В последние несколько дней мир, уставший от новостей про пандемию, снова заговорил на эту тему с некоторой долей оптимизма: похоже, что произошло заметное продвижение в области разработки лекарств от коронавирусной инфекции. Вещество, которое назвали в честь молота германо-скандинавского бога Тора молнупиравиром (от «Мьельнир»), обладает способностью вносить мутации в размножающийся вирус и тем самым останавливать его жизненный цикл. Судя по клиническим испытаниям, это пероральное лекарство почти в два раза снижает риск госпитализации у заболевших людей.
Лекарство было разработано в Университете Эмори (США) университетской фармацевтической компанией Drug Innovation Ventures at Emory (DRIVE) и проявило себя как эффективный препарат для лечения гриппа. Впоследствии оно было приобретено компанией Ridgeback Biotherapeutics, которая позже заключила соглашение с Merck & Co.
В апреле 2020-го в журнале Science Translational Medicine вышло исследование, согласно которому препарат продемонстрировал выраженную антивирусную активность в отношении SARS-CoV-2, MERS-CoV, SARS-CoV и ряда других коронавирусов. В частности, на моделях с мышами, зараженными MERS-CoV и SARS-CoV, было показано, что препарат улучшает работу легких, снижает потерю веса животного и титр (количество) вируса в организме.
В декабре 2020 года в журнале Nature была опубликована статья о лечении молнупиравиром хорьков, инфицированных SARS-CoV-2. Согласно этим данным, пероральное ежедневное введение препарата существенно снижало вирусную нагрузку в верхних дыхательных путях животных, а также полностью блокировало передачу вируса между хорьками уже через 24 часа после приема.
Как работает молнупиравир
К тому моменту было понятно, что это вещество является мутагеном и встраивается в геном вируса, но более детальный механизм его работы был изучен недавно. 13 сентября 2021 года в журнале Nature Structural & Molecular Biology вышел обзор на две статьи, в которых этот механизм описывался подробным образом.
Геном коронавируса представляет собой молекулу РНК; когда вирус реплицируется (размножается), он использует для постройки новых таких молекул четыре вида «кирпичиков» — рибонуклеотидов, они называются A, G, C и U. Молнупиравир может встраиваться в новую молекулу РНК как один из этих нуклеотидов, чаще всего вместо C. После этого на следующем этапе репликации он поведет себя либо как С, либо как U (видимо, тут происходит явление таутомерии, когда молекула существует в виде двух изомеров в определенном равновесии). В первом сценарии никаких особенных последствий не будет, а вот во втором это приведет к появлению мутации.
При этом важно, что замедления на этой точке у полимеразы не происходит, она продолжает свою работу в обычном режиме. То, что полимераза не застревает, позволяет скрыть возникновение мутаций от «внимания» вирусных систем, предназначенных как раз для починки таких мутаций, — в противном случае они могли бы заметить застрявшую полимеразу и начать процесс исправления.
Противоположный эффект наблюдался, например, для ремдесивира, лекарства, о потенциале которого в отношении COVID-19 много говорили в 2020 году. Ремдесивир работает, как аналог нуклеотида А и вызывает замедление полимеразы и обрыв цепи через несколько рибонуклеотидов. Недавние исследования, кстати, показали, что ремдесивир вообще не улучшает клиническую картину у пациентов.
В результате встраивания молнупиравира в РНК вируса и появления в ней многих случайных мутаций вирусный геном оказывается серьезным образом изменен. Он перестает «работать» нормальным образом, не может реплицироваться, строить вирусную оболочку и т. п. Это, в свою очередь, приводит к снижению титра вируса в организме пациента.
Насколько молнупиравир эффективен
Любой механизм, связанный с мутагенезом, немедленно вызывает вопрос — не опасно ли такое вещество для хозяйских клеток. В апреле 2020 года бывший глава Управления перспективных биомедицинских исследований и разработок США (BARDA) Рик Брайт подал жалобу, касающуюся дальнейшей разработки молнупиравира, из-за существования аналогичных препаратов, вызывающих у людей врожденные дефекты. Джордж Пейнтер, генеральный директор DRIVE, заявил, однако, что все необходимые исследования токсичности молнупиравира были проведены. Данные, предоставленные регулирующим органам в США и Великобритании, позволили тогда продолжить исследование безопасности лекарства на добровольцах.
Нынешние клинические испытания молнупиравира находились между второй и третьей фазой и должны были завершиться ближе к декабрю 2021-го. Но промежуточные результаты были настолько оптимистичными, что набор на дальнейшие стадии был экстренно приостановлен по рекомендации независимого комитета мониторинга данных и после консультации с Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов (Food and Drug Administration, FDA).
В общей сложности в третьей фазе (Phase 3 MOVe-OUT) планировалось провести эксперимент на 1550 людях, и почти вся группа на момент приостановления исследования уже была набрана. Исследование было двойным слепым, рандомизированным, плацебо-контролируемым и международным — его проводили в 170 разных странах, включая США, Канаду, Россию, Украину, Польшу, Аргентину, Бразилию, Чили, Германию, Францию, Египет, Южно-Африканскую Республику и многие другие страны. Невакцинированные пациенты, которых начали рекрутировать с 5 августа 2021 года, должны были иметь подтвержденную в лаборатории коронавирусную инфекцию, развившуюся не позднее пяти дней назад, легкие или средние симптомы заболевания и соответствовать хотя бы одному из списка факторов риска неблагоприятного течения болезни (ожирение, возраст старше 60 лет, сахарный диабет и т. д.). В течение пяти дней испытуемые принимали перорально 800 мг препарата или плацебо каждые 12 часов.
В результате к настоящему моменту имеются данные примерно для половины заявленной выборки людей. За 29 дней, в течение которых наблюдали первых добровольцев, в группе плацебо были госпитализированы 53 пациента из 377 (14,1%) и восемь человек умерли. В то же время в группе, принимавшей молнупиравир, были госпитализированы только 28 пациентов из 385 (7,3%) и ни один человек не умер. То есть лекарство снизило риск тяжелого течения болезни почти на 50%, продемонстрировав при этом статистически значимую эффективность своего действия (P-value 0,0012).
Для примерно 40% пациентов были доступны данные секвенирования вируса, и они показали, что препарат был одинаково эффективен для всех вариантов, в том числе для штаммов гамма, дельта и мю (они составили 80% от всех исследованных вариантов). Эффективность лекарства также не зависела от конкретной симптоматики и исходных факторов риска неблагоприятного течения болезни пациента.
При этом результаты тестов, касающиеся контроля безопасности эксперимента, не отличались у основной группы и группы плацебо — согласно этим данным, на нынешнем этапе поводов опасаться побочных эффектов лекарства не наблюдается.
Компания Hetero Labs в Индии параллельно проводит независимое исследование действия молнупиравира среди заболевших COVID-19 в легкой форме. Пока известны промежуточные его результаты. В течение пяти дней каждые 12 часов 741 испытуемый также принимал перорально 800 мг препарата или плацебо. В группе плацебо в течение 14 дней наблюдений были госпитализированы 6,2% людей, а в основной группе — только 1,6%.
Улучшение клинического течения болезни (снижение симптомов по соответствующей шкале ВОЗ на два балла) происходило существенно быстрее у основной группы: через пять дней оно было зафиксировано уже у 63,4% (против 22,3% группы плацебо). Медиана времени улучшения течения болезни у группы плацебо составила 12 дней, а у основной группы — восемь дней.
Также в индийском исследовании было зафиксировано, что при приеме препарата вирус быстрее исчезал из организма: ПЦР-тест стал отрицательным спустя пять дней у 77,4% пациентов из основной группы и только у 26,1% пациентов из плацебо-группы. Через десять дней эти числа также значительно отличались, составляя 94% и 57,2%. Компания Hetero Labs продолжает проводить исследования, теперь уже с пациентами со средней тяжестью течения болезни. Согласно аналогичному американскому исследованию компании Ridgeback Biotherapeutics (пока не опубликованному в научном журнале, но выложенному в базе препринтов medrxiv), вирус у получавших 400–800 мг молнупиравира не обнаруживался уже на пятый день, тогда как у плацебо-группы он еще выявлялся к этому времени у 11,1% пациентов.
Merck & Co собирается получить разрешение на использование молнупиравира в чрезвычайных ситуациях в США (Emergency Use Authorization, EUA) и подать заявку на его регистрацию в регулирующие органы других стран. Также было объявлено о планах лицензировать препарат для производителей дженериков, чтобы ускорить его появление в продаже. Неисключительные добровольные лицензии уже были выданы в апреле 2021 года пяти индийским компаниям, среди которых есть и вышеупомянутая Hetero Labs.
Сама компания, не дожидаясь окончания клинических испытаний, уже некоторое время производит лекарство и планирует к концу 2021 года выпустить 10 миллионов его наборов (один набор соответствует одному курсу лечения). Биржевые котировки компании уже выросли на 10%, что соответствует увеличению ее рыночной стоимости примерно на 20 миллиардов долларов. О поставке в США 1,7 миллиона наборов за 1,2 миллиарда долларов компания договорилась еще в июне 2021 года.
Остановит ли молнупиравир пандемию
Важно что все вышеперечисленные оптимистические результаты касаются пациентов, принимавших лекарство на ранней стадии заболевания, с легкой или средней симптоматикой. В случае когда пациент уже госпитализирован, лекарство существенного действия, по-видимому, не оказывает — это было выявлено в предыдущих испытаниях. Иными словам, молнупиравир поможет, если принять его сразу. Кроме того, ухудшение состояния при коронавирусной инфекции часто связано с чрезмерной иммунной реакцией организма («цитокиновым штормом» и т. п.), и тут молнупиравир тоже бессилен: воздействие на репликацию вируса на этом этапе не играет уже, по-видимому, значительной роли.
Важно, что в отличие, например, от ремдесивира, который поставляется в организм внутривенно — с помощью капельницы, пероральная форма введения молнупиравира позволит принимать его в домашних условиях. Это может оказаться очень важным моментом, в том числе когда речь идет о легком течении болезни. Пациенты смогут принимать лекарство дома, ускоряя лечение и снижая как риск его перехода в более тяжелую форму, так и риск заражения других людей.
Merck & Co проводят сейчас параллельные клинические испытания, касающиеся профилактического применения молнупиравира. Для этого приглашаются добровольцы, живущие в одном доме с заболевшими коронавирусом людьми.
Согласно мнению ряда ученых, врачей и экспертов в области эпидемиологии, SARS-CoV-2 имеет все шансы стать эндемиком (остаться с нами навсегда в той или иной форме) и новые штаммы приобретают и будут приобретать устойчивость к вакцинам. Кроме того, темпы вакцинации во многих странах, включая Россию, оставляют желать лучшего, а количество заболевших продолжает расти. Поэтому именно разработка противовирусных препаратов может сыграть главную роль в борьбе с пандемией.
