В прошлую пятницу, 5 ноября, компания Pfizer представила предварительные результаты испытаний нового антивирусного препарата паксловид против инфекции SARS-CoV-2. В исследовании, которое прошло настолько хорошо, что завершились досрочно, препарат на основе ингибиторов протеаз показал неожиданно высокую эффективность: риск госпитализации у принимавших таблетки снижался почти в 10 раз по сравнению с группой плацебо. Паксловид оказался даже более эффективным, чем молнупиравир компании MSD / Merck & Cо., об успешных результатах испытаний которого стало известно месяц назад. «Медуза» объясняет, чем отличаются два препарата, как они работают — и насколько они безопасны. И главное: когда они могут появиться в России.
Результаты испытаний нового препарата пока доступны лишь в форме пресс-релиза, опубликованного Pfizer 5 ноября. Независимого рецензирования, необходимого для публикации в научном журнале, они не проходили. И, конечно, результатам испытаний пока не дали оценку специалисты Управления по контролю качества продуктов питания и лекарств (FDA), которые занимаются регистрацией лекарственных средств в США. Судя по тому, что компания обещает подготовить документы насколько это возможно быстро, эксперты смогут рассмотреть вопрос экстренной регистрации (EUA), видимо, в течение ближайших месяца-двух. Тем не менее, судя по отзывам независимых экспертов (1, 2, 3), объявленные результаты выглядят весьма убедительно и не вызывают особых сомнений в достоверности.
Никакого другого эффективного лечения раньше не было?
Эпидемия коронавируса случилась так внезапно, что человечество оказалось лицом к лицу с новым вирусом, не имея не только вакцин, но и эффективных лекарств против него. И если сейчас одобренных хотя бы в одной стране вакцин насчитывается целых 24 штуки, то с лекарственными препаратами ситуация обстоит гораздо хуже.
Фактически никакой специфической антивирусной терапии против SARS-CoV-2 до сих пор нет — за исключением, может быть, терапии моноклональными антителами. На такую терапию поначалу возлагались большие надежды. Например, на препарат REGEN-COV (известный тем, что он применялся при лечении Дональда Трампа). Однако при ограниченной эффективности терапия моноклональными антителами остается дорогостоящей, требует внутривенного или подкожного введения препарата и рекомендуется к применению только в экстренных случаях. Ранее многие эксперты также возлагали надежды на низкомолекулярный ингибитор вирусной РНК-полимеразы ремдесивир, однако и он оказался неэффективным против коронавируса.
Как было устроено исследование?
Новый препарат, получивший название паксловид (PAXLOVID), содержит в себе два действующих вещества, подавляющих размножение вируса: ингибитор протеазы коронавируса под техническим названием PF-07321332 и его «усилитель» — хорошо известный антиретровирусный препарат ритонавир.
Об уровне уверенности разработчиков в успехе говорит тот факт, что исследование было прекращено досрочно еще до того, как удалось набрать изначально запланированные три тысячи добровольцев. По предварительным данным, собранным уже к 29 сентября, с вероятностью более 99,99% паксловид был более эффективен, чем плацебо (p < 0,0001). Когда это стало ясно, дальнейший набор участников был прекращен и компания начала подготовку документов на регистрацию.
К этому моменту уже имелись данные по 1219 добровольцам из стран Северной и Южной Америки, Европы, Африки и Азии. В исследовании участвовали в том числе и россияне. Тем не менее основная часть участников (45%) была из США, где, видимо, препарат имеет максимальные шансы на регистрацию первым.
Испытания проводилось стандартным методом двойного слепого рандомизированного плацебо-контролируемого исследования. Участники испытаний получали паксловид или плацебо каждые 12 часов в течение пяти дней. Все добровольцы при этом должны были удовлетворять ряду критериев:
- между заражением коронавирусом и началом исследования должно было пройти не больше пяти дней;
- добровольцы должны были иметь симптомы заражения в легкой или средней, но не тяжелой форме;
- в данном варианте исследования (EPIC-SR) участвовали лишь те, у кого изначально был высокий риск осложнений. Например, люди с диабетом или ожирением.
Испытание на людях с высоким риском проходило в двух вариантах, которые отличались сроками начала приема препарата или плацебо. В одном случае пациенты начинали принимать паксловид или плацебо на третий день после появления симптомов, в другом — лишь на пятый день.
В ближайшем будущем ожидаются результаты еще двух аналогичных испытаний паксловида:
- исследование на добровольцах без повышенных рисков осложнений (EPIC-SR);
- и профилактическое — для тех, кто не болеет сам, но при этом живет с инфицированным человеком (EPIC-PEP).
Они стартовали одним и двумя месяцами позже.
Каковы результаты испытаний?
Уже ясно, что результаты испытаний — при условии, конечно, что они подтвердятся при независимой экспертизе, — выглядят очень обнадеживающе.
В первой группе (той, что начала принимать препарат через три дня после появления симптомов) лишь три из 389 (0,8%) пациентов были госпитализированы в течение 28 дней, и ни один из них не умер. При этом среди принимавших плацебо были госпитализированы 27 из 385 (7,0%), семь из которых затем умерли. Это эквивалентно снижению риска госпитализации при приеме препарата на 89%.
Результаты для второй группы, начавшей принимать паксловид через пять дней после появления симптомов, были похожи на предыдущие. Так, среди принимавших препарат были госпитализированы всего шесть из 607 (1,0%), и в этом случае также не было ни одного летального исхода. В группе плацебо при этом были госпитализированы 41 из 612 (6,7%) человек с последующими 10 летальными исходами (эффективность 85,2%).
В целом эффективность паксловида для предотвращения госпитализации или смерти оказалась гораздо выше эффективности молнупиравира компании MSD/Merck, о котором мы недавно писали. Его эффективность против госпитализации составила около 50%.
Эффективность препарата зависит от того, на каком сроке был начат его прием. Результаты для пациентов, начавших прием через пять дней после появления симптомов, были незначительно, но все-таки хуже, чем для пациентов, начавших прием через три дня после появления симптомов. Вероятно, препарат работает только на ранних стадиях заболевания, и начинать принимать его нужно как можно раньше.
Как работает паксловид — и чем он отличается от молнупиравира?
Чтобы ответить на этот вопрос, необходимо напомнить об одной интересной особенности размножения SARS-CoV-2.
После проникновения вируса в клетку его РНК связывается с рибосомами, которые начинают синтезировать закодированные в вирусной РНК белки. Первыми производятся те белки, что необходимы для размножения, а именно pp1ab (7096 аминокислот) и pp1a (4405 аминокислот) — это две очень большие (по вирусным меркам, конечно) молекулы. Эти длинные белки-предшественники работают, только когда разрезаны на более короткие фрагменты. Разрезает их именно та самая протеаза, которую и блокирует PF-07321332.
Протеаза на самом деле является не какой-то внешней молекулой — она сама входит в состав этих длинных белков-заготовок pp1ab и pp1a как отдельная функциональная единица. Другими словами, в начале процесса заражения синтезированная рибосомами протеаза вырезает из белка-заготовки саму себя, ну а следом высвобождает и другие функциональные фрагменты. Среди них есть и РНК-зависимая РНК-полимераза — та молекулярная машина, которая непосредственно обеспечивает удвоение вирусного генома. Именно ее блокирует молнупиравир.
То есть ингибитор PF-07321332 в составе паксловида, как и молнупиравир, препятствует репликации вируса. Но происходит это еще на более ранней стадии. Паксловид не «выключает» вирусную РНК-полимеразу, как молнупиравир, он вообще не дает ей появиться в клетке.
Если проводить аналогию с боевыми действиями, то молнупиравир уничтожает вражеский танк, а паксловид разрушает танковый завод.
Насколько безопасен новый препарат?
Если говорить о краткосрочной безопасности, то по результатам клинического исследования серьезных нежелательных явлений у паксловида обнаружено не было. Частота «побочек» у двух групп была практически одинаковой: 19% у тех, кто принимал паксловид, и 21% у тех, кому досталось плацебо. Эти оценки получены при наблюдении в течение 28 дней за 1881 добровольцем (в исследование безопасности было включено больше людей, чем в исследование эффективности).
Что же касается возможной долговременной безопасности, то здесь дела обстоят даже лучше, чем с молнупиравиром. Дело в том, что молнупиравир встраивается в РНК вируса благодаря работе вирусной РНК-полимеразы. И пусть эта полимераза существенно отличается от полимераз человека, опасность включения молнупиравира в человеческий геном все же существует. Это, в свою очередь, может стимулировать возникновение мутаций и онкогенез.
Мутагенный эффект продуктов метаболизма молнупиравира, например, был продемонстрирован недавно на культурах клеток. Разработчики молнупиравира, конечно, в курсе такого риска, однако уверяют, что в их исследованиях ни мутагенных, ни генотоксичных эффектов у препарата обнаружено не было — об этом прямо заявил Дин Ли, глава отдела исследований и развития MSD/Merck, слова которого приводит американское медицинское издание Stat News.
Паксловид выгодно отличается тем, что никак не должен влиять ни на ДНК, ни на РНК человека, поскольку взаимодействует с вирусным белком протеазой, которая с РНК или ДНК не связана. Конечно, в клетках человеческого организма присутствуют свои собственные протеазы, но они в общем сильно отличаются от вирусных. Поэтому нет никаких оснований полагать, что компоненты паксловида будут заодно блокировать и их.
Несмотря на воодушевляющие предварительные результаты исследований и оптимистичные пресс-релизы, судить о новых препаратах с большей долей уверенности можно будет только после экспертизы, в ходе которой независимым специалистам FDA предстоит перепроверить результаты, полученные разработчиками.
Когда молнупиравир и паксловид могут появиться в России и сколько они могут стоить?
Мы не знаем.
Хорошие новости заключаются в том, что испытания обоих проходили в том числе и при российских клиниках (здесь молнупиравир и паксловид в ГРЛС). Само по себе это существенно увеличивает шансы на то, что российские пациенты смогут их в какой-то момент получить: во-первых, проведение местных клинических исследований показывает заинтересованность разработчиков в локализации, во-вторых, участие в международных испытаниях позволяет избежать необходимости запускать российские испытания с нуля (с весны 2020 года препарат можно зарегистрировать и без местных испытаний — но лишь теоретически и при большом желании Минздрава).
Но даже проведение успешных испытаний, конечно, не гарантирует регистрацию — можно вспомнить пример компании «Петровакс», которой так и не удалось зарегистрировать векторную вакцину «Конвиденция», несмотря на то, что в мире ее уже давно применяют, а российские испытания были завершены еще в конце 2020 года.
Стоимость препаратов в России оценить очень сложно. На данный момент благодаря источнику The New York Times известно лишь то, что США планируют закупать оба препарата у производителей по 700 долларов за курс терапии.
О том, велики ли шансы на появление паксловида и молнупиравира на российском рынке и сколько они могут в итоге стоить, «Медуза» спросила независимого эксперта Илью Ясного и российских представителей фармгигантов Pfizer и MSD/Merck.
Тимур Алхасов
исполнительный директор по развитию бизнеса и внешним связям компании MSD (разрабатывает молнупиравир)
Мы стремимся сделать все возможное, чтобы обеспечить своевременный доступ пациентов во всем мире к этому препарату. В настоящий момент в ряде стран, в том числе и в России, мы работаем с регулирующими органами, чтобы в максимально сжатые сроки зарегистрировать лекарственный препарат согласно действующему законодательству. Формирование цены будет осуществляться на основании глобальной стратегии дифференцированного ценообразования, базируясь на установленном Всемирным банком принципе классификации стран по уровню дохода. В настоящий момент цена не установлена.
К концу 2021 года мы планируем произвести 10 миллионов курсов лечения (из расчета дозировки 800 миллиграммов каждые 12 часов в течение пяти дней). При этом в 2022 году мы планируем произвести не менее 20 миллионов курсов. Количество препарата, которое мы будем поставлять в конкретную страну, будет зависеть от сроков одобрения регулирующих органов, а также от условий договора купли-продажи для этой страны.
Эрик Патруйярд
генеральный директор Pfizer в России и Беларуси (разрабатывает паксловид)
Предоставление локальных клинических данных является обязательным условием для регистрации лекарственных препаратов на территории РФ. Компания Pfizer осуществляет одну из крупнейших и наиболее комплексных программ клинических испытаний перорального противовирусного препарата для потенциального лечения COVID-19. Мы проводим три продолжающихся глобальных исследования фазы 2/3 с участием почти семи тысяч предполагаемых участников в исследовательских центрах разных стран мира, включая Российскую Федерацию. <…>
Полученные результаты свидетельствуют о том, что пероральный противовирусный препарат, в случае его одобрения регулирующими органами, потенциально способен спасти жизни пациентов, снизив тяжесть течения заболевания COVID-19, и, предположительно, предотвратить до девяти из десяти случаев госпитализации. Основываясь на полученных положительных результатах и итогах переговоров с Управлением по контролю качества пищевых продуктов и лекарственных средств США (FDA) и независимым Комитетом по мониторингу данных безопасности и эффективности (DMC), мы планируем как можно скорее представить эти данные в рамках текущего периодического представления заявок для экстренного разрешения на применение препарата, за которым последуют заявки на регистрацию в других странах.
Компания Pfizer стремится к обеспечению равного доступа к препарату PF-07321332 + ритонавир для всех, ставя перед собой цель поставлять безопасные и эффективные противовирусные препараты в кратчайшие сроки.
Илья Ясный
руководитель научной экспертизы Inbio Ventures
Если Pfizer все-таки имеет желание выйти на российский рынок, здесь есть два варианта. Первый — когда компания самостоятельно подает досье и начинает продажу сама, от имени своего местного юридического лица. Либо второй вариант — когда компания заключает договор о сотрудничестве с какой-нибудь местной фармой, например с тем же «Фармстандартом», с которым у него уже до этого были и лицензионные соглашения. Это накатанная дорожка и обычный бизнес-кейс для «Фармстандарта». Если там захотят этим заниматься, то тут никаких преград не будет, вряд ли «Фармстандарту» будут мешать какие-то другие игроки. Я думаю, что если будет желание со стороны «Фармстандарта», то попадание этого препарата в Россию очень вероятно.
Мне ничего не известно о том, что Pfizer в России вставляли палки в колеса в плане регистрации вакцины. Но вообще, здесь возможно всякое: поскольку процесс регистрации препаратов у нас на редкость непрозрачный, мы можем даже и не узнать о том факте, что компания подавала досье, а затем, например, ей отказали или просто притормозили регистрацию. Здесь можно только гадать.
