Гепатит С — неизлечимое хроническое инфекционное заболевание, которое медленно убивает как минимум 170 млн человек по всему свету, приводя к циррозу или даже раку печени. С другими вирусными гепатитами (формы А, В и D) борются превентивным вакцинированием либо лекарствами, полностью их уничтожающими (А, В, D и форма E). И только гепатит С никак не хочет сдаваться. Нет ни вакцины, ни надёжного средства, способного гарантировать полное излечение без спонтанной ремиссии и других нежелательных последствий для печени.
| Молекула побуждает РНК вируса гепатита С открыть часть своей петлеобразной структуры и инкапсулировать ингибитор, подобно идеально подходящей перчатке. (Иллюстрация University of California.) |
И вот химикам из Калифорнийского университета в Сан-Диего (США) наконец-то удалось получить монокристаллы, а вместе с ними и первые изображения в высоком разрешении структуры молекулы, которая после присоединения к генетическому материалу вируса гепатита С препятствует его дальнейшей репродукции, а также, что самое важное, информацию о структуре комплекса, образованного этой молекулой с вирусной РНК.
Структура молекулы, описанная в журнале Proceedings of the National Academy of Sciences, представляет собой этакий эскиз того, как примерно должна выглядеть молекула, способная блокировать репликацию вируса гепатита С, который пролиферирует путём захвата внутриклеточных механизмов для производства дубликатов вирусных частиц. Таким образом, если бы удалось открыть метод, эффективно останавливающий процесс репликации вируса в клетках гепатоцитов, то можно было бы надеяться на создание по-настоящему эффективной терапии гепатита С.
Увы, до сего дня учёным удалось идентифицировать лишь несколько ингибиторов, которые воздействовали напрямую на вирусный РНК-геном, но, что хуже всего, даже для этих нескольких «из могикан» не было получено никакой более или менее детальной информации, проливающей свет на то, как именно ингибитор соединяется с вирусным геномом. Эта информационная яма долгое время не позволяла даже начать думать о разработке более эффективных средств.
Устранением этого информационного вакуума и озаботились калифорнийские исследователи. Объектом их внимания стала молекула из класса бензимидазолов, известная своей способностью к блокировке воспроизводства вирусных протеинов в инфицированных клетках. Прежде всего методом рентгеновской кристаллографии была получена 3D-структура молекулы, а это позволило расшифровать и трёхмерную структуру комплекса, образованного участком внутренней посадки рибосомы (отвечает за инициацию синтеза вирусных протеинов) и бензимидазольным ингибитором.
Обнаружилось, что в сравнении с несвязанной РНК при образовании комплекса с лигандом РНК вируса подвергается существенной конформационной адаптации, индуцированной самим лигандом. Не самое, надо сказать, обычное явление, а потому и непредсказуемое, ведь гораздо чаще малые молекулы ингибиторов просто заполняют собой уже существующие свободные сайты связывания, в расчёте на которые они и синтезируются. Теперь ясно, почему долгие годы поисков активных ингибиторов не имели осмысленного результата: ориентироваться на структуру несвязанной РНК практически бесполезно.
Таким образом, была получена точная информация о строении образующегося при взаимодействии ингибитора определённой структуры с вирусной РНК «кармана» связывания в районе участка внутренней посадки рибосомы, который отвечает за синтез вирусных протеинов. Теперь можно надеяться, что, обладая такой подсказкой, удастся разработать высокоэффективные селективные лекарственные препараты, направленные на полное уничтожение старого врага.
Подготовлено по материалам Калифорнийского университета в Сан-Диего.
Гепатит С — неизлечимое хроническое инфекционное заболевание, которое медленно убивает как минимум 170 млн человек по всему свету, приводя к циррозу или даже раку печени. С другими вирусными гепатитами (формы А, В и D) борются превентивным вакцинированием либо лекарствами, полностью их уничтожающими (А, В, D и форма E). И только гепатит С никак не хочет сдаваться. Нет ни вакцины, ни надёжного средства, способного гарантировать полное излечение без спонтанной ремиссии и других нежелательных последствий для печени.
| Молекула побуждает РНК вируса гепатита С открыть часть своей петлеобразной структуры и инкапсулировать ингибитор, подобно идеально подходящей перчатке. (Иллюстрация University of California.) |
И вот химикам из Калифорнийского университета в Сан-Диего (США) наконец-то удалось получить монокристаллы, а вместе с ними и первые изображения в высоком разрешении структуры молекулы, которая после присоединения к генетическому материалу вируса гепатита С препятствует его дальнейшей репродукции, а также, что самое важное, информацию о структуре комплекса, образованного этой молекулой с вирусной РНК.
Структура молекулы, описанная в журнале Proceedings of the National Academy of Sciences, представляет собой этакий эскиз того, как примерно должна выглядеть молекула, способная блокировать репликацию вируса гепатита С, который пролиферирует путём захвата внутриклеточных механизмов для производства дубликатов вирусных частиц. Таким образом, если бы удалось открыть метод, эффективно останавливающий процесс репликации вируса в клетках гепатоцитов, то можно было бы надеяться на создание по-настоящему эффективной терапии гепатита С.
Увы, до сего дня учёным удалось идентифицировать лишь несколько ингибиторов, которые воздействовали напрямую на вирусный РНК-геном, но, что хуже всего, даже для этих нескольких «из могикан» не было получено никакой более или менее детальной информации, проливающей свет на то, как именно ингибитор соединяется с вирусным геномом. Эта информационная яма долгое время не позволяла даже начать думать о разработке более эффективных средств.
Устранением этого информационного вакуума и озаботились калифорнийские исследователи. Объектом их внимания стала молекула из класса бензимидазолов, известная своей способностью к блокировке воспроизводства вирусных протеинов в инфицированных клетках. Прежде всего методом рентгеновской кристаллографии была получена 3D-структура молекулы, а это позволило расшифровать и трёхмерную структуру комплекса, образованного участком внутренней посадки рибосомы (отвечает за инициацию синтеза вирусных протеинов) и бензимидазольным ингибитором.
Обнаружилось, что в сравнении с несвязанной РНК при образовании комплекса с лигандом РНК вируса подвергается существенной конформационной адаптации, индуцированной самим лигандом. Не самое, надо сказать, обычное явление, а потому и непредсказуемое, ведь гораздо чаще малые молекулы ингибиторов просто заполняют собой уже существующие свободные сайты связывания, в расчёте на которые они и синтезируются. Теперь ясно, почему долгие годы поисков активных ингибиторов не имели осмысленного результата: ориентироваться на структуру несвязанной РНК практически бесполезно.
Таким образом, была получена точная информация о строении образующегося при взаимодействии ингибитора определённой структуры с вирусной РНК «кармана» связывания в районе участка внутренней посадки рибосомы, который отвечает за синтез вирусных протеинов. Теперь можно надеяться, что, обладая такой подсказкой, удастся разработать высокоэффективные селективные лекарственные препараты, направленные на полное уничтожение старого врага.
Подготовлено по материалам Калифорнийского университета в Сан-Диего.
