Исследовательская группа Научно-технологического университета «Сириус» представила усовершенствованный подход к генной терапии наследственной оптической нейропатии Лебера — тяжелого митохондриального заболевания, которое приводит к быстрой и зачастую необратимой потере зрения. Работа посвящена оптимизации доставки терапевтического гена, кодирующего белок ND4 в митохондрии клеток, что может существенно повысить эффективность будущих методов лечения одной из наиболее распространенных форм наследственной слепоты. Результаты исследования опубликованы в международном научном журнале Frontiers in Bioengineering and Biotechnology.
В исследовании ученые университета «Сириус» протестировали пять различных митохондриальных сигнальных последовательностей (MTS), отвечающих за транспорт терапевтического белка ND4 к месту его действия. Наиболее эффективной оказалась последовательность MTS-cox8k. Использование именно этой конструкции в клеточной модели позволило существенно восстановить митохондриальную функцию: уровень активных форм кислорода снизился на 72%, содержание кальция в митохондриях уменьшилось на 47%, а митохондриальный мембранный потенциал увеличился на 38%. Эти результаты свидетельствуют о выраженном снижении клеточного стресса и частичном восстановлении энергетического обмена.
«У пациентов с нейропатией Лебера мутация нарушает работу митохондриальной дыхательной цепи, что запускает каскад повреждений и приводит к гибели клеток сетчатки. Мы доставили в ядро клетки функциональную копию гена, кодирующего белок ND4, и направили его продукт в митохондрии. Наша цель — создание реального терапевтического продукта для пациентов», — сказал младший научный сотрудник направления «Генная терапия» Научного центра трансляционной медицины и выпускник магистерской программы «Генетика и генетические технологии» научно-технологического университета «Сириус» Евгений Лапшин.
Исследование показало, что выбор транспортной последовательности играет критически важную роль в успехе терапии. Универсального решения для доставки митохондриальных белков не существует: эффективность напрямую зависит от структуры конкретного белка, поэтому для каждого заболевания может потребоваться отдельная оптимизация.
Результаты исследования, как отметили ученые, демонстрируют, что нельзя использовать случайный митохондриальный транспортер. Для каждого терапевтического белка требуется индивидуальный скрининг. Это, по их словам, открывает путь к разработке более точных и эффективных методов лечения различных митохондриальных заболеваний.
Следующим этапом исследований станут испытания на нейрональных моделях, включая ганглиозные клетки сетчатки, полученные из индуцированных плюрипотентных стволовых клеток пациентов, а также доклинические исследования на животных моделях с оценкой безопасности и эффективности вирусной доставки.
Несмотря на то, что технология пока находится на доклинической стадии, работа уже рассматривается как важный шаг к созданию следующего поколения генной терапии наследственной нейропатии Лебера. Поскольку исследование направлено на оптимизацию уже существующего терапевтического подхода, а не создание принципиально новой платформы, переход к практическому применению потенциально может быть ускорен.
