Летальный расшифрован

Повысить эффективность лечения рака простаты, а также понять, почему часть случаев не поддаются лечению, позволит масштабное генетическое исследование мутаций в геноме людей, страдающих летальной формой заболевания. Американские ученые выявили мутации, отвечающие за развитие и резистентность рака.

Рак предстательной железы (или простаты), по статистике, достаточно распространенное заболевание. Из всего семейства онкологических заболеваний рак простаты занимает по частоте второе место после рака молочной железы. При микроскопическом исследовании тканей железы клетки злокачественной опухоли находят у 6—8% молодых людей в возрасте от 20 до 30 лет, у половины мужчин старше 70 лет и практически у всех долгожителей, преодолевших 90-летний возраст. Результат не такой уж неожиданный: на простату так или иначе отрицательно влияют все инфекции мочеполовых путей, коих за всю жизнь даже у самого сознательного мужчины накапливается немало. Многие из них протекают в скрытой хронической форме, а постоянный очаг воспаления может стать опухолевым очагом. Спасает то, что опухоль в простате чаще растет очень медленно и в течение многих лет себя не проявляет. Однако рак простаты является причиной почти 10% смертей мужчин от рака и одной из главных причин смерти у пожилых мужчин. Статистика утверждает, что ежегодно более 100 тысяч мужчин в Европе и около 220 тысяч в США заболевают раком предстательной железы. Поэтому его исследования привлекают постоянное внимание. В прошлом году ученые из Университета Калифорнии объявили от открытии клетки — предшественницы рака простаты, а теперь их коллеги из Вашингтона рассказывают об успехах в исследовании его генетики.

Группа исследователей из Центра исследований рака им. Фреда Хатчинсона (Сиэтл) и Вашингтонского университета провела первую в мире всестороннюю оценку мутаций в геноме людей с прогрессирующим летальным раком предстательной железы. До сих пор генетический состав таких опухолей был практически неизвестен.

В ходе секвенирования геномов исследователи обнаружили множество потенциальных ключевых «драйверов» — повторяющихся генетических ошибок, свойственных прогрессирующему раку простаты, которые, возможно, участвуют в развитии заболевания.

Также было обнаружено несколько случаев генетической «гипермутации», сводящей к чрезмерному излишку однобуквенных ошибок в ДНК, которые, как полагают, могут сделать рак резистентным к различным видам терапии, таким, как андрогенная (андроген — мужской половой гормон) блокада или кастрация, используемым для замедления развития опухоли.

По словам доктора медицины Питера Нельсона из Центра Хатчинсона, одного из участников проекта, эти гипермутации оказались самым большим сюрпризом для исследователей. «Когда в трех из всех изученных нами случаев прогрессирующего рака предстательной железы мы обнаружили десятикратное превышение числа мутаций, это было очень необычно и удивительно, — говорит он. — Причина этого нам неизвестна, но частота мутаций предполагает быстрое развитие в опухоли резистентности к терапиям».

Нельсон считает, что

открытие гипермутаций поможет в будущем понять, почему некоторые виды рака простаты летальны и не поддаются лечению, и поможет разработать новые тесты для раннего обнаружения опухолей.

Эта работа была опубликована 26 сентября в раннем издании журнала Proceedings of the National Academy of Sciences. Ее авторы подчеркивают, что до сих пор генетические мутации, лежащие в основе процесса, переводящего рак простаты в прогрессирующую стадию, были очень слабо изучены. Авторы статьи надеются, что идентификация генов, в которых эти мутации, в том числе и гипермутации, происходят, поможет понять биологический механизм заболевания и создать новые терапевтические стратегии.

Всего в ходе исследования ученые определили «мутационный статус» двадцати трех случаев прогрессирующего летального и лекарственно-устойчивого рака предстательной железы. Они использовали метод «секвенирования экзома», который намного эффективнее и дешевле, чем полное секвенирование, поскольку

экзом — функциональная область ДНК, где сосредоточено большинство мутаций, приводящих к заболеваниям, — составляет всего один процент человеческого генома.

Они обнаружили ряд генов с повторяющимися наследственными и соматическими (ненаследственными) мутациями, среди них гены ТР53 и GPC6, первый из которых кодируют белок, подавляющий развитие опухоли, а второй — белок, управляющий ростом и делением клеток. Они также обнаружили несколько генов с повторяющимися мутациями, роль которых в развитии рака предстательной железы пока остается неясной.Плюс к тому учеными обнаружено около 90 мутаций в опухолях, резистентных к супрессии тестостерона — стандартной терапии при лечении рака простаты, причем в каждом случае по меньшей мере одна мутация затрагивала сигнальную систему Wnt — белковую сеть, играющую среди всего прочего важную роль в эмбриональном развитии и развитии опухолей.