Хромосома — это структура, которая находится внутри клеточного ядра и несет в себе большую часть генетической информации, отвечая за ее хранение, передачу и реализацию. Хромосома образуется из одной очень длинной молекулы ДНК, представляющей собой двойную цепочку из множества генов. Если учесть, что

диаметр ядра не превышает одной сотой доли миллиметра, а длина нити ДНК составляет примерно два метра, становится ясно, что ДНК должна быть упакована очень плотно.

ДНК «упаковывается» и образует хромосомы только во время деления клетки. Но в промежутке между делениями она не просто плавает в ядре клетки: чтобы не запутаться и не порваться, молекула тонкой и длинной нитью, словно на катушку, наматывается на специальные белки — гистоны, а затем сворачивается и располагается так, что некоторые участки нити ДНК находятся близко друг к другу и взаимодействуют. Такие «плотные» области называют топологически ассоциированными доменами, или ТАДами. Области, расположенные между ТАДами («интер-ТАДы»), напротив, характеризуются низким уровнем взаимодействий.

Группа российских исследователей, возглавляемая Сергеем Разиным (заведующий кафедрой молекулярной биологии биологического факультета Московского государственного университета имени М.В. Ломоносова, член-корреспондент РАН), изучала, каким образом нитевидные ДНК-белковые фибриллы хроматина укладываются в трехмерные структуры — ТАДы и интер-ТАДы. Результаты работы ученых были опубликованы в журнале Genome Research (импакт-фактор — 13,852), кроме того, о них в своей обзорной статье сообщает журнал Nature Reviews Genetics.

Отделу науки «Газеты.Ru» удалось пообщаться с Сергеем Разиным, ведущим автором опубликованной в журнале Genome Research научной статьи. Ученый рассказал о деталях работы и о том, почему полученные результаты чрезвычайно важны для развития мировой генетики.

— Сергей Владимирович, расскажите, пожалуйста, какую роль выполняют расположенные в хромосоме топологически ассоциированные домены — ТАДы? В чем заключаются их отличия от регионов, расположенных между ними?

— В ядре любой клетки человека, имеющем диаметр в среднем около 10 микрон, заключено примерно 2 метра ДНК. Понятно, что эта ДНК должна быть компактно уложена. Основная проблема заключается в том, что, несмотря на высокий уровень компактизации генома в целом, транскрипционно-активные области должны быть доступны для различных белковых факторов и ферментов, осуществляющих транскрипцию.

Ранее рядом авторов было продемонстрировано, что геномы млекопитающих и дрозофилы организованы в компактные топологически ассоциированные домены — ТАДы, разделенные некими пограничными участками.

 

Расположение топологически ассоциированных доменов (ТАД) в ядре клетки

Природа этих пограничных участков оставалась неясной. Большинство авторов считало, что само существование этих границ между компактными доменами обусловлено присутствием особых «разделительных» геномных элементов — инсуляторов, механизм действия которых никто объяснить не мог. Мы продемонстрировали, что между ТАДами располагаются активные участки генома, содержащие гены, которые работают во всех типах клеток (так называемые гены «домашнего хозяйства»). Особенности хроматина работающих генов оказались достаточными для того, чтобы объяснить, почему такой хроматин просто не может быть уложен в компактные ТАДы. Прямой ответ на поставленный вами вопрос состоит в том, что ТАДы являются хранилищами невостребованной в данном типе клеток генетической информации — главным образом тканеспецифичных генов, работающих только в определенных типах клеток. Активация транскрипции таких генов приводит к декомпактизации ТАДов — превращению их в интер-ТАДы.

— А в чем заключается суть вашего открытия?

— С концептуальной точки зрения основное значение нашей работы заключается в том, что мы продемонстрировали, каким образом линейная фибрилла хроматина сама укладывается в трехмерную структуру. Это является яркой демонстрацией работы механизмов самоорганизации в живой клетке. Именно эта концептуальная составляющая работы нашла отклик среди коллег во всем мире. Без преувеличения можно сказать, что здесь целиком российская работа оказалась на пике мировых исследований.

В геномике таких «прорывных работ», выполненных в России, не было уже много лет.

Это стало возможным в том числе и благодаря междисциплинарному характеру авторского коллектива (биологи, биоинформатики, физики; принципиально важное для подтверждения выводов работы компьютерное моделирование стало возможным благодаря наличию в МГУ супервычислителя «Ломоносов»).

— Какое продолжение может получить ваша работа?

— Любая хорошая работа служит платформой для дальнейших исследований. Наша работа не является исключением. Уже сейчас в прогрессе целый ряд проектов, направленных на уточнение нашей модели и получение новых данных о том, как взаимосвязаны структурная и функциональная организация генома эукариотической клетки.

— Какое практическое применение могут иметь сделанные вами выводы — возможно, в будущем они смогут применяться в медицине или в каких-либо генетических исследованиях?

— Луи Пастер в свое время говорил о том, что не существует никакой прикладной науки. Есть (фундаментальная) наука и ее практические приложения. Новые знания о том, как работает генетический аппарат живой клетки, рано или поздно будут конвертированы в практические решения. В нашем случае есть веские основания считать, что ТАДы являются одновременно регуляторными доменами, в рамках которых энхансеры (небольшие участки ДНК, усиливающие экспрессию генов. – «Газета.Ru») могут активировать различные тканеспецифичные гены. Соответственно, объединение ТАДов в результате хромосомных перестроек или их разделение может приводить к изменению спектра генов, активируемых тем или иным энхансером (суперэнхансером).

Это может быть причиной возникновения различных заболеваний (онкологических заболеваний, таласемий, нейродегенеративных заболеваний и т.д.).

Знание механизмов возникновения тех или иных заболеваний позволит вырабатывать научно обоснованные стратегии их лечения. Кроме того, в настоящее время многие фармацевтические компании активно разрабатывают так называемые «эпигенетические лекарства», способные, например, возвратить раковые клетки на путь нормальной дифференцировки (т.е. заставить их утратить способность бесконтрольно размножаться). Эта работа на текущий момент в значительной мере делается наудачу (анализируется эффект различных соединений на работу эпигенетических механизмов). С тем чтобы сделать поиск таких лекарств более осмысленным, необходимо понять, как работают эпигенетические системы контроля транскрипции генов. В настоящее время ясно, что эти системы влияют на способ упаковки ДНК в хроматине. Соответственно, раскрытие принципов трехмерной организации хроматиновой фибриллы является предпосылкой для понимания механизмов работы эпигенетических систем, а стало быть, и для разработки стратегий направленного влияния на работу этих систем.

Хромосома — это структура, которая находится внутри клеточного ядра и несет в себе большую часть генетической информации, отвечая за ее хранение, передачу и реализацию. Хромосома образуется из одной очень длинной молекулы ДНК, представляющей собой двойную цепочку из множества генов. Если учесть, что

диаметр ядра не превышает одной сотой доли миллиметра, а длина нити ДНК составляет примерно два метра, становится ясно, что ДНК должна быть упакована очень плотно.

ДНК «упаковывается» и образует хромосомы только во время деления клетки. Но в промежутке между делениями она не просто плавает в ядре клетки: чтобы не запутаться и не порваться, молекула тонкой и длинной нитью, словно на катушку, наматывается на специальные белки — гистоны, а затем сворачивается и располагается так, что некоторые участки нити ДНК находятся близко друг к другу и взаимодействуют. Такие «плотные» области называют топологически ассоциированными доменами, или ТАДами. Области, расположенные между ТАДами («интер-ТАДы»), напротив, характеризуются низким уровнем взаимодействий.

Группа российских исследователей, возглавляемая Сергеем Разиным (заведующий кафедрой молекулярной биологии биологического факультета Московского государственного университета имени М.В. Ломоносова, член-корреспондент РАН), изучала, каким образом нитевидные ДНК-белковые фибриллы хроматина укладываются в трехмерные структуры — ТАДы и интер-ТАДы. Результаты работы ученых были опубликованы в журнале Genome Research (импакт-фактор — 13,852), кроме того, о них в своей обзорной статье сообщает журнал Nature Reviews Genetics.

Отделу науки «Газеты.Ru» удалось пообщаться с Сергеем Разиным, ведущим автором опубликованной в журнале Genome Research научной статьи. Ученый рассказал о деталях работы и о том, почему полученные результаты чрезвычайно важны для развития мировой генетики.

— Сергей Владимирович, расскажите, пожалуйста, какую роль выполняют расположенные в хромосоме топологически ассоциированные домены — ТАДы? В чем заключаются их отличия от регионов, расположенных между ними?

— В ядре любой клетки человека, имеющем диаметр в среднем около 10 микрон, заключено примерно 2 метра ДНК. Понятно, что эта ДНК должна быть компактно уложена. Основная проблема заключается в том, что, несмотря на высокий уровень компактизации генома в целом, транскрипционно-активные области должны быть доступны для различных белковых факторов и ферментов, осуществляющих транскрипцию.

Ранее рядом авторов было продемонстрировано, что геномы млекопитающих и дрозофилы организованы в компактные топологически ассоциированные домены — ТАДы, разделенные некими пограничными участками.

 

Расположение топологически ассоциированных доменов (ТАД) в ядре клетки

Природа этих пограничных участков оставалась неясной. Большинство авторов считало, что само существование этих границ между компактными доменами обусловлено присутствием особых «разделительных» геномных элементов — инсуляторов, механизм действия которых никто объяснить не мог. Мы продемонстрировали, что между ТАДами располагаются активные участки генома, содержащие гены, которые работают во всех типах клеток (так называемые гены «домашнего хозяйства»). Особенности хроматина работающих генов оказались достаточными для того, чтобы объяснить, почему такой хроматин просто не может быть уложен в компактные ТАДы. Прямой ответ на поставленный вами вопрос состоит в том, что ТАДы являются хранилищами невостребованной в данном типе клеток генетической информации — главным образом тканеспецифичных генов, работающих только в определенных типах клеток. Активация транскрипции таких генов приводит к декомпактизации ТАДов — превращению их в интер-ТАДы.

— А в чем заключается суть вашего открытия?

— С концептуальной точки зрения основное значение нашей работы заключается в том, что мы продемонстрировали, каким образом линейная фибрилла хроматина сама укладывается в трехмерную структуру. Это является яркой демонстрацией работы механизмов самоорганизации в живой клетке. Именно эта концептуальная составляющая работы нашла отклик среди коллег во всем мире. Без преувеличения можно сказать, что здесь целиком российская работа оказалась на пике мировых исследований.

В геномике таких «прорывных работ», выполненных в России, не было уже много лет.

Это стало возможным в том числе и благодаря междисциплинарному характеру авторского коллектива (биологи, биоинформатики, физики; принципиально важное для подтверждения выводов работы компьютерное моделирование стало возможным благодаря наличию в МГУ супервычислителя «Ломоносов»).

— Какое продолжение может получить ваша работа?

— Любая хорошая работа служит платформой для дальнейших исследований. Наша работа не является исключением. Уже сейчас в прогрессе целый ряд проектов, направленных на уточнение нашей модели и получение новых данных о том, как взаимосвязаны структурная и функциональная организация генома эукариотической клетки.

— Какое практическое применение могут иметь сделанные вами выводы — возможно, в будущем они смогут применяться в медицине или в каких-либо генетических исследованиях?

— Луи Пастер в свое время говорил о том, что не существует никакой прикладной науки. Есть (фундаментальная) наука и ее практические приложения. Новые знания о том, как работает генетический аппарат живой клетки, рано или поздно будут конвертированы в практические решения. В нашем случае есть веские основания считать, что ТАДы являются одновременно регуляторными доменами, в рамках которых энхансеры (небольшие участки ДНК, усиливающие экспрессию генов. – «Газета.Ru») могут активировать различные тканеспецифичные гены. Соответственно, объединение ТАДов в результате хромосомных перестроек или их разделение может приводить к изменению спектра генов, активируемых тем или иным энхансером (суперэнхансером).

Это может быть причиной возникновения различных заболеваний (онкологических заболеваний, таласемий, нейродегенеративных заболеваний и т.д.).

Знание механизмов возникновения тех или иных заболеваний позволит вырабатывать научно обоснованные стратегии их лечения. Кроме того, в настоящее время многие фармацевтические компании активно разрабатывают так называемые «эпигенетические лекарства», способные, например, возвратить раковые клетки на путь нормальной дифференцировки (т.е. заставить их утратить способность бесконтрольно размножаться). Эта работа на текущий момент в значительной мере делается наудачу (анализируется эффект различных соединений на работу эпигенетических механизмов). С тем чтобы сделать поиск таких лекарств более осмысленным, необходимо понять, как работают эпигенетические системы контроля транскрипции генов. В настоящее время ясно, что эти системы влияют на способ упаковки ДНК в хроматине. Соответственно, раскрытие принципов трехмерной организации хроматиновой фибриллы является предпосылкой для понимания механизмов работы эпигенетических систем, а стало быть, и для разработки стратегий направленного влияния на работу этих систем.