Ученые поставили под сомнение то, что результаты исследований на мышах всегда можно перенести на людей. Причина сомнений в том, что работа генов у мыши и у человека регулируется по-разному.

Почти все открытия в биомедицине на благо людей делаются на мышах. На мышах ученые моделируют различные человеческие болезни, испытывают новые лекарства. Это наиболее простая и доступная модель из всех лабораторных животных — на тех же обезьянах просто невозможно поставить массовые эксперименты, чтобы получить статистически значимые данные. Но результаты последних исследований, опубликованные в нескольких статьях в журнале Nature, ставят под сомнение то, что все полученное на мышках можно переносить на людей.

Международный консорциум исследователей (Mouse ENCODE Consortium) представил данные по проекту ENCODE (Encyclopedia of DNA Elements), то есть энциклопедии элементов ДНК для мыши. В этом проекте описаны регуляторы и переключатели работы генов в геноме мыши. Интересно, что на этом уровне с человеческим геномом ученые разобрались раньше — результаты проекта ENCODE для человека были опубликованы в 2012 году.

Секвенирование генома — это не его расшифровка, а лишь прочтение последовательности букв-нуклеотидов (A, T, G, C) в цепочке ДНК.

Результат секвенирования — это «блюпринт», чертеж устройства, к которому не приложена инструкция, поэтому непонятно, как он работает.

Создать такую инструкцию или «руководство пользователя» — это гораздо более сложная задача. И именно ее пытается решить проект ENCODE как для человека, так и для мыши.

По набору генов человек и мышь почти не отличаются. В то же время разница налицо: тому, что мы не похожи на мышей, мы должны быть благодарны регуляторным элементам генома, от которых зависит, какие гены, в какое время и как работают. «Газета.Ru» уже писала о другом проекте Fantom (Functional ANnoTation Of Mammals), в котором принимают участие и российские ученые из Института общей генетики РАН. Задача проекта на его пятом этапе (Fantom 5) состояла в сравнительном анализе работы генов в различных тканях тела человека.

В какой-то степени проекты ENCODE и Fantom решают одни и те же задачи, но если Fantom двигался от мыши к человеку, то ENCODE — от человека к мыши. Проект ENCODE, что для человека, что для мыши, координирует Национальный институт исследований генома человека (National Human Genome Research Institute) в США.

Мыши не являются нашими ближайшими родственниками, мы разделяем с ними примерно половину ДНК — для сравнения: с шимпанзе наша ДНК совпадает на 96%.

Хотя, если взять только кодирующую часть генома, которая несет информацию о белках, в ней сходство человека и мыши достигает 70%.

Но эта кодирующая часть составляет всего 1,5% всей ДНК. А остальная ДНК, которую раньше считали «мусорной», это именно то, в чем разбирается консорциум ученых, ища в этом мусоре золото — регуляторы работы генов.

Изначально ученые предполагали, что регуляторы, так же как и кодирующие гены, должны быть до определенной степени консервативны. Оказалось, это не так. Основной вывод, который можно сделать из представленных в последней Nature статей, это то, что многие гены мыши регулируются совсем не так, как гены человека.

«Мы долгое время считали, что все исследования, сделанные на мышах, можно перенести на человека, — говорит Бинг Рен, профессор Института Людвига исследований рака Калифорнийского университета в Сан-Диего. — Но этот посыл не всегда верен. Мы нашли довольно много генов, которые у человека и мыши регулируются по-разному. Эти гены сгруппированы в определенные кластеры, так, например, к ним относится кластер генов иммунной системы».

Используя тот же набор методов, что и в человеческом проекте, исследователи проанализировали работу генов в 124 различных типах клеток мыши в мозге, сердце, крови, почке, печени и коже. К их удивлению, оказалось, что

в большом числе случаев регуляторы генной активности в одних и тех же тканях человека и мыши работают по-разному.

По регуляции работы генов разные ткани мыши более сходны между собой, чем одинаковые ткани мыши и человека. Например, в клетках мозга мыши работа генов более похожа на работу генов клеток кишечника мыши, чем на работу генов клеток мозга человека. Регуляция генов мыши и человека может различаться в деталях, например, один и тот же регулятор — транскрипционный фактор может у человека и мыши находиться в разных местах генома.

«Полезный итог работы состоит в том, что теперь мы знаем, где именно и насколько человек отличается от мыши, так что можем учитывать эти различия.

Для одних болезней придется создавать новые модели на других животных, но для других мыши вполне годятся»,

— подытожил Бинг Рен.

В консорциум Mouse ENCODE вошли сотрудники более 30 научных организаций. Команды, опубликовавшие статьи в Nature, помимо упомянутого Бинга Рена, возглавляют Джон Стаматояннополос, профессор Университета Вашингтона в Сиэтле, Майкл Снайдер, профессор Стэнфордского университета, и Дэвид Гилберт, профессор Университета штата Флорида. Они же два года назад опубликовали в ведущих научных журналах результаты проекта ENCODE для человека. Теперь же помимо Nature несколько статей с результатами проекта ENCODE для мыши вышли в журналах PNAS и Science.

Ученые поставили под сомнение то, что результаты исследований на мышах всегда можно перенести на людей. Причина сомнений в том, что работа генов у мыши и у человека регулируется по-разному.

Почти все открытия в биомедицине на благо людей делаются на мышах. На мышах ученые моделируют различные человеческие болезни, испытывают новые лекарства. Это наиболее простая и доступная модель из всех лабораторных животных — на тех же обезьянах просто невозможно поставить массовые эксперименты, чтобы получить статистически значимые данные. Но результаты последних исследований, опубликованные в нескольких статьях в журнале Nature, ставят под сомнение то, что все полученное на мышках можно переносить на людей.

Международный консорциум исследователей (Mouse ENCODE Consortium) представил данные по проекту ENCODE (Encyclopedia of DNA Elements), то есть энциклопедии элементов ДНК для мыши. В этом проекте описаны регуляторы и переключатели работы генов в геноме мыши. Интересно, что на этом уровне с человеческим геномом ученые разобрались раньше — результаты проекта ENCODE для человека были опубликованы в 2012 году.

Секвенирование генома — это не его расшифровка, а лишь прочтение последовательности букв-нуклеотидов (A, T, G, C) в цепочке ДНК.

Результат секвенирования — это «блюпринт», чертеж устройства, к которому не приложена инструкция, поэтому непонятно, как он работает.

Создать такую инструкцию или «руководство пользователя» — это гораздо более сложная задача. И именно ее пытается решить проект ENCODE как для человека, так и для мыши.

По набору генов человек и мышь почти не отличаются. В то же время разница налицо: тому, что мы не похожи на мышей, мы должны быть благодарны регуляторным элементам генома, от которых зависит, какие гены, в какое время и как работают. «Газета.Ru» уже писала о другом проекте Fantom (Functional ANnoTation Of Mammals), в котором принимают участие и российские ученые из Института общей генетики РАН. Задача проекта на его пятом этапе (Fantom 5) состояла в сравнительном анализе работы генов в различных тканях тела человека.

В какой-то степени проекты ENCODE и Fantom решают одни и те же задачи, но если Fantom двигался от мыши к человеку, то ENCODE — от человека к мыши. Проект ENCODE, что для человека, что для мыши, координирует Национальный институт исследований генома человека (National Human Genome Research Institute) в США.

Мыши не являются нашими ближайшими родственниками, мы разделяем с ними примерно половину ДНК — для сравнения: с шимпанзе наша ДНК совпадает на 96%.

Хотя, если взять только кодирующую часть генома, которая несет информацию о белках, в ней сходство человека и мыши достигает 70%.

Но эта кодирующая часть составляет всего 1,5% всей ДНК. А остальная ДНК, которую раньше считали «мусорной», это именно то, в чем разбирается консорциум ученых, ища в этом мусоре золото — регуляторы работы генов.

Изначально ученые предполагали, что регуляторы, так же как и кодирующие гены, должны быть до определенной степени консервативны. Оказалось, это не так. Основной вывод, который можно сделать из представленных в последней Nature статей, это то, что многие гены мыши регулируются совсем не так, как гены человека.

«Мы долгое время считали, что все исследования, сделанные на мышах, можно перенести на человека, — говорит Бинг Рен, профессор Института Людвига исследований рака Калифорнийского университета в Сан-Диего. — Но этот посыл не всегда верен. Мы нашли довольно много генов, которые у человека и мыши регулируются по-разному. Эти гены сгруппированы в определенные кластеры, так, например, к ним относится кластер генов иммунной системы».

Используя тот же набор методов, что и в человеческом проекте, исследователи проанализировали работу генов в 124 различных типах клеток мыши в мозге, сердце, крови, почке, печени и коже. К их удивлению, оказалось, что

в большом числе случаев регуляторы генной активности в одних и тех же тканях человека и мыши работают по-разному.

По регуляции работы генов разные ткани мыши более сходны между собой, чем одинаковые ткани мыши и человека. Например, в клетках мозга мыши работа генов более похожа на работу генов клеток кишечника мыши, чем на работу генов клеток мозга человека. Регуляция генов мыши и человека может различаться в деталях, например, один и тот же регулятор — транскрипционный фактор может у человека и мыши находиться в разных местах генома.

«Полезный итог работы состоит в том, что теперь мы знаем, где именно и насколько человек отличается от мыши, так что можем учитывать эти различия.

Для одних болезней придется создавать новые модели на других животных, но для других мыши вполне годятся»,

— подытожил Бинг Рен.

В консорциум Mouse ENCODE вошли сотрудники более 30 научных организаций. Команды, опубликовавшие статьи в Nature, помимо упомянутого Бинга Рена, возглавляют Джон Стаматояннополос, профессор Университета Вашингтона в Сиэтле, Майкл Снайдер, профессор Стэнфордского университета, и Дэвид Гилберт, профессор Университета штата Флорида. Они же два года назад опубликовали в ведущих научных журналах результаты проекта ENCODE для человека. Теперь же помимо Nature несколько статей с результатами проекта ENCODE для мыши вышли в журналах PNAS и Science.