Исследователи Центра математического моделирования в разработке лекарств Сеченовского университета вместе с коллегами из НТУ «Сириус» и компании «СимургФарм» определили безопасную дозировку онкопрепарата на основе вещества нирапариб для пациентов с тяжелыми нарушениями функции печени. Ранее клинических данных для этой категории пациентов не было. Для расчетов ученые первыми в России разработали прикладную модель на основе метода физиологически-обоснованного фармакокинетического моделирования (PBPK) и применили ее для решения реальной клинической проблемы. В перспективе она может помочь фармразработчикам ускорить создание новых лекарств. Результаты работы опубликованы в журнале Frontiers in Pharmacology.
Ученые разработали компьютерную модель, которая детально воспроизводит весь путь нирапариба в организме: всасывание, распределение с кровотоком по органам и тканям, переработку ферментами печени (в частности, ферментом CES1) и выведение. Этот подход позволяет рассчитывать персонализированные дозировки лекарства на основе данных о его действии в организме. За рубежом PBPK уже применяют в ситуациях, когда проведение клинических исследований затруднено. Например, из-за высокой стоимости, длительности или сложности набора пациентов. Расчеты, основанные на таких моделях, признают ведущие мировые регуляторы, включая FDA (США), EMA (Европа) и NMPA (Китай).
Чтобы обучить модель, ученые провели систематический обзор научной литературы и отобрали работы с опубликованными данными о фармакокинетике нирапариба.
Отдельно нужно было учесть в модели нарушения работы печени. Нирапариб расщепляется ферментом карбоксилэстеразой 1 (CES1), которого больше всего в клетках печени. Ученые связали его активность с уровнем билирубина — показателем, который измеряют в обычных лабораторных анализах. Эту связь откалибровали по клиническим данным для пациентов с умеренными нарушениями функции печени (эта когорта была единственной, для которой в отобранных работах имелись такие измерения). Затем эти расчеты перенесли на пациентов с тяжелыми нарушениями функции органа, по которым клинических данных не было.
Расчеты показали, что у пациентов с тяжелыми нарушениями накопленная концентрация нирапариба в организме может быть вдвое выше нормы. При этом математическая модель подтвердила, что подбор персонализированной дозы лекарства может снизить этот показатель до безопасного уровня (отклонение не более 20% от нормы) без потери эффективности.
«Ценность нашей модели в том, что она позволяет оценить концентрацию препарата не только в крови, но и в отдельных тканях. Например, в костном мозге, с которым связана основная токсичность нирапариба, — отметил руководитель Центра математического моделирования в разработке лекарств Сеченовского университета Кирилл Песков. — Кроме того, анализ чувствительности модели показал, что на накопление препарата в организме сильнее всего влияют кислотность молекулы и скорость ее переработки ферментом CES1. Все это открывает дорогу к рациональному поиску более безопасных препаратов нового поколения и нахождению персонализированных схем дозирования в онкотерапии».
Исследование ученых стало первым примером успешной прикладной реализации PBPK-моделирования для малых молекул в России. В дальнейших планах исследователей — усложнить модель, добавив в нее данные об опухоли. Кислотно-щелочной баланс в опухолевой ткани отличается от здоровых органов, поэтому препарат в ней может распределяться иначе. Это позволит с еще большей точностью оценивать баланс между пользой и токсичностью лекарства и ускорить разработку нового поколения «лучших в классе» PARP-ингибиторов.
