Биохимики вскрыли механизм устойчивости бактерий к антибиотикам

Международная группа биохимиков выяснила, что механизм устойчивости бактерий перед антибиотиками сложнее, чем предполагалось. Чтобы изучить работу гена резистентности, ученые проанализировали структуру рибосомы. Также они разобрались с тем, как некоторым антибиотикам удается воздействовать на устойчивые бактерии.

Лекарства, предназначенные для подавления инфекций, обычно нацелены на рибосому бактерий. Эта органелла синтезирует белки, а как только ее настигает антибиотик, процесс нарушается и бактерия погибает. Но некоторые штаммы выработали механизм защиты от лекарств — такие бактерии называют антибиотикорезистентными. Проблема устойчивости патогенов перед антибиотиками сейчас стоит крайне остро, ведь чем дольше человечество пользуется старыми лекарствами, тем больше к ним адаптируются бактерии.

Считалось, что способ защиты заключается в простом блокировании сайта связывания с помощью метиленовой группы — метилированием. Эту функцию кодирует ген Cfr, который модифицирует рибосому. В результате антибиотику не за что зацепиться и лекарство не срабатывает. Однако исследователи из Университета Иллинойса вместе с коллегами из Гарварда (США) при помощи рентгеноструктурного анализа модифицированной рибосомы узнали, что механизм бактериальной защиты сложнее. Статья об этом опубликована в журнале Nature Chemical Biology.

Чтобы лучше понять механизм блокирования действий антибиотиков, исследователи сконструировали в лаборатории бактериальный штамм с геном Cfr. Они убедились, что этот ген метилирует некоторые нуклеотиды в рибосоме, но не меняет их положения. Но ученые заметили, что под влиянием Cfr нуклеотид A2062 перестает вращаться, как это происходит обычно.

ywAAAAAAQABAAACAUwAOw== — Структура Cfr-модифицированной рибосомы / © Elena V. Aleksandrova et al.

Биохимики предположили, что эта стабилизация нуклеотида может дополнительно снижать эффективность антибиотиков. Чтобы это понять, они нашли в группе устойчивых штаммов те бактерии, где ген Cfr не работает, а вместо него содержатся мутантные версии другого гена. Эта версия тоже останавливает вращение нуклеотида A2062, но метилирования при этом не происходит. Выяснилось, что изменение положения этого нуклеотида в пространстве также препятствует прикреплению лекарственного препарата к рибосоме.

Помимо этого исследователи проверили, как некоторые антибиотики, способны действовать на устойчивые бактерии. Для опытов они выбрали недавно синтезированный ибоксамицин и рассмотрели его структуру во время связывания с модифицированной рибосомой. Биохимики увидели, что форма ибоксамицина позволяет ему проникать в щель сайта связывания.

«Он просто связывается с рибосомами и действует так, как будто ему все равно, было это метилирование или нет. Он легко преодолевает несколько наиболее распространенных типов лекарственной устойчивости», — отметил соавтор работы Юрий Поликанов.

Как считают исследователи, понимание двухкомпонентного механизма защиты резистентных бактерий, а также структура модифицированной рибосомы может помочь в создании антибиотиков нового поколения, активных против штаммов с множественной устойчивостью.