Pfizer Inc. обнародовал результаты исследований ORAL Sync (A3921046) и Study A3921109, в рамках которых изучалось применение препарата tofacitinib (CP-690,550) — нового ингибитора Янус-киназы для перорального приема — для лечения ревматоидного артрита (РА). О некоторых результатах ORAL Sync уже сообщалось в апреле, данные Study A3921109 представлены впервые.
ORAL Sync — завершенное 12-месячное исследование III фазы с участием 792 больных РА (от средней до тяжелой форм) в активной фазе заболевания, у которых не удалось добиться адекватного ответа на традиционные или биологические противоревматические препараты, модифицирующие течение заболевания (DMARD). Пациенты были методом случайной выборки распределены на группы, получавшие tofacitinib 5 мг или 10 мг 2 раза/сутки или плацебо в дополнение к традиционным DMARD, в т.ч. к метотрексату. На третий месяц лечения пациенты, у которых не наблюдалось ответа на терапию с применением плацебо, также начали получать tofacitinib 5 или 10 мг 2 раза/сутки. На 6-й месяц терапии остававшиеся на плацебо пациенты также были переведены на tofacitinib.
В исследовании были достигнуты первичные конечные точки эффективности — статистически значимое уменьшение числа симптомов РА и степени их выраженности по сравнению с плацебо через 6 месяцев в соответствии со шкалой ACR20; улучшение двигательных функций через 3 месяца (по опроснику HAQ-DI); достижение DAS 28-4(ESR) < 2,6 после 6 месяцев терапии. Первые результаты терапии, что отразилось в статистически значимых изменениях по шкале ACR20 или в соответствии с опросником HAQ-DI в сравнении с плацебо, наблюдались на 2-й неделе терапии.
С момента начала исследования и до 3 месяцев показатель частоты неблагоприятных реакций и тяжелых побочных реакций во всех группах был сопоставим. В целом среди получавших tofacitinib за полгода отмечался более высокий уровень отказа от терапии в связи с побочными эффектами, которые были достаточно умеренными. В основном это были инфекции и инфестации. Также сообщается о тяжелых побочных реакциях у 2 принимавших 5 мг препарата и у 4 пациентов, получавших 10 мг на протяжении первых 3 месяцев, а в дальнейшем у двух пациентов, переведенных соответственно на 5 и 10 мг препарата 2 раза/сутки в течение 3—6 месяцев лечения. Кроме того, зафиксировано 4 смерти, одна из которых, по оценке исследователей, имеет отношение к изучаемому препарату, а также 4 случая развития оппортунистических инфекций.
Что касается Study A3921109, то это завершенное 12-недельное исследование II фазы с участием 111 пациентов, в ходе которого изучалась эффективность и безопасность atorvastatin в сравнении с плацебо для снижения уровня холестерина липопротеинов низкой плотности (ЛПНП) у больных РА, принимавших tofacitinib. После 6 недель получения 10 мг tofacitinib 2 раза/сутки часть пациентов была рандомизирована в группы, получавшие в рамках двойного слепого исследования либо atorvastatin 10 мг 1 раз/сутки (50 больных), либо плацебо (47 пациентов). Еще одна группа просто продолжала получать 10 мг tofacitinib 2 раза в сутки еще 6 недель. Сопутствующий прием DMARD не допускался. Первичной конечной точкой исследования был процент изменения уровня холестерина ЛПНП по сравнению с исходным (на 6-й неделе) к 12-й неделе лечения.
У пациентов, получавших tofacitinib и atorvastatin 10 мг, к 12-й неделе лечение привело к статистически значимому снижению (на 35%) уровня холестерина ЛПНП в сравнении с увеличением данного показателя на 5,8% в группе получавших плацебо. В группе получавших atorvastatin через 12 недель терапии средний уровень холестерина ЛПНП достиг оптимального таргетного значения, рекомендованного 3-й группой экспертов по лечению взрослых (ATP III) Национальной образовательной программы по холестерину США, т.е. <100 мг/дл.
Средний уровень холестерина ЛПНП на 6-й неделе терапии возрос в обеих группах, получавших tofacitinib, в дальнейшем у получавших atorvastatin он вернулся к исходному уровню, зафиксированному до получения tofacitinib. Аналогичная ситуация наблюдалась с уровнем аполипопротеина B, триглицеридов и общего холестерина. Уровень холестерина липопротеинов высокой плотности и аполипопротеина A-1 на фоне приема tofacitinib увеличился и продолжал расти в течение последних 6 недель исследования во всех группах.
Через 6 недель получения tofacitinib ответ на терапию по шкале ACR20 зафиксирован у 76% пациентов. К 12-й неделе в группе получавших atorvastatin доля пациентов, ответивших на терапию, составила 82,6% по сравнению с 65,2% в группе принимавших плацебо. Однако с учетом масштабов исследования эта тенденция не вполне ясна.
Профиль безопасности tofacitinib соответствовал наблюдавшемуся в других исследованиях с участием больных РА. Наиболее часто сообщалось об инфекциях/инфестациях и расстройствах ЖКТ. К числу сообщений о серьезных неблагоприятных реакциях в рамках исследования относится случай пневмонии, эпизод бактериальной пневмонии и прогрессирование артрита правого тазобедренного сустава. Ни один из этих эпизодов не зафиксирован у больных, получавших atorvastatin.
