Гари Хадсон – об удалении сенесцентных клеток и лечении рака
Oisin Biotechnologies – это компания, работающая в сфере биотехнологий омоложения, которая несколько лет назад получила посевное финансирование от Methuselah Foundation и SENS Research Foundation.
Технология, которую использует Oisin, отличается от других подходов, таких как препараты на основе малых молекул, используемые в компании Unity Biotechnology, в одном ключевом аспекте. Применяемый ими метод очень гибок и может быть запрограммирован на уничтожение любого типа клеток на основе экспрессируемого ими белка. Стандартный маркеры для выделения сенесцентных клеток – p16, для раковых клеток – p53.
Сегодня мы представляем вам интервью с CEO компании Oisin Biotechnologies Гари Хадсоном, который 15 лет назад одним из первых поддержал создание Methuselah Foundation, и который сейчас работает над выведением на рынок одной из первых технологий омоложения на основе программы SENS. Oisin быстро продвигается вперёд и в настоящее время проводит раунд А привлечения венчурного финансирования для вывода технологии в клинические испытания.
Интервью
Хилл: Для тех, кто не знаком с вашей технологией, не могли бы вы дать её краткое описание?
Хадсон: Мы использует простой способ вызывать клеточный апоптоз. Мы можем уничтожать клетки с помощью апоптоза, и этот метод достаточно эффективен. Выбор типа уничтожаемых клеток зависит от конкретного возрастного заболевания. В настоящее время мы таргетировали клетки, экпрессирующие белки p16 и p53.
Технология использует две компоненты. Сначала мы создаём ДНК конструкцию, содержащую промотор, который мы хотим таргетировать. Этот промотор содержит индуцируемый ген самоуничтожения клеток – iCasp9. Затем мы инкапсулируем эту ДНК в специальную липосому, известную как LNP – Fusogenic Lipid Nanoparticle. LNP защищает ДНК плазмиды в ходе транспортировки по кровеносной системе и быстро вливается в клеточную мембрану.
Подобный липосомный вектор является неизбирательным, у него нет предпочтения в отношении сенесцентных клеток, он проникнет почти во все типы клеток. После попадания в клетку, плазмида ДНК оказывается в цитоплазме. Она остаётся в спящем состоянии, если в клетке нет транскрипционных факторов, которые свяжутся с промотором. Если это происходит, синтезируется iCasp9.
iCasp9 активируется лишь в присутствии малой молекулы – димерайзера, этот димерайзер заставляет половинки белка iCasp9 соединиться вместе, что немедленно вызывает апоптоз. Данный процесс гарантирует уничтожение таргетируемых клеток, но не всех остальных типов клеток. Пока что мы не зафиксировали никакого влияния на прочие клетки.
Мы также доработали как промотор, так и эффектор, что придаст базовой технологии ещё более интересные и полезные свойства, но из соображений охраны интеллектуальной собственности мы сможем рассказать о них лишь в конце года.
Хилл: Сенолитики привлекли к себе значительное внимание в прошлом году, с момента, когда Бейкер и прочие впервые показали принципиальную работоспособность подхода. Много исследовательских групп работает в сфере препаратов на основе малых молекул для удаления сенесцентных клеток. В чем преимущества вашей системы по сравнению с более традиционным подходом на основе малых молекул?
Хадсон: Мы полагаем, что различные популяции сенесцентных клеток могут потребовать различных подходов для нужного уровня очищения организма, достаточного для получения заметных результатов. У каждого из различных проектов, использующих совершенно разные подходы, может найтись рыночная ниша.
Лично мне наш подход нравится особой избирательностью при отсутствии заметных побочных эффектов в отношении прочих клеток. Это именно та проблема, на которую постоянно должны обращать внимание сторонники использования малых молекул.
Хилл: ß-галактозидаза и p16 часто используются в качестве целей для сенолитиков, но существует опасение, что данные вещества выделяются не только сенесцентными клетками. Например, стволовые клетки экспрессируют p16, но они не являются сенесцентными. Приводились ли вами исследования влияния сенолитиков на популяции стволовых клеток, и как вы решили бы вопрос потенциальных побочных эффектов?
Хадсон: Мы не проводили подобных исследований. В настоящее время мы полагаемся, так сказать, на наши глаза. Бейкер и прочие, от Киркланда до Кайзера, показали улучшение здоровья и средней продолжительности жизни в результате применения различных сенолитиков. Если бы популяция стволовых клеток существенно страдала от различных препаратов подобного рода (от трансгенно индуцированного апоптоза до дазатиниба и кверцетина, и пептидов FOXO4-DRI) мы ожидали бы негативных последствий лечения, но пока этого не произошло.
Хилл: Цитомегаловирус со временем всё больше усугубляет нагрузку на иммунную систему, которая направляет на него растущее число запоминающих Т-клеток, но не может от него избавиться. Высказывались предположения об эффективности периодической чистки организма от этих неэффективных Т-клеток. Рассматривали ли вы применение вашей технологии для подобных целей?
Хадсон: Да. Мы начали работы в этом направлении, и этот проект особенно нравится Обри де Грею из SENS Research Foundation, но у нас сейчас нет запланированных экспериментов. Этот проект находится в нашем списке, наряду с несколькими иными иммунологическими экспериментами.
Хилл: Аналогичным образом, может ли ваша система использоваться в отношении инфекционных заболеваний вроде ВИЧ для уничтожения заражённых клеток?
Хадсон: Возможно. Похожие решения были предложены Тодом Райдером из проекта DRACO, который был представлен на SENS6 в 2013 году.
Хилл: Ряд экспериментов свидетельствует о том, что удаление сенесцентных клеток увеличивает продолжительность здоровой жизни, но относительно общей продолжительности жизни вопрос остаётся открытым. Начали ли вы исследование продолжительности жизни на мышах, и каких мышей вы используете?
Хадсон: Мы хотели бы провести подобное исследование, но оно пока не начато. Во-первых, исследования продолжительности жизни сравнительно дороги, ввиду очевидной причины. Во-вторых, мы надеемся привлечь помощника со стороны исследователей для участия в управлении экспериментом, но пока не нашли его. Наконец, наша главная цель – доведение препарата до клинических испытаний и фаз 1 и 2 с испытаниями на людях. Все прочие параллельные проекты ведут к более поздней реализации этой цели.
Я не уверен, какая линия мышей или грызунов могла бы подойти лучше всего для исследования продолжительности жизни, но я знаю, что нашей целью будут эксперименты на старых животных (для мышей это возраст более 70-80 недель на момент начала лечения). Нелегко найти достаточное количество таких животных, и нам, возможно, придётся выращивать их самим, что дополнительно задержит проект.
Хилл: Какой прогресс достигнут в таргетировании p53 вместо p16 в борьбе с раком?
Хадсон: Результаты выше всех ожиданий. Мы смогли удалить 90% массы опухоли всего за 24-48 часов и уменьшить метастазы в моделях как человеческого рака простаты в 10 раз, так и меланомы мыши в 20 раз за это же время. Многие комментаторы высказывали опасения касательно использования p53 из-за того, что он экспрессируется многими клетками, но в реальных экспериментах это теоретическое опасение не подтвердилось
Хилл: Мы наблюдали, как многие противораковые препараты применялись в удалении сенесцентных клеток. Многие фокусируются на белках семейства BCL, которые помогают клеткам противостоять апоптозу; рассматривали ли вы возможность использования BCL в качестве цели для своего препарата?
Хадсон: Нет. Но преимущество нашего подхода в простоте проверки различных типов целей для промотора. Как только у нас появятся необходимые ресурсы, мы расширим список целей.
Хилл: Мы наблюдали возросший интерес к повышению количества макрофагов H1 и H2 в лечении таких заболеваний, как болезни сердца, болезнь Паркинсона, повреждение периферийного нерва. Макрофаги H1 обычно вызывают воспаление и рекрутируют иные иммунные клетки в область повреждения или инфекции, в то время как макрофаги H2 регулируют процесс и способствуют заживлению. Однако в результате старения баланс нарушается, и макрофаги H1 вызывают слишком сильное воспаление. Может ли ваш подход использоваться для избирательного уничтожение макрофагов H1 и создания более благоприятной среды для выздоровления?
Хадсон: При условии наличия промотора мы с большой вероятностью сможем это сделать. Я не иммунолог, так что специалист с необходимой квалификацией должен будет идентифицировать цель для промотора, после чего мы могли бы попробовать, опять же, при наличии ресурсов для проведения эксперимента.
Хилл: В завершение, хотели бы вы что-либо сказать нашим читателям? Как обычный человек может помочь прогрессу в технологиях омоложения?
Хадсон: Как я ранее заметил в интервью Fight Aging!:
Общественный интерес к терапиям против старения должен, рано или поздно, привести к изменению политики. Информирование законодателей об общественной важности работ по восстановлению и регенерации организма – первый шаг на пути к признанию FDA старения болезнью, против которой могут разрабатываться методы лечения.
В завершение я хочу отметить, что технологии SENS слишком важны, чтобы зависеть лишь от небольшого числа наших сторонников, которые посвятили этому жизни, финансовые ресурсы и репутацию. Нам нужно больше исследователей, компаний и финансирования. Присоединяетесь и сделайте это!
Перевод выполнила Pattern, группа SENS Volunteers
Oisin Biotechnologies – это компания, работающая в сфере биотехнологий омоложения, которая несколько лет назад получила посевное финансирование от Methuselah Foundation и SENS Research Foundation.
Технология, которую использует Oisin, отличается от других подходов, таких как препараты на основе малых молекул, используемые в компании Unity Biotechnology, в одном ключевом аспекте. Применяемый ими метод очень гибок и может быть запрограммирован на уничтожение любого типа клеток на основе экспрессируемого ими белка. Стандартный маркеры для выделения сенесцентных клеток – p16, для раковых клеток – p53.
Сегодня мы представляем вам интервью с CEO компании Oisin Biotechnologies Гари Хадсоном, который 15 лет назад одним из первых поддержал создание Methuselah Foundation, и который сейчас работает над выведением на рынок одной из первых технологий омоложения на основе программы SENS. Oisin быстро продвигается вперёд и в настоящее время проводит раунд А привлечения венчурного финансирования для вывода технологии в клинические испытания.
Интервью
Хилл: Для тех, кто не знаком с вашей технологией, не могли бы вы дать её краткое описание?
Хадсон: Мы использует простой способ вызывать клеточный апоптоз. Мы можем уничтожать клетки с помощью апоптоза, и этот метод достаточно эффективен. Выбор типа уничтожаемых клеток зависит от конкретного возрастного заболевания. В настоящее время мы таргетировали клетки, экпрессирующие белки p16 и p53.
Технология использует две компоненты. Сначала мы создаём ДНК конструкцию, содержащую промотор, который мы хотим таргетировать. Этот промотор содержит индуцируемый ген самоуничтожения клеток – iCasp9. Затем мы инкапсулируем эту ДНК в специальную липосому, известную как LNP – Fusogenic Lipid Nanoparticle. LNP защищает ДНК плазмиды в ходе транспортировки по кровеносной системе и быстро вливается в клеточную мембрану.
Подобный липосомный вектор является неизбирательным, у него нет предпочтения в отношении сенесцентных клеток, он проникнет почти во все типы клеток. После попадания в клетку, плазмида ДНК оказывается в цитоплазме. Она остаётся в спящем состоянии, если в клетке нет транскрипционных факторов, которые свяжутся с промотором. Если это происходит, синтезируется iCasp9.
iCasp9 активируется лишь в присутствии малой молекулы – димерайзера, этот димерайзер заставляет половинки белка iCasp9 соединиться вместе, что немедленно вызывает апоптоз. Данный процесс гарантирует уничтожение таргетируемых клеток, но не всех остальных типов клеток. Пока что мы не зафиксировали никакого влияния на прочие клетки.
Мы также доработали как промотор, так и эффектор, что придаст базовой технологии ещё более интересные и полезные свойства, но из соображений охраны интеллектуальной собственности мы сможем рассказать о них лишь в конце года.
Хилл: Сенолитики привлекли к себе значительное внимание в прошлом году, с момента, когда Бейкер и прочие впервые показали принципиальную работоспособность подхода. Много исследовательских групп работает в сфере препаратов на основе малых молекул для удаления сенесцентных клеток. В чем преимущества вашей системы по сравнению с более традиционным подходом на основе малых молекул?
Хадсон: Мы полагаем, что различные популяции сенесцентных клеток могут потребовать различных подходов для нужного уровня очищения организма, достаточного для получения заметных результатов. У каждого из различных проектов, использующих совершенно разные подходы, может найтись рыночная ниша.
Лично мне наш подход нравится особой избирательностью при отсутствии заметных побочных эффектов в отношении прочих клеток. Это именно та проблема, на которую постоянно должны обращать внимание сторонники использования малых молекул.
Хилл: ß-галактозидаза и p16 часто используются в качестве целей для сенолитиков, но существует опасение, что данные вещества выделяются не только сенесцентными клетками. Например, стволовые клетки экспрессируют p16, но они не являются сенесцентными. Приводились ли вами исследования влияния сенолитиков на популяции стволовых клеток, и как вы решили бы вопрос потенциальных побочных эффектов?
Хадсон: Мы не проводили подобных исследований. В настоящее время мы полагаемся, так сказать, на наши глаза. Бейкер и прочие, от Киркланда до Кайзера, показали улучшение здоровья и средней продолжительности жизни в результате применения различных сенолитиков. Если бы популяция стволовых клеток существенно страдала от различных препаратов подобного рода (от трансгенно индуцированного апоптоза до дазатиниба и кверцетина, и пептидов FOXO4-DRI) мы ожидали бы негативных последствий лечения, но пока этого не произошло.
Хилл: Цитомегаловирус со временем всё больше усугубляет нагрузку на иммунную систему, которая направляет на него растущее число запоминающих Т-клеток, но не может от него избавиться. Высказывались предположения об эффективности периодической чистки организма от этих неэффективных Т-клеток. Рассматривали ли вы применение вашей технологии для подобных целей?
Хадсон: Да. Мы начали работы в этом направлении, и этот проект особенно нравится Обри де Грею из SENS Research Foundation, но у нас сейчас нет запланированных экспериментов. Этот проект находится в нашем списке, наряду с несколькими иными иммунологическими экспериментами.
Хилл: Аналогичным образом, может ли ваша система использоваться в отношении инфекционных заболеваний вроде ВИЧ для уничтожения заражённых клеток?
Хадсон: Возможно. Похожие решения были предложены Тодом Райдером из проекта DRACO, который был представлен на SENS6 в 2013 году.
Хилл: Ряд экспериментов свидетельствует о том, что удаление сенесцентных клеток увеличивает продолжительность здоровой жизни, но относительно общей продолжительности жизни вопрос остаётся открытым. Начали ли вы исследование продолжительности жизни на мышах, и каких мышей вы используете?
Хадсон: Мы хотели бы провести подобное исследование, но оно пока не начато. Во-первых, исследования продолжительности жизни сравнительно дороги, ввиду очевидной причины. Во-вторых, мы надеемся привлечь помощника со стороны исследователей для участия в управлении экспериментом, но пока не нашли его. Наконец, наша главная цель – доведение препарата до клинических испытаний и фаз 1 и 2 с испытаниями на людях. Все прочие параллельные проекты ведут к более поздней реализации этой цели.
Я не уверен, какая линия мышей или грызунов могла бы подойти лучше всего для исследования продолжительности жизни, но я знаю, что нашей целью будут эксперименты на старых животных (для мышей это возраст более 70-80 недель на момент начала лечения). Нелегко найти достаточное количество таких животных, и нам, возможно, придётся выращивать их самим, что дополнительно задержит проект.
Хилл: Какой прогресс достигнут в таргетировании p53 вместо p16 в борьбе с раком?
Хадсон: Результаты выше всех ожиданий. Мы смогли удалить 90% массы опухоли всего за 24-48 часов и уменьшить метастазы в моделях как человеческого рака простаты в 10 раз, так и меланомы мыши в 20 раз за это же время. Многие комментаторы высказывали опасения касательно использования p53 из-за того, что он экспрессируется многими клетками, но в реальных экспериментах это теоретическое опасение не подтвердилось
Хилл: Мы наблюдали, как многие противораковые препараты применялись в удалении сенесцентных клеток. Многие фокусируются на белках семейства BCL, которые помогают клеткам противостоять апоптозу; рассматривали ли вы возможность использования BCL в качестве цели для своего препарата?
Хадсон: Нет. Но преимущество нашего подхода в простоте проверки различных типов целей для промотора. Как только у нас появятся необходимые ресурсы, мы расширим список целей.
Хилл: Мы наблюдали возросший интерес к повышению количества макрофагов H1 и H2 в лечении таких заболеваний, как болезни сердца, болезнь Паркинсона, повреждение периферийного нерва. Макрофаги H1 обычно вызывают воспаление и рекрутируют иные иммунные клетки в область повреждения или инфекции, в то время как макрофаги H2 регулируют процесс и способствуют заживлению. Однако в результате старения баланс нарушается, и макрофаги H1 вызывают слишком сильное воспаление. Может ли ваш подход использоваться для избирательного уничтожение макрофагов H1 и создания более благоприятной среды для выздоровления?
Хадсон: При условии наличия промотора мы с большой вероятностью сможем это сделать. Я не иммунолог, так что специалист с необходимой квалификацией должен будет идентифицировать цель для промотора, после чего мы могли бы попробовать, опять же, при наличии ресурсов для проведения эксперимента.
Хилл: В завершение, хотели бы вы что-либо сказать нашим читателям? Как обычный человек может помочь прогрессу в технологиях омоложения?
Хадсон: Как я ранее заметил в интервью Fight Aging!:
Общественный интерес к терапиям против старения должен, рано или поздно, привести к изменению политики. Информирование законодателей об общественной важности работ по восстановлению и регенерации организма – первый шаг на пути к признанию FDA старения болезнью, против которой могут разрабатываться методы лечения.
В завершение я хочу отметить, что технологии SENS слишком важны, чтобы зависеть лишь от небольшого числа наших сторонников, которые посвятили этому жизни, финансовые ресурсы и репутацию. Нам нужно больше исследователей, компаний и финансирования. Присоединяетесь и сделайте это!
Перевод выполнила Pattern, группа SENS Volunteers
