Приказ Минздрава РФ от 28.12.2000 N 457 «О совершенствовании пренатальной диагностики в профилактике наследственных и врожденных заболеваний у детей» (вместе с «Инструкцией по организации проведения пренатального обследования беременных женщин с целью выявления врожденной и наследственной патологии у плода», «Инструкцией по проведению инвазивной диагностики плода и генетического исследования биоптатов клеток», «Инструкцией о проведении верификации диагноза после прерывания беременности по медицинским показаниям или рождения ребенка после проведенной инвазивной диагностики») «Применение антилейкотриеновых препаратов при бронхиальной астме у детей. Методические рекомендации» (Утв. Комитетом здравоохранения г. Москвы 27.12.2000 N 56)

По заключению Минюста России данный документ в государственной регистрации не нуждается. — Письмо Минюста России от 12.02.2001 N 07/1459-ЮД («Экономика и жизнь», N 10, 2001; «Бюллетень Минюста РФ», N 3, 2001). Текст документа

МИНИСТЕРСТВО ЗДРАВООХРАНЕНИЯ РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИ

ПРИКАЗ
от 28 декабря 2000 г. N 457

О СОВЕРШЕНСТВОВАНИИ ПРЕНАТАЛЬНОЙ ДИАГНОСТИКИ В ПРОФИЛАКТИКЕ НАСЛЕДСТВЕННЫХ И ВРОЖДЕННЫХ ЗАБОЛЕВАНИЙ У ДЕТЕЙ

В целях совершенствования пренатальной диагностики в профилактике наследственных и врожденных заболеваний у детей, предупреждения детской инвалидности приказываю: 1. Утвердить:
1.1. Инструкцию по организации проведения пренатального обследования беременных женщин с целью выявления врожденной и наследственной патологии у плода (приложение 1). 1.2. Схему ультразвукового обследования беременной женщины (приложение 2). 1.3. Инструкцию по проведению инвазивной диагностики плода и генетического исследования биоптатов клеток (приложение 3). 1.4. Инструкцию о проведении верификации диагноза после прерывания беременности по медицинским показаниям или рождения ребенка после проведенной инвазивной диагностики (приложение 4). 1.5. Схему обследования беременной женщины по оценке состояния внутриутробного развития плода (приложение 5). 2. Контроль за выполнением настоящего приказа возложить на заместителя Министра здравоохранения Российской Федерации Шарапову О.В.

Министр
Ю.Л.ШЕВЧЕНКО

Приложение N 1

Утверждена
Приказом Минздрава России
от 28 декабря 2000 г. N 457

ИНСТРУКЦИЯ
ПО ОРГАНИЗАЦИИ ПРОВЕДЕНИЯ ПРЕНАТАЛЬНОГО ОБСЛЕДОВАНИЯ БЕРЕМЕННЫХ ЖЕНЩИН С ЦЕЛЬЮ ВЫЯВЛЕНИЯ ВРОЖДЕННОЙ И НАСЛЕДСТВЕННОЙ ПАТОЛОГИИ У ПЛОДА

Пренатальное (дородовое) обследование направлено на предупреждение и раннее выявление врожденной и наследственной патологии у плода. Основой его проведения является искусственный внутриутробный отбор (элиминация) генетически дефектных плодов. При этом используются методы, направленные на точную диагностику аномалий у плода как хромосомного, так и генного происхождения, а также других пороков развития. В целях повышения эффективности дородовой диагностики и предупреждения рождения детей с тяжелыми, не поддающимися лечению формами наследственных и врожденных болезней рекомендуется организовать обследование беременных женщин в следующем порядке.

Первый уровень — проведение массового обследования всех беременных женщин с применением доступных современных методов, позволяющих с высокой вероятностью формировать группы риска по внутриутробному поражению плода. Мероприятия этого уровня обследования организуются и проводятся акушерско — гинекологическими учреждениями — женскими консультациями (кабинетами) и другими родовспомогательными учреждениями, осуществляющими наблюдение за беременными женщинами. Обследование беременных женщин включает обязательное трехкратное скрининговое ультразвуковое исследование: в срок 10-14 недель беременности, когда главным образом оценивается толщина воротникового пространства плода; в 20-24 недели ультразвуковое исследование осуществляется для выявления пороков развития и эхографических маркеров хромосомных болезней; ультразвуковое исследование в 32-34 недели проводится в целях выявления пороков развития с поздним их проявлением, а также в целях функциональной оценки состояния плода. В срок 16-20 недель осуществляется забор проб крови у всех беременных женщин для проведения исследования у них уровней не менее двух сывороточных маркеров: альфафетопротеина (АФП) и хорионического гонадотропина человеческого (ХГЧ). Для стандартизации полученных данных используется единая схема ультразвукового обследования (приложение 2). Второй уровень включает мероприятия по диагностике конкретных форм поражения плода, оценке тяжести болезни и прогнозу состояния здоровья ребенка, а также решение вопросов о прерывании беременности в случаях тяжелого, не поддающегося лечению заболевания у плода. Эти обследования осуществляются, в региональных (межрегиональных) медико — генетических консультациях (МГК), куда направляются беременные женщины с первого уровня обследования. К ним также относятся беременные женщины, у которых в процессе ультразвукового скрининга выявлены нарушения в развитии плода: в сроке 10-14 недель толщина воротникового пространства 3 мм и более; наличие ВПР; эхографических маркеров хромосомных и других наследственных болезней, аномальное количество околоплодных вод и другие случаи поражения плода, а также беременные женщины с отклонениями в уровне сывороточных маркеров крови. На второй уровень также направляются беременные женщины, угрожаемые по рождению детей с наследственной болезнью или врожденным пороком развития (ВПР); в возрасте от 35 лет и старше; имеющие в анамнезе рождение ребенка с ВПР, хромосомной или моногенной болезнью; с установленным семейным носительством хромосомной аномалии или генной мутации. Беременная женщина должна поступать на второй уровень обследования с выпиской из медицинской карты и результатами проведенного ультразвукового и биохимического скрининга. Основной задачей учреждений второго уровня является генетическое консультирование беременных женщин с риском поражения плода, проведение комплексного пренатального обследования и выработка тактики ведения беременности при подтверждении патологии у плода и рекомендаций семье. Комплексное обследование должно включать тщательное ультразвуковое исследование плода, при необходимости допплерографию и цветовое допплеровское картирование, кардиотокографию с обязательным анатомическим анализом результатов (по показаниям); инвазивную диагностику (аспирация ворсин хориона, плацентоцентез, амниоцентез, кордоцентез) с последующим доступным генетическим анализом клеток плода (по показаниям) и др. При выявлении ВПР, хромосомной или другой наследственной болезни у плода, тактика ведения беременности определяется консультативно, о чем делается запись в медицинской документации беременной женщины. Консилиум должен включать врача — генетика, врача ультразвуковой диагностики, врача акушера — гинеколога, по показаниям — врача — неонатолога и других специалистов. При проведении консилиума беременная женщина и члены ее семьи информируются о характере поражения плода, возможных исходах беременности, прогнозе для жизни и здоровья ребенка. При наличии показаний даются рекомендации по поводу прерывания беременности. В случае принятия женщиной решения о прерывании беременности, операция проводится в акушерско — гинекологических учреждениях в установленном порядке. Супружеской паре рекомендуется провести повторное генетическое консультирование, во время которого даются рекомендации по планированию последующей беременности.

Приложение N 2

Утверждена
Приказом Минздрава России
от 28 декабря 2000 г. N 457

                               СХЕМА          УЛЬТРАЗВУКОВОГО ОБСЛЕДОВАНИЯ БЕРЕМЕННОЙ ЖЕНЩИНЫ

Дата исследования ___________________ N исследования ________________ Ф.И.О. ______________________________ Возраст _______________________ Первый день последней менструации ___ Срок беременности ________ нед. Имеется ______ живой(ые) плод(ы) в головном/тазовом предлежании

ФЕТОМЕТРИЯ:
Бипариетальный размер головы _____ мм Окружность головы __________ мм Лобно — затылочный размер ________ мм Диаметр/окружность живота __ мм Длина бедренной кости: левой _____ мм правой _____________________ мм Длина костей голени: левой _______ мм правой _____________________ мм Длина плечевой кости: левой ______ мм правой _____________________ мм Длина костей предплечья: левого __ мм правого ____________________ мм Размеры плода: соответствуют _____ нед. непропорциональны и не позволяют судить о сроке беременности

АНАТОМИЯ ПЛОДА:
Боковые желудочки мозга __________ Мозжечок _________________________ Большая цистерна _________________
Лицевые структуры: профиль _______
Носогубный треугольник ___________ Глазницы _________________________ Позвоночник ______________________ Легкие ___________________________ 4-камерный срез сердца ___________ Желудок __________________________ Кишечник _________________________ Мочевой пузырь ___________________ Почки ____________________________
Место прикрепления пуповины к передней брюшной стенке _______________

ПЛАЦЕНТА, ПУПОВИНА, ОКОЛОПЛОДНЫЕ ВОДЫ: Плацента расположена по передней, задней стенке матки, больше справа/ слева, в дне на ______ см выше внутреннего зева, область внутреннего зева
Толщина плаценты: нормальная, уменьшена/увеличена до _____________ мм Структура плаценты __________________________________________________ Степень зрелости _______________ , что соответствует/не соответствует сроку беременности
Количество околоплодных вод: нормальное, многоводие/маловодие Индекс амниотической жидкости ____________________________________ см Пуповина имеет _______________________________________________ сосуда

ВРОЖДЕННЫЕ ПОРОКИ РАЗВИТИЯ: данных не обнаружено Обнаружены: _________________________________________________________ ШЕЙКА И СТЕНКИ МАТКИ: особенности строения __________________________ ОБЛАСТЬ ПРИДАТКОВ ___________________________________________________ ВИЗУАЛИЗАЦИЯ: удовлетворительная/затруднена

ЗАКЛЮЧЕНИЕ: _________________________________________________________

Ф.И.О. врача подпись ________________________________________________

Приложение N 3

Утверждена
Приказом Минздрава России
от 28 декабря 2000 г. N 457

ИНСТРУКЦИЯ
ПО ПРОВЕДЕНИЮ ИНВАЗИВНОЙ ДИАГНОСТИКИ ПЛОДА И ГЕНЕТИЧЕСКОГО ИССЛЕДОВАНИЯ БИОПТАТОВ КЛЕТОК

Инвазивная диагностика плода проводится в региональных (межрегиональных) МГК с целью выявления и профилактики распространенных хромосомных болезней и врожденных пороков развития. Диагностика сложных случаев носительства хромосомных аномалий, а также моногенных болезней, поддающихся выявлению методами биохимического, молекулярно — цитогенетического или ДНК-анализов, проводится в федеральных центрах медико — генетической службы, созданных на базе следующих учреждений: Медико — генетический научный центр РАМН (Москва), Научный центр акушерства, гинекологии и перинатологии РАМН (Москва), НИИ акушерства и гинекологии им.Д.О.Отта РАМН (Санкт — Петербург), НИИ медицинской генетики СО РАМН (Томск). Основную часть пренатальных исследований составляет цитогенетическая диагностика хромосомных болезней. Показаниями для ее проведения являются: возраст матери 35 лет и старше; рождение в семье ребенка с хромосомной патологией; носительство семейной хромосомной аномалии; наличие у плода ВПР; наличие эхографических признаков хромосомной патологии; отклонение уровней сывороточных материнских маркеров АФП, ХГЧ и других. Проведение пренатальных инвазивных манипуляций осуществляется специалистами, прошедшими подготовку по инвазивным методам пренатальной диагностики и по пренатальной цитогенетической диагностики. Выбор инвазивной манипуляции определяется сроком беременности, состоянием беременной женщины, а также наличием материально — технических возможностей. Они проводятся с целью получения плодных клеток и установления по ним генетического состояния плода. В первом триместре беременности чаще всего проводится трансцервикальная или трансабдоминальная аспирация ворсин хориона, во втором триместре — трансабдоминальный амниоцентез, трансабдоминальная аспирация ворсин плаценты и трансабдоминальный кордоцентез (пункция пуповины). Инвазивные вмешательства проводятся с согласия беременной женщины под контролем ультразвукового исследования и при условии обязательного гинекологического обследования беременной женщины. При этом необходимо иметь результаты лабораторных исследований (анализ крови и мочи, тесты на сифилис, ВИЧ, гепатит В и С, анализ влагалищного мазка и другие — по показаниям). Проведение инвазивной манипуляции осуществляет специалист, владеющий инвазивными методами диагностики, при участии врача ультразвуковой диагностики, врача — лаборанта. Полученный биоптат оценивается визуально относительно качества и количества и отправляется на цитогенетическое исследование. При наличии показаний к проведению сложных генетических исследований у плода беременная женщина ставится об этом в известность и при согласии беременной женщины ей выдается направление в один из федеральных центров медико — генетической службы. К направлению прилагается выписка из генетической карты или индивидуальной карты беременной с результатами проведенных клинико — лабораторных и ультразвуковых исследований. В отдельных случаях в федеральный центр медико — генетической службы на исследование может быть направлен биопсийный или другой материал, полученный в результате ранее проведенных обследований. Результаты проведенного исследования в доступной форме описываются в бланке лабораторно — генетического анализа. Врач — генетик делает заключение о генетическом состоянии плода. При выявлении у плода какой-либо аномалии, семья информируется о диагнозе, прогнозе развития болезни, а также получает рекомендации по дальнейшему ведению беременности. Если беременная женщина принимает решение о прерывании беременности, ей дается направление в акушерско — гинекологическое учреждение на прерывание беременности по медицинским показаниям.

Приложение N 4

Утверждена
Приказом Минздрава России
от 28 декабря 2000 г. N 457

ИНСТРУКЦИЯ
О ПРОВЕДЕНИИ ВЕРИФИКАЦИИ ДИАГНОЗА ПОСЛЕ ПРЕРЫВАНИЯ БЕРЕМЕННОСТИ ПО МЕДИЦИНСКИМ ПОКАЗАНИЯМ ИЛИ РОЖДЕНИЯ РЕБЕНКА ПОСЛЕ ПРОВЕДЕННОЙ ИНВАЗИВНОЙ ДИАГНОСТИКИ

Верификация (подтверждение) диагноза после прерывания беременности плодом с установленным наследственным заболеванием или наличием врожденного порока развития — рекомендуемое условие в проведении пренатального обследования беременных женщин. Порядок проведения верификации диагноза зависит от сроков прерывания беременности и доступности плодного материала для исследования. При проведении прерывания беременности в ранние сроки (до 12 недель), как правило, применяются прямые методы генетической диагностики, которые используются в ходе пренатального обследования беременной женщины. Отобранный образец ткани плода после прерывания беременности должен быть точно идентифицирован на основе цитоморфологического исследования, соответствовать по качеству, удовлетворяющему соответствующему методу генетического анализа. В случае прерывания беременности в поздние сроки (во 2-3 триместрах) путем искусственных преждевременных родов проводится патологоанатомическое исследование плода по принятой методике. Дополнительно используются методы генетического анализа, на основе которых проводилась подтверждающая пренатальная диагностика в региональной (межрегиональной) МГК или в одном из федеральных центров медико — генетической службы. Протокол вскрытия плода с анатомическим и генетическим исследованием передается в региональную (межрегиональную) МГК, а также в женскую консультацию (кабинет) или другое родовспомогательное учреждение, осуществляющее наблюдение за беременной женщиной.

Приложение N 5

Утверждена
Приказом Минздрава России
от 28 декабря 2000 г. N 457

               СХЕМА ОБСЛЕДОВАНИЯ БЕРЕМЕННОЙ ЖЕНЩИНЫ         ПО ОЦЕНКЕ СОСТОЯНИЯ ВНУТРИУТРОБНОГО РАЗВИТИЯ ПЛОДА        Вид исследования                    Цель исследования        ПЕРВЫЙ ЭТАП ОБСЛЕДОВАНИЯ (10-14 недель беременности)  Ультразвуковое     обследование  Установление срока  и  характера  всех    беременных   женщин   в  течения            беременности.  женских           консультациях  Обязательная   оценка    толщины  (кабинетах)       и      других  воротникового      пространства,  родовспомогательных учреждениях  состояния хориона.  Формирование                                   групп   риска   по   хромосомной                                   патологии  и  некоторым  ВПР   у                                   плода  Биопсия хориона             (по  Цитогенетическая     диагностика  показаниям): возраст беременной  хромосомной           патологии,  от 35 лет  и  старше,  семейное  определение      пола     плода.  носительство        хромосомной  Диагностика   конкретной   формы  аномалии;              семейная  моногенного заболевания методами  отягощенность                    биохимического  или  ДНК-анализа  идентифицированным   моногенным  по клеткам плода  заболеванием,        увеличение 

воротникового пространства у
плода от 3 мм и более

ВТОРОЙ ЭТАП ОБСЛЕДОВАНИЯ (20-24 недели беременности)

  Ультразвуковое обследование      Детальная оценка анатомии  плода                                   с   целью   обнаружения  у  него                                   пороков    развития,    маркеров                                   хромосомных   болезней,   ранних                                   форм  задержки  развития  плода,                                   патологии плаценты,  аномального                                   количества околоплодных вод  Допплеровское      исследование  Формирование группы   риска   по  маточно      -    плацентарно -  развитию    гестоза,    задержки  плодного кровотока               развития  плода  и  плацентарной                                   недостаточности в 3 триместре

Исследование крови матери на Формирование группы риска по АФП, ХГЧ и другие сывороточные рождению детей с хромосомными маркеры (оптимальный срок — на болезнями и некоторыми ВПР 16-20 неделе беременности)

  Исследования с      применением  Цитогенетическая     диагностика  инвазивных             процедур  хромосомных  болезней  у  плода.  (кордоцентез,   плацентоцентез,  Диагностика          конкретного  амниоцентез)                     моногенного заболевания методами                                   биохимического и ДНК-анализа         ТРЕТИЙ ЭТАП ОБСЛЕДОВАНИЯ (32-34 недели беременности)  Ультразвуковое     обследование  Оценка темпов    роста    плода,  всех    беременных   женщин   в  выявление   ВПР    с    поздними  женских           консультациях  проявлениями.  Оценка  состояния  (кабинетах)       и      других  развития плода 

родовспомогательных учреждениях

УТВЕРЖДАЮ
Председатель
Комитета здравоохранения
А.П.СЕЛЬЦОВСКИЙ
27 декабря 2000 г.

СОГЛАСОВАНО
Председатель УМС
Комитета здравоохранения
Л.Г.КОСТОМАРОВА
27 декабря 2000 г.

ПРИМЕНЕНИЕ АНТИЛЕЙКОТРИЕНОВЫХ ПРЕПАРАТОВ ПРИ БРОНХИАЛЬНОЙ АСТМЕ У ДЕТЕЙ

МЕТОДИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ
(N 56)

Главный аллерголог
Комитета здравоохранения
И.И.БАЛАБОЛКИН
25 декабря 2000 г.

Учреждение-разработчик: Научно-исследовательский институт педиатрии Научного центра здоровья детей РАМН. Составители: член-корр. РАМН профессор И.И.Балаболкин, д.м.н. О.Ф.Лукина, профессор Е.В.Середа, д.м.н. В.А.Ревякина, Н.В.Гончаров, к.м.н. С.В.Лукьянова, к.м.н. А.С.Духанин, к.м.н. Л.Д.Ксензова, д.м.н. Н.В.Юхтина, к.м.н. В.С.Реутова, к.м.н. А.В.Ляпунов. Рецензент: д.м.н. профессор Л.Г.Кузьменко. Предназначение: для врачей поликлиник, стационаров, санаториев.

Бронхиальная астма — одно из наиболее распространенных аллергических заболеваний у детей. По данным эпидемиологических исследований она выявляется у 5-7% детского населения. Частые обострения этого заболевания ведут к снижению уровня здоровья у страдающих ею детей, служат причиной пропусков занятий в школе, обращений за неотложной помощью и госпитализаций в больницы. Нет тенденции к снижению летальности при бронхиальной астме. В патогенезе бронхиальной астмы центральное место занимают воспаление дыхательных путей и гиперреактивность бронхов. Нарушение бронхиальной проходимости при бронхиальной астме характеризуется сужением просвета бронхов, вызываемым спазмом гладкой мускулатуры бронхов, повышенной продукцией слизи, отеком слизистой оболочки, повреждением ее эпителия и воспалительной инфильтрацией, что ведет к обратимой обструкции бронхов и бронхиальной гиперреактивности. Определяющую роль в развитии данного заболевания играют IgE-опосредуемые аллергические реакции. Их течение сопровождается изменениями структурно-функциональных свойств биомембран клеток, участвующих в реализации аллергического воспаления (тучных клеток, базофилов, нейтрофильных лейкоцитов, эозинофилов, Т-лимфоцитов, тромбоцитов), активацией синтеза и секрецией медиаторов, эффекты которых на уровне тканей обусловливают развитие аллергических реакций. Доказана существенная роль преформированных медиаторов в патогенезе атопических болезней. В последние годы накоплен обширный материал, подтверждающий участие медиаторов липидного происхождения в формировании аллергических реакций, при этом показано определяющее значение изменений метаболизма арахидоновой кислоты в этом процессе. Литературные данные свидетельствуют о том, что при бронхиальной астме имеет место активация синтеза эндогенных эйкозаноидов. Причем наибольшее значение из них имеют продукты метаболизма арахидоновой кислоты, прежде всего лейкотриены (ЛТ). Значительные количества ЛТ синтезируются тучными клетками, базофилами, эозинофилами и макрофагами. Цистеинсодержащие лейкотриены (цЛТ) — ЛТС4, ЛТД4 и ЛТЕ4 образуются из арахидоновой кислоты, содержащейся в мембранах клеток, при участии фермента 5-липоксигеназы и белка, активирующего 5-липоксигеназу (FLAP). Механизм действия ЛТ связан с взаимодействием их со специфическими рецепторами. Существует два типа рецепторов для цЛТ. Один тип рецепторов преимущественно чувствителен к ЛТС4 и ЛТД4 и менее чувствителен к ЛТЕ4, обнаружен в бронхах человека и назван первым типом рецепторов цЛТ. Второй тип лейкотриеновых рецепторов найден в легочных венах человека. Первые данные в поддержку участия цЛТ в патогенезе бронхиальной астмы были получены в исследованиях, установивших высвобождение этих веществ после антигенного воздействия на легкие человека. Кроме того, у больных бронхиальной астмой по сравнению с неастматиками было выявлено повышение уровней цЛТ в биологических жидкостях, в том числе в бронхоальвеолярном лаваже и моче, после антигенной стимуляции. В последующем было установлено, что цЛТ вызывают бронхоспазм, отек тканей, секрецию слизи, пролиферацию фибробластов, эпителия бронхов и клеток гладкомышечной мускулатуры. Бронхоконстрикция, вызываемая цЛТ, в 1000 раз сильнее, чем при действии гистамина. ЛТД4 в значительной степени усиливает бронхоконстрикторное действие гистамина. Установлено, что ЛТД4 повышает реактивность бронхов и бронхоконстрикторный ответ у здоровых людей, а также повышает сосудистую проницаемость. В настоящее время накоплено много данных о том, что цЛТ способны влиять на функцию легких, изменяя активность афферентной нервной системы, и повышать реактивность бронхов к неспецифическим агентам. Поиск фармакологических препаратов антилейкотриенового действия был начат с конца 70-х годов. С момента обнаружения первых активных антилейкотриеновых соединений предпринимались попытки изменить их структуру с тем, чтобы увеличить их активность, биосовместимость и селективность. В связи с важной ролью лейкотриенов в патогенезе бронхиальной астмы с середины 1980-х годов начато изучение возможности использования в лечении бронхиальной астмы химических соединений антилейкотриеновой направленности. Одни из них (Tomelukast, Pobilukast edamine, Verlukast, Zafirlast (аколат), Pranlukast, Singular, Cinulukast) являются антагонистами лейкотриеновых рецепторов, другие (Piripost, Zileuton) тормозят синтез лейкотриенов через ингибирование 5-липоксигеназы или активирующего 5-липоксигеназу белка (FLAP). В настоящее время препараты антилейкотриенового действия представлены 4 группами: 1) ингибиторы 5-липоксигеназы (зилеутон); 2) ингибиторы FLAP (MK-886);
3) антагонисты рецепторов цЛТ или блокаторы рецепторов цЛТ 1 типа (зафирлукаст, монтелукаст, пранлукаст); 4) антагонисты рецепторов ЛТВ4.
Наиболее изученными и применяемыми в клинической практике препаратами являются антагонисты рецепторов цЛТ. Одним из таких препаратов является зафирлукаст натрия (торговое название аколат). Аколат — конкурентный антагонист цистениловых лейкотриенов, избирательно связывает рецепторы для ЛТД4. Аколат обладает мощной антилекотриеновой активностью. Этот препарат ингибирует развитие вызываемой ЛТД4, причиннозначимым аллергеном и физической нагрузкой обструкции бронхов, снижает бронхиальную гиперреактивность. Терапевтическая эффективность аколата была впервые изучена в 1994 году в 6-недельном, проводимом двойным-слепым методом, плацебо-контролируемом, мультицентровым, дозоранжированном испытании его при назначении внутрь у 70 больных с легким и среднетяжелым течением бронхиальной астмы. Средний возраст больных составлял 36 лет, при продолжительности болезни в 20 лет. У всех больных имела место атопическая форма бронхиальной астмы. Исходное среднее значение ОФВ 1 (объема форсированного выдоха за 1 сек) составляло у них 61% от должной величины. У 72% больных бронхиальной астмой, получивших аколат в дозе 20 мг, был достигнут положительный терапевтический эффект, что проявилось в уменьшении частоты ночных приступов астмы, уменьшении симптомов астмы в утренние и дневные часы, снижалось потребление ингаляционных бета2-агонистов, на 11% возрос показатель ОФВ 1, было также отмечено возрастание ПСВ (пиковой скорости выдоха) в утренние часы по сравнению с больными, получавшими плацебо. Не было выявлено различия в состоянии больных бронхиальной астмой, получавших аколат в дозе 5 мг и 10 мг и плацебо. Терапевтическая эффективность аколата была также подтверждена при проводимом двойным слепым методом плацебо-контролируемом 13-недельном испытании его у 762 больных бронхиальной астмой легкого и среднетяжелого течения. Последующее изучение эффективности аколата при бронхиальной астме показало его способность уменьшать тяжесть вызываемого физической нагрузкой бронхоспазма, улучшать контроль за течением астмы у больных, резистентных к противовоспалительной терапии. Присоединение аколата больным бронхиальной астмой, получающим лечение ингаляционными глюкокортикостероидами, снижало бронхоконстрикторный ответ на ингалируемую провокационную дозу ЛТД4. Лечение аколатом обеспечивало клинически значимое улучшение качества жизни больных бронхиальной астмой. Аколат в дозе 40 мг в сутки у взрослых больных стероидозависимыми формами бронхиальной астмы легкой и средней степени тяжести обеспечивал достижение субъективного и объективного положительного эффекта. Это проявлялось в уменьшении дневных симптомов астмы (снижение по баллам на 56%) и частоты связанных с бронхоспазмом ночных пробуждений (на 53%), уменьшении среднего количества дней в неделю с наличием утренних проявлений астмы (с 4,5 до 2,5), возрастанием у больных показателей ОФВ1 и ПСВ на 16,8% в сравнении с исходными данными. При аспириновой бронхиальной астме применение аколата у больных способствовало уменьшению клинических симптомов болезни, улучшению показателей бронхиальной проходимости. Терапия аколатом позволяла снизить количество используемых больными бронхиальной астмой ингаляционных бета2-агонистов и других противоастматических средств, уменьшить количество дней нетрудоспособности в году и пропусков занятий в школе, повысила качество жизни больных астмой. Нами изучена терапевтическая эффективность аколата у 41 ребенка с атопической бронхиальной астмой. Возраст наблюдаемых детей был от 9 до 14 лет. Легкое и среднетяжелое течение бронхиальной астмы имело место у 34, тяжелое течение болезни у 7 больных. Продолжительность лечения аколатом колебалась от 2 недель до 6 месяцев. Детям до 12 лет аколат назначали по 10 мг 2 раза в день, больные старше 12 лет получали аколат по 20 мг 2 раза в день. В случае необходимости для купирования симптомов астмы использовались ингаляционные бета2-агонисты. Эффективность лечения оценивалась на основе клинического наблюдения за больными, динамического исследования функции внешнего дыхания (ФВД), осуществления мониторинга состояния больных с помощью пикфлоуметрии. Терапия аколатом оказалась эффективной у 38 (92,8%) детей с бронхиальной астмой. На фоне лечения им было отмечено улучшение самочувствия больных, снижение частоты приступов астмы и более легкое их течение, прекращение ночного кашля. По данным динамического исследования функции внешнего дыхания у 45,4% больных бронхиальной астмой лечение аколатом способствовало либо нормализации ОФВ1, ПСВ и максимальным объемным скоростям при выдохе 25, 50 и 75% форсированной жизненной емкости легких (МОС25, МОС50, МОС75), либо уменьшению выраженности нарушений вентиляционной функции легких. Нормализация показателей ФВД чаще всего отмечалась спустя 1-3 недели от начала терапии аколатом. У 10 больных бронхиальной астмой детей на протяжении всего периода лечения аколатом осуществлялось мониторирование ПСВ с помощью индивидуальных пикфлоуметров. Анализ результатов мониторирования ПСВ показал, что уже с 3-4 дня от начала лечения аколатом у больных бронхиальной астмой отмечается увеличение значений ПСВ и уменьшение суточных колебаний этого показателя как при легком и среднетяжелом, так и при тяжелом течении бронхиальной астмы. Под влиянием терапии аколатом у детей с бронхиальной астмой отмечалось снижение неспецифической бронхиальной реактивности, что проявлялось урежением частоты приступов астмы в связи с вдыханием холодного воздуха, эмоциональным напряжением, физическим перенапряжением. У детей с легким течением бронхиальной астмы положительная динамика в процессе лечения аколатом проявлялась улучшением показателей функции внешнего дыхания (ОФВ1, ПСВ, МОС25, МОС50, МОС75); у больных со среднетяжелым и тяжелым течением бронхиальной астмы, помимо улучшения показателей функции внешнего дыхания, отмечалось урежение и более легкое течение приступов астмы. Под влиянием терапии аколатом у детей с бронхиальной астмой была отмечена тенденция к снижению исходно повышенного количества эозинофилов в периферической крови, что указывает на наличие противовоспалительного эффекта у аколата. У 9 леченных аколатом детей бронхиальной астме сопутствовал аллергический ринит, проявляемый затруднением носового дыхания. На 5-7 день терапии у 7 (78%) было отмечено значительное улучшение назальной проходимости. Достигнутый при лечении аколатом положительный терапевтический эффект сохранялся на протяжении последующих 2-4 недель после его завершения. Переносимость аколата была хорошей. Лишь у 3 детей на 10-14 день лечения было отмечено возникновение побочных явлений в виде тошноты, болей в эпигастральной области, головокружения, головной боли, повышенной потливости. При снижении разовой дозы препарата у этих больных с 20 мг до 10 мг эти проявления уменьшались на 3-4 день и затем исчезали. Другим активным избирательным антагонистом цЛТ является монтелукаст натрия (торговое название сингуляр). Препарат эффективен при однократном приеме внутрь в дозе 5 мг в день у детей и 10 мг в день у взрослых, принимается в вечерние часы. Эффективность препарата проявляется уже в течение первого дня приема. У пациентов с бронхиальной обструкцией однократная доза монтелукаста вызывает достоверное увеличение ОФВ 1 уже через час после приема независимо от параллельного использования ингаляционных кортикостероидов. Монтелукаст натрия эффективен у пациентов, которые нуждаются, помимо использования бета2-агонистов, в дополнительных медикаментозных средствах для контроля своего состояния, а также у больных, использующих ингаляционные кортикостероиды без достаточного эффекта. Препарат обеспечивает контроль симптомов астмы, урежает частоту приступов затрудненного дыхания, ночных пробуждений и использования бета2-агонистов, а также достоверно увеличивает ОФВ 1 при исследовании у взрослых. При лечении бронхиальной астмы среднетяжелого течения монтелукастом натрия терапевтический эффект и улучшение функции легких происходит в первый день приема. При сочетанном применении монтелукаста натрия и ингаляционных кортикостероидов возможно существенное снижение дозы кортикостероидов. Таким образом, монтелукаст натрия и другие антагонисты цЛТ могут оказывать дополнительный клинический эффект при их сочетанном с ингаляционными кортикостероидами использовании. При бронхиальной астме легкой степени тяжести монтелукаст натрия эффективно предотвращает развитие бронхоспазма, вызываемого физической нагрузкой. Монтелукаст натрия может быть лучшей альтернативой сальметролу в лечении бронхиальной астмы физического напряжения, в том числе у пациентов, уже получающих ингаляционные кортикостероиды. У детей 6-14 лет результаты исследований сходны с таковыми у взрослых. Препарат по сравнению с плацебо показал достоверное улучшение показателей ОФВ1 и ПСВ; снижение потребности в ингаляционных бета2-агонистах; снижение количества обострений астмы и неспецифической бронхиальной гиперреактивности; повышение качества жизни больных бронхиальной астмой. Показано, что монтелукаст натрия снижает количество эозинофилов в периферической крови и уменьшает их содержание в мокроте. По данным проведенных исследований, монтелукаст натрия хорошо переносится, частота нежелательных реакций подобна таковой при использовании плацебо. В наших наблюдениях монтелукаст натрия (сингуляр) в дозе 5 мг на ночь получали 56 детей и подростков в возрасте от 5 до 15 лет с длительностью болезни от 1 до 13 лет. Среди пациентов преобладали мальчики (80,4%). Основную группу детей представляли дети школьного возраста. Большой проблемой у этих детей являлись частые пропуски занятий в школе в связи с обострением астмы. У половины детей (55,4%) бронхиальная астма была средней степени тяжести, у 30,3% пациентов отмечено тяжелое течение болезни, а 14,3% детей имели легкое течение бронхиальной астмы. Помимо клинических симптомов, осуществлялся контроль за функциональным состоянием респираторной системы методом пневмотахометрии с регистрацией кривой поток — объем форсированного выдоха жизненной емкости легких. Положительный клинический эффект сингуляра отмечен у 52 детей (92,8%). Это проявлялось в прекращении или урежении приступов бронхиальной астмы. Так, частота приступов снизилась с 1,61 +/- 2,59 (X +/- сигма) до 0,16 +/- 0,46 (p < 0,05). Уменьшилось число эозинофилов в периферической крови. Помимо этого, отмечено улучшение переносимости физических нагрузок. У 4 из 7 детей добавление в терапию сингуляра позволило снизить дозу ингаляционных кортикостероидов без обострения заболевания. У 2 детей с тяжелой бронхиальной астмой терапия сингуляром была признана неэффективной, и одному из них был назначен фликсотид, а другому увеличена его суточная доза. Еще у 2 больных показатели функции внешнего дыхания снизились без видимого клинического ухудшения. Побочных реакций на прием сингуляра не было отмечено. У 1/4 обследованных до назначения сингуляра детей первоначально не было обнаружено нарушений ФВД (12 детей или 25%). У остальных 75% обследованных детей имелись нарушения бронхиальной проходимости. У 6 из 36 детей нарушения бронхиальной проходимости были значительными, у остальных - умеренно выраженные. Полученные результаты свидетельствовали о существенном улучшении функциональных показателей вентиляционной функции легких под влиянием терапии сингуляром. Помимо показателей ФЖЕЛ и ОФВ1, достоверно увеличивалась пиковая скорость выдоха и показатели конечной фазы форсированного выдоха, которые характеризуют проходимость периферических отделов бронхов. Индивидуальный анализ функциональных параметров выявил повышение до нормальных значений параметров ФВД у 11 детей и уменьшение степени нарушения бронхиальной проходимости еще у 13 пациентов. У остальных детей заметной динамики функциональных показателей не было отмечено. У части детей бронхиальная астма сочеталась с поллинозом. При назначении терапии сингуляром проявления поллиноза в виде аллергического ринита купировались или заметно уменьшались, начиная с 3 дня терапии. Таким образом, наши исследования показали хорошую переносимость сингуляра, значительную эффективность его у детей, страдающих бронхиальной астмой, возможность использования сингуляра для снижения дозы ингаляционных кортикостероидов при комбинированном лечении. Как известно, тест с дозированной физической нагрузкой широко применяется в педиатрии для оценки реактивности бронхов при заболеваниях бронхолегочной системы. В большинстве исследований тест оценивается как положительный при снижении величины ОФВ 1 на 10%-15% к исходному значению и более после физической нагрузки. Нами было обследовано 67 детей с атопической бронхиальной астмой в возрасте от 6 до 14 лет с длительностью заболевания от 1 года до 13 лет. Легкое течение бронхиальной астмы отмечалось у 35 детей (52%), среднетяжелое - у 18 больных (27%) и тяжелое - у 14 пациентов (21%). Большинство детей (69%) было обследовано в периоде ремиссии, 21 ребенок (31%) находился в периоде обострения болезни. Все дети с бронхиальной астмой были разделены на две группы: в 1-ю группу вошли 32 ребенка (48%), у которых развился посленагрузочный бронхоспазм (ПНБ); 2 группа состояла из 35 детей, которые не имели посленагрузочного бронхоспазма (52%). Тест с физической нагрузкой (ФН) выполнялся на тредмиле. Бег на тредмиле дозировался в зависимости от возраста пациента. Исходные значения показателей ФВД в обеих группах достоверно не различались. У детей без посленагрузочного бронхоспазма средние величины показателей ФВД до и после физической нагрузки достоверно не различались. У детей с посленагрузочным бронхоспазмом было выявлено достоверное снижение всех показателей ФВД по сравнению с исходным уровнем, при этом ОФВ1 снизился на 15% и более. Частота возникновения ПНБ находилась в обратной зависимости от величины ПСВ (ч = -0,3; p < 0,05). В группе детей, которые указывали при опросе на ограничение повседневной физической активности, посленагрузочный бронхоспазм диагностировался достоверно чаще (ч = 0,4; p < 0,001). Кроме того, достоверно чаще ПНБ возникал у тех пациентов, у которых в анамнезе были указания на клинические проявления неспецифической гиперреактивности бронхов (ГРБ, ч = 0,3; p < 0,001). В нашем исследовании была обнаружена прямая корреляционная зависимость между тяжестью течения болезни и частотой возникновения ПНБ (ч = 0,4, p < 0,05). Индуцированный физической нагрузкой бронхоспазм достоверно чаще возникал у детей с тяжелым и среднетяжелым течением болезни, чем у детей с легкой бронхиальной астмой. Таким образом, ПНБ на дозированную физическую нагрузку, по нашим данным, возникает у половины детей, страдающих бронхиальной астмой, зависит от тяжести течения болезни и достоверно чаще отмечается у детей с ограниченной повседневной физической активностью и при наличии клинических признаков неспецифической ГРБ. С целью выяснения влияния терапии антагонистами лейкотриеновых рецепторов на возникновение посленагрузочного бронхоспазма нами были обследованы 20 детей. Аколат был назначен 3 пациентам с бронхиальной астмой, у которых приступы затрудненного дыхания возникали в связи с физическим перенапряжением, что было подтверждено положительным тестом с дозированной физической нагрузкой. При повторном проведении функционального обследования, наряду с положительной динамикой показателей бронхиальной проходимости по результатам исследования кривой поток-объем форсированного выдоха ЖЕЛ, было отмечено повышение толерантности к физическим нагрузкам, посленагрузочный бронхоспазм у леченных аколатом больных уже не выявлялся. Терапию сингуляром получали 17 больных бронхиальной астмой. У обследованных до начала лечения сингуляром пациентов дозированная физическая нагрузка вызывала бронхоспазм, что достоверно отражали результаты повторного исследования функции внешнего дыхания. ОФВ 1 снизился в среднем с 86% от должного значения до 68,5%, то есть более чем на 15%, при этом выявлялось генерализованное нарушение бронхиальной проходимости. У большинства детей для купирования индуцированного физической нагрузкой бронхоспазма и восстановления исходных показателей функции внешнего дыхания приходилось прибегать к ингаляции сальбутамола в возрастной дозе. Сингуляр назначали на период 2 недели - 3 месяца с периодическим контролем, помимо учета клинических проявлений и жалоб, показателей функции внешнего дыхания. При повторном проведени теста с физической нагрузкой достоверных изменений ОФВ1, основного критерия индуцированного физической нагрузкой бронхоспазма на фоне лечения сингуляром детей с бронхиальной астмой, не выявлено. У 16 обследованных нами пациентов, наряду с бронхиальной астмой, диагностирован аллергический ринит. Наблюдения за этой группой детей показали, что субъективные жалобы и клинические проявления аллергического ринита купировались на фоне терапии сингуляром без назначения специального лечения. На 4-5 день терапии отмечено значительное улучшения назальной проходимости по результатам риноманометрического исследования. Ни у одного из наших пациентов не было отмечено побочных эффектов при лечении сингуляром, все дети показали хорошую переносимость назначенной терапии. Таким образом, антогонисты лейкотриеновых рецепторов показаны для лечения детей, страдающих бронхиальной астмой легкого и среднетяжелого течения, их использование возможно в случаях тяжелого течения бронхиальной астмы в целях повышения эффективности проводимого лечения.

Лечение аколатом и сингуляром:
— уменьшает количество дневных и ночных приступов бронхиальной астмы; — улучшает показатели функции внешнего дыхания; — уменьшает потребность в бета2-агонистах; — повышает толерантность к физической нагрузке; — позволяет снизить дозу ингаляционных кортикостероидов без обострения заболевания; — при сочетании бронхиальной астмы с аллергическим ринитом уменьшает проявления ринита без назначения других препаратов.