Американцы создали Google Traffic для ракового метаболизма
Проведенный исследователями из Columbia University Medical Center (CUMC, Нью-Йорк, США) масштабный анализ данных об уровнях экспрессии генов, полученных из 22 типов злокачественных опухолей, позволил глубже проникнуть в специфику метаболических процессов, происходящих в раковых клетках, и выявить сотни новых потенциальных мишеней для лекарственной терапии, которую еще только предстоит разработать. Свою работу, результаты которой опубликованы в журнале Nature Biotechnology, авторы сравнили с разработкой аналога сервиса Google Traffic для метаболизма злокачественных новообразований.
«Основная отличительная особенность проделанной работы — ее масштабность. До сих пор ученые фокусировались только на нескольких генах, вовлеченных в метаболические процессы, происходящие в раковых опухолях. Наше исследование обеспечило всесторонний, глобальный охват различных изменений в уровнях экспрессии генов, связанных с развитием злокачественных новообразований», — отметил руководитель группы, специалист по биомедицинской информатике Дэннис Виткап (Dennis Vitkup).
О том, что метаболизм раковых клеток отличается от такового в нормальных клетках, стало известно благодаря исследованиям немецкого биохимика Отто Варбурга (Otto Warburg), который еще в 1924 году обнаружил в них специфический путь утилизации глюкозы, необходимой для энергоснабжения клетки. Установлено, что для поддержания процесса неконтролируемой пролиферации клеток и, соответственно роста злокачественных новообразований, трансформируются все нормальные метаболические пути, однако механизмы, стоящие за этими процессами, и суть происходящих изменений пока полностью не ясны.
«Сейчас у нас есть что-то вроде статичной карты автодорог. Мы знаем взаимное расположение улиц, однако нам не известно, сколько на них машин, скорость их движения, наличие пробок и так далее. Словом, нам не хватает чего-то похожего на сервис Google Traffic, который может показать динамические изменения в масштабе реального времени», — прокомментировал текущую ситуацию в изучении ракового метаболизма один из авторов работы, Цзе Ху (Jie Hu).
Как полагают Виткап и Ху, их команде удалось существенно продвинуться в требуемом направлении. В частности, было выявлено, что не существует однотипных, универсальных изменений, характерных для всех видов рака, то есть опухоль в каждом случае адаптирует свой метаболизм для поддержания процессов своего роста. Некоторые изменения, например повышение уровня биосинтеза нуклеотидов и трансформация процесса расщепления глюкозы, встречаются более часто, а другие — например, трансформации в реакции окислительного фосфорилирования — только при некоторых разновидностях рака.
Еще одно открытие — в развитии злокачественного образования существенную роль может играть эффект, получающийся при сочетании повышения уровня экспрессии значимых ферментов и опухолевых мутаций. Так, как было установлено ранее, при некоторых видах рака, например при глиобластоме и остром миелоидном лейкозе, мутации в гене, кодирующем фермент isocitrate dehydrogenase, приводят к образованию специфического метаболита 2-hydroxyglutarate, который способствует росту опухоли. Команда из CUMC обнаружила, что в опухолях с рекуррентными мутациями экспрессия isocitrate dehydrogenase резко повышается, что приводит к перепроизводству 2-hydroxyglutarate и, соответственно, к все большему разрастанию опухоли.
Команда Виткапа также выявила множество отличий в том, как именно используют нормальные и раковые клетки метаболические изоферменты, задействованные в клеточном энергоснабжении, а также нашла сотни новых подобных онкоспецифических изоферментов, что открывает возможности для разработки селективной фармакологической терапии. Блокирование таких белков лишит раковые клетки энергии, не затрагивая нормальные клетки, которые используют другие подтипы изоферментов.
По мнению Виткапа, стратегия, направленная на лекарственное вмешательство в метаболизм опухоли, имеет большие перспективы, так как затрагивает самые истоки процесса. «Раковые клетки обычно используют множество способов для поддержания своего роста, — отметил Виткап. — Вы выключаете один, а они тут же находят другой. Удар по метаболическим путям может оказаться наиболее действенным, так как вы лишаете клетку энергии и строительного материала и ей больше некуда деваться».
