Рак поджелудочной использует систему свертывания крови для защиты от иммунитета

new_adm

3 часа назад

Рак поджелудочной использует систему свертывания крови для защиты от иммунитета

Небольшая популяция клеток рака поджелудочной железы способна создать вокруг себя богатую фибрином «защитную зону», привлечь туда иммуносупрессивные макрофаги и не пустить цитотоксические Т-лимфоциты. В экспериментах на мышах отключение отвечающих за этот механизм генов уменьшало массу опухоли более чем наполовину и резко повышало эффективность иммунотерапии ингибитором PD-1. Исследование американских ученых из Медицинской школы Икана при Маунт-Синай опубликовано в журнале Nature.

Авторы пытались понять, почему протоковая аденокарцинома поджелудочной железы так хорошо уклоняется от иммунной системы и практически не отвечает на ингибиторы контрольных точек иммунитета. С помощью пространственной функциональной геномики Perturb-map они последовательно выключали в опухолевых клетках 34 гена, кодирующих потенциальные внеклеточные регуляторы, и наблюдали, как меняются рост отдельных клонов и иммунное окружение опухоли. На разных этапах проанализировали опухоли 20 мышей и пространственное распределение более 4,5 млн опухолевых и иммунных клеток.

Два гена оказались особенно важными – SERPINE1 и SERPINB2. Они кодируют ингибиторы активатора плазминогена 1 и 2, белки, тормозящие расщепление фибрина. Опухолевые клетки словно используют механизм заживления раны: вокруг них накапливается фибрин, в этой матрице задерживаются макрофаги и переходят в иммуносупрессивное состояние, а цитотоксических CD8+ Т-лимфоцитов становится меньше. Когда любой из двух генов выключали, средняя опухолевая масса у иммунокомпетентных мышей уменьшалась более чем на 50%, а число CD8+ Т-клеток в опухоли возрастало более чем вдвое. Количество окончательно «истощенных» Т-лимфоцитов уменьшалось в 3,5 раза при выключении SERPINB2 и в 1,7 раза при выключении SERPINE1. Активных CD8+ клеток, содержащих гранзим B, становилось более чем в четыре раза больше.

Особенно показателен эксперимент с иммунотерапией. Сам по себе ингибитор PD-1 практически не действовал на эту модель рака. Но после выключения SERPINE1 или SERPINB2 медиана выживаемости животных на фоне терапии почти удвоилась – с 24 до 47 дней. Фармакологическое подавление белка PAI-1 экспериментальным препаратом PAI-039 также усиливало действие ингибитора PD-1. Похожего эффекта удалось добиться, блокируя взаимодействие фибрина с макрофагами через интегрин CD18.

Интересно, что для создания такой защитной зоны не требуется большая часть опухоли. В отдельном опыте исследователи смешали 95% клеток с выключенным SERPINE1 и всего 5% обычных клеток, способных производить PAI-1. Этого оказалось достаточно, чтобы микроокружение снова стало более иммуносупрессивным: увеличилось количество макрофагов и уменьшилось число активированных Т-лимфоцитов. То есть небольшая группа опухолевых клеток способна непропорционально сильно менять поведение всей соседней ткани.

Авторы проверили, встречается ли такая архитектура у людей. В архивных образцах опухолей 30 пациентов макрофаги действительно располагались преимущественно рядом с клетками, экспрессирующими PAI-1 или PAI-2, и участками отложения фибрина. Дополнительный анализ пяти наборов данных одноклеточного секвенирования, включавших 71 пациента, подтвердил существование редких популяций опухолевых клеток с экспрессией SERPINE1 и SERPINB2. А метаанализ восьми когорт, суммарно включавших 1176 пациентов, показал связь высокой экспрессии этих генов с худшей выживаемостью.

Но до нового лечения рака поджелудочной железы здесь еще далеко. Это прежде всего доклиническая работа: причинные эксперименты и эффект терапии получены на клеточных культурах и мышах, а человеческие данные в основном показывают пространственные и статистические ассоциации. Сам экспериментальный ингибитор PAI-1 не проверялся здесь у пациентов. Кроме того, генетический скрининг охватывал заранее отобранные внеклеточные факторы и не отражает все механизмы иммунного уклонения опухоли. Авторы также непосредственно не измеряли скорость фибринолиза и не могли разделить вклад разных активаторов плазминогена; генетические вмешательства проводились только в опухолевых клетках, поэтому роль тех же белков, выделяемых стромой и иммунными клетками, остается неясной.

Таким образом, работа предлагает довольно цельный механизм: отдельные клетки рака поджелудочной железы могут буквально использовать элементы системы свертывания и заживления ран, чтобы построить вокруг себя локальное иммунологическое убежище. Теперь предстоит выяснить, можно ли безопасно разрушить эту защиту у человека и тем самым сделать одну из наиболее устойчивых к иммунотерапии опухолей чувствительной к ингибиторам PD-1.

Материал подготовлен редакцией Remedium при участии журнала «Медицинский совет».