Covid-19 во время беременности привел к измененному иммунитету у младенцев

Всестороннее исследование беременных, зараженных коронавирусом, показало, что инфекция изменяет не только материнский иммунитет, но и иммунитет ребенка при рождении.

Последствия Covid-19 для беременной и ее эмбриона остаются малоизученными. Известно, что такие женщины особенно уязвимы к инфекциям, включая респираторные: предположительно, это объясняется парадоксом иммунной толерантности будущей матери и плода, которая противостоит иммунному ответу. Если судить по прошлым коронавирусным эпидемиям, возбудителями которых были SARS-CoV-1 и MERS-CoV, такие вирусы приводили к неблагоприятным исходам для беременных, включая выкидыш, преждевременные роды и смерть.

Беременные, заболевшие Covid-19, могут переносить инфекцию как бессимптомно, так и тяжело: зачастую им необходима искусственная вентиляция легких или ЭКМО. Хотя SARS-CoV-2 не всегда передается от матери ребенку, а клинические проявления болезни у большинства младенцев выглядят не столь серьезными, долгосрочные последствия внутриутробного воздействия вируса все еще не известны. Однако у некоторых новорожденных развивается респираторное заболевание, требующее даже интубации трахеи. А здоровый ребенок, чьи мама переносит Covid-19 в тяжелой форме, подвергается риску, когда у нее начинаются гипоксия и полиорганная недостаточность.

Особенно специалистов беспокоят долгосрочные последствия цитокинового шторма. Как показали предыдущие исследования, такая системная воспалительная реакция у матери, протекающая в крайне тяжелой форме, связана с вероятностью долгосрочной патологии нервной системы у малыша: к примеру, с расстройством аутистического спектра и шизофренией.

Ученые из Исследовательского института Лернера (США), Глобального центра исследований патогенов и здоровья человека Кливлендской клиники и Медицинской школы Дэвида Геффена при Калифорнийском университете описали клинические исходы Covid-19 у беременных и проанализировали, как он влияет на ребенка. Результаты работы опубликованы в Cell Reports Medicine.

В исследовании участвовали 93 женщины (средний возраст — 33 года), непривитые и переболевшие Covid-19 на любом этапе беременности, а также их 45 детей грудного возраста, которые подверглись воздействию SARS-CoV-2. Данные собирали с апреля 2020-го по март этого года, в контрольную группу вошли 18 женщин того же возраста. У большинства участниц (60%) тяжелое течение болезни диагностировали во втором триместре, они чаще имели сопутствующие заболевания. Так, из 20 человек у 13 (65,0%) до беременности индекс массы тела превышал 30.

«Пятая часть всей когорты особенно нуждалась в кислороде, а 7,5% были интубированы. У пяти развился острый респираторный дистресс-синдром, а троим потребовалась ЭКМО. В общей сложности 16 женщин (17,2%) из всей выборки имели признаки цитокинового шторма / синдрома высвобождения цитокинов — по сравнению с 75,0% участницами с тяжелой формой Covid-19. Беременные с бессимптомным заболеванием или легкой/средней степени тяжести не получали никакого лечения, между тем 75,0% женщинам с тяжелым течением болезни назначили ремдесивир, а 70,0% — дексаметазон. Почти у 15,7% развилась преэклампсия или HELLP-синдром», — пишут исследователи. Всего зарегистрировали два выкидыша (до 20-й недели), два случая потери плода, два прерывания беременности и один летальный исход матери и плода. Младенцы, рожденные у женщин с тяжелым Covid-19, были недоношенными и имели низкую массу тела — менее 2,5 килограмма.

Образцы венозной крови женщины сдавали приблизительно в самом начале болезни и во время родов, тогда же брали пуповинную кровь. У детей кровь собирали в первый день жизни. Сыворотки анализировали на предмет более чем 1400 цитокинов и других воспалительных белков.

Как оказалось, у рожениц наблюдались нарушения в регуляции уровней нескольких цитокинов, связанных с осложнениями беременности, включая MMP7, MDK, ESM1, BGN и CD209. У младенцев пренатальное воздействие вируса способствовало экспрессии цитокинов, связанных с Т-клетками. По сравнению с легкой или средней формой заболевания у женщин с тяжелым Covid-19 выявили более серьезное воспаление и высокие уровни белка IFNL1 и рецептора, с которым он связывается, — IFNLR1.

«Усиление передачи сигналов интерферона лямбда может объяснить, почему мы наблюдаем относительно нечастую прямую передачу коронавируса от зараженной матери к ребенку в период до или после рождения — это то, что называется вертикальной передачей. Но потребуются дополнительные исследования, чтобы понять, действительно ли повышенная экспрессия IFNL1 и IFNLR1 блокирует вертикальную передачу», — отметил Суан-Син Фу, один из авторов работы.

Повышенные уровни провоспалительных цитокинов, таких как IL-6R, обнаружили в крови и матерей, и детей: это, по мнению ученых, указывает на перинатальное системное воспаление. «У младенцев, подвергшихся воздействию коронавируса, была явная экспрессия связанных с Т-клетками цитокинов, таких как IL-33, NFATC3 и CCL21, и IL-27 в пуповинной крови — по сравнению с младенцами, рожденными от здоровых женщин. <…> Сильное воспаление во время беременности связано с неврологическими расстройствами. Нейроразвитие ребенка начинается уже в период гаструляции, продолжается в детстве и регулируется сложной сетью клеточных сигнальных путей, включая Wnt / β-катенин. Нарушение этого сигнального пути в любом направлении может изменить процесс нейроразвития, способствуя развитию неврологических расстройств вроде аутизма», — предупредили авторы работы.

Если в крови малышей, рожденных от матерей с бессимптомной инфекцией, выявили минимальные иммунные изменения, то у детей женщин с легким, средним и тяжелым Covid-19 они были уже выраженными. В итоге гестационное воспаление и нарушение сигнального пути Wnt / β-катенин предполагает, что младенцы, подвергшиеся тяжелому Covid-19, могут столкнуться с осложнениями в развитии нервной системы. По мнению ученых, таким детям необходимо пристальное наблюдение врачей.