Лихорадочное лекарство

Зачем китайский медик заразил малярией раковых больных

В погоне за научными прорывами китайские ученые запускают все более рискованные клинические испытания. Недавно профессор университета Гуанчжоу Чень Сяопин рассказал в эфире китайского телевидения о том, как он лечит рак с помощью малярии. Пока научная общественность возмущается неэтичностью его экспериментов и отсутствием доказательной базы, «Чердак» рассказывает, как малярия из смертельной инфекции превратилась в медицинский инструмент и чего еще от нее можно ожидать.

Человечество страдает от малярии очень давно — по некоторым оценкам, с самого момента отделения своей эволюционной ветви от шимпанзе. Несмотря на открытие антималярийных свойств коры хинного дерева в XVII веке и хинина — в середине XIX, миллионы людей продолжают заражаться и умирать от нее до сих пор (по данным ВОЗ, в 2017 году 219 миллионов людей заболело малярией и 435 тысяч из них от нее умерло). Тем не менее за это время мы неплохо успели разобраться в том, как это заболевание развивается, кто его провоцирует и чем он нам может быть полезен.

Возбудителем малярии является одноклеточный эукариот малярийный плазмодий. Если быть точными, это группа из четырех видов — Plasmodium falciparum (отвечает за самую тяжелую форму малярии), Plasmodium vivax, Plasmodium ovale (вызывают трехдневную малярию, при которой приступы случаются раз в три дня), и Plasmodium malariae (вызывает четырехдневную малярию). Плазмодий попадает в организм человека с укусом комара, хотя известны и случаи передачи с донорской кровью, и заселяет клетки печени. Там он размножается, выходит обратно в кровь и проникает в эритроциты (красные кровяные тельца). В них он снова размножается, да с такой силой, что эритроциты лопаются и паразиты опять оказываются в крови, откуда их может высосать новый незадачливый комар. Разрыв эритроцитов и вызывает, собственно, приступ малярии: в кровь попадает множество веществ из кровяных телец, в том числе токсичных, в ответ на которые развивается иммунный ответ с высокой температурой.

{youtube}k46BOYOEIII{/youtube}

Несмотря на то что горячка может убить больного, иногда она становится ценным союзником в борьбе с другими заболеваниями. Еще Гиппократ замечал, что жар (вне зависимости от того, почему он возник) снимает у пациентов приступы психоза и эпилепсии. А в XV веке медики обнаружили, что от малярии «легчает» еще и сифилитикам. Сифилис вызывает другой известный паразит, правда уже не эукариот, а бактерия — бледная трепонема, которая постепенно поражает все системы органов. Атака начинается с половых органов и кожи, затем — лимфатическая система, а затем — очаги разрушения тканей по всему организму. Самым тяжелым проявлением становится захват мозга — нейросифилис, который может привести к параличу и деменции.

Однако до XX века заражение одновременно малярией и сифилисом могло считаться лишь «счастливой» случайностью. Ситуация изменилась, когда в 1900-х годах было доказано существование малярийных плазмодиев и стало возможным заражать пациентов намеренно. Первым это придумал австрийский психиатр Юлиус Вагнер-Яурегг для лечения последней стадии сифилиса — прогрессивного паралича. Он переливал пациентам 10 мл крови больного малярией и ждал, пока они переживут 10-12 приступов болезни (тогда и впоследствии для лечения использовали «нежных» плазмодиев, которые вызывают трех- или четырехдневную, более легкую форму инфекции). После этого пациенты получали хинин, который прекращал течение малярии. Судя по всему, бедная бледная трепонема не выдерживала столь высоких температур и погибала. Метод оказался настолько удачным, что спустя всего девять лет после первого эксперимента, в 1927 году, Вагнер-Яурегг стал Нобелевским лауреатом.

Вплоть до второй половины XX века нейросифилис обеспечивал работой европейские психиатрические лечебницы: доля больных с прогрессивным параличом составляла в них от 10 до 40%. И маляриотерапия долгое время оставалась мейнстримом. Говорят даже, что при европейских больницах существовали специальные «комариные фермы», где разводили зараженных комаров и жили больные доноры, в крови которых поддерживали нужный уровень паразитов. Правда, сейчас медицинское сообщество выражает сомнение в эффективности выжигания сифилиса малярией, так как точные механизмы этого метода неизвестны, а полноценных клинических испытаний, несмотря на широкое распространение, он не проходил.

Была у него и еще одна неприятная особенность: от 5 до 13% пациентов умирали в ходе лечения — то ли от осложнений малярии, то ли непосредственно от сифилиса. В свое время это считалось допустимым риском — слишком велики были масштабы эпидемии. Малярию стали пробовать и на других пациентах лечебниц, страдающих эпилепсией, шизофренией и маниакально-депрессивным психозом.

А потом открыли пенициллин. И оказалось, что сифилис можно победить гораздо проще и с меньшими рисками для здоровья, и история побед плазмодия над трепонемой закончилась.

Правда, эффекты жара (гипертермии) еще какое-то время применяли в медицине. В американских клиниках маляриотерапия сменилась визитами в т.н. кабинеты Кеттеринга: пациентов, больных сифилисом, помещали в специальную камеру для нагревания.

Пациент в гипертермической камере, 1937 год, Новый ОрлеанWPA

Позже обнаружили, что в некоторых случаях жар помогает при терапии опухолей. И несмотря на то, что в западной медицине гипертермию больше не используют, в России еще можно купить пирогенные (повышающие температуру) препараты — «Сульфозин» (вещество с дурной славой и тяжелыми побочными эффектами, которое использовали когда-то в карательной психиатрии) и «Пирогенал».

В конце ХХ века о малярии заговорили снова. Воскресил давно забытую идею еще один известный ученый — Генри Геймлих (тот самый, который изобрел одноименный прием для спасения подавившегося человека от удушья). В 1990 году Геймлих предложил использовать малярию против болезни Лайма (она же клещевой боррелиоз), которую вызывают родственники бледной трепонемы и симптомы которой на поздних стадиях иногда напоминают нейросифилис. Медицинское сообщество на призыву Геймлиха не вняло хотя бы просто потому, что по образованию он хирург, а не инфекционист. Тем не менее известны два случая пациентов с болезнью Лайма, которые самостоятельно заразили себя малярией с целью излечиться (удалось им это или нет, доподлинно неизвестно).

Генри Геймлих

Но на этом роман Геймлиха с малярией не закончился. Несколько лет спустя, вопреки всем  возражениям коллег-американцев, он вместе с китайскими коллегами перешел от слов к делу и натравил ее на еще одного врага человечества — вирус имммунодефицита человека. Ученый обратил внимание на то, что кроме жара малярийный плазмодий вызывает активный иммунный ответ, а значит, его можно использовать в качестве иммуностимулятора. В пилотном клиническом исследовании Геймлиху удалось восстановить нормальное количество лимфоцитов у шести ВИЧ-пациентов, а затем его коллеги добились похожих результатов еще у десятка больных.

Тем не менее реабилитировать маляриотерапию Геймлиху не удалось. Его эксперименты подверглись жесткой критике коллег: в резолюции американского Центра контроля и предотвращения заболеваний (CDC) упоминается, что не существует никаких строгих доказательств тому, что малярия может благоприятно повлиять на ход ВИЧ-инфекции (CDC заявил это Геймлиху, еще когда отказался финансировать его эксперименты, в частности поэтому тот и начал работать с китайцами). В качестве дополнительного аргумента медики привели перекрывающиеся очаги обеих инфекций (малярии и ВИЧ): если одна действительно спасает от другой, то почему африканские страны страдают от них одновременно?

Дело Геймлиха, тем не менее, живет в его учениках — китайских. В 1999 году они вместе со своим учителем провели первые исследования, в которых малярия стала оружием уже против нескольких типов рака.

Итог смотрелся не очень оптимистично: из пяти пациентов лишь у двоих удалось добиться улучшения, а полностью не излечился никто. Пришлось прекратить испытания на людях и в ожидании подходящего момента для нового наступления перейти к отработке методики на мышах, которым малярия помогла избавиться от рака легких; похожие результаты получила и другая группа.

И вот этот момент настал. Китайская наука пустилась в отчаянную погоню за научными прорывами, пытаясь опередить в этом западных коллег. Наглядным примером здесь служит история Цзянькуя Хэ, который не дождался всеобщей уверенности в технологии CRISPR и поспешил с созданием первых генно-модифицированных детей. И сейчас, на фоне одобрения первой в Китае иммунотерапии для рака и присуждения в 2018 году Нобелевской премии за открытие иммунотерапии, в стране развернулась масштабная кампания по поиску новых противоопухолевых препаратов.

Cейчас в Китае одновременно идет около 70 клинических испытаний иммунотерапии. Судя по всему, адепты маляриотерапии решили, что удачнее момента для выхода из тени им не найти. В этом марте бывший коллега Геймлиха, Чень Сяопин, рассказал на китайском государственном канале о результатах своих экспериментов. По словам его коллеги Чжая Сяомея, из 10 пациентов с онкологическими заболеваниями двое избавились от опухолей полностью, а у пятерых заболевание перестало прогрессировать.

Строго говоря, идея лечить рак малярией тоже не нова. Первые наблюдения за тем, как раковая опухоль уходит под действием инфекции, относятся еще к 1775 году. Тем не менее взаимоотношения между опухолями и плазмодием остаются неоднозначными. С одной стороны, известно, что малярия действительно подавляет рост опухоли — в случае сарком и карцином. Точные механизмы этого явления остаются неизученными: возможно, плазмодий стимулирует общий иммунный ответ организма или же обладает какими-то антигенами, похожими на опухолевые, и вызывает перекрестный ответ. А может быть, во время инфекции прекращается рост сосудов и опухоль остается без кровоснабжения. Но есть также и свидетельства тому, что инфекция может, наоборот, провоцировать развитие лимфом (заставляя иммунные клетки чаще делиться) или даже напрямую оказывать мутагенный эффект.

Так может ли малярия стать средством от рака? Эпидемиология этих заболеваний не дает убедительного ответа. По некоторым данным, рак начал распространяться в Европе как раз во второй половине XIX века — на фоне борьбы с малярией. В 2017 году Сяопин собрал собственную статистику заболеваемости по разным странам и также заключил, что распространение рака негативно коррелирует с заболеваемостью малярией. Однако в своем анализе Сяопин не учитывал, например, раки крови, а ограничился саркомами и карциномами, для которых действительно такая корреляция возможна. Кроме того, стоит помнить о том, что с укусом комара человек получает не только малярийного плазмодия, но и целый спектр других паразитов и их токсинов. Поэтому едва ли здесь можно будет говорить о четкой взаимосвязи.

Кроме того, за век отношение к рискованным методам лечения в медицине существенно изменилось.

Если в начале ХХ века действовал принцип «отчаянные болезни оправдывают отчаянные лекарства» (desperate maladies justify desperate remedies), а видимой пользы от маляриотерапии было существенно больше, чем вреда, то сейчас предложение лечить одну болезнь, заражая пациентов другой болезнью, кажется медикам безумием.

Как и в случае с предыдущими заболеваниями, против которых использовалась маляриотерапия, молекулярные механизмы ее противоопухолевого эффекта до сих пор неясны, а доказательные преклинические исследования отсутствуют, если не считать старых работ на мышах. И это важный аргумент против того, чтобы подвергать организм и без того истощенных больных дополнительным испытаниям. Наконец, несмотря на то что сегодня малярия не так опасна, как сто лет назад, а лекарства от нее широко доступны, эта болезнь еще не полностью побеждена. И потому многие специалисты всерьез опасаются, что подобные эксперименты могут спровоцировать новую эпидемию.

Попытки реабилитировать маляриотерапию осудили не только заграничные коллеги Сяопиня. К критикам присоединились и соотечественники, в числе которых директор Центра биоэтики Китайской академии медицинских наук, — за то, что он позволил себе делать громкие заявления до выхода отрецензированной статьи с результатами.

Кажется, что история Цзянькуя Хэ повторяется: в погоне за славой исследователи навлекли на себя гнев китайских властей и научного сообщества, степень озабоченности которого моральной стороной биомедицинских исследований сейчас высока, как никогда. Теперь статья китайцев рискует быть отвергнутой научными журналами, и, как и в случае с генетически модифицированными детьми, мир не увидит результатов их работы и не узнает, насколько предлагаемый ими метод мог бы быть эффективен. А маляриотерапию ждет очередной период забвения, пока следующий энтузиаст не подхватит ее падающее знамя.