Возраст пациентов, чьи опухоли вошли в анализ, составил от 32 до 88 лет (в среднем 60 лет), медиана наблюдения – 7 лет. Из 903 наблюдаемых пациентов, у 132 (14,6%) развились метастазы, медианное время до метастазирования составило 6 лет.
В общей сложности в геномах были обнаружены 4 678 132 соматических однонуклеотидных замены (SNV), 291 531 инделя (вставки/делеции), 74 386 структурных вариантов (SV) и 55 279 изменений числа копий генов (CNA). На основе этих данных ученые извлекли 22 сигнатуры однонуклеотидных замен, 10 сигнатур инделей, 8 сигнатур изменений числа копий и – впервые для рака простаты – 6 новых сигнатур сложных структурных вариантов.
Объединив все четыре типа сигнатур, авторы с помощью иерархической кластеризации выделили 8 интегрированных мутационных отпечатков (IMF). Доли рассчитаны для 521 образца с определенными активностями всех типов сигнатур:
– IMF3 (мутагенез, опосредованный рецептором андрогенов) – самый распространенный процесс, 39% случаев;
– IMF2 (мутагенез, связанный с активными формами кислорода) – 21%;
– IMF6 (репликационный стресс) – 19%;
– IMF4 (митотические дефекты и репликационный стресс) – 9%;
– IMF8 (канонический дефицит гомологичной рекомбинации, связан с мутациями BRCA2) – 6%;
– IMF5 (неканонический дефицит гомологичной рекомбинации, связан с мутациями CDK12) – 3%;
– IMF7 (APOBEC-опосредованный мутагенез) – 2%;
– IMF1 (дефицит репарации неспаренных оснований) – 0,1%.
При анализе связи с исходами заболевания (с поправкой на возраст на момент диагноза, стадию опухоли, группу по шкале Глисона, мутационную нагрузку опухоли и соотношение поздней/ранней репликации) четыре из восьми отпечатков были значимо связаны с повышенным риском метастазирования по сравнению с опухолями без хромосомной нестабильности: ROS-опосредованный мутагенез (IMF2), AR-опосредованный мутагенез (IMF3), неканонический дефицит гомологичной рекомбинации (IMF5) и канонический дефицит гомологичной рекомбинации (IMF8). Дефицит репарации неспаренных оснований (IMF1) и оба варианта репликационного стресса (IMF4 и IMF6) не были связаны с повышенным риском метастазирования.
Неканонический дефицит гомологичной рекомбинации (IMF5), в отличие от канонического, не связан с мутациями BRCA1/2, а ассоциирован с мутациями гена CDK12. Этот процесс оказался статистически значимо чаще встречающимся у пациентов африканского происхождения.
Отдельно ученые проверили, могут ли выявленные отпечатки предсказывать ответ на терапию у пациентов с метастатическим кастрационно-резистентным раком простаты, на данных 240 пациентов из когорты Hartwig Medical Foundation. Оказалось, что активность IMF6 (репликационный стресс) предсказывает эффективность терапии: у пациентов с высокой активностью IMF6 лечение ингибиторами пути рецептора андрогенов было связано со значительно более низким риском неудачи терапии по сравнению с таксан-содержащей химиотерапией. У пациентов с низкой активностью IMF6 значимой разницы между этими видами терапии не обнаружено.
Авторы отмечают, что у 8,6% образцов в когорте не удалось выявить ни один известный мутационный процесс, а еще у 22% опухолей была низкая хромосомная нестабильность с преимущественно «часовыми» (clock-like) мутациями, не входящими в основную классификацию восьми отпечатков. Исследователи подчеркивают, что анализ эмуляции клинических испытаний по подбору терапии носит ретроспективный и наблюдательный характер с ограниченным размером подгрупп, поэтому находки требуют проверки в проспективных биомаркер-ориентированных исследованиях.
