Липидная передача сигналов от бета-клеток может усиливать поляризацию воспалительных макрофагов

Производят ли инсулин-продуцирующие бета-клетки в поджелудочной железе невольно сигнал, способствующий их собственной гибели при диабете 1 типа?

Похоже, что это так, согласно липид исследование сигналов под руководством Сасанки Раманадхам,  профессора клетки, развития и интегративная биология в Университете Алабамы в Бирмингеме и Чарльз Чалфант,  профессор клеточной биологии, микробиологии и молекулярной биологии, Университет Южной Флориды.

В исследовании изучались сигналы, которые управляют клетки макрофагов в организме два разных фенотипа активированных иммунных клеток. Тип M1 атакует инфекции фагоцитозом и секрецией сигналов, которые усиливают воспаление, и молекул, которые убивают микробы. Тип M2 действует для устранения воспаления и восстановления поврежденных тканей.

Аутоиммунные заболевания возникают в результате длительного воспаления, где иммунные клетки напасть на собственное тело. При диабете 1 типа макрофаги и Т-клетки проникают в поджелудочную железу и атакуют бета-клетки. Когда они умирают, производство инсулина падает или исчезает.

Исследователь UAB Раманадхам десятилетиями изучал липидную сигнализацию при диабете 1 типа. В Южной Флориде Чалфант изучает липидную сигнализацию при раке, и его лаборатория предоставляет опыт масс-спектрометрии для обоих исследований. Масс-спектрометрия является очень чувствительным подходом для определения различных классов липидов и количественного определения содержания таких липидов.

Исследователи сосредоточились на конкретном ферменте, называемом Ca2 + -зависимой фосфолипазой A2beta или iPLA2beta. Этот фермент гидролизует мембранные глицерофосфолипиды в клеточной мембране с выделением жирной кислоты и лизофосфолипида, которые сами по себе могут модулировать клеточные ответы. Затем другие ферменты могут превращать эти жирные кислоты в биоактивные липиды, которые лаборатория Раманадхама обозначила как липиды, полученные из iPLA2beta, или iDL. IDL могут быть либо провоспалительными липидами, которые способствуют фенотипу макрофагов М1, либо пролораствующими липидами, которые способствуют фенотипу макрофагов М2, в зависимости от того, какие пути наиболее активны. Кроме того, iDL высвобождаются сотой, поэтому они могут участвовать в передаче сигналов от соты к соте.

Бета-клетки и макрофаги проявляют активность iPLA2-бета.

Чтобы посмотреть, как обилие iDLs может влиять на воспаление, исследователи изучали бета-нокаутных мышей iPLA2 и мышей с бета-клетками в поджелудочной железе, сконструированных для сверхэкспрессии iPLA2beta.

Макрофаги от мышей, нокаутированных по бета-версии iPLA2, были выделены и затем классически активированы для индукции фенотипа М1. Затем исследователи измерили эйкозаноиды iDL, продуцируемые макрофагами, у которых отсутствовал iPLA2beta. По сравнению с активированными макрофагами дикого типа, нокаутные макрофаги продуцировали меньше провоспалительных простагландинов и больше специализированного про-рассасывающегося липидного медиатора под названием резолвин D2. Оба изменения соответствовали поляризации до фенотипа М2, уменьшенного воспалительного состояния.

Наоборот, макрофаги от мышей с бета-клетками, которые сверхэкспрессировали iPLA2beta, показали увеличенную продукцию провоспалительных эйкозаноидов и пониженную резолвин D2 по сравнению с мышами дикого типа, отражая усиленное воспалительное состояние и поляризацию к фенотипу M1.

«Эти результаты впервые показывают связь между селективными изменениями в эйкозаноидах и специализированными промолирующими липидными медиаторами с поляризацией макрофагов и, кроме того, что соответствующие виды липидов модулируются активностью iPLA2beta», — сказал Раманадхам. «Что наиболее важно, наши результаты показывают возможность того, что события, вызванные бета-клетками, могут модулировать реакции макрофагов и, вероятно, других инфильтрирующих островки иммунных клеток».

«Насколько нам известно, это первая демонстрация липидной сигнализации, генерируемой бета-клетками, которая воздействует на иммунную клетку, которая вызывает воспалительные последствия», — сказал он. «Мы думаем, что липиды генерируются бета-клетки может вызвать ячейки«собственная смерть».

Более того, «хотя основное внимание в исследованиях диабета 1 типа уделяется расшифровке иммунологических компонентов процесса заболевания, наши исследования выдвигают на передний план другие не менее важные факторы, такие как локально генерируемая липидная сигнализация, которые следует учитывать при поиске эффективные стратегии для предотвращения или отсрочки возникновения и прогрессирования диабета 1 типа ».

Производят ли инсулин-продуцирующие бета-клетки в поджелудочной железе невольно сигнал, способствующий их собственной гибели при диабете 1 типа?

Похоже, что это так, согласно липид исследование сигналов под руководством Сасанки Раманадхам,  профессора клетки, развития и интегративная биология в Университете Алабамы в Бирмингеме и Чарльз Чалфант,  профессор клеточной биологии, микробиологии и молекулярной биологии, Университет Южной Флориды.

В исследовании изучались сигналы, которые управляют клетки макрофагов в организме два разных фенотипа активированных иммунных клеток. Тип M1 атакует инфекции фагоцитозом и секрецией сигналов, которые усиливают воспаление, и молекул, которые убивают микробы. Тип M2 действует для устранения воспаления и восстановления поврежденных тканей.

Аутоиммунные заболевания возникают в результате длительного воспаления, где иммунные клетки напасть на собственное тело. При диабете 1 типа макрофаги и Т-клетки проникают в поджелудочную железу и атакуют бета-клетки. Когда они умирают, производство инсулина падает или исчезает.

Исследователь UAB Раманадхам десятилетиями изучал липидную сигнализацию при диабете 1 типа. В Южной Флориде Чалфант изучает липидную сигнализацию при раке, и его лаборатория предоставляет опыт масс-спектрометрии для обоих исследований. Масс-спектрометрия является очень чувствительным подходом для определения различных классов липидов и количественного определения содержания таких липидов.

Исследователи сосредоточились на конкретном ферменте, называемом Ca2 + -зависимой фосфолипазой A2beta или iPLA2beta. Этот фермент гидролизует мембранные глицерофосфолипиды в клеточной мембране с выделением жирной кислоты и лизофосфолипида, которые сами по себе могут модулировать клеточные ответы. Затем другие ферменты могут превращать эти жирные кислоты в биоактивные липиды, которые лаборатория Раманадхама обозначила как липиды, полученные из iPLA2beta, или iDL. IDL могут быть либо провоспалительными липидами, которые способствуют фенотипу макрофагов М1, либо пролораствующими липидами, которые способствуют фенотипу макрофагов М2, в зависимости от того, какие пути наиболее активны. Кроме того, iDL высвобождаются сотой, поэтому они могут участвовать в передаче сигналов от соты к соте.

Бета-клетки и макрофаги проявляют активность iPLA2-бета.

Чтобы посмотреть, как обилие iDLs может влиять на воспаление, исследователи изучали бета-нокаутных мышей iPLA2 и мышей с бета-клетками в поджелудочной железе, сконструированных для сверхэкспрессии iPLA2beta.

Макрофаги от мышей, нокаутированных по бета-версии iPLA2, были выделены и затем классически активированы для индукции фенотипа М1. Затем исследователи измерили эйкозаноиды iDL, продуцируемые макрофагами, у которых отсутствовал iPLA2beta. По сравнению с активированными макрофагами дикого типа, нокаутные макрофаги продуцировали меньше провоспалительных простагландинов и больше специализированного про-рассасывающегося липидного медиатора под названием резолвин D2. Оба изменения соответствовали поляризации до фенотипа М2, уменьшенного воспалительного состояния.

Наоборот, макрофаги от мышей с бета-клетками, которые сверхэкспрессировали iPLA2beta, показали увеличенную продукцию провоспалительных эйкозаноидов и пониженную резолвин D2 по сравнению с мышами дикого типа, отражая усиленное воспалительное состояние и поляризацию к фенотипу M1.

«Эти результаты впервые показывают связь между селективными изменениями в эйкозаноидах и специализированными промолирующими липидными медиаторами с поляризацией макрофагов и, кроме того, что соответствующие виды липидов модулируются активностью iPLA2beta», — сказал Раманадхам. «Что наиболее важно, наши результаты показывают возможность того, что события, вызванные бета-клетками, могут модулировать реакции макрофагов и, вероятно, других инфильтрирующих островки иммунных клеток».

«Насколько нам известно, это первая демонстрация липидной сигнализации, генерируемой бета-клетками, которая воздействует на иммунную клетку, которая вызывает воспалительные последствия», — сказал он. «Мы думаем, что липиды генерируются бета-клетки может вызвать ячейки«собственная смерть».

Более того, «хотя основное внимание в исследованиях диабета 1 типа уделяется расшифровке иммунологических компонентов процесса заболевания, наши исследования выдвигают на передний план другие не менее важные факторы, такие как локально генерируемая липидная сигнализация, которые следует учитывать при поиске эффективные стратегии для предотвращения или отсрочки возникновения и прогрессирования диабета 1 типа ».