триллиона рублей). На мировом рынке — совсем другая картина, глобальный рынок нанофармацевтики — около 120 млрд долл, что составляет 10 процентов от мирового рынка фармацевтики (~ 1,2 трлн долл), причем ежегодный прирост рынка нанофармацевтики, по крайней мере, в два раза выше. Никуда нам не деться от мировых тенденций, пусть с опозданием, но Россия будет двигаться в этом же направлении. Во-вторых, почему еще будет увеличиваться рынок нанофармацевтики в России? На Западе сейчас уже применяется много разных нанофармацевтических препаратов, которые в России еще не получили разрешения. Они, конечно, будут проникать на наш рынок, потому что лечить людей нужно, расходы на здравоохранение на душу населения будут увеличиваться. Поэтому фармацевтический рынок будет насыщаться, в том числе современными нанопрепаратами, например, для лечения онкологических и других заболеваний. Не исключено, что на российский рынок придут также новые нанофармацевтические препараты, которые сейчас пока находятся только в разработке на Западе, например, высокоэффективные противораковые препараты, препараты на основе технологий редактирования генома, генной терапии, в которых будут использованы нанотехнологические системы доставки.
— В каких терапевтических направлениях стоит ожидать развития?
— Люди чаще всего умирают от трех видов болезней: сердечно-сосудистых, онкологических, инфекционных. Значит, эти направления будут первоочередными. Есть еще один новый и важный фактор — старение населения. Возникает целая группа пациентов, финансово обеспеченных, которые хотят лечиться от старения, а многие медики готовы рассматривать это природное явление, как болезнь. Поэтому будет разрабатываться медицина и препараты для пожилых людей, способные улучшить их жизнь.
— На Ваш взгляд, возможно ли снижение стоимости нанофармацевтических препаратов за счет расширения объема производства или они войдут в разряд недешевых препаратов?
— Стоимость нанофармацевтических препаратов подчиняется тем же экономическим законам, что и стоимость препаратов, разработанных без применения нанотехнологий. При разработке любых препаратов вкладываются довольно большие деньги. Как правило, чтобы получить новое лекарство-блокбастер, нужно вложить от миллиарда до нескольких миллиардов долларов. Кроме того, в стоимость разработки косвенным образом входят затраты, понесенные на разработку экспериментальных препаратов, которые потерпели неудачу в клинических исследованиях и не смогли дойти до рынка. Поэтому, чтобы вернуть вложенные деньги в разработку, новые лекарства всегда стоят дорого, причем себестоимость производства составляет не очень большую часть цены препарата. В случае использования нанотехнологий для улучшения свойств известных одобренных лекарств-дженериков новый препарат с улучшенной эффективностью и безопасностью также должен пройти дорогостоящие клинические исследования, тем самым он должен стоить дороже исходного дженерика. Это в свою очередь дает стимул компаниям вкладывать деньги в такую разработку. Когда истекает срок патентной защиты препарата, его цена довольно сильно снижается. Это со временем произойдет и с нанофармацевтическими препаратами. Так, например, уже одобрен дженерик первого нанопрепарата Доксила.
— Доставка лекарственных препаратов к пораженному органу и клеткам, уменьшение токсичности, повышение биодоступности, создание препаратов пролонгированного действия, какие из этих эффектов применения нанотехнологий в фармацевтике наиболее актуальны?
— Сегодня уже хорошо развиты подходы для обеспечения пролонгированности действия препаратов, снижения токсичности используемого вещества и повышения его биодоступности в организме. Классический пример снижения токсичности химиопрепарата – Доксил, который в России одобрен под именем Келикс, в этом нанопрепарате химиотерапевтическое лекарство доксорубицин заключено в пегилированные липосомы, за счет чего значительно снижается кардиотоксичность доксорубицина. Обеспечение адресной доставки — задача, по-прежнему, более сложная, но активно решаемая теми или иными способами. В качестве примера можно привести химиотерапевтический нанопрепарат абраксан, который также недавно одобрен и у нас в России. В нем традиционное химиотерапевтическое лекарство (паклитаксел) связано с белком человека альбумином, которого очень много в крови. Абраксан доставляется к опухоли и накапливается в ней не только за счет размера получившейся наночастицы, но и благодаря тому, что альбумин активно поглощается раковыми клетками. Можно привести и более сложный пример. Проблему неизбирательного воздействия антибиотиков на полезную микрофлору кишечника тоже решат в будущем, скорее всего, за счет создания элигобиотиков (избирательных антибиотиков). Действие элигобиотиков будет основано на применении технологии редактирования генома системы CRISPR-Cas, которая будет распознавать патогенные бактерии с помощью сканирования ДНК и селективно уничтожать их, оставляя незатронутыми полезные для человека бактерии. Таким образом фармацевтика будет все больше и больше двигаться в направлении точечного воздействия на пораженные клетки или патогены. И уже есть стартапы, разрабатывающие подобные лекарства.
— По какому принципу идет отбор препаратов для экспертизы в «Роснано»?
— При отборе проектов принимается во внимание довольно большое количество факторов. Проект должен иметь отношение к нанотехнологиям, не вся фармацевтика – это нано. Также мы оцениваем, насколько подход научно обоснован и технически реализуем. Оценивается защита интеллектуальной собственности, наличие патентов. Принимается во внимание потенциальный рынок и рыночная востребованность разрабатываемых препаратов, конкуренция, потому что любой инвестор, вкладывая деньги, ожидает возврата инвестиций и получения прибыли. Прединвестиционная экспертиза занимает от нескольких месяцев до года. Роснано позиционирует себя как российский глобальный технологический инвестор, нам неважно, в какой стране находятся разработчики, главное, чтобы проект был полезен для России, чтобы в нашей стране появлялись новые препараты, новые фармацевтические заводы. Поэтому мы инвестируем как в разработки российских ученых, так и зарубежных, если видим в этом перспективы на российском рынке.
— В какие терапевтические направления «Роснано» сегодня инвестирует?
— Нужно уточнить, что Роснано помимо прямых инвестиций участвует в венчурных фондах совместно с партнерами. Мы много инвестируем в лечение онкологических заболеваний, потому что это одна из основных причин смертности нашего населения, это компании Панацела Лабс, Селекта, компании фондов Роснаномединвест и Biomark Capital. Есть также инвестиции в терапию неврологических заболеваний, в первую очередь, это — рассеянный склероз («Фармсинтез»). Часть инвестиций направлена на терапию офтальмологических заболеваний, это — компания «Митотех». Идут разработки в сфере инфекционных заболеваний, это — гепатит С и профилактические вакцины, которые разрабатываются компаниями фондов. Наша портфельная компания Нанолек построила завод полного цикла производства в Кировской области и активно развивает направление профилактических вакцин: вакцина против полиомиелита, пятивалентная комбинированная вакцина для профилактики наиболее опасных детских заболеваний, вакцина против гриппа. Препарат Кагоцел компании «Ниармедик» занимает от четверти до трети рынка противогриппозных препаратов, хотя мы уже и вышли из этой компании. Вообще, Роснано инвестирует на разных стадиях технологического развития, есть трансфер технологий, но есть также много оригинальных разработок, которые находятся на разных стадиях клинических и даже доклинических исследований. Например, перспективные экспериментальные препараты компании «Селекта» против подагры, препараты генной терапии, онкологический препарат — коньюгат токсина с антителом.
