«Молекулярные ключи» работают лучше

Химики обнаружили явление, которое может в корне изменить медицинскую химию и подходы к синтезу лекарств. Оказалось, что женский половой гормон прогестерон способен регулировать ориентацию связывающегося с ним препарата, и, как следствие, результат его работы. Ранее было известно только воздействие лекарств на белки, а не наоборот.

Как происходит взаимодействие лекарственного препарата с человеческим организмом? Они связываются с некой биологической молекулой, модифицируя ее и запуская или наоборот блокируя ее функцию. Традиционные препараты – довольно простые молекулы – действуют достаточно «грубо», не избирательно. Антибиотики, например, убивают все бактерии, а не только болезнетворные, вредные для организма. Например, обычные иммуномодуляторы просто стимулируют общий иммунитет. Это не помогает организму бороться с вирусами, которые он не способен распознать как болезнетворные. Современные препараты действуют более тонко, избирательно. Например, пептидные препараты, улучшающие иммунитет, они активируют клеточные рецепторы, «учат» их распознавать болезнетворный вирус и бороться с ним – не силами пришедшего извне препарата, а силами самого организма.

Препараты модифицируют действие белков с помощью так называемых лигандов.

Современная наука полагает, что связывание лиганда с белком происходит по принципу «один человек – один голос».

Это значит, что лиганды являются, в основном, малоподвижным участником процесса, и реакция не происходит, если белок сильно меняет пространственную структуру. Малые молекулы стабилизируют только одну специфическую конформацию (тип пространственной организации) белка, являясь «молекулярным ключом», который запускает или выключает определенную функцию клетки.

Химики из Исследовательского института Скриппса (Флорида) и их коллеги из Иллинойса, Техаса и Калифорнии обнаружили явление, которое может ставит эту позицию под вопрос. Они обнаружили, что верно и обратное – конформация белка (в данном случае, эстрогенового рецептора) может направлять присоединяющийся лиганд, определяя его ориентацию при связывании. Работу исследователей публикует Nature Chemical Biology.

Это также значит, что и в человеческом теле препараты работают по-другому.

Специалисты из Института Скриппса обнаружили молекулярную систему, распознающую гормон эстроген (основной женский половой гормон, наряду с прогестероном), в которой при изменении формы белковых рецепторов лиганд адаптируется к этому изменению и эффективно связывается и с активной, и с неактивной формой белка.

«К нашему большому удивлению, лиганд взаимодействует и с активной, и с неактивной конформацией рецептора, причем по-разному. Это сильный аргумент для предположения нового механизма управления клеточной активностью. Последствия этого самые фундаментальные – как в нашем понимании регулирования активности белков с помощью лигандов, так и для новых подходов к поиску потенциальных лекарственных веществ», – считает профессор Кендалл Неттлес, руководивший работой.

Ученые работали с рецепторов (которые связывается с веществами, запускающими определенные биологические эффекты) гормона эстрогена, а также с хорошо известным антагонистом рецептора (который блокирует его работу). Изменения уровня эстрогена играют роль в возникновении ряда болезней – раков, сердечно-сосудистых заболеваний и инсультов у женщин.

Когда лиганды связываются со специфическим набором рецепторов, они стабилизируют специфическую же конформацию белков.

Таким образом, они работают «молекулярными ключами», останавливая либо запуская разнообразные функции в клетке.

Например, препарат тамоксифен, используемый для лечения рака молочной железы, специфически связывается с неактивной конформацией рецептора эстрогена, то есть «ключом», блокирующим активную конформацию и предотвращающим рост опухоли.

«Наше исследование показало, что при разработке терапевтических соединений нам нужно учитывать не только согласованность конформации белков, но и о согласованности ориентаций лигандов при связывании. Когда белок и лиганд взаимодействуют, каждый из них обладает специфическим сродством и активностью. Работа «молекулярного ключа» определяется не белком, как это предполагали ранее, а совокупностью признаков», – отмечает Неттлес.

Учитывая обнаруженные данные, ученые хотят создавать новые комбинированные препараты: например, совмещающие противовоспалительные свойства лекарств с веществами, блокирующими рост опухоли, для противораковых препаратов.

Такая двойная терапевтическая активность может удвоить эффективность препарата.

Кроме того, эффект, проверенный на эстрогене, нуждается в подтверждении на примере других пар «белок-лиганд». «Если наблюдаемый эффект является общим, это полностью изменит взгляд на базовые основы химической биологии», – подытожил автор работы.