Антисмысловые микроРНК помогут в лечении сердечной недостаточности
Американские ученые расшифровали, как небольшой фрагмент РНК — микроРНК-25 — способствует прогрессированию сердечной недостаточности, и показали, что путем блокирования микроРНК-25 антисмысловой РНК можно затормозить этот процесс. Исследование, проведенное группой ученых из Медицинского научно-исследовательского института Сэнфорда-Бернема (Sanford-Burnham Medical Research Institute), Школы медицины Икана Медицинского центра Маунт-Синай (Icahn School of Medicine at Mount Sinai) и Калифорнийского университета в Сан-Диего (University of California, San Diego), опубликованное в журнале Nature, предполагает, что микроРНК-25 может стать новой терапевтической мишенью для восстановления функции сердца.
«Еще до этого исследования мы знали о подавлении при сердечной недостаточности гена SERCA2a, но мы не знали механизма», — говорит руководитель исследования Марк Меркола (Mark Mercola), PhD, профессор Программы развития, старения и регенерации в Sanford-Burnham, профессор биоинженерии Школы инженерии Джэкобса (Jacobs School of Engineering) UC San Diego. «SERCA2a регулирует поступление кальция в клетки сердечной мышцы и важен для сократительной функции сердца».
В другом исследовании этот ген уже был идентифицирован в качестве мишени для генной терапии сердечной недостаточности.
Зная, что способность сердца сокращаться регулируется поступлением кальция и что при сердечной недостаточности активность кальциевого насоса SERCA2a снижается, доктор Меркола и его коллеги предположили, что при этом заболевании может быть повышен уровень микроРНК, подавляющих функцию SERCA2a.
«Наше исследование показывает, что у пациентов с сердечной недостаточностью активируется определенная микроРНК, называемая микроРНК-25. И мы показываем, что введение агента, блокирующего микроРНК-25, улучшает функцию и повышает выживаемость до «нормальных» уровней в мышиной модели сердечной недостаточности», — рассказывают участники исследования аспирант Кристин Валквист (Christine Wahlquist) и постдокторант Агустин Рохас Муньос (Agustin Rojas Mu?oz), PhD, из лаборатории доктора Мерколы в Sanford-Burnham.
Используя высокопроизводительную систему скрининга, Валквист и Рохас Муньос провели скрининг 875 микроРНК и нашли одну, микроРНК-25 (miR-25), которая мощно подавляла поглощение кальция клетками сердца и активно экспрессировалась в организме как мыши, так и человека.
Коллеги доктора Мерколы из Научно-исследовательского центра сердечно-сосудистых заболеваний (Cardiovascular Research Center) Школы медицины Икана установили, что введение небольшого фрагмента РНК, подавляющего эффекты микроРНК-25, резко тормозит прогрессию сердечной недостаточности у мышей.
«В этом исследовании мы не только определили один из ключевых клеточных процессов, приводящих к сердечной недостаточности, но и продемонстрировали терапевтический потенциал блокирования этого процесса», — говорит соведущий автор исследования Дунтак Цзеун (Dongtak Jeong), PhD, постдокторант лаборатории Роджера Хаджара (Roger Hajjar), MD, соруководителя исследования, директора Научно-исследовательского центра сердечно-сосудистых заболеваний и профессора медицины Школы медицины Икана.
«До появления высокопроизводительного функционального скрининга наш шанс расшифровать сложные биологические процессы, связанные с такими заболеваниями, как сердечная недостаточность, был близок к шансу найти иголку в стоге сена», — продолжает доктор Меркола. «Наша лаборатория является пионером использования роботизированных методов с высокой пропускной способностью в поиске новых мишеней при сердечной недостаточности. Теперь, чтобы найти микроРНК, препятствующие нормальной функции сердечной мышцы, мы можем «просеять» весь геном».
Сердечная недостаточность является основной причиной госпитализации в пожилом возрасте. Используемые в настоящее время лекарственные препараты лишь временно смягчают симптомы этого заболевания. Они не улучшают функцию сердца и не останавливают прогрессирование болезни.
«Это открытие представляет многообещающий путь к разработке лекарств, которые работают в мышечных клетках больного сердца и лечат саму болезнь, а не только ее симптомы», — резюмирует доктор Меркола.
Активность гена SERCA2a в этом исследовании была повышена с помощью технологии, позволяющей инактивировать микроРНК-25 антисмысловой РНК. Молекула антисмысловой РНК — последовательность, комплементарная конкретной молекуле РНК, называемой в этом случае «смысловой», которую она инактивирует. Связываясь с молекулами-мишенями РНК, антисмысловые молекулы не дают им выполнять функцию шаблона для синтеза белка.
«Концепция убедительна, и я думаю, что идея очень интересна», — говорит Нейл Гибсон (Neil Gibson), главный научный сотрудник Regulus Therapeutics, биотехнологической компании, разрабатывающей лекарственные препараты на основе микроРНК. «Я думаю, микроРНК в лечении сердечно-сосудистых заболеваний перспективны и могут сыграть интересную роль».
Однако на пути трансляции результатов данного исследования в безопасный и эффективный препарат ученым предстоит столкнуться не с одной проблемой, считает Гибсон. Одной из них является доставка антисмысловой РНК в клетки сердечной мышцы, где находятся ее мишени. При системном введении антисмысловых препаратов они хорошо накапливаются в печени, почках, жировых клетках, макрофагах и значительно хуже в сердце. Второй проблемой являются строгие регламенты FDA.
«Все это проблемы, с которыми придется столкнуться, но это только подчеркивает необходимость совершенствования технологии доставки в специфические типы клеток или конкретные органы», — комментирует Гибсон.
В настоящее время лаборатория профессора Хаджара занимается разработкой новых генно-терапевтических препаратов для лечения сердечной недостаточности. Один из препаратов, проходящий сейчас фазу IIb/III клинических испытаний, использует модифицированный вирусный вектор для доставки гена, кодирующего SERCA2a. Другой препарат, проходящий доклиническую разработку, использует инактивированный вирус для доставки гена под названием SUMO-1, кодирующего белок, необходимый для модификации SERCA2a.
