Общая фармакопейная статья «Глазные лекарственные формы. ОФС.1.4.1.0003.15» («Государственная фармакопея Российской Федерации. XIII издание. Том II») Общая фармакопейная статья «Аэрозоли и спреи. ОФС.1.4.1.0002.15» («Государственная фармакопея Российской Федерации. XIII издание. Том II») Общая фармакопейная статья «Лекарственные формы. ОФС.1.4.1.0001.15» («Государственная фармакопея Российской Федерации. XIII издание. Том II») Приказ Ростехрегулирования от 27.12.2007 N 504-ст «Об утверждении национального стандарта»

В соответствии с Приказом Минздрава России от 29.10.2015 N 771 данный документ введен в действие с 1 января 2016 года.

Примечание.
Текст документа приведен в соответствии с публикацией на сайте http://femb.ru/feml, и разделен в Информационном банке на отдельные фармакопейные статьи. Текст документа

МИНИСТЕРСТВО ЗДРАВООХРАНЕНИЯ РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИ

ОБЩАЯ ФАРМАКОПЕЙНАЯ СТАТЬЯ

Глазные лекарственные формы
ОФС.1.4.1.0003.15
Взамен ГФ Х, ст. 319,
ст. ГФ XI, вып. 2

Глазные лекарственные формы представляют собой стерильные жидкие, мягкие или твердые лекарственные формы, предназначенные для местного применения (на глазном яблоке и/или конъюнктиве), инъекционного и имплантационного введения в ткани глаза. Жидкие глазные лекарственные формы для местного применения: — капли глазные;
— примочки глазные.
Мягкие глазные лекарственные формы для местного применения: — мази глазные;
— гели глазные.
Твердые глазные лекарственные формы для местного применения: — пленки глазные.
Твердые глазные лекарственные формы для приготовления капель глазных: — таблетки для приготовления капель глазных; — порошок для приготовления капель глазных; — лиофилизат для приготовления капель глазных. Жидкие инъекционные глазные лекарственные формы: — раствор для субконъюнктивального введения; — раствор для внутриглазного введения;
— раствор для парабульбарного введения. Твердые глазные лекарственные формы для приготовления жидких инъекционных глазных лекарственных форм: — лиофилизат для приготовления раствора для субконъюнктивального/внутриглазного/парабульбарного введения; — порошок для приготовления раствора для субконъюнктивального/внутриглазного/парабульбарного введения. Твердые глазные лекарственные формы для имлантационного применения — имплантат глазной. Капли глазные — жидкие лекарственные формы, представляющие собой истинные растворы, растворы высокомолекулярных соединений, тончайшие суспензии или эмульсии, содержащие одно или более действующих веществ, предназначенные для инстилляции в глаз. Примочки глазные — жидкие лекарственные формы, представляющие собой водные растворы, предназначенные для смачивания и промывания глаз, а также для пропитывания материалов, накладываемых на глаз. Мази глазные, гели глазные — мягкие лекарственные формы, содержащие одно или более действующих веществ, растворенных или диспергированных в подходящей основе, предназначенные, как правило, для нанесения на конъюнктиву. Гели глазные могут также наноситься на веки и роговицу. Пленки глазные — твердые дозированные лекарственные формы, состоящие из пленкообразователя и одного или нескольких лекарственных веществ, предназначенные для помещения в конъюнктивальную полость. Таблетки для приготовления капель глазных — таблетки, которые непосредственно перед применением растворяют или диспергируют в соответствующей назначению жидкости для получения капель глазных. Порошки и лиофлизаты для приготовления капель глазных — порошки и лиофилизаты, которые непосредственно перед использованием растворяют или диспергируют в соответствующей назначению жидкости для получения капель глазных. Инъекционные глазные лекарственные формы — жидкие дозированные лекарственные формы, представляющие собой водные растворы, предназначенные для инъекционного введения в ткани глаза, или твердые дотированные лекарственные формы, предназначенные для приготовления жидких инъекционных лекарственных форм. К ним относятся растворы для субконъюнктивального введения, растворы для внутриглазного введения, растворы для парабульбарного введения, порошки и лиофилизаты для приготовления жидких инъекциоиных глазных лекарственных форм. Имплантант глазной — твердая дозированная лекарственная форма, предназначенная для введения во внутренние структуры глаза на длительный период времени для оказания определенного фармакологического действия.

ОСОБЕННОСТИ ТЕХНОЛОГИИ

Глазные лекарственные формы должны быть стерильны. Стерилизацию глазных лекарственных форм проводят в соответствии с требованиями ОФС «Стерилизация». Осмоляльность глазных лекарственных форм должна находиться в пределах осмоляльности 0,6-2,0% раствора натрия хлорида. Допускается применение гипер- и гипоосмотических капель глазных, но обычно состав капель глазных с концентрацией лекарственных веществ ниже эквивалентной 0,6% концентрации раствора натрия хлорида, подлежит коррекции путем добавления соответствующих вспомогательных веществ (натрия хлорида, натрия сульфата, натрия нитрата и др.). Оптимальное значение рН глазных лекарственных форм должно соответствовать pH слезной жидкости — 7,4. Значение pH может отличаться от оптимального, но должно находиться в пределах от 3,5 до 8,5. Для обеспечения стабильности глазных лекарственных форм в их состав могут входить антиоксиданты: натрия сульфит, натрия мета бисульфит, натрия тиосульфат; комплексообразователь: натрия эдетат; консерванты: бензиловый спирт, хлорбутанолгидрат, метилпарагидроксибензоат, пропилпарагидроксибензоат, бензалкония хлорид, борная кислота в концентрации 1,9-2,0%; вещества, регулирующие pH среды: буферные растворы, натрия фосфат одно- и двузамещенный, натрия цитрат, натрия гидроксид, натрия гидрокарбонат, натрия тетраборат и др. Увеличение продолжительности действия капель глазных может быть достигнуто повышением их вязкости, Для этого используют гидроксипропилметилцеллюлозу (0,3-0,5%), метилцеллюлозу (0,1-0,7%), поливиниловый спирт (1-2%), натрий карбоксиметилцеллюлозу (1-2%) и другие пролонгаторы, разрешенные для медицинского применения. Оптимальной для капель глазных является вязкость 5-15 мм2/с. Показатель вязкости капель глазных может отличаться от оптимальных значений, но, как правило, не должен превышать 150 мм2/с. Глазные лекарственные формы для местного применения в многодозовых упаковках должны содержать подходящий антимикробный консервант в необходимой концентрации, за исключением тех случаев, когда само действующее вещество обладает достаточным антимикробным действием. Выбранные антимикробные консерванты должны быть совместимы с другими ингредиентами лекарственной формы и сохранять эффективность в течение всего периода се использования. Инъекционные глазные лекарственные формы и имплантаты глазные должны выпускаться в однодозовых упаковках и не должны содержать консервантов. Основа для мягких глазных лекарственных форм должна быть стерильной, нейтральной, должна равномерно распределяться на слизистой оболочке глаза и не содержать каких-либо посторонних примесей. При производстве глазных лекарственных форм, содержащих диспергированные частицы, должны быть предусмотрены меры, обеспечивающие необходимый размер частиц и его контроль.

ИСПЫТАНИЯ

Все глазные лекарственные формы должны выдерживать испытание на стерильность в соответствии с требованиями ОФС «Стерильность», Для всех дозированных глазных лекарственных форм должно проводиться определение однородности дозирования в соответствии с требованиями ОФС «Однородность дозирования». Во всех глазных лекарственных формах, содержащих антимикробные консерванты и антиоксиданты, проводят оценку их подлинности и количественное определение. Капли глазные, представленные водными растворами, контролируют по показателям качества: «Прозрачность», «Цветность», «pH», «Осмоляльность», «Механические включения (видимые)» в соответствии с требованиями соответствующих ОФС. Капли глазные, представленные масляными растворами, дополнительно контролируют по показателям «Кислотное число» и «Перекисное число» в соответствии с требованиями ОФС «Кислотное число» и ОФС «Перекисное число». Капли глазные, суспензионного типа контролируют по показателям «pH», «Осмоляльность», «Размер частиц», «Седиментациониая устойчивость». Методика определения и нормативные требования по показателям «Размер частиц» и «Седиментационная устойчивость» для капель глазных суспензионного типа приведены в ОФС «Суспензии». Капли глазные, эмульсионного типа контролируют по показателям «pH», «Осмоляльность», «Размер частиц». Капли глазные, представленные растворами высокомолекулярных соединений, анализируют по показателям «Прозрачность», «Цветность», «pH», «Осмоляльность», «Вязкость», «Механические включения (видимые)». При наличии в составе капель глазных действующих или вспомогательных веществ, увеличивающих их вязкость, вязкость капель глазных нормируется, и ее определение проводится в соответствии с требованиями ОФС «Вязкость». Оценка вязкости капель глазных, представленных растворами высокомолекулярных соединений (производных целлюлозы) в концентрации до 10 мг/мл, проводится в соответствии с требованиями ОФС «Вязкость» методом капиллярной вискозиметрии при 20 °С. Требования, предъявляемые к примочкам глазным аналогичны требованиям, предъявляемым к каплям глазным, представленным водными растворами. Мази и гели глазные должны соответствовать требованиям ОФС «Мази». Мази и гели глазные, гетерогенного и комбинированного типа, должны выдерживать испытание по показателю «Размер частиц». Пробу, содержащую не менее 10 мкг твердого действующего вещества, осторожно наносят тонким слоем на предметное стекло и просматривают под микроскопом всю площадь образца. Вначале образец просматривают при малом увеличении {например, 50x до 70x), отмечая частицы с максимальным размером более 25 мкм, Затем производят измерения этих частиц при большем увеличении (например, от 200x до 500x). Количество частиц рассчитывают на 10 мкг твердого действующего вещества. Для каждого образца, содержащего 10 мкг твердого действующего вещества, должно быть не более 20 частиц с максимальным размером более 25 мкм, и из них не более 2 частиц с максимальным размером более 50 мкм, не допускаете наличия частиц с максимальным размером более 90 мкм. Мази глазные, упакованные в металлические тубы, дополнительно контролируют по показателю «Металлические частицы». Определение проводят на 10 тубах. Содержимое каждой из 10 туб (мазь максимально выдавливают из туб) помещают в отдельные чистые, без царапин чашки Петри диаметром 60 мм с плоским дном. Чашки Петри закрывают и нагревают при температуре 85 °С в течение 2 ч. При необходимости температуру слегка повышают, чтобы мазь полностью перешла в жидкое состояние. Охлаждают мазь до комнатной температуры и затвердевания, избегая перемешивания и встряхивания. Удаляют крышки и переворачивают каждую чашку Петри на подставку микроскопа с увеличением не менее 30x и диском окуляра микрометра, который откалиброван на используемое увеличение. Помимо обычного освещения необходим источник света, направленный на образец мази сверху под углом 45°. Исследуют всю поверхность дна чашки Петри на наличие металлических частиц. Их обнаруживают по металлическому блеску, изменяя интенсивность света от дополнительного источника. Подсчитывают число металлических частиц, любой размер которых составляет 50 мкм или более. Мазь глазная отвечает требованиям, если общее число таких частиц во всех 10 тубах не превышает 50, и если не более чем в 1 тубе содержится более 8 частиц укатанной величины. Если данное требование не выполняется, исследование повторяют на 20 дополнительных тубах. Глазная мазь отвечает требованиям, если общее число металлических частиц, любой размер которых составляет 50 мкм и более, не превышает 150 во всех 30 тубах, и если не более чем в 3 тубах содержится более 8 частиц указанной величины (в каждом из туб). Для мазей глазных, упакованных в металлические тубы, проводят определение герметичности упаковки в соответствии с требованиями ОФС «Мази». Данный показатель контролируется в процессе производства. Мази глазные, в состав которых входят вещества, способные к гидролизу и окислению, контролируют по показателям «Кислотное число» и «Перекисное число» в соответствии с требованиями ОФС «Кислотное число» и ОФС «Перекисное число». Гели глазные, представленные растворами карбомера, должны оцениваться по показателю «Вязкость» в соответствии с требованиями ОФС «Вязкость» методом ротационной вискозиметрии при 25 °С. Пленки глазные из биорастворимых полимеров контролируют по показателям: «Размер пленки», «Однородность дозирования)), «Однородность массы», «Время растворения», «Потеря в массе при высушивании», Полученный раствор оценивают по показателям «Прозрачность раствора», «Цветность раствора», «pH», «Механические включения (видимые)» в соответствии с требованиями, предъявляемыми к каплям глазным. При наличии испытания на однородность дозирования определение однородности массы не проводят. В разделе «Размер пленки» указывают геометрические размеры пленки в мм: длину, толщину, ширину, которые должны быть фиксированы. Размеры пленки определяют путем измерения микрометром. Для определения времени растворения пленки глазные растворяют в натрия хлорида растворе 0,9%. Время, в течение которого пленка растворяется, является нормируемой величиной. Обычно пленки растворяются в течении 2-3 ч. Если условия растворения и нормативные требования отличаются от приведенных, они должны быть описаны в фармакопейной статье или нормативной документации. Потерю в массе при высушивании определяют в соответствии с требованиями ОФС «Потеря в массе при высушивании». Нормативные требования указывают в фармакопейной статье или нормативной документации. Определение однородности массы пленок глазных проводят по следующей методике: определяют среднюю массу взвешиванием 10 пленок порознь с точностью до 0,001 г. Отклонения от установленной средней массы допустимы в пределах , только одна пленка может превысить предел допустимых отклонений, но не более чем вдвое. В случае превышения допустимых отклонений определение повторяют на 20 пленках, из которых только 2 могут превысить предел допустимых отклонений, но не более чем вдвое. Если при производстве глазных пленок используются органические растворители, проводят контроль их остаточного содержания в соответствии с требованиями ОФС «Остаточные органические растворители». Для твердых глазных лекарственных форм для приготовления капель глазных необходимо оценивать качество, как самой лекарственной формы, так и получаемых из нее капель глазных. Таблетки для приготовления капель глазных должны соответствовать требованиям ОФС «Таблетки». Растворение или суспендирование таблеток должно проводиться в том растворителе или жидкости, которая указана в инструкции по применению лекарственного препарата, при отсутствии других указаний в фармакопейной статье или нормативной документации, Полученный раствор или суспензия контролируются по показателям качества капель глазных. Порошки для приготовления капель глазных испытывают в соответствии с требованиями ОФС «Порошки». Порошки для приготовления капель глазных контролируют по показателю «Время растворения/суспендирования». Дополнительно проводят испытания раствора (суспензии), полученного после растворения (суспендирования) порошка в том растворителе и в той концентрации, которые указаны в инструкции по применению, при отсутствии других указаний в фармакопейной статье или нормативной документации, по показателям качества капель глазных. Требования к лиофилизатам для приготовления капель глазных аналогичны требованиям, предъявляемым к порошкам для приготовления капель глазных. При использовании в производстве порошков и лиофилизатов органических растворителей необходимо контролировать их остаточное содержание в соответствии с ОФС «Остаточные органические растворители». Инъекционные глазные лекарственные формы и имплантаты глазные должны отвечать требованиям, предъявляемым к лекарственным формам для парентерального применения, в соответствии с ОФС «Лекарственные формы для парентерального применения». Для инъекционных глазных лекарственных форм необходимо контролировать осмоляльность и невидимые механические включения согласно требованиям соответствующих ОФС.

УПАКОВКА

В соответствии с требованиями ОФС «Лекарственные формы». Глазные лекарственные формы выпускают в стерильных однодозовых и многодозовых упаковках с контролем первого вскрытия. Глазные мази и гели упаковывают в стерильные, сжимаемые, мелкоемкие (если не указано иначе — не более 10 г) тубы со встроенным или приложенным наконечником. Объем глазной примочки в многодозовой упаковке должен быть не более 200 мл, если нет других указаний в фармакопейной статье. Каждую глазную пленку/имплантат перед помещением в блистеры, пеналы и т.д. упаковывают индивидуально.

МАРКИРОВКА

В соответствии с требованиями ОФС «Лекарственные формы». На упаковке приводят указание о стерильности лекарственного препарата. Указывают названия действующих веществ, их количества и перечень названий всех вспомогательных веществ. На упаковке многодозовых лекарственных форм указывают срок хранения лекарственного препарата после первого вскрытия.

ХРАНЕНИЕ

В соответствии с требованиями ОФС «Хранение лекарственных средств». В стерильной упаковке, обеспечивающей стабильность в течение указанного срока годности лекарственного препарата, в защищенном от света месте при температуре от 8 до 15 °С, если нет других указаний в фармакопейной статье или нормативной документации.

В соответствии с Приказом Минздрава России от 29.10.2015 N 771 данный документ введен в действие с 1 января 2016 года.

Примечание.
Текст документа приведен в соответствии с публикацией на сайте http://femb.ru/feml, и разделен в Информационном банке на отдельные фармакопейные статьи. Текст документа

МИНИСТЕРСТВО ЗДРАВООХРАНЕНИЯ РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИ

ОБЩАЯ ФАРМАКОПЕЙНАЯ СТАТЬЯ

Аэрозоли и спреи
ОФС.1.4.1.0002.15
Взамен ст. ГФ XI, вып. 2

Аэрозоли — лекарственная форма, представляющая собой растворы, эмульсии или суспензии действующих веществ, находящиеся под давлением пропеллента в герметичной упаковке (аэрозольный баллон), снабженной клапанно-распылительной системой, которая обеспечивает высвобождение лекарственного средства в виде дисперсии твердых или жидких частиц в газе, размер которых соответствует пути введения. Спреи — это аэрозоли, не содержащие пропеллента, высвобождение содержимого которых происходит за счет давления воздуха, создаваемого с помощью механического распылителя насосного типа или при сжатии полимерной упаковки. По сравнению с аэрозолями спреи являются более грубо-дисперсной системой. Аэрозоли представляют собой двухфазные (газ и жидкость) или трехфазные (газ, жидкость и твердое вещество или жидкость) системы. Двухфазные аэрозоли состоят из раствора действующего вещества в сжиженном пропелленте с добавлением растворителей, обеспечивающих растворимость действующих веществ. Трехфазные аэрозоли состоят из суспензии или эмульсии действующих веществ и пропеллента. К трехфазным аэрозолям относятся пенные аэрозоли, которые представляют собой эмульсии, содержащие действующие вещества, поверхностно-активные вещества, водные или неводные растворители и пропелленты. Если пропеллент входит в состав дисперсной фазы (эмульсия типа «масло в воде»), при выпуске содержимого образуется стабильная пена. Спреи представляют собой однофазные (жидкость) или двухфазные (жидкость и твердое вещество или жидкость) системы.

ОСОБЕННОСТИ ТЕХНОЛОГИИ

Вспомогательные вещества в составе аэрозолей и спреев (растворители, пропел ленты, поверхностно-активные вещества, пленкообразователи, корригенты, антимикробные консерванты, антиоксиданты и др.) должны быть разрешены к медицинскому применению, обеспечивать оптимальные технологические характеристики лекарственной формы, быть совместимы с другими компонентами лекарственной формы и материалом упаковки. Вспомогательные вещества в составе аэрозолей для ингаляций не должны неблагоприятно влиять на функцию слизистой оболочки респираторного тракта. Растворители: вода, спирт этиловый, жирные масла растительного и животного происхождения, минеральные масла, глицерин, этил ацетат, хлористый этил, пропилен гликоль, димексид (диметилсульфоксид), полиэтиленоксиды с различными молекулярными массами, полисилоксановые соединения, этилцеллюлозы и др. Поверхностно-активные вещества: полисорбаты (твины), спены, пентол, препарат ОС-20, эмульсионные воски, эмульгатор N 1, эмульгатор Т-2, спирты синтетические жирные первичные триэтаноламиновые соли высших жирных кислот, олеиновая кислота и др. Пленкообразователи: производные целлюлозы, акриловой кислоты и др. Корригенты: сахар, лимонная кислота, сорбит, эфирные масла, тимол, ментол и др. Антимикробные консерванты: метилпарагидроксибензоат, натрия пропилпарагидроксибензоат, этилпарагидроксибензоат, сорбиновая и бензойная кислоты, натрия бензоат, этоний, катамин АБ и др. Антиоксиданты: бутилокситолуол, бутилоксианизол, витамин Е, аскорбиновая кислота и др. Пропелленты (используются в аэрозолях): сжиженные газы, например, низкомолекулярные углеводороды парафинового ряда, такие как пропан и бутан, сжатые газы, такие как азот, азота закись, углерода диоксид, и галогенированные углеводороды (фреоны или хладоны). Для создания оптимальных физико-химических характеристик аэрозоля могут быть использованы смеси пропеллентов. Аэрозоли и спреи помещают в упаковку, которая должна быть изготовлена из материала, инертного по отношению к содержимому упаковки: металла, стекла, пластмассы или их комбинаций. Стеклянные емкости аэрозолей должны быть защищены пластмассовым покрытием. Аэрозольные баллоны должны выдерживать внутреннее давление не менее 1 МПа при 20 °С. В зависимости от типа и предназначения упаковки должны быть снабжены распылительным устройством непрерывного действия (недозированные аэрозоли и спреи) или дозирующим распылительным устройством (дозированные аэрозоли и спреи). Материалы, используемые в производстве распылительных устройств (пластмасса, резина, металл), должны быть инертны по отношению к содержимому упаковки. Распылительное устройство должно регулировать высвобождение содержимого упаковки во время использования: скорость и полноту высвобождения, размер частиц дисперсии, однородность дозирования. Клапанно-распылительное устройство аэрозолей должно обеспечивать герметичность упаковки в нерабочем состоянии.

ИСПЫТАНИЯ

В зависимости от лекарственной формы контроль качества аэрозолей и спреев включает в себя оценку давления в упаковке, герметичности упаковки, проверку клапана, определение процента выхода содержимого упаковки, средней массы дозы, количества доз в упаковке, однородности дозирования, однородности массы. Для неингаляционных аэрозолей и спреев, содержащих суспензию действующих веществ, определяют размер частиц, для ингаляционных аэрозолей — респирабельную фракцию. Для аэрозолей и спреев, представляющих собой эмульсии и суспензии, допускается расслаивание в процессе хранения, однако они должны легко реэмульгироваться и ресуспендироваться при встряхивании для обеспечения равномерного распределения действующего вещества в лекарственном средстве. Аэрозоли, предназначенные для ингаляций, должны соответствовать ОФС «Лекарственные формы для ингаляций». Давление в упаковке. Измерение давления проводят только для аэрозолей, в которых пропеллентами являются сжатые газы. Упаковки выдерживают при комнатной температуре в течение 1 ч. и манометром (класс точности 2.5) измеряют давление внутри упаковки, которое должно соответствовать требованиям фармакопейной статьи или нормативной документации, но не должно превышать 0,8 МПа (8 кгс/см2). Герметичность упаковки (для аэрозолей)
Метод 1. Аэрозольный баллон без колпачка и распылителя или насадки полностью погружают в водяную баню при температуре () °С не менее чем на 15 мин. и не более чем на 30 мин. для стеклянного баллона и не менее чем на 10 мин. и не более чем на 20 мин. для металлического. Толщина слоя воды над штоком клапана должна быть не менее 1 см. Не должно наблюдаться выделение пузырьков газа. Метод 2. Отбирают 12 ранее не использовавшихся аэрозольных упаковок. Каждую упаковку без колпачка и распылителя или насадки взвешивают с точностью до 0,001 г (m0) и оставляют в вертикальном положении при комнатной температуре на срок не менее 3 сут. Затем аэрозольную упаковку опять взвешивают с точностью до 0,001 г (m1). Отмечают продолжительность испытания в часах (Т). Освобождают аэрозольную упаковку от содержимого в соответствии со способом, указанным в фармакопейной статье или нормативной документации. Взвешивают пустую упаковку с точностью до 0,001 г (m2), рассчитывают среднюю массу содержимого с точностью до 0,001 г (m3) по формуле:

,

где: n — количество аэрозольных упаковок, подвергшихся испытанию. Рассчитывают скорость утечки содержимого упаковки в граммах в год (Vm) по формуле:

.

Рассчитывают скорость утечки содержимого упаковки в год в процентах от средней массы (V%) по формуле:

.

Если не указано иначе в фармакопейной статье или нормативной документации, среднегодовая скорость утечки для 12 упаковок не должна превышать 3,5% от средней массы содержимого упаковки и ни для одной из них не должна превышать 5,0%. Если хотя бы для одной упаковки скорость утечки превышает 5,0% в год, но ни для одной из упаковок не превышает 7,0%, испытание на утечку проводит еще на 24 упаковках. Не более 2 упаковок из 36 могут иметь скорость утечки больше 5,0% и ни для одной из них скорость утечки не должна превышать 7,0% в год. Если масса содержимого упаковки менее 15 г, средняя скорость утечки для 12 упаковок не должна превышать 525 мг/год и ни для одной из них не должна превышать 750 мг/год. Если хотя бы для одной упаковки скорость утечки превышает 750 мг/год (но не более 1,1 г/год), то испытание на утечку проводят еще на 24 упаковках. Не более 2 упаковок из 36 могут иметь скорость утечки больше 750 мг/год и ни для одной упаковки из 36 скорость утечки не должна превышать 1,1 г/год. Выход содержимого упаковки. Испытание проводят для недозированных аэрозолей и спреев. Упаковку взвешивают вместе с распылителем или насадкой с точностью до 0,01 г (m4). Нажатием на распылитель или насадку из упаковки удаляют все содержимое и снова взвешивают упаковку вместе с распылителем или насадкой с точностью до 0,01 г (m5). Выход содержимого в процентах (X) вычисляют по формуле:

.

где: m6 — масса содержимого, указанная на этикетке, г (или полученная путем умножения номинального объема на плотность препарата). Если не указано иначе в фармакопейной статье или нормативной документации, процент выхода содержимого упаковки должен составлять не менее 90%, и результатом считают среднее арифметическое, полученное при определении процента выхода содержимого из 3 упаковок. Однородность массы дозы. Испытание проводят для дозированных аэрозолей и спреев, содержащих растворы. Испытание для ингаляционных аэрозолей проводят в соответствии с ОФС «Лекарственные формы для ингаляций» (испытание «Однородность доставляемой дозы»). Контроль данного показателя должен проводиться не только для доз, высвобождаемых из одной упаковки, но и для доз, полученных из разных упаковок. Процедура отбора доз должна включать в себя отбор доз в начале, в середине и в конце использования препарата. Высвобождают одну дозу и отбрасывают ее. Спустя не менее 5 с. встряхивают упаковку в течение 5 с., снова высвобождают и отбрасывают одну дозу. Повторяют указанную процедуру еще 3 раза, если иначе не указано в фармакопейной статье или нормативной документации. Взвешивают упаковку. Встряхивают упаковку в течение 5 с., высвобождают и отбрасывают одну дозу, снова взвешивают упаковку. По разности вычисляют массу высвободившейся дозы. Испытание повторяют еще для 9 доз, указанных в фармакопейной статье или нормативной документации. Рассчитывают среднюю массу дозы и отклонения индивидуальных значений от средней массы дозы. Лекарственное средство считают выдержавшим испытание, если не более 1 из 10 индивидуальных масс отклоняется от средней массы на величину, превышающую 25%, при этом не более чем на 35%, Если 2 или 3 результата выпадают из пределов 75-125%, испытание повторяют с 20 другими дозами. Не более 3 из 30 значений могут выходить за пределы 75-125%, и все значения должны быть в пределах от 65 до 135%. Количество доз в упаковке. Испытание проводят для дозированных аэрозолей и спреев. Метод 1. Выпускают содержимое одной упаковки, высвобождая дозы с интервалом не менее 5 с. Регистрируют количество высвобожденных доз. Допускается проводить испытание одновременно с определением однородности дозирования. Метод 2. Упаковку взвешивают вместе с распылителем или насадкой с точностью до 0,01 г (m2). Нажимая на распылитель или насадку, из упаковки выпускают все содержимое и снова взвешивают упаковку вместе с распылителем или насадкой с точностью до 0,01 г (m5). Среднее количество доз (nср) в одной упаковке вычисляют по формуле:

.

где: mср — средняя масса одной дозы, г. Полученное в результате испытания количество доз должно быть не менее указанного на этикетке. Размер частиц. Испытание проводят для не ингаляционных аэрозолей и спреев, содержащих суспензию действующих веществ. Методики определения и требования к размеру частиц должны быть указаны в фармакопейной статье или нормативной документации. Респирабельная фракция. Испытание проводят для ингаляционных аэрозолей в соответствии с ОФС «Аэродинамическое распределение мелкодисперсных частиц». Однородность дозирования. Испытание проводят для дозированных аэрозолей и спреев, содержащих эмульсии или суспензии. Испытание для ингаляционных аэрозолей проводят в соответствии с ОФС «Лекарственные формы для ингаляций». Контроль данного показателя должен проводиться не только для доз, высвобождаемых из одной упаковки, но и для доз, полученных из разных упаковок. Процедура отбора доз должна включать в себя отбор доз в начале, в середине и в конце использования препарата. Испытание проводят с использованием аппарата или установки, способных к количественному удерживанию дозы, выпущенной из распылительного устройства. Встряхивают упаковку в течение 5 с., высвобождают и отбрасывают одну дозу. Спустя не менее 5 с. снова встряхивают упаковку в течение 5 с., высвобождают и отбрасывают одну дозу. Повторяют указанную процедуру еще 3 раза, если иначе не указано в фармакопейной статье или нормативной документации. Через 5 с. выпускают одну дозу в приемник аппарата. Содержимое приемника собирают путем последовательных промываний и определяют содержание действующего вещества в объединенных промывных водах. Испытание повторяют еще для 9 доз, указанных в фармакопейной статье или нормативной документации. Препарат выдерживает испытание, если 9 из 10 результатов находятся в пределах от 75 до 125% от среднего значения, а все результаты находятся в пределах от 65 до 135%. Если 2 или 3 результата выпадают из пределов 75-125%, испытание повторяют с 20 другими дозами. Не более 3 из 30 значений могут выходить за пределы 75-125%, и все значения должны быть в пределах от 65 до 135%. Для аэрозолей и спреев, содержащих несколько действующих веществ, тест на однородность дозирования должен быть выполнен для каждого вещества.

УПАКОВКА

В соответствии с требованиями ОФС «Лекарственные формы».

МАРКИРОВКА

В соответствии с требованиями ОФС «Лекарственные формы». В маркировке аэрозолей должны быть предусмотрены предупредительные надписи: «Хранить вдали от отопительной системы и прямых солнечных лучей», «Не вскрывать», «Предохранять от падений и ударов» и другие при необходимости.

ХРАНЕНИЕ

В соответствии с требованиями ОФС «Хранение лекарственных средств». В упаковке, обеспечивающей стабильность в течение указанного срока годности лекарственного препарата, в защищенном от света месте при температуре от 8 до 15 °С, если нет других указаний в фармакопейной статье или нормативной документации.

В соответствии с Приказом Минздрава России от 29.10.2015 N 771 данный документ введен в действие с 1 января 2016 года.

Примечание.
Текст документа приведен в соответствии с публикацией на сайте http://femb.ru/feml, и разделен в Информационном банке на отдельные фармакопейные статьи. Текст документа

МИНИСТЕРСТВО ЗДРАВООХРАНЕНИЯ РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИ

ОБЩАЯ ФАРМАКОПЕЙНАЯ СТАТЬЯ

Лекарственные формы
ОФС.1.4.1.0001.15
Вводится впервые

В настоящей общей фармакопейной статье рассматривается перечень лекарственных форм, приводятся общие требования к их производству, изготовлению, показателям и методам оценки качества.

ОСНОВНЫЕ ТЕРМИНЫ И ОПРЕДЕЛЕНИЯ

Лекарственные средства — вещества или их комбинации, вступающие в контакт с организмом человека или животного, проникающие в органы, ткани организма человека или животного, применяемые для профилактики, диагностики (за исключением веществ или их комбинаций, не контактирующих с организмом человека или животного), лечения заболевания, реабилитации, для сохранения, предотвращения или прерывания беременности и полученные из крови, плазмы крови, из органов, тканей организма человека или животного, растений, минералов методами синтеза или с применением биологических технологий. К лекарственным средствам относятся фармацевтические субстанции и лекарственные препараты. Лекарственная форма — состояние лекарственного препарата, соответствующее способам его введения и применения и обеспечивающее достижение необходимого лечебного эффекта. Лекарственные препараты — лекарственные средства в виде лекарственных форм, применяемые для профилактики, диагностики, лечения заболевания, реабилитации, для сохранения, предотвращения или прерывания беременности. Фармацевтическая субстанция — лекарственное средство в виде одного или нескольких обладающих фармакологической активностью действующих веществ вне зависимости от природы происхождения, которое предназначено для производства, изготовления лекарственных препаратов и определяет их эффективность. Вспомогательные вещества — вещества неорганического или органического происхождения, используемые в процессе производства, изготовления лекарственных препаратов для придания им необходимых физико-химических свойств. Производство лекарственных средств — деятельность по производству лекарственных средств организациями-производителями лекарственных средств на одной стадии, нескольких или всех стадиях технологического процесса, а также по хранению и реализации произведенных лекарственных средств. Изготовление — деятельность по изготовлению лекарственных средств, осуществляемая аптечными организациями, ветеринарными аптечными организациями, индивидуальными предпринимателями, имеющими лицензию на фармацевтическую деятельность, по рецептам на лекарственные препараты, по требованиям медицинских организаций, ветеринарных организаций, в соответствии с правилами изготовления и отпуска лекарственных препаратов, утвержденными уполномоченным федеральным органом исполнительной власти. Стабильность — способность лекарственного средства сохранять химические, физические, микробиологические, биофармацевтические и фармакологические свойства в определенных границах на протяжении срока годности. Путь введения — способ доставки лекарственного средства в организм человека или животного.

КЛАССИФИКАЦИЯ И ПЕРЕЧЕНЬ ЛЕКАРСТВЕННЫХ ФОРМ

Все лекарственные формы могут быть иерархически классифицированы: по агрегатному состоянию, типу дисперсной системы, пути введения и типу высвобождения (таблица).

Таблица

Классификация лекарственных форм

Уровень
Классификационный признак
1
Лекарственные формы по агрегатному состоянию

твердые
жидкие
мягкие
газообразные
2
Лекарственные формы по типу дисперсной системы

гомогенные
гетерогенные
комбинированные
3
Лекарственные формы по пути введения
для приема внутрь
для наружного применения
для местного применения
для парентерального применения
4
Лекарственные формы по типу высвобождения с обычным высвобождением
с модифицированным высвобождением

К твердым лекарственным формам относятся таблетки, капсулы, порошки, гранулы, драже, пастилки, лиофилизаты, имплантаты, карандаши, тампоны, сборы, пленки и др. Жидкие лекарственные формы — растворы, капли, сиропы, суспензии, эмульсии, жидкие экстракты, настойки, эликсиры, концентраты, шампуни, настои, отвары и др. К мягким лекарственным формам относятся мази, кремы, гели, линименты, пасты, суппозитории, пластыри, жевательные резинки и др. Газообразные лекарственные формы — газы медицинские, аэрозоли, спреи, ингаляционные лекарственные формы и др. По типу дисперсной системы лекарственные формы могут быть гомогенными, гетерогенными и комбинированными. По пути введения различают лекарственные формы для приема внутрь, наружного применения, местного применения и парентеральные лекарственные формы. По типу высвобождения лекарственные формы могут иметь обычное и модифицированное высвобождение. Модифицированное (нестандартное) высвобождение может быть замедленным непрерывным, прерывистым (пульсирующим), отсроченным и ускоренным. Отнесение лекарственной формы к той или иной классификационной подгруппе определяет подходы к оценке ее качества. В зависимости от пути введения и назначения лекарственной формы в перечень испытаний ее качества включаются испытания, отражающие, при необходимости» особенности данной лекарственной формы.

ОБЩИЕ ТРЕБОВАНИЯ К ПРОИЗВОДСТВУ И ИЗГОТОВЛЕНИЮ ЛЕКАРСТВЕННЫХ ФОРМ

Производство лекарственных средств в различных лекарственных формах должно осуществляться в соответствии с Правилами организации производства и контроля качества лекарственных средств (GMP). Правила GMP распространяются на все виды лекарственных средств и устанавливают общие требования к организации их производства и контроля качества, а также специальные требования к организации производства отдельных видов лекарственных средств. Изготовление лекарственных средств в различных лекарственных формах должно проводиться в соответствии с действующими требованиями к изготовлению лекарственных средств в аптечных организациях. Нестерильные лекарственные формы производят и изготавливают с использованием материалов и методов, предотвращающих загрязнение и рост микроорганизмов и обеспечивающих их соответствие требованиям ОФС «Микробиологическая чистота». Стерильные лекарственные формы (парентеральные, глазные лекарственные формы, а также лекарственные формы, предназначенные для нанесения на поврежденную кожу и слизистые, лекарственные формы для новорожденных) производят и изготавливают с применением материалов и методов, предотвращающих загрязнение и обеспечивающих их стерильность в соответствии с требованиями ОФС «Стерильность».

ОЦЕНКА КАЧЕСТВА ЛЕКАРСТВЕННЫХ ФОРМ

Оценку качества лекарственных препаратов в различных лекарственных формах проводят, как правило, по показателям качества, характеризующим конкретную лекарственную форму, а также по показателям качества действующего вещества/веществ и, при необходимости, вспомогательного вещества/веществ данного лекарственного препарата («Подлинность», «Количественное определение» и др.). К показателям, которые являются обязательными для оценки качества лекарственного препарата независимо от лекарственной формы, относятся «Описание», «Подлинность», «Количественное определение», «Микробиологическая чистота» (для нестерильных лекарственных форм) и «Стерильность» (для стерильных лекарственных, фирм). Описание. Приводят сведения, которые наиболее полно характеризуют требования, предъявляемые к внешнему виду и органолептическим характеристикам (цвет, запах) лекарственного препарата в данной лекарственной форме. Подлинность. Проводимые испытания определяются составом лекарственного препарата: действующими, реже вспомогательными веществами (антимикробными консервантами, антиоксидантами, стабилизаторами и др.), входящими в состав лекарственного препарата. Для оценки подлинности рекомендуется сочетание физико-химических (ВЭЖХ, ГХ, ТСХ и др.) и химических методов анализа. Количественное определение. Данное испытание, как и определение подлинности, зависит от состава лекарственного препарата: действующих и вспомогательных веществ. Для количественного определения рекомендуется использовать физико-химические (ВЭЖХ, спектрофотометрия) и химические методы анализа (титриметрия), допускается применение других фармакопейных, методов анализа. Если не указано иначе в фармакопейной статье или нормативной документации, содержание определяемых веществ выражается в мг или ЕД в одной дозе для дозированных лекарственных форм или в 1 г (мл) препарата для недозированных форм. При введении в состав лекарственных препаратов антимикробных консервантов, метод их определения и критерии оценки их эффективности должны соответствовать требованиям ОФС «Определение эффективности антимикробных консервантов». Микробиологическая чистота. Контролируется во всех нестерильных лекарственных формах в соответствии с требованиями ОФС «Микробиологическая чистота». Стерильность. Лекарственные препараты, предназначенные для использования на открытых ранах или на поврежденной коже, лекарственные формы для новорожденных, а также парентеральные и глазные лекарственные формы должны быть стерильными и проходить испытание в соответствии с требованиями ОФС «Стерильность». Показатели качества лекарственного препарата могут определяться способом его производства (например, использование органических растворителей) и свойствами действующего вещества (способность к образованию изомеров, продуктов распада и др.). Содержание остаточных органических растворителей в лекарственном препарате оценивают в соответствии с требованиями ОФС «Остаточные органические растворители». В случае возможного наличия примесей в составе лекарственного препарата (например, в результате накопления примесей (продукты деструкции) в процессе хранения лекарственного препарата) необходимо контролировать их содержание по показателю «Родственные примеси». Для отдельных лекарственных форм могут быть выделены характерные показатели качества. Для твердых дозированных форм, трансдермальных пластырей, суппозиториев на липофильной основе, как правило, проводят испытание по показателю «Растворение». Для таблеток, капсул, суппозиториев и вагинальных таблеток может быть предусмотрена оценка распадаемости. Порошки оценивают по показателям «Размер частиц», «Потеря в массе при высушивании». Лекарственные формы для парентерального применения должны выдерживать требования по содержанию бактериальных эндотоксинов и/или пирогенов, видимых и невидимых механических включений. Капли глазные должны выдерживать требования по содержанию видимых механических включений. Для ряда лекарственных форм проводят оценку качества по показателям, которые контролируются на производстве. Например, для таблеток — «Истираемость таблеток» и «Прочность таблеток на раздавливание», для стерильных мазей — «Герметичность упаковки», для порошков определяют сыпучесть, угол естественного откоса, насыпной объем и др. Для жидких лекарственных форм, представленных растворами, в отдельных случаях проводят оценку прозрачности, цветности, рН и осмоляльности. Аэрозоли и спреи оцениваются по таким показателям, как «Герметичность упаковки», «Выход содержимого упаковки» (для недозированных аэрозолей и спреев), «Однородность массы дозы» (для дозированных аэрозолей и спреев) и др. Для аэрозолей для ингаляций оценивают аэродинамическое распределение мелкодисперсных частиц, респирабельную фракцию и др. Однородность массы. Дозированные лекарственные формы, в том числе в однодозовой индивидуальной упаковке, должны выдерживать испытание однородности массы для единицы дозированной лекарственной формы. Испытание проводят в соответствии с ОФС «Однородность массы дозированных лекарственных форм». Если предусмотрено определение однородности дозирования, определение однородности массы не требуется. Однородность дозирования. Дозированные лекарственные формы, в том числе в однодозовой индивидуальной упаковке, должны выдерживать испытание однородности дозирования в соответствии с ОФС «Однородность дозирования», если нет иных указаний в фармакопейной статье или нормативной документации. Масса (объем) содержимого упаковки. Испытания проводят для недозированных лекарственных форм в соответствии с ОФС «Масса (объем) содержимого упаковки», за исключением жидких лекарственных форм для парентерального применения и приема внутрь. Извлекаемый объем. Испытание проводят для жидких лекарственных форм для приема внутрь в соответствии с требованиями ОФС «Извлекаемый объем». Испытания не проводят для лекарственных форм в однодозовых упаковках, если в фармакопейную статью или нормативную документацию включено испытание на однородность дозирования. Извлекаемый объем лекарственных форм для парентерального применения. Испытанию подвергаются лекарственные формы для парентерального применения в соответствии с требованиями ОФС «Извлекаемый объем лекарственных форм для парентерального применения».

УПАКОВКА

Упаковка должна обеспечивать качество лекарственного препарата в течение установленного срока годности в заявленных условиях хранения. Материалы первичной и вторичной упаковки должны быть разрешены для производства данного вида упаковки с учетом пути введения лекарственной формы.

МАРКИРОВКА

Для дозированных лекарственных форм приводят названия действующих веществ и их количества в одной дозе препарата, если нет других указаний в фармакопейной статье или нормативной документации. Для недозированных лекарственных форм приводят названия действующих веществ и их количества в определенном объеме (массе) лекарственного препарата. Для парентеральных лекарственных форм, лекарственных форм для ингаляций, лекарственных форм для наружного и (или) местного применения, глазных лекарственных форм указывают названия действующих веществ, их количества и перечень названий всех вспомогательных веществ. Для лекарственных форм для инфузий приводят названия действующих и вспомогательных веществ и их количества.

ХРАНЕНИЕ

В соответствии с требованиями ОФС «Хранение лекарственных средств». Условия хранения должны обеспечивать стабильность лекарственного препарата в течение всего установленного срока его годности в заявленном виде упаковки.

СРОК ГОДНОСТИ

Сроки годности лекарственных средств в различных лекарственных формах устанавливают в соответствии с требованиями ОФС «Сроки годности лекарственных средств».

МИНИСТЕРСТВО ПРОМЫШЛЕННОСТИ И ЭНЕРГЕТИКИ РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИ

ФЕДЕРАЛЬНОЕ АГЕНТСТВО
ПО ТЕХНИЧЕСКОМУ РЕГУЛИРОВАНИЮ И МЕТРОЛОГИИ

ПРИКАЗ
от 27 декабря 2007 г. N 504-ст

ОБ УТВЕРЖДЕНИИ НАЦИОНАЛЬНОГО СТАНДАРТА

В соответствии с Федеральным законом от 27 декабря 2002 г. N 184-ФЗ «О техническом регулировании» приказываю: 1. Утвердить национальный стандарт Российской Федерации ГОСТ Р 52858-2007 (ИСО 11979-5:2006) «Имплантаты офтальмологические. Интраокулярные линзы. Часть 5. Биологическая совместимость», модифицированный по отношению к международному стандарту ИСО 11979-5:2006 «Имплантаты офтальмологические. Интраокулярные линзы. Часть 5. Биосовместимость», с датой введения в действие 1 января 2009 г. Введен впервые.
2. Закрепить утвержденный стандарт за Управлением технического регулирования и стандартизации.

Руководитель
Федерального агентства
Г.И.ЭЛЬКИН