Болезнь Вильсона, или гепатолентикулярная дегенерация, возникает из-за патогенных вариантов гена ATP7B. Кодируемый им белок участвует в выведении избытка меди из печени с желчью. Когда механизм нарушается, медь постепенно накапливается в тканях, повреждая печень, головной мозг и другие органы. Современное лечение (препараты, связывающие медь, и соли цинка) требует длительного, обычно пожизненного применения. В тяжелых случаях приходится прибегать к трансплантации печени.
Разработчики решили проверить, можно ли вместо постоянного контроля последствий заболевания устранить его первопричину – исправить поврежденный ген. Для этого используется технология prime editing, или прайм-редактирование, впервые описанная в 2019 году. В отличие от классического редактирования CRISPR-Cas9, предполагающего двуцепочечный разрыв ДНК, новый метод позволяет точечно изменять последовательность без такого разрыва. Молекулярный комплекс, включающий модифицированный фермент Cas9 и обратную транскриптазу, работает как редактор, способный переписать конкретный участок генетического текста.
Предварительные результаты действительно выглядят многообещающими. По представленным Prime Medicine доклиническим данным, у мышей с экспериментально воспроизведенной человеческой мутацией удалось исправить ДНК более чем в 80% гепатоцитов. Через восемь недель концентрация меди в печени снизилась до значений, характерных для здоровых животных. Нормализацию ее обмена подтвердили также с помощью позитронно-эмиссионной томографии с радиоактивной медью-64. В исследованиях на клетках пациентов не обнаружили внецелевого редактирования ДНК. Однако это результаты экспериментов, а не лечения людей.
Теперь технология перешла к клинической проверке. Международное исследование I–II фазы с участием центров США и Новой Зеландии зарегистрировано под номером NCT07748403. Планируется включить 42 человека в возрасте от 12 лет с генетически подтвержденной болезнью Вильсона и как минимум одной копией варианта H1069Q. На первом этапе будут участвовать взрослые, у которых обмен меди уже стабилизирован стандартной терапией.
Главное ограничение нынешней новости заключается в том, что результатов лечения человека пока вообще нет. Сообщается лишь о введении препарата первому участнику. Неизвестно, какая доля гепатоцитов действительно подверглась редактированию, насколько восстановилась функция ATP7B и появились ли нежелательные реакции. Цифры эффективности получены на животных, а доклинические данные представлены преимущественно самой компанией-разработчиком.
Даже после завершения исследования останутся вопросы. Небольшая выборка без контрольной группы не позволит надежно обнаружить редкие осложнения. Поскольку в первую очередь включают пациентов со стабильным состоянием печени, результаты нельзя будет автоматически переносить на людей с декомпенсированным циррозом или тяжелыми неврологическими нарушениями. Наконец, необходимо установить долговременную безопасность: даже редкие ошибки редактирования генома потенциально способны проявиться спустя годы. Поэтому для участников предусматривается отдельное продолжительное наблюдение общей длительностью около 15 лет.
