Как продлить нашу жизнь с помощью генной терапии
Все подходы к генной терапии старения делятся на те, где в организм доставляется ген долголетия, и на те, где «выключается» ген или путь старения. В сравнении с другими подходами к продлению жизни генную терапию достаточно провести только один раз за всю жизнь. Внедрение гена теломеразы (TERT), нарушение работы гена Agtr1a, нокаут GHRKO, нарушение в генах, кодирующих рецепторы к ИФР-1, сверх экспрессия FGF21, нокаут AC5, удаление RIP3, редактирование гена PCSK9, сверх экспрессия Klotho, нокаут RAGE, сверх экспрессия BubR1, сверх экспрессия MTH1 — всё это примеры самых эффективных способов генной инженерии, позволяющих продлевать жизнь до 30%. Чтобы добиться более существенных результатов в генной терапии старения, необходимо комбинировать разные подходы. Сегодня частично повторить эффекты генотерапии можно с помощью лекарств и добавок.
Все подходы к генной терапии старения делятся на те, где в организм доставляется ген долголетия, и на те, где «выключается» ген или путь старения.
Концепция генной терапии существует на протяжении последних двадцати-тридцати лет. Она заключается в том, что наиболее радикальный способ борьбы с заболеваниями – это уничтожение самой генетической причины болезни, а не его следствий. Генная терапия – это вмешательство в работу клеточного «завода» по производству белков. Она позволяет, как активировать работу нужных генов, так и «выключать» вредные. В первом случае в клетку доставляют ген, с которого начинает считываться белок, необходимый для терапии заболевания. А во втором – в клетку вводятся регуляторные РНК, которые блокируют экспрессию «вредного» гена.
По данным журнала Gene Medicine, в 2015 году было проведено 2210 клинических испытаний по генной терапии различных болезней. Это, преимущественно рак (64%), моногенные заболевания, вызванные мутацией в одном гене (9,5%), сердечно-сосудистые (7,9%) и инфекционные (7,9%). Для ряда заболеваний генная терапия оказалась вполне успешной. К настоящему времени уже 4 генотерапевтических лекарства допущены к продаже. В Китае в 2003 году выпущен «Гендицин» (Gendicine) – препарат для лечения плоскоклеточного рака головы и шеи на основе гена p53, а в 2006 — «Онкорин» (Oncorine) – онколитический вирус для лечения назофарингеальной карциномы. В Европе в 2012 году запущено производство препарата «Глибера» (Glybera), предназначенного для терапии наследственного дефицита липопротеинлипазы (ЛПЛ) путем доставки одноименного гена. А в России допущен к продаже препарат «Неоваскулген» для лечения заболеваний периферических артерий. Он представляет собой ген VEGF (фактора роста эндотелия сосудов).
Использование технологии редактирования генома CRISPR/Cas9 открывает новые возможности в генной терапии. CRISPR/Cas9 позволяет очень точно и безопасно изменять ДНК клеток. И если совместить технологию CRISPR/Cas9 с доставкой при помощи аденоассоциированных вирусов, то это, по-видимому, позволит системно воздействовать на организм и совершенно безопасно изменять геном очень большого числа клеток. Использование CRISPR/Cas превзошло все ожидания. Она позволила с минимальным числом ошибок как «выключать» нужные гены, так и встраивать новые гены в строго определенные участки генома. А совсем недавно, в декабре 2015 года научная группа Фенга Джанга видоизменила данную систему так, что она стала и вовсе безошибочной, что было опубликовано в ведущем научном журнале Science. Ученые заменили 3 аминокислоты («кирпичика», из которых состоит белок) в эндонуклеазе Cas9, после чего число ошибок такой системы свелось практически к нулю.
Использование CRISP/Cas9 особенно актуально для генной терапии старения, где требуется воздействовать на пути долголетия, общие для большинства клеток организма. По генной терапии старения до 2015 года не проведено ни одного клинического испытания на людях, что неудивительно, поскольку старение до сих пор не признано болезнью. Кроме того, генная терапия старения пока еще очень молодая и развивающаяся область. Сейчас все исследования по генной терапии старения проводятся на модельных мышах, крысах, обезьянах и клеточных культурах человека — клетках в пробирке. Все подходы к генной терапии старения делятся на те, где в организм доставляется ген долголетия, и на те, где вводятся малые РНК, «выключающие» ген или путь старения. То есть в первом случае вводится нечто полезное для долголетия, а во втором – отключается вредное.
Ссылка на источник:
- https://ru.wikipedia.org/wiki/CRISPR
В строгом смысле исследований по генной терапии старения на млекопитающих до 2015 года было проведено только два. Гораздо больше работ моделируют генную терапию на трансгенных мышах. В таких исследованиях терапевтический ген не доставляют в организм взрослой мыши, а при помощи генной инженерии создают мышей, геном которых изменен с рождения. Как и генная терапия, это позволяет исследовать, как увеличение или снижение активности разных генов влияет на продолжительность жизни и старение организма.
А теперь давайте рассмотрим, что можно теоретически сделать с помощью генной терапии и генной инженерии для борьбы со старением.
Преимущество генной терапии перед другими способами продления жизни.
Зачем нам генная терапия, если можно использовать таблетки от старения (геропротекторы)? В сравнении с другими подходами к продлению жизни (например, геропротекторами или ограничением питания, продлевающими жизнь до 30-50%) генную терапию достаточно провести только один раз за всю жизнь, а таблетки нужно пить всё время и не забывать — иначе и результат будет не полным. Например, в работе Андржея Бартке 2001 года ограничение питания продлило жизнь мышам на 30%. Однако мыши употребляли низкокалорийную диету до 670 дней подряд – то есть каждый день, в течение половины своей жизни! Для большинства людей — это мало реально. А в эксперименте по генной терапии Марии Бласко (будет рассмотрено дальше в этой статье) 2012 года генная терапия теломеразой привела к немного меньшему эффекту – мыши стали жить дольше на 20%. Однако в этой работе мыши получили только 1 инъекцию лекарства в кровь за всю жизнь в довольно преклонном возрасте! Поэтому, если мы говорим о трансляции исследований по продлению жизни на человека, то генная терапия имеет абсолютное преимущество, поскольку не снижает качество жизни из-за необходимости постоянного лечения – соблюдать ежедневно определенную диету или же постоянно употреблять геропротекторы или другие лекарства.
Кроме того, лекарственные средства имеют ограничения по биодоступности в различные ткани и органы, а также обладают побочными действиями — большими, чем генотерапия. Эффективность и практичность генотерапии потенциально значительно выше.
Внедрение гена теломеразы (TERT) у двухлетних мышей дикого типа (40-50 лет по человеческим меркам) с помощью одной инъекции увеличивает длину теломеров и продлевает им жизнь на 20%.
История исследований теломеразы уходит корнями еще в 1961 год. Американский исследователь Леонард Хейфлик культивировал фибробласты эмбриона человека в пробирке и заметил, что они способны поделиться не более 50 раз, после чего стареют. А если брать клетки более старых доноров, то делятся они и того меньше. Ученый предположил, что в клетках существует некий счетчик делений, ограничивающий их общее число. Спустя 10 лет российским ученым Алексеем Оловниковых был предложен гипотетический механизм работы этого счетчика. Оловников предположил, что при делении клеток концы хромосом, называемые теломерами, немного сокращаются. А когда теломеры достигают критической длины, клетка перестает делиться и стареет. В нестареющих клетках (например, половых и эмбриональных стволовых), напротив, должен существовать фермент, который удлиняет теломеры, позволяя клеткам делиться практически до бесконечности. Кроме того, было показано, что повреждение гена теломеразы сильно сокращает жизнь модельных животных и приводит к возникновению синдрома преждевременного старения — прогерии.
После открытия теломеразы десятки ученых загорелись тем, чтобы сделать на ее основе лекарство от старости. Казалось бы, «включение» теломеразы во всех клетках может сделать организм бессмертным. Однако вскоре возникли опасения в связи с тем, что активный синтез теломеразы наблюдается и в 90% раковых опухолей. Встал вопрос: не приведет ли активация теломеразы к риску злокачественной трансформации? Кроме того, оказалось, что старение клеток далеко не всегда сопровождается сокращением теломер. Например, в случае эпителиальных клеток слизистой полости рта или роговицы глаза человека. Это говорило о том, что одной активации теломеразы может быть недостаточно для омоложения всего организма. Перед тем как перейти к генной терапии, эффекты теломеразы исследовались на трансгенных мышах. Оказалось, что если «включить» ген TERT во всех клетках мыши, то продолжительность жизни увеличивается на 40%! Однако постоянная активность теломеразы увеличивала и риск рака. Поэтому стал вопрос о том, как активировать работу теломеразы на более короткий срок.
Именно это было сделано в работе Марии Бласко 2012 года (см. график). Ген теломеразы доставлялся в организм мыши при помощи аденоассоциированного вируса (AAV9), способного обеспечивать системную доставку. Аденоассоциированные вирусы характеризуются высокой безопасностью: они не встраивают доставляемый ген в геном хозяина, и поэтому не приводят к мутагенезу (нет риска рака). Кроме того, они почти не вызывают иммунный ответ. Кроме того, терапия геном TERT оказалась совершенно безопасной: риск рака у мышей не увеличивался. Двухлетним мышам делалась одна инъекция, с аденовирусом, к которому вставлен ген теломеразы. Это продлевало жизнь мышам на 20 % (как показано на графике слева). А это теоретически может позволить сделать людям в возрасте 40-50 лет одну инъекцию такого лекарства и продлить жизнь ещё на 8-12 лет.
Ссылки на исследования:
- www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22585399
- www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3494070/figure/fig03
- www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/27462436
Сегодня простимулировать теломеразу можно и лекарствами. Так 1 месячный курс валсартана 20 мг + флувастатина 10-20 мг. существенно повышает активность теломеразы в 3.28 раза, которая достоверно коррелирует с улучшением эндотелиальной функции (омоложением сосудов) и снижением воспаления в кровеносных сосудах. И этот повышенный уровень теломеразы сохраняется, постепенно снижаясь, ещё полгода. Но на сколько эффективно такое повышение теломеразы влияет на теломеры нужно ещё определить.
Ссылка на исследование:
- www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/26214555
Важно знать, что теломеры не обязательно могут продлить нам жизнь, если подобную терапию делать не в нужный момент и слишком долго. К тому же одна лишь стимуляция теломеразы может не удлинить теломеры. Активность теломеразы с возрастом почти не меняется — вот посмотрите график слева. А теломеры всё равно сокращаются. Также сегодня есть на рынке препарат, который повышает активность теломеразы — ТА-65. Он очень дорогой, а жизнь мышей никак не продлевал в исследованиях.
Вот смотрите график слева. Двух летним мышам, начали давать ТА-65 для повышения теломеразы, как и в предыдущем исследовании. Только в предыдущем исследовании мышам делали инъекцию для генной терапии. Но препарат ТА-65 никак не продлил жизнь мышам в отличии от генной терапии (см. график слева).
Ссылка на исследование:
- www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21426483
Кроме того, по теломерам сейчас не всё ясно. Исследования показывают (при сравнении около 60 видов млекопитающих), что чем длиннее теломеры у вида, тем быстрее накапливаются у него мутации ДНК, больше раковых опухолей и короче продолжительность жизни. Длина теломер обратно коррелирует с продолжительностью жизни. Это даёт основания предполагать, что результат по продлению жизни теломеразой, который был получен на мышах с помощью одной инъекции, может не продлить жизнь людям. Вопрос по теломерам для людей остаётся открытым.
Ссылка на исследование:
- www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21518243
Вывод: в будущем мы возможно сможем с помощью внедрения гена теломеразы (TERT) в возрасте 40-50 лет с помощью одной инъекции увеличивать длину теломеров и продлевать жизнь в среднем на 8-12 лет. А сегодня мы можем добиваться возможного эффекта с помощью одномесячной терапии 1 раз в полгода комбинацией препаратов валсартана 20 мг + флувастатина 10-20 мг, либо телмисартан + аторвастатин 10 мг. По крайне мере эти препараты в комбинации способны стимулировать саму теломеразу.
Нарушение работы гена Agtr1a, кодирующего рецепторы ангиотензина AT1a продлевает жизнь трансгенным мышам на 26% в сравнении с мышами дикого типа.
Антагонисты рецепторов ангиотензина II, или блокаторы АТ1-рецепторов — одна из новых групп антигипертензивных средств (лекарства для лечения артериального давления). К таким лекарствам можно отнести все лекарства группы сартанов (например, телмисартан). Как было показано в исследованиях, эти лекарства сильно продлевают жизнь животным и даже людям. Например, один из сартанов лозартан, когда его давали крысам линии вистар, то он продлевал их максимальную продолжительность жизни на 18%.
Ссылка на исследование:
Но можно повлиять на АТ1-рецепторы и генетически, чтобы всю жизнь не пить такие лекарства. Этого можно достигнуть, повлияв на ген Agtr1a. Кроме того, генетическое воздействие на АТ1-рецепторы более эффективно, так как лекарство возможно не проникает во все ткани и органы.
Как мы можем видеть на графике слева, нарушение работы гена Agtr1a, кодирующего рецепторы ангиотензина AT1a продлевает жизнь трансгенным мышам по сравнению с мышами дикого типа на 26%. Чтобы получить такой эффект нужно либо пить лекарства группы сартанов с самого детства, либо с самого детства произвести такие генетические вмешательства. Судя по исследованиям органы и ткани мышей старели функционально на 26% медленнее.
Ссылка на исследование:
- www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2648681
Такая генотерапия может быть использована и у уже возрастных людей для продления жизни. Особенно у людей с повышенным артериальным давлением, подобная терапия (влияющая на АТ1-рецепторы) может помочь им не использовать лекарства для снижения артериального давления, а также медленнее стареть.
Вывод: В будущем с помощью генной инженерии или генотерапии мы можем нарушать работу гена, кодирующего рецепторы ангиотензина AT1 и продлевать себе жизнь на 5-15 лет в зависимости от возраста таких вмешательств. А сегодня частичного эффекта (ввиду не полной биодоступности во все ткани организма) можно добиваться терапией курсовых приёмов в малых дозах лекарства телмисартан в дозе 10 мг в сутки, если нет высокого артериального давление — иначе дозы выше.
Нокаут гена, кодирующего рецепторы гормона роста GHRKO (выборочное удаление рецепторов гормона роста) продлевает жизнь трансгенным мышам примерно на 30% в сравнении с мышами дикого типа.
В организме человека гормон роста регулирует уровень ИФР-1 (инсулин подобный фактор роста 1 типа). Чем выше гормон роста, тем выше и ИФР-1. Сегодня один из самых доказанных почти на всех видах животных метод продления жизни — это снижение ИФР-1 (инсулин подобный фактор роста 1 типа) с помощью голоданий, либо с помощью диеты FMD. Но для этого нужно всю жизнь соблюдать диету, что по силам далеко не каждому.
Ссылки на исследования:
- www.karger.com/Article/Abstract/212538
- www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19590001
- www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/26094889
ИФР-1 — гормон, который связывается с рецепторами ИФР-1. И вот, если генетически нарушить работу рецепторов ИФР-1, то можно частично имитировать недостаток ИФР-1.
Нарушение в генах, кодирующих рецепторы к ИФР-1 у евреев долгожителей Ашкеназии возможно объясняет их феномен долгожительства. Похоже, что у супердолгожителей, которые живут более 100 лет, в детстве и во взрослом возрасте был оптимальный (не такой высокий, как у остальных людей) уровень ИФР-1, либо был высокий ИФР-1, но при этом генетически обусловленный дефект рецепторов к ИФР-1.
Ссылка на исследование:
- www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/18316725
А вдруг оптимизация ИФР-1 просто совпадение. Ведь долгожителей не так много. Нужно провести исследования на больших группах людей и выяснить, как влияет высокий ИФР-1 на их смертность. И такие исследования есть.
Данные исследований предлагают предположить, что есть уровень ИФР-1, выше и ниже которого риск смерти от рака и от других причин у людей повышается. Этот диапазон примерно от 105 нг/мл до 120 нг/мл. (см. график слева). Так у людей в возрасте от 40 до 65 лет ИФР-1 на уровне от 105 до 120 нг/мл был связан с наименьшей общей смертностью в следующие 18 лет.
Ссылка на исследование:
- www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23015658
Но мы можем сделать такие же изменения в ИФР-1 с помощью генной инженерии или генной терапии. Так как ИФР-1 тем больше, чем выше гормон роста, то можно снизить ИФР-1 просто, снизив чувствительность рецепторов гормона роста. И вот как это выглядит на животных.
Нокаут у мышей гена, кодирующего рецепторы гормона роста GHRKO (выборочное удаление рецепторов гормона роста) продлевает жизнь трансгенным мышам примерно на 30% в сравнении с мышами дикого типа. На графике слева: чёрный цвет линии — это мыши дикого типа. График синего цвета — это мыши дикого типа, которых недокармливали, чтобы снижать у них ИФР-1 (они прожили на 30% дольше мышей дикого типа). Красная линия — это мыши у которых генетически низкий ИФР-1, так как у них нокаутировали ген, кодирующий рецепторы гормона роста GHRKO (они прожили на 30% дольше мышей дикого типа). Зелёная линия — это те же мышки с нокаутом гена, кодирующего рецепторы гормона роста GHRKO, но которых недокармливали — им недокармливание уже не давало преимуществ, так как ИФР-1 у них был и так уже снижен генетически.
Что это нам даёт? А то, что если людям генетически снизить ИФР-1 до оптимального, то им не нужно голодать периодически, чтобы продлить сильно жизнь.
Ссылки на исследования:
- www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/27688483
- www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/27732088
Интересно, что именно с подобной (но немного другой) генной инженерией была создана мышь, которая установила рекорд по продолжительности жизни. Это мышь с необычным именем GHR-KO 11C, созданная Анджеем Бартке (Andrzej Bartke) — эндокринологом из Медицинской Школы Университета Южного Иллинойса, расположенной в Спрингфилде (США). Его мышь не дожила всего 6 дней до своего пятилетия, прожив 1819 дней. Этот рекорд удалось достичь, отключив у грызуна ген-рецептор гормона роста, что позволило у неё сильно снизить ИФР-1. 25 сентября 2003 года Анджей Бартке получил Longevity Prize — приз за долголетие созданной им мыши
Полезно знать, что немного имитировать эффект снижения ИФР-1 может лекарство от сахарного диабета метформин в дозировке 500 мг в сутки.
Ссылка на исследование:
- www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/27654259
Вывод: в будущем нокаут гена, кодирующего рецепторы гормона роста GHRKO (выборочное удаление рецепторов гормона роста), либо нарушение в работе генах, кодирующих рецепторы ИФР-1 с помощью генной терапии сможет продлить нашу жизнь лет на 5-17, в зависимости от возраста вмешательства. А сегодня мы можем получить подобный эффект с помощью голоданий, либо с помощью диеты FMD. Но для этого нужно всю жизнь соблюдать диету, что по силам далеко не каждому. Кроме того, немного имитировать данный эффект снижения ИФР-1 может препарат для лечения сахарного диабета 2-го типа метформин в дозировке 500 мг в сутки.
Генетическая сверх экспрессия FGF21 (фактора роста фибробластов 21) заметно увеличивает продолжительность жизни у трансгенных мышей в сравнении с мышами дикого типа, не снижая потребления пищи
Фактор роста фибробластов-21 (FGF21) – это гормон, секретируемый печенью в периоды голодания для того, чтобы помочь организму адаптироваться к недостатку питательных веществ. FGF21 также синтезируется печенью в ответ на сахарный диабет и многие другие проблемы со здоровьем и даже при употреблении алкоголя. FGF21 блокирует рецепторы гормона роста из-за чего снижается синтез ИФР-1 печенью. А более низкий, чем обычно ИФР-1 во многих исследованиях сильно продлевал жизнь животным и снижал смертность у людей. И было бы интересно проверить, можно ли просто генетически заставить организм секретировать больше FGF21. И продлит ли это значительно жизнь. Как оказалось — можно. Кстати, немного имитировать эффект повышения FGF21 может лекарство от сахарного диабета метформин в дозировке 500 мг в сутки.
Ссылка на исследование:
- www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24041694
Генетическая сверх экспрессия FGF21 (фактора роста фибробластов 21) заметно увеличивает продолжительность жизни трансгенных мышей (на графике красная линия) в сравнении с мышами дикого типа (на графике синяя линия), не снижая потребление пищи
Ссылка на исследование:
- www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23066506
Вывод: В будущем генетическая сверх экспрессия FGF21 (фактора роста фибробластов 21) может заметно увеличить нашу продолжительность жизни без снижения потребления пищи. Немного имитировать эффект повышения FGF21 может лекарство от сахарного диабета метформин в дозировке 500 мг в сутки.
Генетический нокаут Аденилат циклазы 5-го типа продлевает жизнь трансгенным мышам на 30% в сравнении с мышами дикого типа
ОК. До этого мы видели, как можно с помощью генетической терапии имитировать эпизодические голодания и сильно продлевать жизнь. Но оказывается есть и другой способ добиться тех же эффектов, но уже не имитируя голодания, а снижая воздействие гормонов стресса на наш организм. Хороший способ повысить стрессоустойчивость организма – это блокировать передачу сигнала от гормона стресса — адреналина в клетку. Сегодня это можно делать с помощью лекарства пропранолол. Также ингибирует AC5 литий. Оба этих лекарства являются потенциальными геропротекторами (веществами, продлевающими жизнь).
Ссылки на исследования:
- www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/18205980
- www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19922557
Кстати. Совмещать генетическую блокаду рецепторов гормона роста и Аденилатциклазу 5-го типа (АС5) нельзя. Мыши в таком эксперименте умерли уже через месяц, будто голодали. Этим мышам заблокировали АС5 и сократили рацион питания по калорийности. Поэтому либо голодать, либо полностью заблокировать АС5. Либо голодать и снизить излишнюю активность АС5, но не блокировать её полностью.
Ссылка на исследование:
- www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3727099/
Адреналин – гормон, который вызывает реакцию бей-беги («flight or fight»); он начинает активно выделяться при ощущении опасности, страхе, травмах, ожогах, шоке и в пограничных ситуациях, мобилизуя организм для устранения угрозы. При этом адреналин очень мощный стресс гормон, при длительном воздействии он повреждает клетки и целые ткани, приводя к истощению организма, разрушает сердце. Американский исследователь Stephen F. Vatner с коллегами создал трансгенных мышей с «выключенным» геном аденилатциклазы 5 типа (AC5) – молекулы, необходимой для передачи адреналинового сигнала в клетки через один из типов его рецепторов – β-адренорецепторы. Важно отметить, что такие рецепторы присутствуют почти на всех клетках организма.
Посмотрите на графике. Нокаут АС5 сильно продлевал медианную продолжительность жизни трансгенным мышам — на 30% по сравнению с мышами дикого типа, защищал сердце от старения, защищал от диабета 2-го типа и ожирения. На молекулярном уровне эти эффекты были связаны с тем, что инактивация AC5 запускала путь стрессоустойчивости — Raf/MEK/ERK. В результате клетка вырабатывала целый набор защитных молекул, запускала механизмы выживания клеток. Кроме того, из более ранних работ известно, что действие адреналина на клетку через β2 -адренорецепторы непосредственно вызывает повреждения ДНК. Таким образом, можно предположить, что «выключение» гена AC5 мышей способствовала еще и повышенной стабильности генома.
Ссылка на исследование:
- www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3727099
Интересно, что подавление или блокада AC5 у мышей защищает от многих видов рака, в том числе от меланомы. Сегодня даже FDA в США одобрила противовирусный препарат аденин-9-β-д-арабинофуранозид (Vidarabine или AraAde), который специфически блокирует АС5 и может быть полезным для лечения меланомы и рака лёгких. Таким образом, ингибирование АС5 — это новый механизм для профилактики раковых заболеваний, связанных со старением.
Ссылка на исследование:
- www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23957304
Есть также свидетельства, которые показывают, что блокада АС5 лекарством пропранолол заблокировала развитие атеросклероза у обезьян и продлевала жизнь людям.
То, что эмоциональный стресс повышает давление и вызывает болезни сердца — наглядно показано в работе Дж. Каплана. Каплан на примере приматов показал, что если собрать группу самцов приматов, то в течение скольких-то дней у обезьян появится социальная иерархия. Самое худшее место в такой иерархии — это внизу. Самцы приматов, находящиеся в подчиненном положении, демонстрируют ряд показателей хронического стресса. Часто у таких приматов появляется атеросклероз. Но если учёные давали самцам приматов, находящимся внизу социальной иерархии (группа риска), бета-блокатор пропранолол, подавляющий активность симпатической нервной системы, то у них не развивался атеросклероз сосудов. Это показало, как симпатическая нервная система из-за стресса негативно влияет на развитие атеросклероза и участвует в проблемах с сердцем и сосудами. Правда в том, что эмоциональный стресс реализует себя через симпатическую (адренергическую) автономную нервную систему, которая связывает управляющие центры нашего мозга и внутренние органы. В том числе — с иммунными, костным мозгом и др. А атеросклероз — главный фактор, который приводит к наибольшему число смертей в развитых странах от инфаркта сердца и инсульта мозга.
Ссылка на исследование:
- www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/2899392
Клинические испытания на людях показали, что пропранолол снижает смертность от сердечно-сосудистых заболеваний (причина смертности №1 в мире),
Ссылка на исследование:
- www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/6342840
3-х летнее наблюдение пациентов 60-69 лет, которые перенесли инфаркт миокарда, показало, что пропранолол снижал у таких пациентов общую смертность на 35-37%. Кроме того, пропранолол вызывал уменьшение признаков болезни и старения сердца (значительно большее увеличение фракции выброса левого желудочка и значительно большее снижение массы миокарда левого желудочка).
Ссылки на исследование:
- www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/9230162
- www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/6342843
Вывод: в будущем мы можем делать генетический нокаут, либо снижение эффективности работы Аденилат циклазы 5-го типа с помощью генной терапии и сильно продлевать себе жизнь. Но и сегодня мы можем добиваться этого же эффекта медикаментозно, если действовать очень аккуратно под наблюдением врача с помощью лекарства пропранолол, который блокирует именно все бета адренергические рецепторы, а не некоторые, как это делают селективные бета-адреноблокаторы. Немного блокировать АС5 (до 50%) может и литий.
Удаление RIP3 (рецептор взаимодействия серин/треонин-протеинкиназы 3) продлевает жизнь атеросклеротических мышей на 30% — до уровня здоровых мышей дикого типа.
Систематическое воспаление способствует развитию многих заболеваний, включая сердечно-сосудистые заболевания, которые являются ведущей причиной смертности во всем мире. Интересно, что если в сосудах подавить воспаление, то даже у мышей с высоким холестерином (с плохой генетикой в отношении атеросклероза) атеросклероз не развивается, и мыши живут также долго, как и мыши дикого типа. Речь идёт о мышах с «Арое−/−» — экстремальной моделью атеросклероза. Арое — аполипопротеин Е. У таких мышей очень быстро повышается холестерин в крови (особенно ЛПНП) и развивается атеросклероз. Казалось бы, что если не снизить холестерин, то их не спасти. Но как оказалось, если подавить воспаление, то эти мыши могут не болеть атеросклерозом даже при высоком холестерине в крови.
Ссылка на исследование:
- www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4066890
- https://en.wikipedia.org/wiki/Apolipoprotein_E
У людей также бывает плохая генетика по Apoe и высокий уровень холестерина. И данные настоящего исследования могут очень помочь нам отменить ускоренное старение при такой генетике, иметь здоровое сердца и сосуды. Видите, на картинке, когда у мышек ApoE +/+ — нет дефицита ApoE, то всё ок. Они выглядят здоровыми. Когда у мышек ApoE -/-, то они выглядят больными. Но когда при ApoE -/- генетически удалить RIP3 (RIP3-/-), то воспаление в сосудах снижается, и мышки опять выглядят здоровыми и живут также долго, как и мышки с ApoE +/+ даже с по прежнему высоким уровнем холестерина в крови.
На графике также видно, что мышки с дефицитов ApoE -/- имели сильное воспаление в сосудах из-за RIP3 +/+ и жили не более 25 месяцев. Но стоили удалить им RIP3 (RIP3 -/-), то такие мышки уже жили 32 месяца — до уровня продолжительности жизни мышей дикого типа.
Механизм такой. RIP3 при высоком холестерине в крови стимулируют некроз в сосудах с выделением цитокинов, которые мобилизуют моноциты из костного мозга в участки поражения с последующим их превращением в макрофаги и т. д. — образуются холестериновые бляшки, а в анализах крови повышается фактор некроза опухоли ФНО. Но удаление RIP3 подавляет некроз и снимает воспаление в атеросклеротических бляшках сосудов, не снижая при этом уровень холестерина и триглицеридов в крови, а в анализах падает фактор некроза опухоли ФНО. Когда 50% мышек с ApoE -/- и RIP3 +/+ уже погибли от атеросклероза, то мышки с ApoE -/- и RIP3 -/- были ещё живы на 88% подобно мышкам дикого типа. RIP3 повышает воспаление через NF-κb, повышает апоптоз (самоуничтожение тканей организма). Важно: у RIP3 +/+ есть и полезная функция. RIP3 вызывает апоптоз (самоуничтожение) для защиты против вирусной инфекции.
Ссылки на исследования:
- www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4568286/figure/fig04
- www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/20210786
- http://sci-hub.cc/10.1042/CS20090488
- http://genesdev.cshlp.org/content/27/15/1640.full
Из предыдущих данных читатель может сделать вывод, что после нокаута RIP3 хоть и не будет развиваться атеросклероз, но будет опасность цитомегаловируса. Ведь RIP3 вызывает апоптоз (самоуничтожение) для защиты против вирусной инфекции. Цитомегаловирус человека (ЦМВ) — это основной вирус, вызывающий врожденные дефекты и серьезные проблемы у лиц с ослабленным иммунитетом. ЦМВ также связан с атеросклерозом (поражение сосудов). Предыдущие исследования показали, что индукция mTOR независимой аутофагии может заблокировать репликацию различных ДНК и РНК вирусов. Активация mTOR независимой аутофагии с помощью трегалозы может быть ещё одним методом лечения ЦМВ. Трегалоза — это сахар, который может войти в наш постоянный рацион вместо сахара, так как является потенциальным геропротектором (средством, продлевающим жизнь).
Ссылки на исследования:
- www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/26559848
- www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/18340111
По традиции давайте посмотрим, а можно ли задавить RIP3 доступными нам сегодня средствами. Оказывается, можно. Так низкие дозы аспирина (L-ASA) хоть и не снижают через RIP3 некроз до уровня здоровых мышей (control), но снижают некроз хотя бы частично по сравнению с SAP. Смотрите на графике. У здоровых мышей уровень некроза был чуть больше 0,2. У мышей больных атеросклерозом — почти 0,8. А при малых дозах аспирина — 0,3 (немного больше, чем у здоровых).
Ссылки на исследования:
- www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5227127/figure/fig6
- www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/28119929
Значит ли это, что аспирин способен замедлять развитие атеросклероза, подавляя воспаление в сосудах? И вот в исследованиях на людях было показано, что низкие дозы аспирина замедляют прогресс атеросклеротического поражения сосудов, подавляя воспаление сосудов и повышая стабильность атеросклеротической бляшки.
Ссылки на исследования:
- www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/16326168
- www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/12208806
- www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/26843277
- www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/25824964
В отличии от аспирина полностью ингибирует RIP3 Некросулфонамид (necrosulfonamide)
Ссылка на исследование:
- www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22265413
Вывод: в будущем мы можем делать генетический нокаут RIP3 и продлевать жизнь людей с высоким холестерином в крови, дополнительно стимулируя противовирусную защиту, употребляя в пищу вместо сахара трегалозу. А сегодня, если повышен холестерин, и в анализах крови выявляется повышенный фактор некроза опухоли ФНО, то можно для профилактики некроза и воспаления в сосудах подавлять RIP3 с помощью лекарств: аспирина 250 мг 1 раз в два дня и других.
Редактирование гена PCSK9 у взрослых мышей, склонных к высокому уровню холестерина в крови и атеросклерозу с помощью всего одной интервенции снизило уровень плохого холестерина ЛПНП на всю жизнь, лишив необходимости снижать холестерин с помощью статинов.
Сердечно-сосудистые заболевания является убийцей номер один во всем мире. В предыдущей главе мы видели, как сильно сокращает жизнь повышенный холестерин в крови, если не подавить воспаление в сосудах. В июне 2014 года учёные смогли отредактировать гены в >50% клеток печени взрослой мыши – с помощью аденовируса с Cas9/CRISPR. Удалось внести изменения в ген PCSK9 с помощью одной интервенции. Люди с такими изменениями в этом гене имеют меньший уровень плохого холестерина и меньше болеют сердечно-сосудистыми заболеваниями. Таким образом было показано, что всего лишь одной инъекцией можно снизить уровень плохого холестерина и в будущем обходиться без лекарств для снижения уровня холестерина — статинов.
Ссылка на исследование:
- www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24916110
Генетическая сверх экспрессия Klotho увеличивает продолжительность жизни у трансгенных мышей на 19-30% в сравнении с мышами дикого типа.
20 лет назад, в 1997 году японские и американские ученые во главе с Yo-ichi Nabeshima обнаружили новый ген долголетия и дали ему название в честь греческой богини судьбы, плетущей нить жизни — Klotho. Его «выключение» у трансгенных мышей вызывало синдром ускоренного старения. А еще через 7 лет те же исследователи выяснили, что и активация klotho значительно продлевает мышам жизнь – самцам на 20-30%, а самкам – до 19%.
Вырабатывается klotho в почках и сосудах мозга и разносится кровью по организму, как гормон. Он системно воздействует на большинство клеток в организме – связывается с рецепторами на их поверхности и подавляет сигналинг инсулина и ИФР-1 (один из главных путей старения). Уже через 3 года после открытия гена klotho – в 2000 году – была проведена первая работа по генной терапии, правда, не от старения, а от хронического заболевания сосудов – атеросклероза. Ryozo Nagai с коллегами системно ввел этот ген крысам и добился улучшения состояния сосудов и снижения артериального давления.
Ссылка на исследование:
- www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/11027545
А в 2014 году было показано, что определенные варианты в гене klotho (SNP Rs9536314) ассоциированы с долголетием и высокими умственными способностями у людей.
Ссылка на исследование:
- www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24813892
Чтобы понимать, как на нас влияет Klotho, рассмотрим исследования, которые показали, что мутагенные мыши, у которых ген Klotho был с дефектом, выглядели нормальными примерно в течение 3-4 недель жизни, а затем начинали стремительно стареть. За месяц у них обнаруживались такие яркие признаки старения: атрофия кожи, остеопороз, атеросклероз и эмфизема. Приблизительно через два месяца мыши умирали.
В других исследованиях ученые вывели второй тип мутагенных мышей, у которых ген Klotho вырабатывает существенно больше белка, чем у обычных мышей. Эти мышки жили на 19% — 30% дольше своих обычных сородичей (см. график слева). Учёные отмечают, что Klotho представляет собой тот редчайший случай в биологии млекопитающих, когда один-единственный ген столь существенным образом влияет на продолжительность жизни. Сверх экспрессия белка klotho вызывает сопротивление инсулина к ИФР-1, имитируя голодания.
Ссылка на исследование:
- www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/16123266
Уровень белка klotho естественным образом снижается по мере старения организма, что ведет к ухудшению познавательных способностей. Повышение экспрессии белка klotho, ассоциировано с лучшими познавательными функциями у нормальных здоровых людей.
Ссылка на исследование:
- http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/acn3.161/abstract
- www.ucsf.edu/news/2015/01/122761/brain-region-vulnerable-aging-larger-those-longevity-gene-variant
Пока у нас нет возможности с помощью генной инженерии повысить уровень klotho в организме, мы можем это сделать с помощью лекарств. Рандомизированные контролируемые испытания на людях в возрасте около 60 лет показали, что лечение валсартаном или лозартаном (лекарства от высокого артериального давления) увеличивает экспрессию белка долголетия klotho.
Ссылки на основной источник:
- www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23929932
Также активированный уголь увеличивает экспрессию белка долголетия klotho у крыс.
Ссылка на исследование:
- www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19955715
Вывод: в будущем мы сможем с помощью генной инженерии повышать экспрессию Klotho и продлевать жизнь от 5 до 17 лет — в зависимости от возраста вмешательства и пола. А сегодня некоторые лекарства от артериального давления (валсартан и лозартан) доказано у людей повышают klotho, а также повышает klotho, по крайней мере у грызунов, использование активированного угля.
Генетический нокаут рецепторов конечных продуктов гликирования RAGE может потенциально продлить жизнь примерно также, как и голодания и сокращение калорий. А сокращение калорий с потреблением высокого количества конечных продуктов гликирования не позволяет продлевать жизнь мышей.
Накопление конечных продуктов гликирования — одна из причин старения человека, а также многих возраст зависимых заболеваний: атеросклероз, инфаркт миокарда, застойная сердечная недостаточность, диабетическая ретинопатия, диабетическая нейропатия, диабетическая нефропатия, болезнь Альцгеймера, псориаз. RAGE — это рецепторы, которые связывают конечные продукты гликирования.
Ссылка на источник:
- https://en.wikipedia.org/wiki/RAGE_(receptor)
У птиц нет RAGEs, и возможно поэтому они имеют большую продолжительность жизни при более высокой температуре тела и уровня глюкозы в крови. Птицы не болеют сахарным диабетом в нормальных условиях. Кроме того, в плазме птиц содержится более низкая концентрация метилглиоксаля.
Ссылка на исследование:
- www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24684667
В исследованиях на мышах было показано, что диета с сокращением у мышей одного из самых распространённых конечных продуктов гликирования (карбокси-метил-лизин) с возраста около 30 недель (с юношества по меркам людей) была достаточна, чтобы значительно увеличить среднюю и максимальную продолжительность жизни животных (на 15% и 6% соответственно). На следующем графике показано, что мыши с сокращением в рационе питания конечных продуктов гликирования жили значительно дольше. Кроме того, у мышей с низким уровнем конечных продуктов гликирования в рационе питания удалось значительно снизить вес тела. Это показывает, что лишний вес — это не только следствие калорий в пище, но и следствие высокого потребления конечных продуктов гликирования.
Однако, как показано на следующем графике, если в низкокалорийном питании у мышей обеспечить столько же конечных продуктов гликирования, сколько при обычном питании, то продления жизни не наблюдается (см. график слева)
Ссылка на исследование:
- _https://michaellustgarten.wordpress.com/2014/07/25/advanced-glycation-end-products-theres-more-to-health-than-counting-calories-protein-fat-and-carbs
Но ведь можно и не сокращать конечные продукты гликирования, а просто нокаутировать с помощью генной инженерии рецепторы RAGE. Генетическая блокада рецепторов RAGE у мышей уже не раз проводилась исследователями и приводила к положительным последствиям для здоровья мышей. Но вот, как это будет влиять на продление жизни мышей видимо не проверялось. Но потенциал у этого большой.
Ссылки на исследования:
- www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/27236646
- www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/27109771
В переводе на наш рацион — это будет выглядеть так. Если сократить калории, но при этом кушать жареную, запечённую пищу и много сладостей и мучного, никакого преимущества для здоровья не будет. В то же время, если даже не сокращать калории в питании, но полностью исключить из рациона жареное, печёное, мясо кушать только в варёном виде, а овощи только в сыром, не есть сладости и продукты с высоким Гликемическим Индексом, добавить средства ингибиторы конечных продуктов гликирования (метформин 500 мг в сутки, витамин Б6 5-20 мг в сутки, сырую капусту брокколи 60-100 грамм в сутки), то возможно увеличить продолжительность жизни. А такое лекарство, как Телмисартан снижает способность RAGE к связыванию конечных продуктов гликирования у гипертоников.
Ссылки на исследования:
- www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/18473846
- www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/14502106
- www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/25933243
- www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23970406
Но лучший путь, если его эффективность подтвердится окончательно в исследованиях — это нокаутировать RAGE с помощью генной инженерии или генной терапии и кушать себе вкусную жареную пищу и не только.
Генетическая сверх экспрессия BubR1 защищает ДНК, увеличивает максимальную продолжительность жизни трансгенных мышей на 15% и значительно снижает частоту раковых опухолей даже при наличии мутаций ДНК
Исследователи обнаружили, что протеин под названием BubR1 снижает риск онкологических заболеваний и на 15% продлевает максимальную продолжительность жизнь подопытных мышей. Протеин BubR1 помогает клеткам формировать хромосомы в процессе деления. Когда экспрессия BubR1 снижается, хромосомы не могут правильно разделиться во время митоза, и формируются клетки с дефектными хромосомами. Пока протеин BubR1 изучен лишь поверхностно, но ученые знают, что большинство раковых клеток образуются именно из-за дефектных хромосом, вернее их разного количества. Это явление называют анеуплоидия, и оно является общим для всех раковых клеток, хотя доподлинно неизвестно, является ли анеуплоидия главной причиной онкозаболеваний.
Как бы то ни было, анеуплоидные клетки имеют слишком мало или слишком много хромосом, и протеин BubR1 играет в этом явлении ключевую роль. В ходе экспериментов, американские ученые из клиники Майо в Рочестере, штат Миннесота, вывели с помощью генной инженерии трансгенных мышей (Т23) с повышенной экспрессией BubR1. Затем подвергали подопытных мышей воздействию веществ, необратимо вызывающих опухоли легких и кожи. В результате выяснилось, что онкологические заболевания «заработали» лишь 33% трансгенных мышей (Т23) с гипер экспрессией BubR1. При этом заболевание у мышей с гипер-BubR1 наступало позже, чем у мышей дикого типа – примерно через 2 года, а смертность от рака была в разы ниже – 15% против 40% (см. первый график слева). Более того, продолжительность жизни грызунов выросла на 15% (см. второй график слева), а их физическая форма впечатлила даже ученых. Так, мыши пробегали по беговой дорожке 200 м, а не 100, как обычные мыши.
Ссылка на исследование:
- www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23242215
Возможно, ван Дерсен и его коллеги сделали первый шаг к созданию новых методов лечения рака и способов задержать старение.
Интересно, что антибиотик доксициклин, который замечен, как мощный препарат для лечения некоторых видов рака, способен повышать экспрессию BubR1.
Ссылка на исследование:
- www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/16227576
Вывод: в будущем мы сможем с помощью генной инженерии повышать экспрессию BubR1 и продлевать жизнь лет на 10, а также задерживать развитие многих видов рака. А сегодня в клинических испытаниях проверяется для лечения некоторых видов рака антибиотик доксициклин, который является мощным ингибитором пролиферации раковых клеток у животных. И доксициклин, как раз является активатором BubR1
Генетическая сверх экспрессия MTH1 увеличивает продолжительность жизни у трансгенных мышей на 22% в сравнении с мышами дикого типа.
Характерной чертой и, по-видимому, одной из основных причин старения является накопление мутаций ДНК. Кроме того, многочисленные болезни преждевременного старения – прогерии – тоже возникают в результате чрезмерного накопления геномных повреждений. В течение жизни ДНК постоянно повреждается разными воздействиями. Из внешней среды на нее действует температура, УФ-излучение, химические мутагены и вирусы. Но и внутренние процессы самой клетки увеличивают геномную нестабильность: ДНК повреждается активными формами кислорода из митохондрий, а системы репликации (удвоения ДНК) и ремонт ДНК часто работают неточно и сами вносят ошибки. В результате с возрастом в ДНК накапливается целый спектр нарушений: разрывы, точечные мутации, перемещение кусков ДНК с одного места на другое, слипание хромосом, встраивание в геном вирусов и транспозонов. Если повреждений слишком много, клетка вынуждена пойти по одному из 3х путей: запустить процессы клеточного самоубийства (апоптоза), стать сенесцентной или превратиться в раковую. Все эти процессы (в случае если им подвержено много клеток) чрезвычайно вредны для организма.
Наиболее изученный путь увеличения стабильности генома – это активация систем ремонта ДНК. Именно этот подход используют в большинстве работ по генной терапии.
В 2013 году итальянские ученые под руководством Gemma Calamandre исследовали трансгенных мышей со сверх экспрессией гена MTH1. Белок MTH1 участвует в ремонте повреждений ДНК и РНК, вызываемых активными формами кислорода. Он исправляет дефектные нуклеотиды — окисленные по восьмому атому углерода гуанидины (из четырех букв, на которых написана ДНК эта обозначается «Г»). Оказалось, что повышенная экспрессия MTH1 продлевает жизнь трансгенных мышей до 22% (см. график слева). Кроме того, у таких мышей геномные повреждения с возрастом накапливались гораздо меньше. Изменялось и их поведение: мыши становились менее тревожными и более любопытными.
Ссылка на исследование:
- www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23648059
Сегодня генная инженерия на людях для нас недоступна. Но мы немного можем повлиять на ремонт и защитить ДНК и повышать MTH1 с помощью магния. Лучший способ поддерживать необходимый уровень магния в крови — это добавки цитрата магния 300-400 мг в сутки.
Ссылка на исследование:
- www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24929814
Магний важен для функционирования многих ферментов, вовлеченных в копирование и восстановление повреждений ДНК. Хронический дефицит магния в пище приводит к окислительному стрессу и накоплению повреждений ДНК.
Ссылки на исследования:
- www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/18705541
- www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/2472534
- www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/11295157
- www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/18448487
Также важно, что люди, имеющие самые высокие в пределах нормы уровни магния в плазме крови и самое высокое его потребление, умирали на 34% реже — то есть имели на 34% меньшую смертность от всех причин.
Ссылка на исследование:
- www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24259558
Вывод: в будущем мы сможем с помощью генной инженерии или генной терапии повышать экспрессию MTH1 и продлевать жизнь на 6-12 лет, защищая ДНК от повреждений. А сегодня для частичного достижения того же эффекта мы можем употреблять цитрата магния 300-400 мг в виде добавок. Тем более, что магний показал и снижение смертности у людей на 34%.
Заключение:
Чтобы добиться более существенных результатов в генной терапии старения, необходимо комбинировать разные подходы. Есть множество подтверждений тому, что воздействие сразу на несколько путей долголетия дает больший эффект на продолжительность жизни, чем воздействие на них по-отдельности. Необычайный долгожитель – голый землекоп – грызун, который живет дольше мыши в 10 раз, отличается от нее активацией целого набора путей долголетия: это и повышенная устойчивость к стрессам, защита от рака, стабильность белковых молекул, защита от нейродегенерации и пр. Таким образом, для того чтобы разработать генную терапию, радикально продлевающую жизнь, необходимо действовать одновременно на многие пути долголетия. То есть комбинировать те подходы генной терапии, которые разрабатываются сейчас для увеличения стабильности генома, омоложения гипоталамуса, уничтожения сенесцентных клеток, увеличения устойчивости к стрессам, улучшения работы митохондрий, поддержания ниш стволовых клеток и пр. Но важно помнить, что не проверенные в исследованиях комбинации воздействия на по отдельности полезные механизмы могут и сократить жизнь!!!
Если сейчас терапия одним геном не приводит к увеличению продолжительности жизни более чем на 20-30%, то мы надеемся, что в будущем, за счет комплексной терапии старения, можно будет добиться поистине фантастических результатов.
В лабораториях в США, в лабораториях в Китае и Великобритании объявили о планах или текущих исследованиях о примении технологии редактирования генома crispr для человеческих эмбрионов. Правда пока эти попытки неудачны. Но всё начинается с проб и ошибок.
Ссылки на источники:
- www.technologyreview.com/s/535661/engineering-the-perfect-baby
- www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/25894090
Выводы.
- Все подходы к генной терапии старения делятся на те, где в организм доставляется ген долголетия, и на те, где «выключается» ген или путь старения.
- В сравнении с другими подходами к продлению жизни генную терапию достаточно провести только один раз за всю жизнь.
- Внедрение гена теломеразы (TERT), нарушение работы гена Agtr1a, нокаут GHRKO, нарушение в генах, кодирующих рецепторы к ИФР-1, сверх экспрессия FGF21, нокаут AC5, удаление RIP3, редактирование гена PCSK9, сверх экспрессия Klotho, нокаут RAGE, сверх экспрессия BubR1, сверх экспрессия MTH1 — всё это примеры самых эффективных способов генной инженерии или генной терапии, позволяющих продлевать жизнь.
- Чтобы добиться более существенных результатов в генной терапии старения и в генной инженерии против старения, необходимо комбинировать разные подходы.
- Сегодня частично повторить эффекты генотерапии можно с помощью лекарств и добавок: цитрат магния, доксициклин, метформин, витамин Б6, капуста брокколи, телмисартан, валсартан + флувастатина, голодания, диета FMD, пропранолол, литий, трегалоза, аспирин, активированный уголь.
Все подходы к генной терапии старения делятся на те, где в организм доставляется ген долголетия, и на те, где «выключается» ген или путь старения. В сравнении с другими подходами к продлению жизни генную терапию достаточно провести только один раз за всю жизнь. Внедрение гена теломеразы (TERT), нарушение работы гена Agtr1a, нокаут GHRKO, нарушение в генах, кодирующих рецепторы к ИФР-1, сверх экспрессия FGF21, нокаут AC5, удаление RIP3, редактирование гена PCSK9, сверх экспрессия Klotho, нокаут RAGE, сверх экспрессия BubR1, сверх экспрессия MTH1 — всё это примеры самых эффективных способов генной инженерии, позволяющих продлевать жизнь до 30%. Чтобы добиться более существенных результатов в генной терапии старения, необходимо комбинировать разные подходы. Сегодня частично повторить эффекты генотерапии можно с помощью лекарств и добавок.
Все подходы к генной терапии старения делятся на те, где в организм доставляется ген долголетия, и на те, где «выключается» ген или путь старения.
Концепция генной терапии существует на протяжении последних двадцати-тридцати лет. Она заключается в том, что наиболее радикальный способ борьбы с заболеваниями – это уничтожение самой генетической причины болезни, а не его следствий. Генная терапия – это вмешательство в работу клеточного «завода» по производству белков. Она позволяет, как активировать работу нужных генов, так и «выключать» вредные. В первом случае в клетку доставляют ген, с которого начинает считываться белок, необходимый для терапии заболевания. А во втором – в клетку вводятся регуляторные РНК, которые блокируют экспрессию «вредного» гена.
По данным журнала Gene Medicine, в 2015 году было проведено 2210 клинических испытаний по генной терапии различных болезней. Это, преимущественно рак (64%), моногенные заболевания, вызванные мутацией в одном гене (9,5%), сердечно-сосудистые (7,9%) и инфекционные (7,9%). Для ряда заболеваний генная терапия оказалась вполне успешной. К настоящему времени уже 4 генотерапевтических лекарства допущены к продаже. В Китае в 2003 году выпущен «Гендицин» (Gendicine) – препарат для лечения плоскоклеточного рака головы и шеи на основе гена p53, а в 2006 — «Онкорин» (Oncorine) – онколитический вирус для лечения назофарингеальной карциномы. В Европе в 2012 году запущено производство препарата «Глибера» (Glybera), предназначенного для терапии наследственного дефицита липопротеинлипазы (ЛПЛ) путем доставки одноименного гена. А в России допущен к продаже препарат «Неоваскулген» для лечения заболеваний периферических артерий. Он представляет собой ген VEGF (фактора роста эндотелия сосудов).
Использование технологии редактирования генома CRISPR/Cas9 открывает новые возможности в генной терапии. CRISPR/Cas9 позволяет очень точно и безопасно изменять ДНК клеток. И если совместить технологию CRISPR/Cas9 с доставкой при помощи аденоассоциированных вирусов, то это, по-видимому, позволит системно воздействовать на организм и совершенно безопасно изменять геном очень большого числа клеток. Использование CRISPR/Cas превзошло все ожидания. Она позволила с минимальным числом ошибок как «выключать» нужные гены, так и встраивать новые гены в строго определенные участки генома. А совсем недавно, в декабре 2015 года научная группа Фенга Джанга видоизменила данную систему так, что она стала и вовсе безошибочной, что было опубликовано в ведущем научном журнале Science. Ученые заменили 3 аминокислоты («кирпичика», из которых состоит белок) в эндонуклеазе Cas9, после чего число ошибок такой системы свелось практически к нулю.
Использование CRISP/Cas9 особенно актуально для генной терапии старения, где требуется воздействовать на пути долголетия, общие для большинства клеток организма. По генной терапии старения до 2015 года не проведено ни одного клинического испытания на людях, что неудивительно, поскольку старение до сих пор не признано болезнью. Кроме того, генная терапия старения пока еще очень молодая и развивающаяся область. Сейчас все исследования по генной терапии старения проводятся на модельных мышах, крысах, обезьянах и клеточных культурах человека — клетках в пробирке. Все подходы к генной терапии старения делятся на те, где в организм доставляется ген долголетия, и на те, где вводятся малые РНК, «выключающие» ген или путь старения. То есть в первом случае вводится нечто полезное для долголетия, а во втором – отключается вредное.
Ссылка на источник:
- https://ru.wikipedia.org/wiki/CRISPR
В строгом смысле исследований по генной терапии старения на млекопитающих до 2015 года было проведено только два. Гораздо больше работ моделируют генную терапию на трансгенных мышах. В таких исследованиях терапевтический ген не доставляют в организм взрослой мыши, а при помощи генной инженерии создают мышей, геном которых изменен с рождения. Как и генная терапия, это позволяет исследовать, как увеличение или снижение активности разных генов влияет на продолжительность жизни и старение организма.
А теперь давайте рассмотрим, что можно теоретически сделать с помощью генной терапии и генной инженерии для борьбы со старением.
Преимущество генной терапии перед другими способами продления жизни.
Зачем нам генная терапия, если можно использовать таблетки от старения (геропротекторы)? В сравнении с другими подходами к продлению жизни (например, геропротекторами или ограничением питания, продлевающими жизнь до 30-50%) генную терапию достаточно провести только один раз за всю жизнь, а таблетки нужно пить всё время и не забывать — иначе и результат будет не полным. Например, в работе Андржея Бартке 2001 года ограничение питания продлило жизнь мышам на 30%. Однако мыши употребляли низкокалорийную диету до 670 дней подряд – то есть каждый день, в течение половины своей жизни! Для большинства людей — это мало реально. А в эксперименте по генной терапии Марии Бласко (будет рассмотрено дальше в этой статье) 2012 года генная терапия теломеразой привела к немного меньшему эффекту – мыши стали жить дольше на 20%. Однако в этой работе мыши получили только 1 инъекцию лекарства в кровь за всю жизнь в довольно преклонном возрасте! Поэтому, если мы говорим о трансляции исследований по продлению жизни на человека, то генная терапия имеет абсолютное преимущество, поскольку не снижает качество жизни из-за необходимости постоянного лечения – соблюдать ежедневно определенную диету или же постоянно употреблять геропротекторы или другие лекарства.
Кроме того, лекарственные средства имеют ограничения по биодоступности в различные ткани и органы, а также обладают побочными действиями — большими, чем генотерапия. Эффективность и практичность генотерапии потенциально значительно выше.
Внедрение гена теломеразы (TERT) у двухлетних мышей дикого типа (40-50 лет по человеческим меркам) с помощью одной инъекции увеличивает длину теломеров и продлевает им жизнь на 20%.
История исследований теломеразы уходит корнями еще в 1961 год. Американский исследователь Леонард Хейфлик культивировал фибробласты эмбриона человека в пробирке и заметил, что они способны поделиться не более 50 раз, после чего стареют. А если брать клетки более старых доноров, то делятся они и того меньше. Ученый предположил, что в клетках существует некий счетчик делений, ограничивающий их общее число. Спустя 10 лет российским ученым Алексеем Оловниковых был предложен гипотетический механизм работы этого счетчика. Оловников предположил, что при делении клеток концы хромосом, называемые теломерами, немного сокращаются. А когда теломеры достигают критической длины, клетка перестает делиться и стареет. В нестареющих клетках (например, половых и эмбриональных стволовых), напротив, должен существовать фермент, который удлиняет теломеры, позволяя клеткам делиться практически до бесконечности. Кроме того, было показано, что повреждение гена теломеразы сильно сокращает жизнь модельных животных и приводит к возникновению синдрома преждевременного старения — прогерии.
После открытия теломеразы десятки ученых загорелись тем, чтобы сделать на ее основе лекарство от старости. Казалось бы, «включение» теломеразы во всех клетках может сделать организм бессмертным. Однако вскоре возникли опасения в связи с тем, что активный синтез теломеразы наблюдается и в 90% раковых опухолей. Встал вопрос: не приведет ли активация теломеразы к риску злокачественной трансформации? Кроме того, оказалось, что старение клеток далеко не всегда сопровождается сокращением теломер. Например, в случае эпителиальных клеток слизистой полости рта или роговицы глаза человека. Это говорило о том, что одной активации теломеразы может быть недостаточно для омоложения всего организма. Перед тем как перейти к генной терапии, эффекты теломеразы исследовались на трансгенных мышах. Оказалось, что если «включить» ген TERT во всех клетках мыши, то продолжительность жизни увеличивается на 40%! Однако постоянная активность теломеразы увеличивала и риск рака. Поэтому стал вопрос о том, как активировать работу теломеразы на более короткий срок.
Именно это было сделано в работе Марии Бласко 2012 года (см. график). Ген теломеразы доставлялся в организм мыши при помощи аденоассоциированного вируса (AAV9), способного обеспечивать системную доставку. Аденоассоциированные вирусы характеризуются высокой безопасностью: они не встраивают доставляемый ген в геном хозяина, и поэтому не приводят к мутагенезу (нет риска рака). Кроме того, они почти не вызывают иммунный ответ. Кроме того, терапия геном TERT оказалась совершенно безопасной: риск рака у мышей не увеличивался. Двухлетним мышам делалась одна инъекция, с аденовирусом, к которому вставлен ген теломеразы. Это продлевало жизнь мышам на 20 % (как показано на графике слева). А это теоретически может позволить сделать людям в возрасте 40-50 лет одну инъекцию такого лекарства и продлить жизнь ещё на 8-12 лет.
Ссылки на исследования:
- www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22585399
- www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3494070/figure/fig03
- www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/27462436
Сегодня простимулировать теломеразу можно и лекарствами. Так 1 месячный курс валсартана 20 мг + флувастатина 10-20 мг. существенно повышает активность теломеразы в 3.28 раза, которая достоверно коррелирует с улучшением эндотелиальной функции (омоложением сосудов) и снижением воспаления в кровеносных сосудах. И этот повышенный уровень теломеразы сохраняется, постепенно снижаясь, ещё полгода. Но на сколько эффективно такое повышение теломеразы влияет на теломеры нужно ещё определить.
Ссылка на исследование:
- www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/26214555
Важно знать, что теломеры не обязательно могут продлить нам жизнь, если подобную терапию делать не в нужный момент и слишком долго. К тому же одна лишь стимуляция теломеразы может не удлинить теломеры. Активность теломеразы с возрастом почти не меняется — вот посмотрите график слева. А теломеры всё равно сокращаются. Также сегодня есть на рынке препарат, который повышает активность теломеразы — ТА-65. Он очень дорогой, а жизнь мышей никак не продлевал в исследованиях.
Вот смотрите график слева. Двух летним мышам, начали давать ТА-65 для повышения теломеразы, как и в предыдущем исследовании. Только в предыдущем исследовании мышам делали инъекцию для генной терапии. Но препарат ТА-65 никак не продлил жизнь мышам в отличии от генной терапии (см. график слева).
Ссылка на исследование:
- www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21426483
Кроме того, по теломерам сейчас не всё ясно. Исследования показывают (при сравнении около 60 видов млекопитающих), что чем длиннее теломеры у вида, тем быстрее накапливаются у него мутации ДНК, больше раковых опухолей и короче продолжительность жизни. Длина теломер обратно коррелирует с продолжительностью жизни. Это даёт основания предполагать, что результат по продлению жизни теломеразой, который был получен на мышах с помощью одной инъекции, может не продлить жизнь людям. Вопрос по теломерам для людей остаётся открытым.
Ссылка на исследование:
- www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21518243
Вывод: в будущем мы возможно сможем с помощью внедрения гена теломеразы (TERT) в возрасте 40-50 лет с помощью одной инъекции увеличивать длину теломеров и продлевать жизнь в среднем на 8-12 лет. А сегодня мы можем добиваться возможного эффекта с помощью одномесячной терапии 1 раз в полгода комбинацией препаратов валсартана 20 мг + флувастатина 10-20 мг, либо телмисартан + аторвастатин 10 мг. По крайне мере эти препараты в комбинации способны стимулировать саму теломеразу.
Нарушение работы гена Agtr1a, кодирующего рецепторы ангиотензина AT1a продлевает жизнь трансгенным мышам на 26% в сравнении с мышами дикого типа.
Антагонисты рецепторов ангиотензина II, или блокаторы АТ1-рецепторов — одна из новых групп антигипертензивных средств (лекарства для лечения артериального давления). К таким лекарствам можно отнести все лекарства группы сартанов (например, телмисартан). Как было показано в исследованиях, эти лекарства сильно продлевают жизнь животным и даже людям. Например, один из сартанов лозартан, когда его давали крысам линии вистар, то он продлевал их максимальную продолжительность жизни на 18%.
Ссылка на исследование:
Но можно повлиять на АТ1-рецепторы и генетически, чтобы всю жизнь не пить такие лекарства. Этого можно достигнуть, повлияв на ген Agtr1a. Кроме того, генетическое воздействие на АТ1-рецепторы более эффективно, так как лекарство возможно не проникает во все ткани и органы.
Как мы можем видеть на графике слева, нарушение работы гена Agtr1a, кодирующего рецепторы ангиотензина AT1a продлевает жизнь трансгенным мышам по сравнению с мышами дикого типа на 26%. Чтобы получить такой эффект нужно либо пить лекарства группы сартанов с самого детства, либо с самого детства произвести такие генетические вмешательства. Судя по исследованиям органы и ткани мышей старели функционально на 26% медленнее.
Ссылка на исследование:
- www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2648681
Такая генотерапия может быть использована и у уже возрастных людей для продления жизни. Особенно у людей с повышенным артериальным давлением, подобная терапия (влияющая на АТ1-рецепторы) может помочь им не использовать лекарства для снижения артериального давления, а также медленнее стареть.
Вывод: В будущем с помощью генной инженерии или генотерапии мы можем нарушать работу гена, кодирующего рецепторы ангиотензина AT1 и продлевать себе жизнь на 5-15 лет в зависимости от возраста таких вмешательств. А сегодня частичного эффекта (ввиду не полной биодоступности во все ткани организма) можно добиваться терапией курсовых приёмов в малых дозах лекарства телмисартан в дозе 10 мг в сутки, если нет высокого артериального давление — иначе дозы выше.
Нокаут гена, кодирующего рецепторы гормона роста GHRKO (выборочное удаление рецепторов гормона роста) продлевает жизнь трансгенным мышам примерно на 30% в сравнении с мышами дикого типа.
В организме человека гормон роста регулирует уровень ИФР-1 (инсулин подобный фактор роста 1 типа). Чем выше гормон роста, тем выше и ИФР-1. Сегодня один из самых доказанных почти на всех видах животных метод продления жизни — это снижение ИФР-1 (инсулин подобный фактор роста 1 типа) с помощью голоданий, либо с помощью диеты FMD. Но для этого нужно всю жизнь соблюдать диету, что по силам далеко не каждому.
Ссылки на исследования:
- www.karger.com/Article/Abstract/212538
- www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19590001
- www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/26094889
ИФР-1 — гормон, который связывается с рецепторами ИФР-1. И вот, если генетически нарушить работу рецепторов ИФР-1, то можно частично имитировать недостаток ИФР-1.
Нарушение в генах, кодирующих рецепторы к ИФР-1 у евреев долгожителей Ашкеназии возможно объясняет их феномен долгожительства. Похоже, что у супердолгожителей, которые живут более 100 лет, в детстве и во взрослом возрасте был оптимальный (не такой высокий, как у остальных людей) уровень ИФР-1, либо был высокий ИФР-1, но при этом генетически обусловленный дефект рецепторов к ИФР-1.
Ссылка на исследование:
- www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/18316725
А вдруг оптимизация ИФР-1 просто совпадение. Ведь долгожителей не так много. Нужно провести исследования на больших группах людей и выяснить, как влияет высокий ИФР-1 на их смертность. И такие исследования есть.
Данные исследований предлагают предположить, что есть уровень ИФР-1, выше и ниже которого риск смерти от рака и от других причин у людей повышается. Этот диапазон примерно от 105 нг/мл до 120 нг/мл. (см. график слева). Так у людей в возрасте от 40 до 65 лет ИФР-1 на уровне от 105 до 120 нг/мл был связан с наименьшей общей смертностью в следующие 18 лет.
Ссылка на исследование:
- www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23015658
Но мы можем сделать такие же изменения в ИФР-1 с помощью генной инженерии или генной терапии. Так как ИФР-1 тем больше, чем выше гормон роста, то можно снизить ИФР-1 просто, снизив чувствительность рецепторов гормона роста. И вот как это выглядит на животных.
Нокаут у мышей гена, кодирующего рецепторы гормона роста GHRKO (выборочное удаление рецепторов гормона роста) продлевает жизнь трансгенным мышам примерно на 30% в сравнении с мышами дикого типа. На графике слева: чёрный цвет линии — это мыши дикого типа. График синего цвета — это мыши дикого типа, которых недокармливали, чтобы снижать у них ИФР-1 (они прожили на 30% дольше мышей дикого типа). Красная линия — это мыши у которых генетически низкий ИФР-1, так как у них нокаутировали ген, кодирующий рецепторы гормона роста GHRKO (они прожили на 30% дольше мышей дикого типа). Зелёная линия — это те же мышки с нокаутом гена, кодирующего рецепторы гормона роста GHRKO, но которых недокармливали — им недокармливание уже не давало преимуществ, так как ИФР-1 у них был и так уже снижен генетически.
Что это нам даёт? А то, что если людям генетически снизить ИФР-1 до оптимального, то им не нужно голодать периодически, чтобы продлить сильно жизнь.
Ссылки на исследования:
- www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/27688483
- www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/27732088
Интересно, что именно с подобной (но немного другой) генной инженерией была создана мышь, которая установила рекорд по продолжительности жизни. Это мышь с необычным именем GHR-KO 11C, созданная Анджеем Бартке (Andrzej Bartke) — эндокринологом из Медицинской Школы Университета Южного Иллинойса, расположенной в Спрингфилде (США). Его мышь не дожила всего 6 дней до своего пятилетия, прожив 1819 дней. Этот рекорд удалось достичь, отключив у грызуна ген-рецептор гормона роста, что позволило у неё сильно снизить ИФР-1. 25 сентября 2003 года Анджей Бартке получил Longevity Prize — приз за долголетие созданной им мыши
Полезно знать, что немного имитировать эффект снижения ИФР-1 может лекарство от сахарного диабета метформин в дозировке 500 мг в сутки.
Ссылка на исследование:
- www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/27654259
Вывод: в будущем нокаут гена, кодирующего рецепторы гормона роста GHRKO (выборочное удаление рецепторов гормона роста), либо нарушение в работе генах, кодирующих рецепторы ИФР-1 с помощью генной терапии сможет продлить нашу жизнь лет на 5-17, в зависимости от возраста вмешательства. А сегодня мы можем получить подобный эффект с помощью голоданий, либо с помощью диеты FMD. Но для этого нужно всю жизнь соблюдать диету, что по силам далеко не каждому. Кроме того, немного имитировать данный эффект снижения ИФР-1 может препарат для лечения сахарного диабета 2-го типа метформин в дозировке 500 мг в сутки.
Генетическая сверх экспрессия FGF21 (фактора роста фибробластов 21) заметно увеличивает продолжительность жизни у трансгенных мышей в сравнении с мышами дикого типа, не снижая потребления пищи
Фактор роста фибробластов-21 (FGF21) – это гормон, секретируемый печенью в периоды голодания для того, чтобы помочь организму адаптироваться к недостатку питательных веществ. FGF21 также синтезируется печенью в ответ на сахарный диабет и многие другие проблемы со здоровьем и даже при употреблении алкоголя. FGF21 блокирует рецепторы гормона роста из-за чего снижается синтез ИФР-1 печенью. А более низкий, чем обычно ИФР-1 во многих исследованиях сильно продлевал жизнь животным и снижал смертность у людей. И было бы интересно проверить, можно ли просто генетически заставить организм секретировать больше FGF21. И продлит ли это значительно жизнь. Как оказалось — можно. Кстати, немного имитировать эффект повышения FGF21 может лекарство от сахарного диабета метформин в дозировке 500 мг в сутки.
Ссылка на исследование:
- www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24041694
Генетическая сверх экспрессия FGF21 (фактора роста фибробластов 21) заметно увеличивает продолжительность жизни трансгенных мышей (на графике красная линия) в сравнении с мышами дикого типа (на графике синяя линия), не снижая потребление пищи
Ссылка на исследование:
- www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23066506
Вывод: В будущем генетическая сверх экспрессия FGF21 (фактора роста фибробластов 21) может заметно увеличить нашу продолжительность жизни без снижения потребления пищи. Немного имитировать эффект повышения FGF21 может лекарство от сахарного диабета метформин в дозировке 500 мг в сутки.
Генетический нокаут Аденилат циклазы 5-го типа продлевает жизнь трансгенным мышам на 30% в сравнении с мышами дикого типа
ОК. До этого мы видели, как можно с помощью генетической терапии имитировать эпизодические голодания и сильно продлевать жизнь. Но оказывается есть и другой способ добиться тех же эффектов, но уже не имитируя голодания, а снижая воздействие гормонов стресса на наш организм. Хороший способ повысить стрессоустойчивость организма – это блокировать передачу сигнала от гормона стресса — адреналина в клетку. Сегодня это можно делать с помощью лекарства пропранолол. Также ингибирует AC5 литий. Оба этих лекарства являются потенциальными геропротекторами (веществами, продлевающими жизнь).
Ссылки на исследования:
- www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/18205980
- www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19922557
Кстати. Совмещать генетическую блокаду рецепторов гормона роста и Аденилатциклазу 5-го типа (АС5) нельзя. Мыши в таком эксперименте умерли уже через месяц, будто голодали. Этим мышам заблокировали АС5 и сократили рацион питания по калорийности. Поэтому либо голодать, либо полностью заблокировать АС5. Либо голодать и снизить излишнюю активность АС5, но не блокировать её полностью.
Ссылка на исследование:
- www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3727099/
Адреналин – гормон, который вызывает реакцию бей-беги («flight or fight»); он начинает активно выделяться при ощущении опасности, страхе, травмах, ожогах, шоке и в пограничных ситуациях, мобилизуя организм для устранения угрозы. При этом адреналин очень мощный стресс гормон, при длительном воздействии он повреждает клетки и целые ткани, приводя к истощению организма, разрушает сердце. Американский исследователь Stephen F. Vatner с коллегами создал трансгенных мышей с «выключенным» геном аденилатциклазы 5 типа (AC5) – молекулы, необходимой для передачи адреналинового сигнала в клетки через один из типов его рецепторов – β-адренорецепторы. Важно отметить, что такие рецепторы присутствуют почти на всех клетках организма.
Посмотрите на графике. Нокаут АС5 сильно продлевал медианную продолжительность жизни трансгенным мышам — на 30% по сравнению с мышами дикого типа, защищал сердце от старения, защищал от диабета 2-го типа и ожирения. На молекулярном уровне эти эффекты были связаны с тем, что инактивация AC5 запускала путь стрессоустойчивости — Raf/MEK/ERK. В результате клетка вырабатывала целый набор защитных молекул, запускала механизмы выживания клеток. Кроме того, из более ранних работ известно, что действие адреналина на клетку через β2 -адренорецепторы непосредственно вызывает повреждения ДНК. Таким образом, можно предположить, что «выключение» гена AC5 мышей способствовала еще и повышенной стабильности генома.
Ссылка на исследование:
- www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3727099
Интересно, что подавление или блокада AC5 у мышей защищает от многих видов рака, в том числе от меланомы. Сегодня даже FDA в США одобрила противовирусный препарат аденин-9-β-д-арабинофуранозид (Vidarabine или AraAde), который специфически блокирует АС5 и может быть полезным для лечения меланомы и рака лёгких. Таким образом, ингибирование АС5 — это новый механизм для профилактики раковых заболеваний, связанных со старением.
Ссылка на исследование:
- www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23957304
Есть также свидетельства, которые показывают, что блокада АС5 лекарством пропранолол заблокировала развитие атеросклероза у обезьян и продлевала жизнь людям.
То, что эмоциональный стресс повышает давление и вызывает болезни сердца — наглядно показано в работе Дж. Каплана. Каплан на примере приматов показал, что если собрать группу самцов приматов, то в течение скольких-то дней у обезьян появится социальная иерархия. Самое худшее место в такой иерархии — это внизу. Самцы приматов, находящиеся в подчиненном положении, демонстрируют ряд показателей хронического стресса. Часто у таких приматов появляется атеросклероз. Но если учёные давали самцам приматов, находящимся внизу социальной иерархии (группа риска), бета-блокатор пропранолол, подавляющий активность симпатической нервной системы, то у них не развивался атеросклероз сосудов. Это показало, как симпатическая нервная система из-за стресса негативно влияет на развитие атеросклероза и участвует в проблемах с сердцем и сосудами. Правда в том, что эмоциональный стресс реализует себя через симпатическую (адренергическую) автономную нервную систему, которая связывает управляющие центры нашего мозга и внутренние органы. В том числе — с иммунными, костным мозгом и др. А атеросклероз — главный фактор, который приводит к наибольшему число смертей в развитых странах от инфаркта сердца и инсульта мозга.
Ссылка на исследование:
- www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/2899392
Клинические испытания на людях показали, что пропранолол снижает смертность от сердечно-сосудистых заболеваний (причина смертности №1 в мире),
Ссылка на исследование:
- www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/6342840
3-х летнее наблюдение пациентов 60-69 лет, которые перенесли инфаркт миокарда, показало, что пропранолол снижал у таких пациентов общую смертность на 35-37%. Кроме того, пропранолол вызывал уменьшение признаков болезни и старения сердца (значительно большее увеличение фракции выброса левого желудочка и значительно большее снижение массы миокарда левого желудочка).
Ссылки на исследование:
- www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/9230162
- www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/6342843
Вывод: в будущем мы можем делать генетический нокаут, либо снижение эффективности работы Аденилат циклазы 5-го типа с помощью генной терапии и сильно продлевать себе жизнь. Но и сегодня мы можем добиваться этого же эффекта медикаментозно, если действовать очень аккуратно под наблюдением врача с помощью лекарства пропранолол, который блокирует именно все бета адренергические рецепторы, а не некоторые, как это делают селективные бета-адреноблокаторы. Немного блокировать АС5 (до 50%) может и литий.
Удаление RIP3 (рецептор взаимодействия серин/треонин-протеинкиназы 3) продлевает жизнь атеросклеротических мышей на 30% — до уровня здоровых мышей дикого типа.
Систематическое воспаление способствует развитию многих заболеваний, включая сердечно-сосудистые заболевания, которые являются ведущей причиной смертности во всем мире. Интересно, что если в сосудах подавить воспаление, то даже у мышей с высоким холестерином (с плохой генетикой в отношении атеросклероза) атеросклероз не развивается, и мыши живут также долго, как и мыши дикого типа. Речь идёт о мышах с «Арое−/−» — экстремальной моделью атеросклероза. Арое — аполипопротеин Е. У таких мышей очень быстро повышается холестерин в крови (особенно ЛПНП) и развивается атеросклероз. Казалось бы, что если не снизить холестерин, то их не спасти. Но как оказалось, если подавить воспаление, то эти мыши могут не болеть атеросклерозом даже при высоком холестерине в крови.
Ссылка на исследование:
- www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4066890
- https://en.wikipedia.org/wiki/Apolipoprotein_E
У людей также бывает плохая генетика по Apoe и высокий уровень холестерина. И данные настоящего исследования могут очень помочь нам отменить ускоренное старение при такой генетике, иметь здоровое сердца и сосуды. Видите, на картинке, когда у мышек ApoE +/+ — нет дефицита ApoE, то всё ок. Они выглядят здоровыми. Когда у мышек ApoE -/-, то они выглядят больными. Но когда при ApoE -/- генетически удалить RIP3 (RIP3-/-), то воспаление в сосудах снижается, и мышки опять выглядят здоровыми и живут также долго, как и мышки с ApoE +/+ даже с по прежнему высоким уровнем холестерина в крови.
На графике также видно, что мышки с дефицитов ApoE -/- имели сильное воспаление в сосудах из-за RIP3 +/+ и жили не более 25 месяцев. Но стоили удалить им RIP3 (RIP3 -/-), то такие мышки уже жили 32 месяца — до уровня продолжительности жизни мышей дикого типа.
Механизм такой. RIP3 при высоком холестерине в крови стимулируют некроз в сосудах с выделением цитокинов, которые мобилизуют моноциты из костного мозга в участки поражения с последующим их превращением в макрофаги и т. д. — образуются холестериновые бляшки, а в анализах крови повышается фактор некроза опухоли ФНО. Но удаление RIP3 подавляет некроз и снимает воспаление в атеросклеротических бляшках сосудов, не снижая при этом уровень холестерина и триглицеридов в крови, а в анализах падает фактор некроза опухоли ФНО. Когда 50% мышек с ApoE -/- и RIP3 +/+ уже погибли от атеросклероза, то мышки с ApoE -/- и RIP3 -/- были ещё живы на 88% подобно мышкам дикого типа. RIP3 повышает воспаление через NF-κb, повышает апоптоз (самоуничтожение тканей организма). Важно: у RIP3 +/+ есть и полезная функция. RIP3 вызывает апоптоз (самоуничтожение) для защиты против вирусной инфекции.
Ссылки на исследования:
- www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4568286/figure/fig04
- www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/20210786
- http://sci-hub.cc/10.1042/CS20090488
- http://genesdev.cshlp.org/content/27/15/1640.full
Из предыдущих данных читатель может сделать вывод, что после нокаута RIP3 хоть и не будет развиваться атеросклероз, но будет опасность цитомегаловируса. Ведь RIP3 вызывает апоптоз (самоуничтожение) для защиты против вирусной инфекции. Цитомегаловирус человека (ЦМВ) — это основной вирус, вызывающий врожденные дефекты и серьезные проблемы у лиц с ослабленным иммунитетом. ЦМВ также связан с атеросклерозом (поражение сосудов). Предыдущие исследования показали, что индукция mTOR независимой аутофагии может заблокировать репликацию различных ДНК и РНК вирусов. Активация mTOR независимой аутофагии с помощью трегалозы может быть ещё одним методом лечения ЦМВ. Трегалоза — это сахар, который может войти в наш постоянный рацион вместо сахара, так как является потенциальным геропротектором (средством, продлевающим жизнь).
Ссылки на исследования:
- www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/26559848
- www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/18340111
По традиции давайте посмотрим, а можно ли задавить RIP3 доступными нам сегодня средствами. Оказывается, можно. Так низкие дозы аспирина (L-ASA) хоть и не снижают через RIP3 некроз до уровня здоровых мышей (control), но снижают некроз хотя бы частично по сравнению с SAP. Смотрите на графике. У здоровых мышей уровень некроза был чуть больше 0,2. У мышей больных атеросклерозом — почти 0,8. А при малых дозах аспирина — 0,3 (немного больше, чем у здоровых).
Ссылки на исследования:
- www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5227127/figure/fig6
- www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/28119929
Значит ли это, что аспирин способен замедлять развитие атеросклероза, подавляя воспаление в сосудах? И вот в исследованиях на людях было показано, что низкие дозы аспирина замедляют прогресс атеросклеротического поражения сосудов, подавляя воспаление сосудов и повышая стабильность атеросклеротической бляшки.
Ссылки на исследования:
- www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/16326168
- www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/12208806
- www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/26843277
- www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/25824964
В отличии от аспирина полностью ингибирует RIP3 Некросулфонамид (necrosulfonamide)
Ссылка на исследование:
- www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22265413
Вывод: в будущем мы можем делать генетический нокаут RIP3 и продлевать жизнь людей с высоким холестерином в крови, дополнительно стимулируя противовирусную защиту, употребляя в пищу вместо сахара трегалозу. А сегодня, если повышен холестерин, и в анализах крови выявляется повышенный фактор некроза опухоли ФНО, то можно для профилактики некроза и воспаления в сосудах подавлять RIP3 с помощью лекарств: аспирина 250 мг 1 раз в два дня и других.
Редактирование гена PCSK9 у взрослых мышей, склонных к высокому уровню холестерина в крови и атеросклерозу с помощью всего одной интервенции снизило уровень плохого холестерина ЛПНП на всю жизнь, лишив необходимости снижать холестерин с помощью статинов.
Сердечно-сосудистые заболевания является убийцей номер один во всем мире. В предыдущей главе мы видели, как сильно сокращает жизнь повышенный холестерин в крови, если не подавить воспаление в сосудах. В июне 2014 года учёные смогли отредактировать гены в >50% клеток печени взрослой мыши – с помощью аденовируса с Cas9/CRISPR. Удалось внести изменения в ген PCSK9 с помощью одной интервенции. Люди с такими изменениями в этом гене имеют меньший уровень плохого холестерина и меньше болеют сердечно-сосудистыми заболеваниями. Таким образом было показано, что всего лишь одной инъекцией можно снизить уровень плохого холестерина и в будущем обходиться без лекарств для снижения уровня холестерина — статинов.
Ссылка на исследование:
- www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24916110
Генетическая сверх экспрессия Klotho увеличивает продолжительность жизни у трансгенных мышей на 19-30% в сравнении с мышами дикого типа.
20 лет назад, в 1997 году японские и американские ученые во главе с Yo-ichi Nabeshima обнаружили новый ген долголетия и дали ему название в честь греческой богини судьбы, плетущей нить жизни — Klotho. Его «выключение» у трансгенных мышей вызывало синдром ускоренного старения. А еще через 7 лет те же исследователи выяснили, что и активация klotho значительно продлевает мышам жизнь – самцам на 20-30%, а самкам – до 19%.
Вырабатывается klotho в почках и сосудах мозга и разносится кровью по организму, как гормон. Он системно воздействует на большинство клеток в организме – связывается с рецепторами на их поверхности и подавляет сигналинг инсулина и ИФР-1 (один из главных путей старения). Уже через 3 года после открытия гена klotho – в 2000 году – была проведена первая работа по генной терапии, правда, не от старения, а от хронического заболевания сосудов – атеросклероза. Ryozo Nagai с коллегами системно ввел этот ген крысам и добился улучшения состояния сосудов и снижения артериального давления.
Ссылка на исследование:
- www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/11027545
А в 2014 году было показано, что определенные варианты в гене klotho (SNP Rs9536314) ассоциированы с долголетием и высокими умственными способностями у людей.
Ссылка на исследование:
- www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24813892
Чтобы понимать, как на нас влияет Klotho, рассмотрим исследования, которые показали, что мутагенные мыши, у которых ген Klotho был с дефектом, выглядели нормальными примерно в течение 3-4 недель жизни, а затем начинали стремительно стареть. За месяц у них обнаруживались такие яркие признаки старения: атрофия кожи, остеопороз, атеросклероз и эмфизема. Приблизительно через два месяца мыши умирали.
В других исследованиях ученые вывели второй тип мутагенных мышей, у которых ген Klotho вырабатывает существенно больше белка, чем у обычных мышей. Эти мышки жили на 19% — 30% дольше своих обычных сородичей (см. график слева). Учёные отмечают, что Klotho представляет собой тот редчайший случай в биологии млекопитающих, когда один-единственный ген столь существенным образом влияет на продолжительность жизни. Сверх экспрессия белка klotho вызывает сопротивление инсулина к ИФР-1, имитируя голодания.
Ссылка на исследование:
- www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/16123266
Уровень белка klotho естественным образом снижается по мере старения организма, что ведет к ухудшению познавательных способностей. Повышение экспрессии белка klotho, ассоциировано с лучшими познавательными функциями у нормальных здоровых людей.
Ссылка на исследование:
- http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/acn3.161/abstract
- www.ucsf.edu/news/2015/01/122761/brain-region-vulnerable-aging-larger-those-longevity-gene-variant
Пока у нас нет возможности с помощью генной инженерии повысить уровень klotho в организме, мы можем это сделать с помощью лекарств. Рандомизированные контролируемые испытания на людях в возрасте около 60 лет показали, что лечение валсартаном или лозартаном (лекарства от высокого артериального давления) увеличивает экспрессию белка долголетия klotho.
Ссылки на основной источник:
- www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23929932
Также активированный уголь увеличивает экспрессию белка долголетия klotho у крыс.
Ссылка на исследование:
- www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19955715
Вывод: в будущем мы сможем с помощью генной инженерии повышать экспрессию Klotho и продлевать жизнь от 5 до 17 лет — в зависимости от возраста вмешательства и пола. А сегодня некоторые лекарства от артериального давления (валсартан и лозартан) доказано у людей повышают klotho, а также повышает klotho, по крайней мере у грызунов, использование активированного угля.
Генетический нокаут рецепторов конечных продуктов гликирования RAGE может потенциально продлить жизнь примерно также, как и голодания и сокращение калорий. А сокращение калорий с потреблением высокого количества конечных продуктов гликирования не позволяет продлевать жизнь мышей.
Накопление конечных продуктов гликирования — одна из причин старения человека, а также многих возраст зависимых заболеваний: атеросклероз, инфаркт миокарда, застойная сердечная недостаточность, диабетическая ретинопатия, диабетическая нейропатия, диабетическая нефропатия, болезнь Альцгеймера, псориаз. RAGE — это рецепторы, которые связывают конечные продукты гликирования.
Ссылка на источник:
- https://en.wikipedia.org/wiki/RAGE_(receptor)
У птиц нет RAGEs, и возможно поэтому они имеют большую продолжительность жизни при более высокой температуре тела и уровня глюкозы в крови. Птицы не болеют сахарным диабетом в нормальных условиях. Кроме того, в плазме птиц содержится более низкая концентрация метилглиоксаля.
Ссылка на исследование:
- www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24684667
В исследованиях на мышах было показано, что диета с сокращением у мышей одного из самых распространённых конечных продуктов гликирования (карбокси-метил-лизин) с возраста около 30 недель (с юношества по меркам людей) была достаточна, чтобы значительно увеличить среднюю и максимальную продолжительность жизни животных (на 15% и 6% соответственно). На следующем графике показано, что мыши с сокращением в рационе питания конечных продуктов гликирования жили значительно дольше. Кроме того, у мышей с низким уровнем конечных продуктов гликирования в рационе питания удалось значительно снизить вес тела. Это показывает, что лишний вес — это не только следствие калорий в пище, но и следствие высокого потребления конечных продуктов гликирования.
Однако, как показано на следующем графике, если в низкокалорийном питании у мышей обеспечить столько же конечных продуктов гликирования, сколько при обычном питании, то продления жизни не наблюдается (см. график слева)
Ссылка на исследование:
- _https://michaellustgarten.wordpress.com/2014/07/25/advanced-glycation-end-products-theres-more-to-health-than-counting-calories-protein-fat-and-carbs
Но ведь можно и не сокращать конечные продукты гликирования, а просто нокаутировать с помощью генной инженерии рецепторы RAGE. Генетическая блокада рецепторов RAGE у мышей уже не раз проводилась исследователями и приводила к положительным последствиям для здоровья мышей. Но вот, как это будет влиять на продление жизни мышей видимо не проверялось. Но потенциал у этого большой.
Ссылки на исследования:
- www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/27236646
- www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/27109771
В переводе на наш рацион — это будет выглядеть так. Если сократить калории, но при этом кушать жареную, запечённую пищу и много сладостей и мучного, никакого преимущества для здоровья не будет. В то же время, если даже не сокращать калории в питании, но полностью исключить из рациона жареное, печёное, мясо кушать только в варёном виде, а овощи только в сыром, не есть сладости и продукты с высоким Гликемическим Индексом, добавить средства ингибиторы конечных продуктов гликирования (метформин 500 мг в сутки, витамин Б6 5-20 мг в сутки, сырую капусту брокколи 60-100 грамм в сутки), то возможно увеличить продолжительность жизни. А такое лекарство, как Телмисартан снижает способность RAGE к связыванию конечных продуктов гликирования у гипертоников.
Ссылки на исследования:
- www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/18473846
- www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/14502106
- www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/25933243
- www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23970406
Но лучший путь, если его эффективность подтвердится окончательно в исследованиях — это нокаутировать RAGE с помощью генной инженерии или генной терапии и кушать себе вкусную жареную пищу и не только.
Генетическая сверх экспрессия BubR1 защищает ДНК, увеличивает максимальную продолжительность жизни трансгенных мышей на 15% и значительно снижает частоту раковых опухолей даже при наличии мутаций ДНК
Исследователи обнаружили, что протеин под названием BubR1 снижает риск онкологических заболеваний и на 15% продлевает максимальную продолжительность жизнь подопытных мышей. Протеин BubR1 помогает клеткам формировать хромосомы в процессе деления. Когда экспрессия BubR1 снижается, хромосомы не могут правильно разделиться во время митоза, и формируются клетки с дефектными хромосомами. Пока протеин BubR1 изучен лишь поверхностно, но ученые знают, что большинство раковых клеток образуются именно из-за дефектных хромосом, вернее их разного количества. Это явление называют анеуплоидия, и оно является общим для всех раковых клеток, хотя доподлинно неизвестно, является ли анеуплоидия главной причиной онкозаболеваний.
Как бы то ни было, анеуплоидные клетки имеют слишком мало или слишком много хромосом, и протеин BubR1 играет в этом явлении ключевую роль. В ходе экспериментов, американские ученые из клиники Майо в Рочестере, штат Миннесота, вывели с помощью генной инженерии трансгенных мышей (Т23) с повышенной экспрессией BubR1. Затем подвергали подопытных мышей воздействию веществ, необратимо вызывающих опухоли легких и кожи. В результате выяснилось, что онкологические заболевания «заработали» лишь 33% трансгенных мышей (Т23) с гипер экспрессией BubR1. При этом заболевание у мышей с гипер-BubR1 наступало позже, чем у мышей дикого типа – примерно через 2 года, а смертность от рака была в разы ниже – 15% против 40% (см. первый график слева). Более того, продолжительность жизни грызунов выросла на 15% (см. второй график слева), а их физическая форма впечатлила даже ученых. Так, мыши пробегали по беговой дорожке 200 м, а не 100, как обычные мыши.
Ссылка на исследование:
- www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23242215
Возможно, ван Дерсен и его коллеги сделали первый шаг к созданию новых методов лечения рака и способов задержать старение.
Интересно, что антибиотик доксициклин, который замечен, как мощный препарат для лечения некоторых видов рака, способен повышать экспрессию BubR1.
Ссылка на исследование:
- www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/16227576
Вывод: в будущем мы сможем с помощью генной инженерии повышать экспрессию BubR1 и продлевать жизнь лет на 10, а также задерживать развитие многих видов рака. А сегодня в клинических испытаниях проверяется для лечения некоторых видов рака антибиотик доксициклин, который является мощным ингибитором пролиферации раковых клеток у животных. И доксициклин, как раз является активатором BubR1
Генетическая сверх экспрессия MTH1 увеличивает продолжительность жизни у трансгенных мышей на 22% в сравнении с мышами дикого типа.
Характерной чертой и, по-видимому, одной из основных причин старения является накопление мутаций ДНК. Кроме того, многочисленные болезни преждевременного старения – прогерии – тоже возникают в результате чрезмерного накопления геномных повреждений. В течение жизни ДНК постоянно повреждается разными воздействиями. Из внешней среды на нее действует температура, УФ-излучение, химические мутагены и вирусы. Но и внутренние процессы самой клетки увеличивают геномную нестабильность: ДНК повреждается активными формами кислорода из митохондрий, а системы репликации (удвоения ДНК) и ремонт ДНК часто работают неточно и сами вносят ошибки. В результате с возрастом в ДНК накапливается целый спектр нарушений: разрывы, точечные мутации, перемещение кусков ДНК с одного места на другое, слипание хромосом, встраивание в геном вирусов и транспозонов. Если повреждений слишком много, клетка вынуждена пойти по одному из 3х путей: запустить процессы клеточного самоубийства (апоптоза), стать сенесцентной или превратиться в раковую. Все эти процессы (в случае если им подвержено много клеток) чрезвычайно вредны для организма.
Наиболее изученный путь увеличения стабильности генома – это активация систем ремонта ДНК. Именно этот подход используют в большинстве работ по генной терапии.
В 2013 году итальянские ученые под руководством Gemma Calamandre исследовали трансгенных мышей со сверх экспрессией гена MTH1. Белок MTH1 участвует в ремонте повреждений ДНК и РНК, вызываемых активными формами кислорода. Он исправляет дефектные нуклеотиды — окисленные по восьмому атому углерода гуанидины (из четырех букв, на которых написана ДНК эта обозначается «Г»). Оказалось, что повышенная экспрессия MTH1 продлевает жизнь трансгенных мышей до 22% (см. график слева). Кроме того, у таких мышей геномные повреждения с возрастом накапливались гораздо меньше. Изменялось и их поведение: мыши становились менее тревожными и более любопытными.
Ссылка на исследование:
- www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23648059
Сегодня генная инженерия на людях для нас недоступна. Но мы немного можем повлиять на ремонт и защитить ДНК и повышать MTH1 с помощью магния. Лучший способ поддерживать необходимый уровень магния в крови — это добавки цитрата магния 300-400 мг в сутки.
Ссылка на исследование:
- www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24929814
Магний важен для функционирования многих ферментов, вовлеченных в копирование и восстановление повреждений ДНК. Хронический дефицит магния в пище приводит к окислительному стрессу и накоплению повреждений ДНК.
Ссылки на исследования:
- www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/18705541
- www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/2472534
- www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/11295157
- www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/18448487
Также важно, что люди, имеющие самые высокие в пределах нормы уровни магния в плазме крови и самое высокое его потребление, умирали на 34% реже — то есть имели на 34% меньшую смертность от всех причин.
Ссылка на исследование:
- www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24259558
Вывод: в будущем мы сможем с помощью генной инженерии или генной терапии повышать экспрессию MTH1 и продлевать жизнь на 6-12 лет, защищая ДНК от повреждений. А сегодня для частичного достижения того же эффекта мы можем употреблять цитрата магния 300-400 мг в виде добавок. Тем более, что магний показал и снижение смертности у людей на 34%.
Заключение:
Чтобы добиться более существенных результатов в генной терапии старения, необходимо комбинировать разные подходы. Есть множество подтверждений тому, что воздействие сразу на несколько путей долголетия дает больший эффект на продолжительность жизни, чем воздействие на них по-отдельности. Необычайный долгожитель – голый землекоп – грызун, который живет дольше мыши в 10 раз, отличается от нее активацией целого набора путей долголетия: это и повышенная устойчивость к стрессам, защита от рака, стабильность белковых молекул, защита от нейродегенерации и пр. Таким образом, для того чтобы разработать генную терапию, радикально продлевающую жизнь, необходимо действовать одновременно на многие пути долголетия. То есть комбинировать те подходы генной терапии, которые разрабатываются сейчас для увеличения стабильности генома, омоложения гипоталамуса, уничтожения сенесцентных клеток, увеличения устойчивости к стрессам, улучшения работы митохондрий, поддержания ниш стволовых клеток и пр. Но важно помнить, что не проверенные в исследованиях комбинации воздействия на по отдельности полезные механизмы могут и сократить жизнь!!!
Если сейчас терапия одним геном не приводит к увеличению продолжительности жизни более чем на 20-30%, то мы надеемся, что в будущем, за счет комплексной терапии старения, можно будет добиться поистине фантастических результатов.
В лабораториях в США, в лабораториях в Китае и Великобритании объявили о планах или текущих исследованиях о примении технологии редактирования генома crispr для человеческих эмбрионов. Правда пока эти попытки неудачны. Но всё начинается с проб и ошибок.
Ссылки на источники:
- www.technologyreview.com/s/535661/engineering-the-perfect-baby
- www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/25894090
Выводы.
- Все подходы к генной терапии старения делятся на те, где в организм доставляется ген долголетия, и на те, где «выключается» ген или путь старения.
- В сравнении с другими подходами к продлению жизни генную терапию достаточно провести только один раз за всю жизнь.
- Внедрение гена теломеразы (TERT), нарушение работы гена Agtr1a, нокаут GHRKO, нарушение в генах, кодирующих рецепторы к ИФР-1, сверх экспрессия FGF21, нокаут AC5, удаление RIP3, редактирование гена PCSK9, сверх экспрессия Klotho, нокаут RAGE, сверх экспрессия BubR1, сверх экспрессия MTH1 — всё это примеры самых эффективных способов генной инженерии или генной терапии, позволяющих продлевать жизнь.
- Чтобы добиться более существенных результатов в генной терапии старения и в генной инженерии против старения, необходимо комбинировать разные подходы.
- Сегодня частично повторить эффекты генотерапии можно с помощью лекарств и добавок: цитрат магния, доксициклин, метформин, витамин Б6, капуста брокколи, телмисартан, валсартан + флувастатина, голодания, диета FMD, пропранолол, литий, трегалоза, аспирин, активированный уголь.
