Учёные выяснили, почему рак поджелудочной железы устойчив к химиотерапии. Лечить его нужно не так, как другие опухоли, а ровно наоборот. Панкреатические опухоли научились снижать количество питающих их сосудов и отгородились от них слоем изолирующих клеток. Попытка лечить этот рак стимуляцией, а не подавлением роста сосудов дала недостижимый до сих пор результат.
С массовыми онкологическими заболеваниями практическая медицина столкнулась лишь в XX веке, но попытки найти общие черты у самых разнообразных новообразований предпринимались и раньше. Ученых и врачей в первую очередь интересовали два вопроса, не потерявшие актуальности и сейчас: почему опухоли возникают и как их лечить? Попытки найти единую теорию породили многочисленные модели канцерогенеза, «бескислородного перерождения» и даже гипотезу вирусного происхождения опухолей.
На всё это феноменальное разнообразие новообразований у врачей не так уж много управы: классическая хирургия, радио-, фото- и химиотерапия. Последнее десятилетие ознаменовалось прорывами в иммуно- и клеточной терапии, но массового распространения эти методы пока не получили.
Что же касается ядов, то здесь и традиционная медицина, и фармакология могут проявить себя во всей красе. Прицельные способы доставки, избирательная проходимость через тканевые барьеры, способность накапливаться в опухолях или «срабатывать» только под действием света, – эти и многие другие уловки дают, казалось бы, безнадежным больным месяцы, а иногда и годы жизни.
Но существуют и почти безнадёжные случаи. Один из них – аденокарцинома поджелудочной железы, практически не поддающаяся никакому лечению.
Несколько недель жизни даже при приеме самых современных препаратов вроде гемцитабина ставят в тупик не только врачей, но и ученых, до сих пор не знавших, в чем же причина такой феноменальной устойчивости раковых клеток.
Британец Дэвид Тьювисон из Кембриджского исследовательского института и его коллеги нашли парадоксальное решение этой загадки – рак поджелудочной железы так опасен из-за своих чересчур «скромных» запросов, ограничивающих количество кровеносных сосудов, питающих опухоль.
Работа учёных принята к публикации в Science.
Именно интенсивное кровоснабжение – отличительная черта большинства новообразований. Благодаря постоянной подпитке кровью опухоли обеспечивают себя питательными веществами и витаминами, необходимыми для роста, «обкрадывая» внутренние органы. На этом основан один из современных методов лечения, когда с помощью антител блокируют рецепторы или факторы роста сосудов, и замедление ангиогенеза приводит и к замедлению роста опухоли.
На этой же особенности основан и классический механизм действия химиотерапевтических ядов. В принципе, они губительны для всех клеток организма. Однако, во-первых, усиленный кровоток, а во-вторых, чрезмерная прожорливость опухолевых клеток приводят к тому, что именно опухоль поглощает большую часть яда. Безусловно, от токсинов страдают и нормальные клетки (особенно с быстрым обменом веществ и большой частотой деления, вроде эпителия кишечника, лейкоцитов или стволовых клеток костного мозга), но этими клетками раковые больные и доктора, которые их лечат, готовы пожертвовать. В этом и заключается сложность подбора дозы и типа химиотерапевтического агента – с одной стороны, нужно отравить опухоль, добиться того, чтобы яд задержался в организме на достаточное время, с другой – сохранить жизнеспособность здоровых тканей.
В случае аденокарциномы поджелудочной железы сделать этого не удается. Никакие цитостатики – препараты, тормозящие рост клеток, не способны остановить агрессивное метастазирование рака поджелудочной железы. При этом иммунная система зачастую ослабляется операцией, да и нарушенное пищеварение не лучшим образом сказывается на тонусе организма.
В попытке разработать новые препараты Тьювисон и его коллеги вывели мышей, у которых опухоли поджелудочной железы настолько же устойчивы к химиотерапии, как и у людей. Тем самым ученые решили основную проблему – существенное расхождение между данными доклинических испытаний in vitro, на культурах клеток, и in vivo, на грызунах с перевиваемой опухолью. До их работы фармакологи регулярно сталкивались с необъяснимо низкой эффективностью новых препаратов, показавших самые высокие результаты в лаборатории. Повышение же концентрации ядов хотя и позволяет добиться эффекта, но побочное действие в данном случае значительно превосходит положительное.
Химиотерапия метастаза рака поджелудочной железы в печень. Доксорубицин (зеленый в ядрах клеток) нормально доставляется в обычную печеночную ткань по сосудам (красные), но совсем не проходит внутрь метастаза (ядра клеток окрашены синим). // K.P.Olive/M. A.Jacobetz
Особенность выведенной разновидности подопытных животных – в усилении сигнального клеточного пути Hh (hedgehog), что привело к меньшему количеству сосудов в опухоли и большему количеству стромальных клеток, отделяющих опухолевые клетки от сосудов.
Отсюда и потенциальный вариант лечения – вместе с цитостатиком гемцитабином Тьювисон и его коллеги вводили подопытным транскрипционный фактор IPI-926, блокирующий сигнальный путь Hh.
Эффект одновременного увеличения количества сосудов и уменьшения количества «изолирующих» клеток привел и к снижению размера опухоли. Правда, пока он был кратковременным: сразу после отмены препарата IPI-926 новые сосуды в опухоли отмирали, вновь закрывая её для яда.
Однако сама идея, высказанная учеными, наверняка откроет новое направление в лечении аденокарциномы поджелудочной железы – вместо подавления ангиогенеза нужно работать над его усилением. Не вызовет ли усиленная васкуляризация, даже при приеме цитостатиков, новой волны роста или метастазирования опухоли, покажут ближайшие исследования.
Учёные выяснили, почему рак поджелудочной железы устойчив к химиотерапии. Лечить его нужно не так, как другие опухоли, а ровно наоборот. Панкреатические опухоли научились снижать количество питающих их сосудов и отгородились от них слоем изолирующих клеток. Попытка лечить этот рак стимуляцией, а не подавлением роста сосудов дала недостижимый до сих пор результат.
С массовыми онкологическими заболеваниями практическая медицина столкнулась лишь в XX веке, но попытки найти общие черты у самых разнообразных новообразований предпринимались и раньше. Ученых и врачей в первую очередь интересовали два вопроса, не потерявшие актуальности и сейчас: почему опухоли возникают и как их лечить? Попытки найти единую теорию породили многочисленные модели канцерогенеза, «бескислородного перерождения» и даже гипотезу вирусного происхождения опухолей.
На всё это феноменальное разнообразие новообразований у врачей не так уж много управы: классическая хирургия, радио-, фото- и химиотерапия. Последнее десятилетие ознаменовалось прорывами в иммуно- и клеточной терапии, но массового распространения эти методы пока не получили.
Что же касается ядов, то здесь и традиционная медицина, и фармакология могут проявить себя во всей красе. Прицельные способы доставки, избирательная проходимость через тканевые барьеры, способность накапливаться в опухолях или «срабатывать» только под действием света, – эти и многие другие уловки дают, казалось бы, безнадежным больным месяцы, а иногда и годы жизни.
Но существуют и почти безнадёжные случаи. Один из них – аденокарцинома поджелудочной железы, практически не поддающаяся никакому лечению.
Несколько недель жизни даже при приеме самых современных препаратов вроде гемцитабина ставят в тупик не только врачей, но и ученых, до сих пор не знавших, в чем же причина такой феноменальной устойчивости раковых клеток.
Британец Дэвид Тьювисон из Кембриджского исследовательского института и его коллеги нашли парадоксальное решение этой загадки – рак поджелудочной железы так опасен из-за своих чересчур «скромных» запросов, ограничивающих количество кровеносных сосудов, питающих опухоль.
Работа учёных принята к публикации в Science.
Именно интенсивное кровоснабжение – отличительная черта большинства новообразований. Благодаря постоянной подпитке кровью опухоли обеспечивают себя питательными веществами и витаминами, необходимыми для роста, «обкрадывая» внутренние органы. На этом основан один из современных методов лечения, когда с помощью антител блокируют рецепторы или факторы роста сосудов, и замедление ангиогенеза приводит и к замедлению роста опухоли.
На этой же особенности основан и классический механизм действия химиотерапевтических ядов. В принципе, они губительны для всех клеток организма. Однако, во-первых, усиленный кровоток, а во-вторых, чрезмерная прожорливость опухолевых клеток приводят к тому, что именно опухоль поглощает большую часть яда. Безусловно, от токсинов страдают и нормальные клетки (особенно с быстрым обменом веществ и большой частотой деления, вроде эпителия кишечника, лейкоцитов или стволовых клеток костного мозга), но этими клетками раковые больные и доктора, которые их лечат, готовы пожертвовать. В этом и заключается сложность подбора дозы и типа химиотерапевтического агента – с одной стороны, нужно отравить опухоль, добиться того, чтобы яд задержался в организме на достаточное время, с другой – сохранить жизнеспособность здоровых тканей.
В случае аденокарциномы поджелудочной железы сделать этого не удается. Никакие цитостатики – препараты, тормозящие рост клеток, не способны остановить агрессивное метастазирование рака поджелудочной железы. При этом иммунная система зачастую ослабляется операцией, да и нарушенное пищеварение не лучшим образом сказывается на тонусе организма.
В попытке разработать новые препараты Тьювисон и его коллеги вывели мышей, у которых опухоли поджелудочной железы настолько же устойчивы к химиотерапии, как и у людей. Тем самым ученые решили основную проблему – существенное расхождение между данными доклинических испытаний in vitro, на культурах клеток, и in vivo, на грызунах с перевиваемой опухолью. До их работы фармакологи регулярно сталкивались с необъяснимо низкой эффективностью новых препаратов, показавших самые высокие результаты в лаборатории. Повышение же концентрации ядов хотя и позволяет добиться эффекта, но побочное действие в данном случае значительно превосходит положительное.
Химиотерапия метастаза рака поджелудочной железы в печень. Доксорубицин (зеленый в ядрах клеток) нормально доставляется в обычную печеночную ткань по сосудам (красные), но совсем не проходит внутрь метастаза (ядра клеток окрашены синим). // K.P.Olive/M. A.Jacobetz
Особенность выведенной разновидности подопытных животных – в усилении сигнального клеточного пути Hh (hedgehog), что привело к меньшему количеству сосудов в опухоли и большему количеству стромальных клеток, отделяющих опухолевые клетки от сосудов.
Отсюда и потенциальный вариант лечения – вместе с цитостатиком гемцитабином Тьювисон и его коллеги вводили подопытным транскрипционный фактор IPI-926, блокирующий сигнальный путь Hh.
Эффект одновременного увеличения количества сосудов и уменьшения количества «изолирующих» клеток привел и к снижению размера опухоли. Правда, пока он был кратковременным: сразу после отмены препарата IPI-926 новые сосуды в опухоли отмирали, вновь закрывая её для яда.
Однако сама идея, высказанная учеными, наверняка откроет новое направление в лечении аденокарциномы поджелудочной железы – вместо подавления ангиогенеза нужно работать над его усилением. Не вызовет ли усиленная васкуляризация, даже при приеме цитостатиков, новой волны роста или метастазирования опухоли, покажут ближайшие исследования.
