Как учёные изучают гены, контролирующие полную регенерацию тела

Некоторые животные способны на удивительные вещи, когда речь заходит о регенерации. Если отрезать лапу саламандре, она вырастет снова. Чувствуя угрозу, гекконы отбрасывают свои хвосты, чтобы отвлечь хищника, а позже отращивают их заново.

У иных животных процесс регенерации заходит ещё дальше. Планарии, медузы и актинии могут восстанавливать свои тела, будучи разрубленными на куски.

Группа учёных, возглавляемая Мэнси Шривастава, профессором кафедры эволюционной биологии Гарвардского университета, проливает свет на то, как животным это удаётся, а попутно изучает ряд переключателей ДНК, которые, как кажется, контролируют гены полной регенерации тела.

Используя бескишечные турбеллярии Hofstenia miamia, Шривастава и Эндрю Герке – постдок, работающий в её лаборатории, – обнаружили отрезок некодирующей ДНК, который контролирует активацию мастер-гена EGR (early growth response). Будучи активным, EGR контролирует многие процессы, «включая» и «выключая» иные гены.

«Мы обнаружили, – говорит Герке, – что этот мастер-ген активирует гены, которые „включаются“ во время регенерации. Получается, что некодирующие участки ДНК „приказывают“ кодирующим участкам включиться или выключиться, и таким образом, правильно было бы назвать их „переключателями“».

Чтобы этот процесс работал, ДНК в клетках Hofstenia miamia, обычно компактно и плотно свёрнутая, должна изменить свою структуру, делая новые участки доступными в целях активации.

По мнению Герке, многие из этих очень плотно упакованных участков генома благодаря присутствию регулирующих переключателей, «включающих» или «выключающих» гены, становятся физически более открытыми. Как указано в публикации, геном очень динамичен и меняется в ходе регенерации, поскольку разные его части открываются и закрываются.

Чтобы понять динамическую природу генома Hofstenia miamia, Герке и Шривастава пришлось его сначала секвенировать, что само по себе нелегко.

«Этому посвящена значительная часть работы, – говорит Шривастава. – Мы расшифровали геном этого вида, и это важно, потому что это первый расшифрованный геном этого типа организмов. До сих пор полного сиквенса генома не было».

Она также указала, что бескишечные турбеллярии Hofstenia miamia являют собой новую модель изучения регенерации.

«Предыдущая работа с привлечением иных видов помогла нам узнать многое о регенерации, – говорит Шривастава, – но есть причины поработать с этими новыми организмами». Одна из них заключается в том, что Hofstenia miamia занимают важную филогенетическую позицию. То, как они соотносятся с иными животными, позволяет ученым сделать ряд утверждений касаемо эволюции. Вторая причина интереса к Hofstenia miamia, как говорит Шривастава, заключается в том, что они отлично подходят на роль лабораторных крыс. «Я собрала их несколько лет назад во время моей постдокторантуры на Бермудских островах в полевых условиях, и с тех пор, как мы принесли их в лабораторию, они показали себя куда более подходящими для работы, чем иные организмы».

Работая с Hofstenia miamia, учёные смогли продемонстрировать динамический характер генома в ходе регенерации – Герке удалось обнаружить 18000 участков генома, которые подверглись изменениям. По мнению Шривастава, в ходе этой работы они получили по-настоящему значимые результаты. Она показала, что EGR действует как «переключатель» для регенерации – когда он «включен», запускаются иные процессы, но без него ничего не происходит.

«Мы смогли снизить активность этого гена и обнаружили, что если у вас нет EGR – ничего не происходит. Животные просто не могут регенерировать. Все нижестоящие гены не включаются, из-за этого иные „переключатели“ не срабатывают и, фигурально выражаясь, весь дом погружается в темноту».

Обнаруживая новые данные о том, как процесс работает у червей, работа также помогает понять, почему он не работает у человека. «Похоже, что мастер-ген EGR и нижестоящие гены, которые он „включает“ и „выключает“, присутствуют и у иных видов, включая человека», – говорит Герке.

«У нас была причина назвать этот ген Hofstenia miamia – EGR. Когда вы смотрите на его сиквенс, она выглядит также, как у гена, который был изучен раньше у человека и иных животных, – говорит Шривастава. – Если вы поместите человеческие клетки в чашку Петри и подвергнете их стрессовому воздействию, не важно, механическому или токсическому, они начнут экспрессировать EGR».

Вопрос, по мнению Шривастава, в следующем: «Если мы, люди, способны „включать“ EGR, и не просто „включать“, а „включать“ именно когда наши клетки повреждены, почему мы не регенерируем?». Один из вероятных ответов: если EGR – «переключатель», то «проводкой» может быть что-то иное. То, с чем EGR «связывается» в человеческих клетках, может отличаться от того, с чем он «связывается» у Hofstenia miamia. Благодаря работе Эндрю Герке был открыт способ, как добраться к этой «проводке». Учёные хотят выяснить, что представляют собой эти связи, и затем применить их к иным животным, включая позвоночных с их ограниченной регенерацией.

В дальнейшем Шривастава и Герке надеются выяснить, являются ли генетические «переключатели», которые активируются во время регенерации, теми же самыми, которые работают во время роста и развития. Учёные также планируют продолжить работу над лучшим пониманием динамического характера генома.

«Теперь мы знаем, что эти „переключатели“ нужны в целях регенерации, мы смотрим, какие „переключатели“ вовлечены в процесс развития, и не являются ли они теми же самыми, – говорит Шривастава. – Это те же механизмы, которые работают в процессе развития, или какие-то иные?»

Группа также работает над пониманием точных способов, которыми EGR и иные гены активируют процесс регенерации, как у Hofstenia miamia, так и у иных видов. По словам учёных, это исследование важно для понимания не только этого конкретного участка, но и всего генома в целом – как некодирующей, так и кодирующей частей ДНК.

«Лишь 2% генома производят белки, – говорит Герке. – Мы хотим знать, чем занимаются прочие 98% генома во время полной регенерации организма? Известно, что именно на участках некодирующей ДНК происходят многие изменения, которые провоцируют болезни… но значение некодирующей ДНК в таких процессах, как полная регенерация, недооценивается».

«Я считаю, это лишь вершина айсберга. Мы изучили некоторые из „переключателей“, но есть и иные вопросы касаемо того, как геном ведёт себя в более широком масштабе, не только как его кусочки „открываются“ и „закрываются“. Всё это важно в процессе „включения“ и „выключения“ генов, я полагаю, здесь есть несколько уровней регуляции».

«Когда смотришь на мир природы, возникает естественный вопрос: если геккон может сделать это, почему я не могу? – говорит Шривастава. – Есть много видов, которые могут регенерировать, и иные, которые не могут, но если сравнить геномы всех животных – большая часть генов, которые есть у нас, есть и у Hofstenia miamia. Мы полагаем, что вероятный ответ на этот вопрос будет связан не с тем, нашли ли у нас конкретные гены, а с тем, как как они связаны друг с другом, и получить ответ можно, лишь расшифровав участок генома».

Перевод выполнила Ирина Абрамидзе, группа SENS Volunteers

Некоторые животные способны на удивительные вещи, когда речь заходит о регенерации. Если отрезать лапу саламандре, она вырастет снова. Чувствуя угрозу, гекконы отбрасывают свои хвосты, чтобы отвлечь хищника, а позже отращивают их заново.

У иных животных процесс регенерации заходит ещё дальше. Планарии, медузы и актинии могут восстанавливать свои тела, будучи разрубленными на куски.

Группа учёных, возглавляемая Мэнси Шривастава, профессором кафедры эволюционной биологии Гарвардского университета, проливает свет на то, как животным это удаётся, а попутно изучает ряд переключателей ДНК, которые, как кажется, контролируют гены полной регенерации тела.

Используя бескишечные турбеллярии Hofstenia miamia, Шривастава и Эндрю Герке – постдок, работающий в её лаборатории, – обнаружили отрезок некодирующей ДНК, который контролирует активацию мастер-гена EGR (early growth response). Будучи активным, EGR контролирует многие процессы, «включая» и «выключая» иные гены.

«Мы обнаружили, – говорит Герке, – что этот мастер-ген активирует гены, которые „включаются“ во время регенерации. Получается, что некодирующие участки ДНК „приказывают“ кодирующим участкам включиться или выключиться, и таким образом, правильно было бы назвать их „переключателями“».

Чтобы этот процесс работал, ДНК в клетках Hofstenia miamia, обычно компактно и плотно свёрнутая, должна изменить свою структуру, делая новые участки доступными в целях активации.

По мнению Герке, многие из этих очень плотно упакованных участков генома благодаря присутствию регулирующих переключателей, «включающих» или «выключающих» гены, становятся физически более открытыми. Как указано в публикации, геном очень динамичен и меняется в ходе регенерации, поскольку разные его части открываются и закрываются.

Чтобы понять динамическую природу генома Hofstenia miamia, Герке и Шривастава пришлось его сначала секвенировать, что само по себе нелегко.

«Этому посвящена значительная часть работы, – говорит Шривастава. – Мы расшифровали геном этого вида, и это важно, потому что это первый расшифрованный геном этого типа организмов. До сих пор полного сиквенса генома не было».

Она также указала, что бескишечные турбеллярии Hofstenia miamia являют собой новую модель изучения регенерации.

«Предыдущая работа с привлечением иных видов помогла нам узнать многое о регенерации, – говорит Шривастава, – но есть причины поработать с этими новыми организмами». Одна из них заключается в том, что Hofstenia miamia занимают важную филогенетическую позицию. То, как они соотносятся с иными животными, позволяет ученым сделать ряд утверждений касаемо эволюции. Вторая причина интереса к Hofstenia miamia, как говорит Шривастава, заключается в том, что они отлично подходят на роль лабораторных крыс. «Я собрала их несколько лет назад во время моей постдокторантуры на Бермудских островах в полевых условиях, и с тех пор, как мы принесли их в лабораторию, они показали себя куда более подходящими для работы, чем иные организмы».

Работая с Hofstenia miamia, учёные смогли продемонстрировать динамический характер генома в ходе регенерации – Герке удалось обнаружить 18000 участков генома, которые подверглись изменениям. По мнению Шривастава, в ходе этой работы они получили по-настоящему значимые результаты. Она показала, что EGR действует как «переключатель» для регенерации – когда он «включен», запускаются иные процессы, но без него ничего не происходит.

«Мы смогли снизить активность этого гена и обнаружили, что если у вас нет EGR – ничего не происходит. Животные просто не могут регенерировать. Все нижестоящие гены не включаются, из-за этого иные „переключатели“ не срабатывают и, фигурально выражаясь, весь дом погружается в темноту».

Обнаруживая новые данные о том, как процесс работает у червей, работа также помогает понять, почему он не работает у человека. «Похоже, что мастер-ген EGR и нижестоящие гены, которые он „включает“ и „выключает“, присутствуют и у иных видов, включая человека», – говорит Герке.

«У нас была причина назвать этот ген Hofstenia miamia – EGR. Когда вы смотрите на его сиквенс, она выглядит также, как у гена, который был изучен раньше у человека и иных животных, – говорит Шривастава. – Если вы поместите человеческие клетки в чашку Петри и подвергнете их стрессовому воздействию, не важно, механическому или токсическому, они начнут экспрессировать EGR».

Вопрос, по мнению Шривастава, в следующем: «Если мы, люди, способны „включать“ EGR, и не просто „включать“, а „включать“ именно когда наши клетки повреждены, почему мы не регенерируем?». Один из вероятных ответов: если EGR – «переключатель», то «проводкой» может быть что-то иное. То, с чем EGR «связывается» в человеческих клетках, может отличаться от того, с чем он «связывается» у Hofstenia miamia. Благодаря работе Эндрю Герке был открыт способ, как добраться к этой «проводке». Учёные хотят выяснить, что представляют собой эти связи, и затем применить их к иным животным, включая позвоночных с их ограниченной регенерацией.

В дальнейшем Шривастава и Герке надеются выяснить, являются ли генетические «переключатели», которые активируются во время регенерации, теми же самыми, которые работают во время роста и развития. Учёные также планируют продолжить работу над лучшим пониманием динамического характера генома.

«Теперь мы знаем, что эти „переключатели“ нужны в целях регенерации, мы смотрим, какие „переключатели“ вовлечены в процесс развития, и не являются ли они теми же самыми, – говорит Шривастава. – Это те же механизмы, которые работают в процессе развития, или какие-то иные?»

Группа также работает над пониманием точных способов, которыми EGR и иные гены активируют процесс регенерации, как у Hofstenia miamia, так и у иных видов. По словам учёных, это исследование важно для понимания не только этого конкретного участка, но и всего генома в целом – как некодирующей, так и кодирующей частей ДНК.

«Лишь 2% генома производят белки, – говорит Герке. – Мы хотим знать, чем занимаются прочие 98% генома во время полной регенерации организма? Известно, что именно на участках некодирующей ДНК происходят многие изменения, которые провоцируют болезни… но значение некодирующей ДНК в таких процессах, как полная регенерация, недооценивается».

«Я считаю, это лишь вершина айсберга. Мы изучили некоторые из „переключателей“, но есть и иные вопросы касаемо того, как геном ведёт себя в более широком масштабе, не только как его кусочки „открываются“ и „закрываются“. Всё это важно в процессе „включения“ и „выключения“ генов, я полагаю, здесь есть несколько уровней регуляции».

«Когда смотришь на мир природы, возникает естественный вопрос: если геккон может сделать это, почему я не могу? – говорит Шривастава. – Есть много видов, которые могут регенерировать, и иные, которые не могут, но если сравнить геномы всех животных – большая часть генов, которые есть у нас, есть и у Hofstenia miamia. Мы полагаем, что вероятный ответ на этот вопрос будет связан не с тем, нашли ли у нас конкретные гены, а с тем, как как они связаны друг с другом, и получить ответ можно, лишь расшифровав участок генома».

Перевод выполнила Ирина Абрамидзе, группа SENS Volunteers