Учёные из Принстонского университета (США) сообщили в журнале Science о создании синтетического фермента, катализирующего замещение определённых водородных атомов в структурах лекарств на фтор. Эта замена стабилизирует молекулы, делая их устойчивее по отношению к энзимам печени, способным дезактивировать препараты с образованием токсичных побочных продуктов.
Благодаря этой способности превращать обычный препарат в высокоэффективный и менее токсичный фтор и получил когда-то прозвище «магический элемент». Снижение токсичности — прямое следствие неспособности печёночных ферментов расщеплять фторированные вещества.
| Цитохром Р450 (иллюстрация Anmoll / Wikimedia). |
Наше тело вообще не приучено справляться со фторорганикой. Оттого ожоги, вызванные воздействием, например, трифторуксукной кислоты, заживают плохо, с образованием язв и мощной рубцовой ткани. Ферменты, призванные «чистить» рану от последствий химического ожога, просто «не знают», что им делать с трифторацетатными группами.
Словом, ферменты печени далеко не одиноки в своей немощи, а стратегия замещения водородных атомов на фтор в составе боковых заместителей полностью себя оправдывает: метаболизм в печени блокируется, лекарственное вещество практически не теряется, появляется возможность использовать более низкие дозы препаратов, что ещё сильнее снижает общую токсичность. Вот только сделать это не так-то просто, и химики ломают голову над созданием новых синтетических методов, позволяющих проводить контролируемое фторирование алкильных заместителей (об одном из них мы недавно сообщали).
Но что может быть лучше, чем эффективный ферментативный катализатор? К сожалению, как уже было отмечено, природа плохо знакома со фторорганическими соединениями, а потому обнаружить природный катализатор фторирования не получится — нет таких реакций в природе. Учёным пришлось создать собственный синтетический фермент, который теперь может использоваться в поиске и разработке лекарств, в том числе уже существующих активных веществ вроде стероидов. Последние применяются в медицине в качестве противовоспалительных агентов, а также в гормон-заместительной терапии и как противозачаточные средства. Список стероидных гормонов, которые точно могут быть улучшены фторированием их алкильных заместителей, включает прогестерон, эстрадиол и премарин, каждый из которых входит в число 200 самых продаваемых препаратов.
Кроме того, принстонский фермент способен упростить и удешевить получение радиоконтрастов и радиоверсий многих существующих лекарств (речь идёт о создании [18]F-содержащих молекул для использования в паре с позитронно-эмиссионной томографией, что даёт возможность диагностировать рак на ранних стадиях, а также позволяет изучать механизмы действия биологически активных молекул).
Синтетический фермент, катализирующий фторирование, по структуре аналогичен природному железосодержащему печёночному ферменту цитохрому Р450, который замещает атомы водорода на кислород. В принстонском ферменте в качестве центрального атома вместо железа используется марганец, а в роли источников фтора могут выступать обычные фториды, те же, что применяются при изготовлении зубной пасты.
Подготовлено по материалам Принстонского университета.
Учёные из Принстонского университета (США) сообщили в журнале Science о создании синтетического фермента, катализирующего замещение определённых водородных атомов в структурах лекарств на фтор. Эта замена стабилизирует молекулы, делая их устойчивее по отношению к энзимам печени, способным дезактивировать препараты с образованием токсичных побочных продуктов.
Благодаря этой способности превращать обычный препарат в высокоэффективный и менее токсичный фтор и получил когда-то прозвище «магический элемент». Снижение токсичности — прямое следствие неспособности печёночных ферментов расщеплять фторированные вещества.
| Цитохром Р450 (иллюстрация Anmoll / Wikimedia). |
Наше тело вообще не приучено справляться со фторорганикой. Оттого ожоги, вызванные воздействием, например, трифторуксукной кислоты, заживают плохо, с образованием язв и мощной рубцовой ткани. Ферменты, призванные «чистить» рану от последствий химического ожога, просто «не знают», что им делать с трифторацетатными группами.
Словом, ферменты печени далеко не одиноки в своей немощи, а стратегия замещения водородных атомов на фтор в составе боковых заместителей полностью себя оправдывает: метаболизм в печени блокируется, лекарственное вещество практически не теряется, появляется возможность использовать более низкие дозы препаратов, что ещё сильнее снижает общую токсичность. Вот только сделать это не так-то просто, и химики ломают голову над созданием новых синтетических методов, позволяющих проводить контролируемое фторирование алкильных заместителей (об одном из них мы недавно сообщали).
Но что может быть лучше, чем эффективный ферментативный катализатор? К сожалению, как уже было отмечено, природа плохо знакома со фторорганическими соединениями, а потому обнаружить природный катализатор фторирования не получится — нет таких реакций в природе. Учёным пришлось создать собственный синтетический фермент, который теперь может использоваться в поиске и разработке лекарств, в том числе уже существующих активных веществ вроде стероидов. Последние применяются в медицине в качестве противовоспалительных агентов, а также в гормон-заместительной терапии и как противозачаточные средства. Список стероидных гормонов, которые точно могут быть улучшены фторированием их алкильных заместителей, включает прогестерон, эстрадиол и премарин, каждый из которых входит в число 200 самых продаваемых препаратов.
Кроме того, принстонский фермент способен упростить и удешевить получение радиоконтрастов и радиоверсий многих существующих лекарств (речь идёт о создании [18]F-содержащих молекул для использования в паре с позитронно-эмиссионной томографией, что даёт возможность диагностировать рак на ранних стадиях, а также позволяет изучать механизмы действия биологически активных молекул).
Синтетический фермент, катализирующий фторирование, по структуре аналогичен природному железосодержащему печёночному ферменту цитохрому Р450, который замещает атомы водорода на кислород. В принстонском ферменте в качестве центрального атома вместо железа используется марганец, а в роли источников фтора могут выступать обычные фториды, те же, что применяются при изготовлении зубной пасты.
Подготовлено по материалам Принстонского университета.
