Генетически отредактированные иммунные клетки могут сохраняться, процветать и функционировать спустя месяцы после того, как их получает больной раком, согласно новым данным, опубликованным исследователями из Онкологического центра Абрамсона Университета Пенсильвании. Команда показала, что клетки, извлеченные из пациентов и доставленные обратно в лабораторию, смогли убить рак спустя месяцы после их первоначального изготовления и вливания. Дальнейший анализ этих клеток подтвердил, что они были успешно отредактированы тремя конкретными способами, что ознаменовало первое в истории санкционированное использование нескольких изменений в геноме человека. Это первое клиническое испытание в США, в котором проверен подход к редактированию генов у людей, и публикация этих новых данных сегодня в Наука Из первоначального отчета прошлого года следует, что исследователи смогли использовать технологию CRISPR / Cas9 для успешного редактирования иммунных клеток трех раковых больных. Пенн проводит постоянное исследование в сотрудничестве с Институтом иммунотерапии рака и терапии иммунитета Паркер.
«Наши данные по первым трем пациентам, включенным в это клиническое исследование, демонстрируют две важные вещи, которые, насколько нам известно, еще никто никогда не показывал. Во-первых, мы можем успешно выполнить несколько правок с точностью во время производства, в результате чего ячейки выживать дольше в организме человека, чем показывали ранее опубликованные данные. Во-вторых, до сих пор эти клетки демонстрировали устойчивую способность атаковать и убивать опухоли », – сказал Карл Джун, доктор медицинских наук, профессор иммунотерапии Ричарда У. Смута и директор Центра клеточной иммунотерапии при Онкологическом центре Абрамсона и директор Институт иммунотерапии рака Паркер при Медицинской школе Перельмана в Университете Пенсильвании и старший автор исследования.
Полученные результаты являются последним этапом в истории Пенна как пионеров клеточной и генной терапии, включая разработку первой одобренной FDA Т-клеточной терапии CAR, Kymriah, для педиатрической и взрослой крови. больные раком,
Пациентов в этом испытании лечил Эдвард А. Штадтмауэр, доктор медицинских наук, начальник отдела гематологических злокачественных новообразований в Пенне, который является соавтором исследования вместе с Джозефом А. Фрайеттой, доктором философии, доцентом кафедры микробиологии Penn. Со-старший автор Саймон Ф. Лейси, доктор философии, директор Лаборатории трансляционных и корреляционных исследований в Центре клеточной иммунотерапии.
Подход в этом исследовании тесно связан с Т-клеточной терапией CAR, в которой пациент иммунные клетки предназначены для борьбы с раком, но у него есть некоторые ключевые отличия. Как и CAR T, исследователи в этом исследовании начали с сбора Т-клеток пациента из крови. Однако вместо того, чтобы вооружить эти клетки рецептором против белка, такого как CD19, команда сначала использовала редактирование CRISPR / Cas9 для удаления трех генов. Первые два редактирования удалили естественные рецепторы Т-клеток, чтобы их можно было перепрограммировать для экспрессии синтетических рецепторов Т-клеток, что позволило этим клеткам искать и уничтожать опухоли. Третья редакция удалила PD-1, естественную контрольную точку, которая иногда блокирует выполнение Т-клеток.
«Этот новый анализ трех пациентов подтвердил, что изготовленные клетки содержали все три редактирования, что подтверждает концепцию этого подхода. Это первое подтверждение способности технологии CRISPR / Cas9 нацеливаться на несколько генов одновременно у людей. и иллюстрирует потенциал этой технологии для лечения многих заболеваний, которые ранее не могли быть вылечены или излечены “, сказала Джун.
Как только три гена выбиты, была осуществлена четвертая генетическая модификация с использованием лентивируса для вставки специфичного для рака синтетического рецептора Т-клеток, который сообщает отредактированным Т-клеткам, что они нацелены на антиген под названием NY-ESO-1. Ранее опубликованные данные показывают, что эти клетки, как правило, выживают менее недели, но этот новый анализ показывает, что отредактированные клетки, использованные в этом исследовании, сохранились, при этом самый продолжительный период наблюдения составил девять месяцев.
Через несколько месяцев после вливания исследователи взяли больше крови и изолировали отредактированные CRISPR клетки для исследования. Когда их вернули в лабораторию, клетки все еще могли убивать опухоли.
«Предыдущие исследования показали, что эти клетки теряют функцию в течение нескольких дней, поэтому тот факт, что отредактированные CRISPR клетки в этом исследовании сохраняли противоопухолевую функцию в течение значительно более длительного периода времени после однократной инфузии, очень обнадеживает», – сказала Джун.
Отредактированные CRISPR Т-клетки, используемые в этом исследовании, сами по себе не активны, как Т-клетки CAR. Вместо этого они требуют взаимодействия молекулы, известной как HLA-A * 02: 01, которая экспрессируется только в подгруппе пациентов. Это означает, что пациенты должны быть обследованы заранее, чтобы убедиться, что они соответствуют подходу. Участники, которые соответствовали требованиям, получали другую клинически указанную терапию по мере необходимости, пока они ждали, когда будут изготовлены их клетки. После того, как этот процесс был завершен, все три пациента после короткого курса химиотерапии получали отредактированные генами клетки за одну инфузию. Анализ образцов крови показал, что у всех трех участников отредактированные CRISPR Т-клетки внедряются и процветают у пациентов. Хотя никто не ответил на терапию, не было никаких серьезных побочных эффектов, связанных с лечением.
Технология CRISPR ранее не была испытана на людях в США. Исследователи в Пенне впервые за последнее десятилетие разработали ряд других «первых применений» инженерных Т-клеток. Даже с учетом этого опыта перенос этой работы в клинику при обеспечении надлежащих мер защиты пациентов означал, что исследовательская группа должна была пройти всеобъемлющий и строгий ряд институциональных и федеральных шагов по утверждению регулирующих органов, в том числе утверждение Консультативным комитетом по исследованиям рекомбинантной ДНК Национального института здравоохранения и обзор Управлением по контролю за продуктами и лекарствами США, а также институциональным советом Пенна и институциональным комитетом по биобезопасности. Весь процесс занял более двух лет. Исследователи говорят, что эти новые данные откроют двери для исследований на более поздней стадии, чтобы исследовать и распространить этот подход на более широкую область вне рака, некоторые из которых уже запланированы в Пенне.
Генетически отредактированные иммунные клетки могут сохраняться, процветать и функционировать спустя месяцы после того, как их получает больной раком, согласно новым данным, опубликованным исследователями из Онкологического центра Абрамсона Университета Пенсильвании. Команда показала, что клетки, извлеченные из пациентов и доставленные обратно в лабораторию, смогли убить рак спустя месяцы после их первоначального изготовления и вливания. Дальнейший анализ этих клеток подтвердил, что они были успешно отредактированы тремя конкретными способами, что ознаменовало первое в истории санкционированное использование нескольких изменений в геноме человека. Это первое клиническое испытание в США, в котором проверен подход к редактированию генов у людей, и публикация этих новых данных сегодня в Наука Из первоначального отчета прошлого года следует, что исследователи смогли использовать технологию CRISPR / Cas9 для успешного редактирования иммунных клеток трех раковых больных. Пенн проводит постоянное исследование в сотрудничестве с Институтом иммунотерапии рака и терапии иммунитета Паркер.
«Наши данные по первым трем пациентам, включенным в это клиническое исследование, демонстрируют две важные вещи, которые, насколько нам известно, еще никто никогда не показывал. Во-первых, мы можем успешно выполнить несколько правок с точностью во время производства, в результате чего ячейки выживать дольше в организме человека, чем показывали ранее опубликованные данные. Во-вторых, до сих пор эти клетки демонстрировали устойчивую способность атаковать и убивать опухоли », – сказал Карл Джун, доктор медицинских наук, профессор иммунотерапии Ричарда У. Смута и директор Центра клеточной иммунотерапии при Онкологическом центре Абрамсона и директор Институт иммунотерапии рака Паркер при Медицинской школе Перельмана в Университете Пенсильвании и старший автор исследования.
Полученные результаты являются последним этапом в истории Пенна как пионеров клеточной и генной терапии, включая разработку первой одобренной FDA Т-клеточной терапии CAR, Kymriah, для педиатрической и взрослой крови. больные раком,
Пациентов в этом испытании лечил Эдвард А. Штадтмауэр, доктор медицинских наук, начальник отдела гематологических злокачественных новообразований в Пенне, который является соавтором исследования вместе с Джозефом А. Фрайеттой, доктором философии, доцентом кафедры микробиологии Penn. Со-старший автор Саймон Ф. Лейси, доктор философии, директор Лаборатории трансляционных и корреляционных исследований в Центре клеточной иммунотерапии.
Подход в этом исследовании тесно связан с Т-клеточной терапией CAR, в которой пациент иммунные клетки предназначены для борьбы с раком, но у него есть некоторые ключевые отличия. Как и CAR T, исследователи в этом исследовании начали с сбора Т-клеток пациента из крови. Однако вместо того, чтобы вооружить эти клетки рецептором против белка, такого как CD19, команда сначала использовала редактирование CRISPR / Cas9 для удаления трех генов. Первые два редактирования удалили естественные рецепторы Т-клеток, чтобы их можно было перепрограммировать для экспрессии синтетических рецепторов Т-клеток, что позволило этим клеткам искать и уничтожать опухоли. Третья редакция удалила PD-1, естественную контрольную точку, которая иногда блокирует выполнение Т-клеток.
«Этот новый анализ трех пациентов подтвердил, что изготовленные клетки содержали все три редактирования, что подтверждает концепцию этого подхода. Это первое подтверждение способности технологии CRISPR / Cas9 нацеливаться на несколько генов одновременно у людей. и иллюстрирует потенциал этой технологии для лечения многих заболеваний, которые ранее не могли быть вылечены или излечены “, сказала Джун.
Как только три гена выбиты, была осуществлена четвертая генетическая модификация с использованием лентивируса для вставки специфичного для рака синтетического рецептора Т-клеток, который сообщает отредактированным Т-клеткам, что они нацелены на антиген под названием NY-ESO-1. Ранее опубликованные данные показывают, что эти клетки, как правило, выживают менее недели, но этот новый анализ показывает, что отредактированные клетки, использованные в этом исследовании, сохранились, при этом самый продолжительный период наблюдения составил девять месяцев.
Через несколько месяцев после вливания исследователи взяли больше крови и изолировали отредактированные CRISPR клетки для исследования. Когда их вернули в лабораторию, клетки все еще могли убивать опухоли.
«Предыдущие исследования показали, что эти клетки теряют функцию в течение нескольких дней, поэтому тот факт, что отредактированные CRISPR клетки в этом исследовании сохраняли противоопухолевую функцию в течение значительно более длительного периода времени после однократной инфузии, очень обнадеживает», – сказала Джун.
Отредактированные CRISPR Т-клетки, используемые в этом исследовании, сами по себе не активны, как Т-клетки CAR. Вместо этого они требуют взаимодействия молекулы, известной как HLA-A * 02: 01, которая экспрессируется только в подгруппе пациентов. Это означает, что пациенты должны быть обследованы заранее, чтобы убедиться, что они соответствуют подходу. Участники, которые соответствовали требованиям, получали другую клинически указанную терапию по мере необходимости, пока они ждали, когда будут изготовлены их клетки. После того, как этот процесс был завершен, все три пациента после короткого курса химиотерапии получали отредактированные генами клетки за одну инфузию. Анализ образцов крови показал, что у всех трех участников отредактированные CRISPR Т-клетки внедряются и процветают у пациентов. Хотя никто не ответил на терапию, не было никаких серьезных побочных эффектов, связанных с лечением.
Технология CRISPR ранее не была испытана на людях в США. Исследователи в Пенне впервые за последнее десятилетие разработали ряд других «первых применений» инженерных Т-клеток. Даже с учетом этого опыта перенос этой работы в клинику при обеспечении надлежащих мер защиты пациентов означал, что исследовательская группа должна была пройти всеобъемлющий и строгий ряд институциональных и федеральных шагов по утверждению регулирующих органов, в том числе утверждение Консультативным комитетом по исследованиям рекомбинантной ДНК Национального института здравоохранения и обзор Управлением по контролю за продуктами и лекарствами США, а также институциональным советом Пенна и институциональным комитетом по биобезопасности. Весь процесс занял более двух лет. Исследователи говорят, что эти новые данные откроют двери для исследований на более поздней стадии, чтобы исследовать и распространить этот подход на более широкую область вне рака, некоторые из которых уже запланированы в Пенне.
