Как отличить настоящую раковую мутацию от ненастоящей?
Несколько лет назад исследователи, пытавшиеся определить генетические причины рака лёгких, столкнулись с одной проблемой. Онкогеном они восстанавливали по данным секвенирования ДНК сотен и сотен больных. В результате на руках у учёных оказалось множество генов. Некоторые из них попали в раковый список вполне закономерно (часть их и раньше «засвечивалась» в онкологических заболеваниях), другие же, хоть и не были уличены до сих пор в связях с недугом, играли роль в важных процессах, оттого неполадки в них вполне могли привести к опухолевым проблемам.
Но были и такие гены, присутствие которых в этой компании нельзя было объяснить. К примеру, какое отношение к раку имели гены обонятельных рецепторов, мутации в которых обнаруживались у онкобольных?
В общем, перед наукой возникла проблема: или в раке действительно задействован такой ворох мутаций, или же мы чего-то не понимаем. В итоге учёные пришли к выводу, что они стали жертвой технологического прогресса — со временем методы исследования усовершенствовались настолько, что вместо одной мутации при сканировании «раковой ДНК» мы видим десятки. И тут уже возникает задача, которой раньше просто не было: как отличить нужные мутации от ненужных? Технически это сводится к сортировке огромного массива генетических данных, точнее — к созданию алгоритма, который управлял бы такой сортировкой.
Известно, что при сравнении ракового генома с обычным мы обнаружим, что в первом мутаций намного больше. Однако до сих пор, по словам Майкла Лоуренса из Института Броуда (США), в исследованиях такого рода не учитывалось, что восприимчивость к мутациям у разных генов может быть разной. То есть что одни гены мутируют интенсивнее других. Алгоритм, разработанный г-ном Лоуренсом и его коллегами под руководством Геда Гетца, позволяет оценить вероятность «раковости» той или иной мутации в соответствии с контекстом, в котором она находится. Авторы работы назвали свой аналитический метод MutSigCV. Полностью он описан в их статье в журнале Nature.
Метод учитывает три основных параметра, которые могут определять мутации в нуклеотидах. Во-первых, это непосредственные соседи этого нуклеотида (вероятность мутации зависит от того, будет ли рядом стоять аденин, цитозин, тимин или гуанин). Во-вторых, это положение нуклеотида в хромосоме. В-третьих, это тип клетки, чью ДНК анализируют. Например, известно, что при делении клетки какие-то участки ДНК (то есть какие-то гены) удваиваются раньше, какие-то — позже. И те, что реплицируются позднее, больше подвержены мутациям. Так вот, гены, несущие информацию об обонятельных рецепторах, реплицируются позже и чаще мутируют. Но их мутации не связаны с раком.
Применив этот метод на практике (использовались три тысячи образцов опухолей, соответствующих двадцати семи видам рака), учёным удалось построить генетические карты разных видов опухолей. Как и ожидалось, значимые мутации рака кожи соответствовали повреждениям, полученным из-за УФ-облучения, мутации рака лёгких чаще всего были связаны с табакокурением, а опухоли мочевого пузыря и шейки матки — с реакцией на инфекцию. При этом мутационный уровень лейкемий и детских новообразований был в тысячу раз ниже, чем, например, у меланом и рака лёгких. То есть среди раковых хворей есть свои мутационные «чемпионы» и «аутсайдеры».
Отделив значимые мутации от незначимых, учёные получили уникальные «генетические паспорта» для разных видов рака. Конечно, разновидностей онкологических заболеваний очень много, и исследователям предстоит большая работа, чтобы описать их все с помощью своего метода. Но если технология не даст осечки, это будет означать, что удалось наконец-то решить одну из главных проблем онкологии, которая сильно затрудняла создание эффективных способов лечения. Ведь до сих пор учёные попросту терялись в море мутаций, не зная, на какое из молекулярных повреждений направить терапевтическое оружие. Теперь же можно будет сосредоточиться на действительно значимых вещах.
Кроме того, авторы работы надеются, что их метод позволит определить родственные связи между разными видами опухолей, и на основе этой информации можно будет создать универсальное лекарство, направленное сразу против многих видов рака.
Подготовлено по материалам Института Броуда. Изображение на заставке материала принадлежит Shutterstock.
