Новый класс персонализированных противораковых вакцин, адаптированных к опухолям отдельных пациентов, задержал развитие болезни в двух независимых клинических испытаниях.
Nature опубликовал одновременно два разных исследования от двух независимых команд, испытывавших персонализированные вакцины, лечащие или по крайней мере предохраняющие от рецидива меланомы на поздних, практически неизлечимых стадиях болезни.
Одна вакцина была разработана в американском Институте Dana Farber (Dana-Farber Institute), а другая — частной немецкой биотехнологической фирмой BioNTech, которая использует так называемый РНК-мессенджер, чтобы воспроизвести код для создания своих «терапевтических» белков.
Вакцина, разработанная в Dana Farber, работает с неоантигенами, специфичными для для опухоли конкретного человека.
Антигены — это молекулы, которые отображаются на поверхности клеток и стимулируют иммунную систему. Неоантигены являются молекулами на поверхностях клеток, которые продуцируются мутациями ДНК, которые присутствуют в раковых клетках, но отсутствуют в нормальных клетках. что делает неоантигены идеальными мишенями для иммунной терапии против рака, говорят ученыеВакцины, используемые в исследовании фазы I, содержали до 20 неоантигенов, полученных из опухоли конкретного пациента. Вакцины вводили пациентам для тренировки собственной иммунной системы для распознавания этих неоантигенов с целью стимулирования иммунной системы к уничтожению раковых клеток, на поверхности которых они находились.
Подход BioNTech заключается в работе с эпитопами, частями макромолекулы антигена, которые непосредственно являются мишенью для иммунных клеток.
В чем заключается уникальность новой вакцины?
Предыдущие методы иммунотерапии, такие как препараты ингибитора контрольной точки, также вызывают иммунные реакции против неоантигенов рака, но не имеют такой высокой специфичности. Они могут вызывать реакции иммунной системы организма против нормальных тканевых антигенов, приводя к тому, что иммунная система атакует нормальные ткани. Исследователи обнаружили, что персональная вакцина вызвала целенаправленный ответ Т-клеток на несколько неоантигенов опухолей, помимо того, что обычно наблюдается в ответ на существующие виды иммунотерапии.
Ученые из Dana-Farber Institute and Broad Institute вводили вакцину шести пациентам с меланомой, опухоли которых были удалены хирургическим путем, и которые были подвержены высокому риску рецидива. Вакцинация была начата через 18 недель после операции. При медиане 25 месяцев после вакцинации у четырех из шести пациентов не было обнаружено доказательств рецидива рака. У двух других пациентов, с метастазами в легкие, болезнь возобновилась после вакцинации. В этот момент они начали лечение препаратом пембролизумаб, который ингибирует иммунную контрольную точку PD-1. Оба пациента получили полное разрушение опухолей в результате курса лечения и увеличение количества специфических Т-клеток, готовых бороться с опухолями в случае рецидива. Вторая, неоэпитопная вакцина, тоже привела к вполне вдохновляющим результатам: иммунный ответ возник у всех пациентов, т-клетки убивали опухолевые клетки, ориентируясь на специфические маркеры-эпитопы. У двоих пациентов был достигнут эффект стабильной выживаемости без роста опухоли. Еще у двух пациентов с метастатической болезнью иммунный ответ был серьезный иммунный ответ, у одного, правда, наблюдался потом рецидив. Третий продемонстрировал полный иммунный ответ в сочетании с иммунотерапевтической блокадой PD1.
Результаты исследования показывают, что персонализированная неоантигенная вакцина может потенциально преодолеть два основных препятствия в терапии рака.
Одним из них является гетерогенность опухолей: тот факт, что они состоят из клеток с множеством различных признаков, часто позволяет злокачественным опухолям уклоняться от препаратов, нацеленных на злокачественные клетки, имеющие одну и ту же определенную генетическую аномалию. Вакцина, поскольку она содержит много разных неоантигенов из опухоли, нацелена на разные генетические аномалии опухолевых клеток. Этот метод демонстрируют большую перспективу в лечении рака, который обычно развивает устойчивость к моно-препаратам.
Второе препятствие при раке состоит в том, чтобы генерировать иммунный ответ, резко сфокусированный только на раковых клетках, избегая при этом атаки на нормальные клетки и ткани. Обе вакцины были запрограммированы атаковать только специфические антигены или их части — эпитопы, и поэтому имели очень скромные побочные эффекты.
Несмотря на десятилетия попыток разработать эффективные вакцины против рака, они в основном не смогли создать мощные противоопухолевые иммунные ответы. Авторы нового исследования говорят, что это было связано с тем, что все эти вакцины, как правило, были созданы на основе опухолевых антигенов, которые были слишком похожи на антигены нормальных клеток. В результате организм вырабатывал более слабый иммунный ответ, чтобы избежать атаки на нормальные клетки (процесс, называемый иммунной толерантностью). Поскольку новые вакцины изготавливают по «индивидуальному проекту» для каждого пациента, используя антигены, созданные мутациями, уникальными для рака именно этого конкретного пациента, и присутствуют только на раковых клетках, процесса иммунной толерантности удается избежать.
Что дальше?
Roche, крупнейший в мире производитель лекарств от рака, уже сделал ставку на технологию BioNTech после подписания в сентябре прошлого года контракта стоимостью 310 миллионов долларов, что позволит ему протестировать немецкую вакцину с помощью препарата для иммунотерапии Tecentriq.
Соучредитель и главный исполнительный директор BioNTech Угур Сахин(Ugur Sahin) сообщил, что комбинированные испытания с использованием препарата Roche против различных видов рака должны были начаться уже в конце этого года.
Конкурирующая биотехнологическая фирма Neon Therapeutics, которая была создана для проведения исследований в США, начала тестирование своей персонализированной вакцины из неоантигена в сочетании с препаратом Opdivo от Bristol-Myer’s в прошлом году.
Сколько стоит супер-вакцина?
Уже применяющиеся новые препараты, такие как Opdivo и Tecentriq, значительно усиливают иммунную систему организма и тем самым серьезно улучшают шансы на выживание больных с меланомой, но цена курса лечения составляет более 150 000 долларов в год. Сахин признал, что такая высокая стоимость вакцины сначала будет неизбежной, но, возможно, со временем ее цена может быть уменьшена за счет увеличения масштаба и автоматизации производства.
«В среднесрочной и долгосрочной перспективе стоимость вакцины должна заметно снизиться. Это индивидуальный метод лечения, но это универсальный процесс», — сказал он. «На данный момент мы находимся на очень ранней стадии, но в долгосрочной перспективе этот новый метод вакцинации может коренным образом изменить подход к лечению онкологических заболеваний».
Корнелиус Мелиеф (Cornelius Melief)из Медицинского центра Лейденского университета (Leiden University Medical Center), который не участвовал ни в одном из исследований, подтвердил, что исследование его немецких и американских коллег полностью доказало огромный потенциал неоантигенных вакцин.
«Контролируемые рандомизированные клинические испытания фазы II с большим количеством участников теперь необходимы для определения эффективности этих вакцин у пациентов с любым типом рака, который имеет достаточные мутации для обеспечения достаточных целей неоантигена для такого подхода», — сказал он.
