Статья. «Зачем нужны наблюдения за применением ЛС» (И.Филиппова) («Ремедиум», 2009, N 3)
«Ремедиум», 2009, N 3
ЗАЧЕМ НУЖНЫ НАБЛЮДЕНИЯ ЗА ПРИМЕНЕНИЕМ ЛС
Проведенные предрегистрационные клинические исследования с участием десятков тысяч пациентов, в которых были доказаны эффективность, качество и безопасность лекарственного препарата, не освобождают фармпроизводителя от ответственности за безопасное применение продукта после его допуска на рынок.
Эффективность и безопасность препарата в полном объеме определяется лишь при широком медицинском применении, поскольку предрегистрационные клинические испытания имеют целый рад ограничений. Во-первых, временное ограничение — как правило, исследования ограничены несколькими годами, а иногда и месяцами. При этом существуют лекарственные препараты, которые необходимо принимать всю жизнь, но охватить такой промежуток времени не может ни одно клиническое исследование. Второе ограничение — определенное число участников испытаний, которое даже в самых больших КИ обычно не превышает десятка тысяч человек. Даже в крупномасштабных испытаниях трудно выявить редко встречающиеся побочные эффекты (1 случай на 10000 и более назначений), которые могут представлять угрозу для здоровья и жизни пациента. После регистрации ЛС число больных, которые его принимают, резко возрастает — до сотен тысяч, иногда до миллионов. В этой ситуации число серьезных побочных эффектов может увеличиться. Следующее ограничение — оговоренные протоколом исследования критерии включения и исключения в список испытуемых. Обычно участниками клинического исследования становятся люди, страдающие одним заболеванием и не имеющие сопутствующей патологии. В реальной жизни такое случается редко, и препарат принимают пациенты, у которых одновременно с основным заболеванием диагностируются поражения и других органов. То есть клинические испытания не могут выявить весь спектр возможных взаимодействий организма и ЛС. Лишь при широком длительном использовании препарата могут быть выявлены редкие взаимодействия, которые возникают при необычном комбинировании препаратов с другими ЛС или, в условиях одностороннего питания, с определенными продуктами питания. При этом возможно возникновение очень серьезных и даже фатальных неблагоприятных побочных реакций, иногда вызывающих гибель больного. Такие непредвиденные реакции подчас приводят к тому, что, после нескольких лет применения препарата, его изымают с рынка и запрещают к применению в медицинской практике, что наносит значительный материальный и моральный урон производителю и всей фармацевтической отрасли. Терапевтическая эффективность нового лекарственного препарата также во многих случаях может быть точно оценена только спустя несколько лет пребывания препарата на рынке. Поэтому компании-производители лекарственных препаратов и регуляторные органы заинтересованы в регулярном получении данных о применении препаратов в повседневной жизни. Одним из основных инструментов получения ценной информации являются постмаркетинговые исследования. Согласно данным исследовательской компании Cutting Edge Information в 2006 г. постмаркетинговые исследования прошли 87% новых препаратов, выпускаемых компаниями, входящими в двадцатку крупнейших. В странах ЕС законодательно закреплено требование к компаниям-производителям о предоставлении регуляторным органам периодических отчетов по безопасности присутствующих на рынке препаратов. После поступления ЛС на рынок необходимо сначала раз в полгода предоставлять ведомствам отчеты, подтверждающие безопасность лекарственных препаратов в повседневной жизни, по истечении двухгодичного срока — 1 раз в год и позднее — каждые 3 года. В эти отчеты — Periodic Safety Update Reports (PSUR) — поступают научные выводы из различных источников. К ним относятся: сообщения медицинских работников о побочных явлениях или взаимодействиях, строго регламентируемые клинические исследования IV фазы и наблюдательные клинические исследования. При проведении клинических исследований требуется выявление причинно-следственных связей между нежелательным явлением и применением препарата. Все случаи, когда обоснованность предполагаемой причинно-следственной связи нежелательного явления с применением препарата подтверждается ответственным медицинским специалистом либо спонсором, рассматриваются как нежелательные лекарственные реакции.
Таблица
Различия классических клинических исследований и наблюдений за применением ЛС в рутинной клинической практике
Клинические исследования Наблюдательные I-IV фаз исследования Основные характеристики Постановка цели Поиски объективных Исследование определенных научных доказательств аспектов результатов эффективности и применения безопасности ЛС перед зарегистрированного ЛС в регистрацией и уточнение условиях рутинной практики зарегистрированных характеристик после нее
Условия проведения Четко заданные параметры Чистое воспроизведение и
лечения документация наблюдений и проведения клинического применения ЛС в популяции исследования Основные исследуемые Эффективность и Эффективность, показатели безопасность безопасность, качество жизни, комплаенс Дизайн Как правило, Проспективное или проспективное сравнение ретроспективное наблюдение нового ЛС, лекарственной за применением ЛС, иногда формы или вида введения в в сравнении с несколькими сравнении со стандартной активными веществами, (традиционной рутинной) дозами и пр.; терапией; в большинстве без рандомизации и случаев "ослепления" рандомизированное, слепое или двойное слепое Препарат сравнения Традиционная Возможен, но не обязателен фармакотерапия или, при определенных обстоятельствах, плацебо Оценка качества Иногда в качестве Часто является конечной жизни дополнительного точкой исследования показателя
Масштаб исследования Как правило, от сотен до Как правило, возможно
тысяч пациентов. большее число пациентов Определенное число (иногда до десятков клинических баз в тысяч). Число баз не сравнении с ограничено наблюдательными исследованиями Контингент пациентов Ограничен критериями Гетерогенный, не ограничен включения, невключения и условиями исследования исключения в соответствии с протоколом, гомогенный Включение пациентов До применения После применения исследуемого препарата исследуемого препарата Условия проведения в РФ Информированное Обязательно Не требуется, но согласие пациентов желательно Соблюдение Обязательно Обязательно
конфиденциальности персональных данных пациентов
Одобрение Комитета Обязательно Желательно, но в по этике законодательстве такого требования нет Разрешение Разрешение Не требуется
регуляторного органа Росздравнадзора на проведение исследования
Предоставление Обязательно Не требуется отчета о результатах в регуляторные органы
Наблюдательные клинические исследования, не будучи строго регламентированными, служат важным источником сведений о безопасности применяемых препаратов. В этих исследованиях отсутствуют т.н. критерии включения и исключения, по которым четко дифференцируется контингент пациентов-участников. Особенностью подобных исследований является их неинтервенционность, означающая, что лечащий врач не получает указаний, как и кому следует проводить лечение. В этом случае врач должен проводить лечение с использованием наблюдаемых препаратов без чьих-либо указаний. Эти обстоятельства имеют большое значение, т.к. только так можно гарантировать, что собранные данные являются реальной картиной повседневного лечения, а не находятся под влиянием определенных норм или ограничений. Именно наблюдательные исследования применения ЛС являются надежным и безотказным инструментом, позволяющим среди большого числа пациентов выявить, действует ли лекарственный препарат в соответствии с ожидаемым, если его не принимать в нужное время, как нередко случается в повседневной практике; узнать, столь же надежно ЛС, как показали клинические исследования, если его принимать очень длительное время; оказывает ли оно такое же действие спустя несколько лет после получения допуска, если его принимать с другими, реже назначаемыми или позже разрешенными препаратами, или при этом возможны неожиданные взаимодействия; так же безопасен лекарственный препарат, если врач в повседневном лечении меняет дозировку. В России фармкомпании спонсируют проведение значительного числа постмаркетинговых исследований, целями которых являются выявление отличий нового лекарственного препарата от других препаратов в данной фармгруппе, сравнение его эффективности с присутствующими на рынке аналогами и демонстрация его фармакоэкономических преимуществ. При этом результаты исследований могут быть как положительными, так и отрицательными. Однако широко публикуются, как правило, лишь данные, свидетельствующие в пользу препарата компании-спонсора исследования. В других странах таким явлениям активно препятствуют регуляторные органы и ассоциации производителей. Одним из эффективных методов борьбы с утаиванием результатов является требование предоставления сведений о начатом исследовании в регистр, доступные на сайтах многих ассоциаций. Создание подобного регистра клинических исследований в нашей стране также могло бы обеспечить доступ к информации об исследованиях, однако пока о таком российском проекте ничего не известно. Между тем Росздравнадзор опубликовал Информационные письма N 01И-49/09 от 05.02.2009 «О предоставлении информации о выявленных неблагоприятных побочных реакциях на ЛС» и N 01И-53/09 от 09.02.2009 «О непредоставлении информации о неблагоприятных побочных явлениях», в которых звучат требования предоставления информации о серьезных неблагоприятных явлениях на какой-либо исследуемый препарат всем участвующим в исследованиях данного препарата исследователям и организациям, а также в Федеральную службу по надзору в сфере здравоохранения и социального развития и Комитет по этике. Сообщать необходимо обо всех серьезных неблагоприятных явлениях, зарегистрированных во всех странах в рамках всех клинических исследований на ЛС, получившие разрешение на проведение клинических испытаний в Российской Федерации. Если ЛС разрешено для применения в других странах, необходимо представлять Периодические обновляемые отчеты по безопасности (PSUR). Учет всех результатов исследований имеет значение для регуляторных органов, формулярных комитетов разного уровня и для каждого пациента, поскольку влияют на принятие решения о применении препарата и включении его в различные списки и перечни.
«Ремедиум»
И.ФИЛИППОВА
Подписано в печать
26.02.2009
