Болезни, которые веками считались приговором, сегодня лечатся одним уколом. Первые пациенты избавляются от тяжелых врожденных заболеваний благодаря технологии CRISPR. Правда, пока ценой в миллионы долларов. Как развиваются технологии генетического редактирования в мире и в России — в материале GxP News.
Генная терапия — медицинское вмешательство, основанное на модификации генетического материала живых клеток. Они могут быть трансформированы ex vivo (вне организма) для последующего введения человеку или изменены in vivo (внутри живого организма) непосредственно в организме.
«Изменения генетической информации при таком лечении не передаются по наследству и затрагивают в основном только определенные клетки-мишени в организме. Но не потому, что изменение генома человека на этапе зародыша невозможно технически, а потому, что это являлось бы нарушением действующих биоэтических и научных норм, это запрещено в большинстве стран, имеющих соответствующие технологии», — отметила генетик Национального центра генетических исследований (MyGenetics) Вера Кушнаренко.
Направление генной терапии in vivo стало первой волной: при ее проведении вообще не редактировали ДНК пациента, а лишь добавляли рабочую копию гена с помощью вирусных векторов — чаще всего аденоассоциированных (AAV) или лентивирусов.
«Эти вирусы сначала обезвреживают методами генной инженерии, а затем вшивают целевой ген, который нужно доставить в клетку. Клетка, „словившая“ такой вирус, оказывается зараженной, но не опасной инфекцией, а полезным геном. Такие препараты уже применяются для лечения, например, наследственной слепоты, спинальной мышечной атрофии и некоторых форм иммунодефицита», — уточнила специалист.
Векторы на основе вирусов преобладают, но гены можно доставлять и другими методами. Например, генной пушкой: она доставляет частицы тяжелых металлов, покрытые плазмидной ДНК, при ее помощи возможно модифицировать клетки любого типа. Есть также метод доставки генетического материала в клетки путем электропорации, то есть с помощью коротких электрических импульсов, которые временно открывают поры в клеточных мембранах. Метод магнитофекции позволяет доставить генетический материал с помощью магнитных наночастиц и внешнего магнитного поля. Сонопорация — метод временного увеличения проницаемости клеточных мембран с помощью ультразвука и микропузырьков газа для доставки лекарств, вакцин или ДНК внутрь клеток. Также изучается возможность доставки «голых» нуклеиновых кислот РНК и ДНК.
Теоретически такие методы доставки могут иметь преимущества перед вирусными: их проще масштабировать для массового применения (например, наночастицы легче производить промышленно), а также они потенциально связаны с меньшими рисками. Но сейчас химические способы уступают вирусным по специфичности и точности, что снижает их эффективность. До сих пор ни один препарат на базе невирусных способов доставки генов не был одобрен для использования у людей.
При генной терапии ex vivo нужные клетки сначала «изымают» у пациента и в лаборатории вводят в них генетический материал, после чего такие клетки «размножают» до достаточного количества и передают обратно пациенту.
«Заболевания крови стали первыми успешными мишенями генной терапии. Причина проста: клетки крови сравнительно легко извлечь, модифицировать вне организма и вернуть обратно», — говорит Вера Кушнаренко.
Одобрение FDA препарата Casgevy — поворотный момент в истории: это первая терапия на основе CRISPR, допущенная к клиническому применению. В 2023 году лекарство получило регистрацию для лечения серповидноклеточной анемии, в 2024 году — для β-талассемии. Оба заболевания относятся к тяжелым наследственным патологиям крови. В июле 2026 года американский регулятор снизил возрастной порог применения терапии с 12 до 2 лет.
Помимо наследственных анемий, активно развиваются клеточные терапии рака — например, CAR-T, где иммунные клетки пациента генетически перепрограммируются для борьбы с опухолью.
«Сегодня генная терапия находится в промежуточной стадии — это уже не просто экспериментальная технология, но еще и не массовое лечение. Современная волна — это именно точечное редактирование генома, где дефектный участок ДНК можно исправить или выключить. Особенно это касается редактирования генома, где наиболее известным инструментом стала разработанная в 2012 году система CRISPR/Cas9», — считает генетик.
Кушнаренко уточнила, что CRISPR/Cas9 — новая технология редактирования генома, позволяющая изменять ДНК.
«Изначально система была обнаружена у бактерий как часть их естественной защиты от вирусов: бактерии сохраняют фрагменты вирусной ДНК в специальных участках своего генома (CRISPR), чтобы при повторной атаке быстро распознать врага. Белок Cas9 в этой системе действует как „молекулярные ножницы“, разрезая ДНК вируса. Механизм был адаптирован для работы с любыми генами: можно либо „выключить“ ген, либо изменить его, либо вставить новый участок ДНК», — объяснила она.
CRISPR — не единственный инструмент редактирования, разрабатываются и другие технологии. Например, base editing позволяет менять отдельные «буквы» ДНК без разрыва цепи, что снижает риск побочных эффектов. Более продвинутый вариант — prime editing, который действует как «поиск и замена» в тексте генома и способен вносить более сложные изменения. Существуют также альтернативные ферменты и другие системы редактирования, отличающиеся точностью, размером и типом мишени. Эти различия важны, поскольку напрямую влияют на безопасность и область применения терапии.
На сегодняшний день лечение препаратом «Золгенсма» — как раз пример генной терапии. Ключевое условие его эффективности — раннее применение: введение препарата в первые месяцы жизни позволяет предотвратить гибель значительной части нейронов. В таких случаях у пациентов отмечается развитие двигательных навыков — способности сидеть, стоять, а в ряде случаев и ходить.
«Это радикально изменило прогноз заболевания, которое еще недавно считалось практически неизлечимым. Но, несмотря на впечатляющие успехи, генная терапия остается тяжелым вмешательством из-за возможных нежелательных явлений, стоимости и ограниченной доступности инфраструктуры, которая нужна для производства таких препаратов», — подчеркнула Вера Кушнаренко.
При всех существующих сложностях генная терапия все больше входит в клиническую практику. Сейчас в мире и в России ведутся исследования для других классов заболеваний. Среди ближайших целей — вирусные инфекции, такие как ВИЧ и гепатит B.
По словам эксперта, генная терапия уже доказала свою эффективность при ряде тяжелых наследственных заболеваний и уверенно расширяет сферу применения. Есть все основания ожидать, что в ближайшие годы терапия станет доступнее и сможет применяться не только для редких, но и для более распространенных заболеваний.
