Из первых уст об исследованиях безопасности лекарственных средств

В связи c объединением рынков в рамках ЕАЭС и необходимостью обновления досье уже присутствующих на рынке препаратов проведение пострегистрационных исследований стало необходимым условием для ведущих российских фармацевтических компаний. Одной из самых востребованных групп препаратов на сегодняшний день на сегодняшний день являются противовирусные средства, что неудивительно: ежегодно в мире до 10% населения, а при возникновении пандемии — до 50%, болеет гриппом и другими, сопоставимыми с ним по тяжести, острыми респираторными вирусными инфекциями. Многие специалисты отдают предпочтение индуктору «поздних» интерферонов– Кагоцелу, считая его универсальным лекарственным средством для профилактики и лечения ОРВИ и гриппа у взрослых и детей с 3 лет. Несмотря на то, что этот препарат в полном объеме прошел все необходимые доклинические и клинические исследования по безопасности и эффективности, компания «Ниармедик» продолжает заниматься изучением препарата с учетом уже накопленных за прошедшие годы новых научных знаний и современных методических приемов, проведено значительное количество научно-исследовательских работ, в том числе на неполовозрелых животных, в очередной раз подтвердивших высокий уровень безопасности препарата. 

Мы обратились к руководителю отдела обеспечения качества доклинических исследований, национальному отраслевому GLP-инспектору, ведущему научному сотруднику Федерального государственного учреждения науки «Институт токсикологии Федерального медико-биологического агентства», к.м.н. Марии Зайцевой, чтобы выяснить, как проверяют безопасность лекарственных средств до выхода на рынок, узнали о современных тенденциях в области изучения безопасности ЛС и определили на примере индукторов интерферонов особенности изучения безопасности препаратов, предназначенных для детей.

Какова система допуска лекарственного препарата на фармацевтический рынок? 

Для регистрации препарата на отечественном фармацевтическом рынке необходимо представить регистрационное досье, включающее данные о качестве производства препарата, результаты доклинического изучения эффективности и безопасности нового препарата для животных и результаты клинического применения данного препарата у здоровых добровольцев и пациентов.

Что входит в эту систему оценок? Какие исследования на животных являются обязательными для регистрации лекарственного препарата?

Исследование инновационного лекарственного препарата включает изучение общей токсичности, определение терапевтического диапазона, изучение специфических видов токсичности, таких как мутагенность, канцерогенность, аллергенность, эмбриотоксичность и пр. В настоящее время для проведения таких исследований в ряде испытательных лабораторий используются общепринятые методики европейской организации экономического сотрудничества и развития (ОЭСР), что обеспечивает возможность взаимного признания результатов данных исследований в странах-членах ОЭСР. Данные методы хорошо согласуются с отечественными требованиями в области доклинической токсикологии, однако позволяют провести изучение препарата за меньший период времени  с использованием оптимального количества лабораторных животных.

Каковы основные тенденции в области исследования безопасности лекарственных препаратов в России?

В настоящее время в России и в мире активно ведутся научные работы в части расширения возможностей изучения потенциальных видов токсического действия фармацевтических субстанций на этапе in vitro с использованием различных клеточных культур активно используются методы автоматизированного (компьютерного) фармакологического скрининга, что позволит в дальнейшем   оптимизировать объем исследований, выполняемых на экспериментальных животных. 

Какие требования предъявляют к научным центрам, которые проводят оценку безопасности лекарственных препаратов на животных? 

Обязательными требованиями при проведении доклинических исследований являются качественное содержание лабораторных животных и качественные первичные данные. Это достигается посредством внедрения в научных организациях системы менеджмента качества надлежащей лабораторной практики — GLP ОЭСР. В России с 2013 года действует программа добровольной аккредитации испытательных центров доклинических исследований по международному стандарту надлежащей лабораторной практики — GLP ОЭСР. Обязательным элементом такой аккредитации является оценка соответствия содержания лабораторных животных международным стандартам. Организацией, осуществляющей данную аккредитацию, является Федеральная служба по аккредитации — Росаккредитация. 

Действительно ли в России существуют центры, отвечающие столь высоким стандартам проведения исследования безопасности? Каковы тенденции  развития в этой области? 

На сегодняшний день в реестре аккредитованных испытательных центров числится 11 организаций. Информацию об этих центрах можно увидеть на сайте Росаккредитации. Последний год наблюдается тенденция возрастания интереса других испытательных центров, имеющих многолетний опыт работы  в области доклинической токсикологии и фармакологии, к процессу получения аккредитации по системе GLP ОЭСР.  

Все ли современные лекарственные препараты должны иметь исследования по безопасности GLP статуса? 

Согласно решению Евразийской комиссии № 81 от 03.11.2016 г. по правилам надлежащей лабораторной практики,  испытательный центр или лаборатория, проводящие доклинические исследования, должны быть обязательно признаны государственным уполномоченным органом. Поэтому для регистрации препаратов на территории ЕАЭС с 2020 года потребуется представлять доклинические данные, полученные именно в таких центрах. Возможно, это также  объясняет тенденцию активизации внедрения правил надлежащей лабораторной практики не только в испытательных лабораториях в России, но и в  Белоруссии, Киргизии, Казахстане.

Насколько требования по безопасности, предъявляемые к лекарственным препаратам в России, соответствуют международным требованиям по безопасности? 

На сегодняшний день требования  по изучению безопасности, предъяв-ляемые к лекарственным препаратам в России, соответствуют  в целом  таковым в странах ОЭСР, однако дизайн исследований  по методам ОЭСР предполагает  оптимизацию сроков изучения, количества лабораторных животных, автоматизацию  и компьютеризацию тестирования. Многие испытательные центры России и стран ЕАЭС используют данные методы при доклинических исследованиях с последующим предоставлением данных в регуляторные органы для принятия решения о возможности проведения клинических испытаний на людях. 

Существенно ли изменились требования по оценке безопасности лекарственных препаратов в России за последние 10-15 лет?

Да,  существенно изменилась нормативная база, внедрены гармонизированные с ОЭСР подходы к дизайну исследований, системе качества, содержанию лабораторных животных.  В России, как и во всем мире, при проведении доклинических исследований на лабораторных животных руководствуются Концепцией 3R [reduction, refinement and replacement] – сокращения, усовершенствования и замены.  В основе концепции лежат  методологические подходы, ведущие к сокращению количества используемых животных без компромисса с научным результатом, совершенствованию условий содержания лабораторных животных и использованию, по возможности, альтернативных методов.  Международная нормативная база по соблюдению биоэтических требований определяется Федерацией европейских научных ассоциаций по лабораторным животным (FELASA), основанной в 1978 году. В России существует собственная Ассоциация специалистов по лабораторным животным (Rus-LASA), являющаяся с 2014 года членом вышеуказанной европейской ассоциации. Любое исследование на лабораторных животных должно быть одобрено биоэтической комиссией учреждения, в состав которой входят научные сотрудники, ветеринары, общественные представители. Комиссия рассматривает план доклинического исследования, способы минимизации количества используемых лабораторных животных, минимизации болевого воздействия, условия содержания животных и аспекты гуманного обращения. Доклинические исследования не могут проводиться при отсутствии одобрения данной комиссии. 

Гарантируют ли исследования безопасности, проведенные на животных, безопасное использование препаратов в клинической практике?  Существует ли корреляция между обнаруженными негативными фактами при изучении без-опасности на доклиническом уровне и нежелательными явлениями, проявляющимися при клиническом применении?

К сожалению, 100%-й корреляции не существует. Наиболее высокая корреляционная связь между данными, полученными у животных, и результатами применения препарата у человека зарегистрированы  в части нежелательных явлений по сердечно-сосудистой системе, минимальная корреляция наблюдается по костно-мышечной системе.  Поэтому только при всестороннем изучении препаратов с применением у животных и последующим изучением у человека можно сделать заключение об их эффективности и безопасности.

Каковы особенности исследования безопасности препаратов, предназначенных для детей?

При изучении безопасности препаратов, предназначенных для детей, обязательным является использование неполовозрелых животных. Очень важно правильно рассчитать и экстраполировать дозы для тестирования с учетом возрастного диапазона  у детей. При этом трактовка полученных результатов должна учитывать особенности функционирования детского организма, отличия его реактивности от взрослых,  незрелость физиологических и биохимических процессов, отличающуюся   активность биотрансформирующих ферментов печени, почек, что может существенно изменять проявления токсического процесса и влиять на характеристики всасывания, распределения и выведения препаратов.

Известно, что в педиатрии широко применяют препараты против острых респираторных вирусных инфекций и гриппа. Насколько хорошо в плане безопасности изучена эта группа препаратов?

Достаточно эффективными препаратами являются средства, способные индуцировать продукцию интерферонов. Эти лекарственные препараты, применяемые в педиатрии, обязательно проходят всестороннюю оценку в части изучения общей и специфической токсичности с определением биомаркеров нежелательных эффектов и оценкой их обратимости. Следует отметить, что первоначально тестирование идет на «взрослых» лабораторных животных, а затем обязательно в дополнение проводятся исследования на неполовозрелых животных. При этом педиатрическим препаратам уделяется более пристальное внимание со стороны регуляторных органов при экспертной оценке, когда принимается решение о применении в клинической практике. 

В связи c объединением рынков в рамках ЕАЭС и необходимостью обновления досье уже присутствующих на рынке препаратов проведение пострегистрационных исследований стало необходимым условием для ведущих российских фармацевтических компаний. Одной из самых востребованных групп препаратов на сегодняшний день на сегодняшний день являются противовирусные средства, что неудивительно: ежегодно в мире до 10% населения, а при возникновении пандемии — до 50%, болеет гриппом и другими, сопоставимыми с ним по тяжести, острыми респираторными вирусными инфекциями. Многие специалисты отдают предпочтение индуктору «поздних» интерферонов– Кагоцелу, считая его универсальным лекарственным средством для профилактики и лечения ОРВИ и гриппа у взрослых и детей с 3 лет. Несмотря на то, что этот препарат в полном объеме прошел все необходимые доклинические и клинические исследования по безопасности и эффективности, компания «Ниармедик» продолжает заниматься изучением препарата с учетом уже накопленных за прошедшие годы новых научных знаний и современных методических приемов, проведено значительное количество научно-исследовательских работ, в том числе на неполовозрелых животных, в очередной раз подтвердивших высокий уровень безопасности препарата. 

Мы обратились к руководителю отдела обеспечения качества доклинических исследований, национальному отраслевому GLP-инспектору, ведущему научному сотруднику Федерального государственного учреждения науки «Институт токсикологии Федерального медико-биологического агентства», к.м.н. Марии Зайцевой, чтобы выяснить, как проверяют безопасность лекарственных средств до выхода на рынок, узнали о современных тенденциях в области изучения безопасности ЛС и определили на примере индукторов интерферонов особенности изучения безопасности препаратов, предназначенных для детей.

Какова система допуска лекарственного препарата на фармацевтический рынок? 

Для регистрации препарата на отечественном фармацевтическом рынке необходимо представить регистрационное досье, включающее данные о качестве производства препарата, результаты доклинического изучения эффективности и безопасности нового препарата для животных и результаты клинического применения данного препарата у здоровых добровольцев и пациентов.

Что входит в эту систему оценок? Какие исследования на животных являются обязательными для регистрации лекарственного препарата?

Исследование инновационного лекарственного препарата включает изучение общей токсичности, определение терапевтического диапазона, изучение специфических видов токсичности, таких как мутагенность, канцерогенность, аллергенность, эмбриотоксичность и пр. В настоящее время для проведения таких исследований в ряде испытательных лабораторий используются общепринятые методики европейской организации экономического сотрудничества и развития (ОЭСР), что обеспечивает возможность взаимного признания результатов данных исследований в странах-членах ОЭСР. Данные методы хорошо согласуются с отечественными требованиями в области доклинической токсикологии, однако позволяют провести изучение препарата за меньший период времени  с использованием оптимального количества лабораторных животных.

Каковы основные тенденции в области исследования безопасности лекарственных препаратов в России?

В настоящее время в России и в мире активно ведутся научные работы в части расширения возможностей изучения потенциальных видов токсического действия фармацевтических субстанций на этапе in vitro с использованием различных клеточных культур активно используются методы автоматизированного (компьютерного) фармакологического скрининга, что позволит в дальнейшем   оптимизировать объем исследований, выполняемых на экспериментальных животных. 

Какие требования предъявляют к научным центрам, которые проводят оценку безопасности лекарственных препаратов на животных? 

Обязательными требованиями при проведении доклинических исследований являются качественное содержание лабораторных животных и качественные первичные данные. Это достигается посредством внедрения в научных организациях системы менеджмента качества надлежащей лабораторной практики — GLP ОЭСР. В России с 2013 года действует программа добровольной аккредитации испытательных центров доклинических исследований по международному стандарту надлежащей лабораторной практики — GLP ОЭСР. Обязательным элементом такой аккредитации является оценка соответствия содержания лабораторных животных международным стандартам. Организацией, осуществляющей данную аккредитацию, является Федеральная служба по аккредитации — Росаккредитация. 

Действительно ли в России существуют центры, отвечающие столь высоким стандартам проведения исследования безопасности? Каковы тенденции  развития в этой области? 

На сегодняшний день в реестре аккредитованных испытательных центров числится 11 организаций. Информацию об этих центрах можно увидеть на сайте Росаккредитации. Последний год наблюдается тенденция возрастания интереса других испытательных центров, имеющих многолетний опыт работы  в области доклинической токсикологии и фармакологии, к процессу получения аккредитации по системе GLP ОЭСР.  

Все ли современные лекарственные препараты должны иметь исследования по безопасности GLP статуса? 

Согласно решению Евразийской комиссии № 81 от 03.11.2016 г. по правилам надлежащей лабораторной практики,  испытательный центр или лаборатория, проводящие доклинические исследования, должны быть обязательно признаны государственным уполномоченным органом. Поэтому для регистрации препаратов на территории ЕАЭС с 2020 года потребуется представлять доклинические данные, полученные именно в таких центрах. Возможно, это также  объясняет тенденцию активизации внедрения правил надлежащей лабораторной практики не только в испытательных лабораториях в России, но и в  Белоруссии, Киргизии, Казахстане.

Насколько требования по безопасности, предъявляемые к лекарственным препаратам в России, соответствуют международным требованиям по безопасности? 

На сегодняшний день требования  по изучению безопасности, предъяв-ляемые к лекарственным препаратам в России, соответствуют  в целом  таковым в странах ОЭСР, однако дизайн исследований  по методам ОЭСР предполагает  оптимизацию сроков изучения, количества лабораторных животных, автоматизацию  и компьютеризацию тестирования. Многие испытательные центры России и стран ЕАЭС используют данные методы при доклинических исследованиях с последующим предоставлением данных в регуляторные органы для принятия решения о возможности проведения клинических испытаний на людях. 

Существенно ли изменились требования по оценке безопасности лекарственных препаратов в России за последние 10-15 лет?

Да,  существенно изменилась нормативная база, внедрены гармонизированные с ОЭСР подходы к дизайну исследований, системе качества, содержанию лабораторных животных.  В России, как и во всем мире, при проведении доклинических исследований на лабораторных животных руководствуются Концепцией 3R [reduction, refinement and replacement] – сокращения, усовершенствования и замены.  В основе концепции лежат  методологические подходы, ведущие к сокращению количества используемых животных без компромисса с научным результатом, совершенствованию условий содержания лабораторных животных и использованию, по возможности, альтернативных методов.  Международная нормативная база по соблюдению биоэтических требований определяется Федерацией европейских научных ассоциаций по лабораторным животным (FELASA), основанной в 1978 году. В России существует собственная Ассоциация специалистов по лабораторным животным (Rus-LASA), являющаяся с 2014 года членом вышеуказанной европейской ассоциации. Любое исследование на лабораторных животных должно быть одобрено биоэтической комиссией учреждения, в состав которой входят научные сотрудники, ветеринары, общественные представители. Комиссия рассматривает план доклинического исследования, способы минимизации количества используемых лабораторных животных, минимизации болевого воздействия, условия содержания животных и аспекты гуманного обращения. Доклинические исследования не могут проводиться при отсутствии одобрения данной комиссии. 

Гарантируют ли исследования безопасности, проведенные на животных, безопасное использование препаратов в клинической практике?  Существует ли корреляция между обнаруженными негативными фактами при изучении без-опасности на доклиническом уровне и нежелательными явлениями, проявляющимися при клиническом применении?

К сожалению, 100%-й корреляции не существует. Наиболее высокая корреляционная связь между данными, полученными у животных, и результатами применения препарата у человека зарегистрированы  в части нежелательных явлений по сердечно-сосудистой системе, минимальная корреляция наблюдается по костно-мышечной системе.  Поэтому только при всестороннем изучении препаратов с применением у животных и последующим изучением у человека можно сделать заключение об их эффективности и безопасности.

Каковы особенности исследования безопасности препаратов, предназначенных для детей?

При изучении безопасности препаратов, предназначенных для детей, обязательным является использование неполовозрелых животных. Очень важно правильно рассчитать и экстраполировать дозы для тестирования с учетом возрастного диапазона  у детей. При этом трактовка полученных результатов должна учитывать особенности функционирования детского организма, отличия его реактивности от взрослых,  незрелость физиологических и биохимических процессов, отличающуюся   активность биотрансформирующих ферментов печени, почек, что может существенно изменять проявления токсического процесса и влиять на характеристики всасывания, распределения и выведения препаратов.

Известно, что в педиатрии широко применяют препараты против острых респираторных вирусных инфекций и гриппа. Насколько хорошо в плане безопасности изучена эта группа препаратов?

Достаточно эффективными препаратами являются средства, способные индуцировать продукцию интерферонов. Эти лекарственные препараты, применяемые в педиатрии, обязательно проходят всестороннюю оценку в части изучения общей и специфической токсичности с определением биомаркеров нежелательных эффектов и оценкой их обратимости. Следует отметить, что первоначально тестирование идет на «взрослых» лабораторных животных, а затем обязательно в дополнение проводятся исследования на неполовозрелых животных. При этом педиатрическим препаратам уделяется более пристальное внимание со стороны регуляторных органов при экспертной оценке, когда принимается решение о применении в клинической практике.