«Иммунную систему лучше держать занятой»

Департамент генетики медицинского центра университета Гронингена (Голландия), провел уникальное исследование микробиомов. Результаты исследования опубликованы в журнале Science. В работе приняли участие и российские ученые. Сейчас в России также проходит исследование, направленное на изучение микробиоты горожан. Что показало голандскоекое исследование, какое направление открывает оно в науке и как его результаты коррелируются с российскими, рассказал гендиректор компании «Кномикс» – резидента Сколково с проектом по микробиоте кишечника, к.б.н. Дмитрий Алексеев.

 

Что такое микробиота?

— Микробиота – это микробы, живущие  в организме человека, а микробиом – сообщество микробов, плюс территория их обитания, например, кишечник. И чем более разнообразно это сообщество – тем лучше. Это как в экологии: если в каком-то лесу много разных обитателей, то это более устойчивое сообщество. С другой стороны, это такое подспорье нашей иммунной системе. Потому что чем меньше микробов, на которые она вынуждена реагировать, тем скорее начнет отклоняться от своего прямого предназначения и ополчится на самого человека. Так что лучше держать ее занятой. Человеческий организм «заточен» на то, чтобы реагировать на большое разнообразие бактерий, и в тот момент когда мы переходим на однообразное питание, или сужаем количество полезных бактерий за счет препаратов, которые содержатся в лекарствах, либо в промышленно произведенной еде, кишечнику начинает не хватать каких-то сигналов, к  которым он приспособился за миллионы лет.  

Польза «хороших» бактерий и вред «плохих» сегодня не новость. Существует определяющий состояние кишечной флоры анализ на дисбактериоз. Зачем еще дополнительно изучать микробиоту?

– Анализ на дисбактериоз  информационно беднее, в нем мы видим всего 3-4 «хорошие» бактерии и еще немного «вредных». Бактерии хорошо растут в кишечнике, но вырастить их на чашках довольно проблематично. А используя анализ  ДНК, можно описать все многообразие микробиома – сотни разных бактерий в разных комбинациях.

Гендиректор компании «Кномикс», к.б.н. Дмитрий Алексеев

Кроме того, анализ на дисбактериоз проводится, когда для этого уже появились показания, и обычно мы уже знаем, что происходит в результате  серьезных отклонений от нормы. А в исследовании микробиоты наблюдали в целом здоровых людей, какие-то мелкие влияния, колебания вокруг нормы. В этом и есть интерес – оценить тренды. Имея  данные о других показателях здоровья, анализах и пищевых предпочтениях, возможно связывать эти показатели со свойствами микробов кишечника. И говорить, например, что какие-то препараты, которые уменьшают разнообразие в микробиоте, потенциально могут привести к дисбактериозу. 

Для исследования микробоиоты из фекалий пациентов выделялись ДНК кишечных микроорганизмов и проводилось их полногеномное секвенирование (то есть, прочитывалась вся ДНК, показывающая, кто там живет). А затем, чтобы подтвердить полученные ассоциации, выполнялось повторное секвенирование коротких участков ДНК, который есть у всех этих бактерий (гена16S рибосомальной РНК, для определения видов бактерий). То есть, полученные на всей выборке результаты проверялись на небольших группах людей, связанных конкретными факторами (прием какого-то препарата, определенные пищевые пристрастия).

Работа голландских ученых – не первое исследование такого рода. В чем его уникальность?

На сегодняшний момент исследование микробиоты  университета Гронингена – самое качественное популяционное исследование. Оно было сделано за 2 года с использованием  когорты lifelines – проекта, в рамках которого  уже более 10 лет голландцы постоянно наблюдают за здоровьем 165 тыс. граждан. К 2013 году в Гронингене появилась огромная выборка с данными опросников о стиле жизни, диетах, использовании антибиотиков, данных по биохимическим анализам и генетике. 

Дело в том, что, несмотря на более чем 10 тысяч исследований микробиоты,  большинство из них связаны с какими-то болезнями и проводятся по принципу case-control исследования. То есть, набираются две группы – люди с заболеванием и здоровые, и наблюдаются различия между ними. И проблема  в том, что при наборе небольших контрольных групп (обычно в переделах 100 человек) невозможно получить репрезентативную выборку. Именно поэтому голландское исследование уникальное – здесь проведена по-настоящему эпидемиологическая работа. 

Что нового показало это исследование?

Эта работа очень важна для исследования значимости влияния лекарств на микробиоту. Сейчас препараты оцениваются на биобезопасность – проверяется изменение всевозможных показателей у пациентов, но не микробиоты. Голландские  ученые обнаружили, что на «внутреннюю экосистему» человека влияют 19 типов лекарств, причем кроме очевидного влияния антибиотиков и препаратов, снижающих кислотность желудка, были обнаружены ассоциации бактерий с такими препаратами, как антидепрессанты и ингибиторы АПФ (лекарства, принимаемые при сердечной недостаточности и для снижения артериального давления).

Особенно же интересными оказались неожиданные факторы влияния на микробиоту. Например, ожидалось, что на первом месте будут угнетающие микрофлору кишечника антибиотики, но в голландской выборке особенно выделяются ингибиотры протонных помп (ИПП) – лекарства, широко используемые в мире в гастроэнтерологии. Снижающие кислотность желудка ИПП считаются безопасными, но никто не оценивал эффект от приема в течение длительного времени. Но из-за снижения кислотности (которая является барьером, установленным природой не просто так), «плохие» бактерии извне легче попадают в кишечник. Потому правильней идти по более сложному пути – стараться восстановить пищеварительную систему так, чтобы при нормальной кислотности желудка не возникало его раздражения. 

Также очень заметной оказалась сильная ассоциация пептида Хромогранина A (CgA) – маркера стресса в нейроэндокриной системе. Его низкий уровень отмечен у людей, которые едят больше фруктов. Они же имели большее разнообразие микробов и высокий уровень липопротеинов высокой плотности. В то время как повышенный уровень  CgA сопровождался нарушением пищеварения и синдромом раздраженного кишечника.

Негативное действие лекарств, воздействуя на микробиоту, может приводить  к различным нарушениям через 5-10 лет. Например, к аллергии. Оценить это на столь длительных временных промежутках тяжело, но если оценивать микробиоту сразу – то возможно. При этом речь идет не о том, чтобы отказаться от каких лекарств, а о том, чтобы  при разработке препаратов были учтены возможные варианты защиты от них микробов кишечника.   

Но это дело будущего. А что можно сделать уже сейчас, чтобы, например,  врач, который назначает лекарства, одновременно мог бы наблюдать и за микрофлорой пациента и тем, чтобы она возвращалась в нормальное состояние?

— К сожалению, существует большой разрыв между научными исследованиями и их применениями на практике. Пока современная методика оценки ДНК еще не пришла в клиническую диагностику. И чтобы это произошло, нужно, в первую очередь показать, что этот метод фактически не дает никаких сбоев по внешним причинам. И разработать такой протокол клинической диагностики, чтобы любой лаборант мог без проблем его выполнить.  

В идеале хотелось бы делать анализ настолько своевременно, чтобы не доводить дело до лечения, а корректировать пищевое поведение и вообще все то, что влияет на состояние иммунной системы. Современный большой город – не очень дружественная по отношению к нашим бактериям среда. Это и питание на ходу, и готовые продукты с большим содержанием сахара, соли и консервантов. А наши бактерии любят каши, в которых большое количество волокон. Но утром ни у кого нет 20 минут, чтобы эту кашу себе сварить.

В общем, бактерии предпочитают здоровую пищу.

— Да. В результате исследования выяснилось, что как минимум 60 категорий продуктов питания и типов диеты оказывают влияние на наш микробиом.  Разнообразие микробиоты, влияющее не только на пищеварительные процессы, но и на состояние иммунной системы, тесно связано с тем, что мы едим. Промышленно произведенные продукты с добавлением простых сахаров быстро усваиваются организмом, который переваривает их без помощи бактерий. В отличие от фруктов и овощей, содержащих большое количество  волокон, которые не могут перевариться в верхних отделах кишечника, и «попадают на стол» нашим бактериям в нижних отделах. И чем больше разнообразие этих волокон, тем больше питания и работы разным бактериям и это то, что закладывалась столетиями.

Наибольшее количество видов и штаммов бактерий в кишечнике людей, регулярно употребляющих фрукты, овощи, цельнозерновые и кисломолочные продукты, сыры. А возглавляют голландский антирейтинг пиво и сладкая газировка, мучные «перекусы», соусы промышленного производства, сладости, жареная картошка, пицца, подслащенные молочные напитки. Но дело даже не в самих этих продуктах, а в общем количестве сахара, углеводов и жиров – чем их больше, тем меньше разнообразие микробов. Если люди едят много жира, вряд ли в их рационе будут свежие овощи, они уже просто не вместятся. Должна быть «золотая середина». При этом, мы не говорим, что есть абсолютно запретные продукты. И не надо сидеть на какой-то диете. Злоупотребление каким-то видом питания и его однообразие плохо сказывается на наших микробах, им интереснее разная еда.   

То есть, «человек – это то, что он ест»?

— Да, просто сейчас мы начинаем об этом говорить с точки зрения очень качественной эпидемиологии. К сожалению, в голландском исследовании не приводятся данные по совместному употреблению продуктов – было бы интересно увидеть, что например пиво, алкоголь вообще, картошка и мясо – это те продукты, которые чаще всего идут вместе. Или классический салат – огурцы с помидорами. То есть, если один продукт входит в рацион, то, скорее всего, войдут и другие. Именно это мы наблюдаем в исследовании добровольцев в Москве – четкое разделение по группам питания.

Что это за исследование?

Сейчас компания  «Кномикс» совместно с биомедицинским холдингом  «Атлас» заканчивают работу над первым в РФ краудфандинговым исследованием. Мы, конечно, не претендуем на такой всеобъемлющий подход, в нашей выборке всего 250 человек, но принцип тот же самый, мы хотим обнаружить ассоциации между стилем жизни и микробиотой, а также показать, как изменение пищевого поведения влияет на микробиом.

Данные полученные в Нидерландах уже вошли в наш анализ – мы собираемся отдать нашим участникам максимально подробный отчет, который расскажет о научном взгляде на индивидуальную микробиоту каждого, что в ней хорошо, а что не очень. И самое интересное, конечно, это влияние на индивидуальную микробиоту продуктов.

Как могут быть использованы полученные данные?

Понятно, что всегда хочется из научного исследования вынести какие-то практические рекомендации. Но научное исследование о связи микробиоты с перечисленными факторами – это только начало целого направления в науке. То же самое было в генетике человека – первые исследования выявили самые сильно ассоциированные факторы, и по мере увеличения числа участников находились все новые и новые. В будущем такие данные будут использоваться для определения причинно-следственной связи и подбора вариантов ранней диагностики и терапии на основе микробиоты. Кроме того, многие ассоциации показанные учеными, могут лечь в основу создания рекомендаций для применения лекарственных препаратов или оценки безопасности продуктов.