История создания метода лечения, использующего CAR (химерный антигенный рецептор) Т-лимфоцитов человека, началась с концепции израильского иммунолога Зелига Эшара из Института Вейцмана. Он в 1992 году придумал «прицепить» искусственно созданный рецептор к Т-клеткам, взятым у самого пациента, а затем – ввести ему модифицированные таким образом и, в теории, более сильные клетки, которые, снова попав в организм, смогли бы «отыскать» клетки-мишени и уничтожить опухоль.
Технология прошла долгий и трудный путь модификаций, прежде чем первый клеточный продукт CAR-T получил в 2017 году одобрение FDA. На сегодняшний день FDA и EMA разрешили применение уже двух продуктов, мишенью которых является антиген BCMA (для множественной миеломы), и четырех препаратов, нацеленных на антиген CD-19 (для B-клеточных гемобластозов). Последним из выведенных на рынок BCMA-продуктов стал уже одобренный в США, Европе и Японии CAR-T-препарат от Janssen – для лечения взрослых пациентов с рецидивирующей или рефрактерной множественной миеломой.
Параллельно во всем мире идут разработки и клинические исследования более 500 различных видов индустриальных CAR-T, кроме того, на базе крупных научных центров создаются академические препараты.
В России есть опыт работы лишь с академическими CAR-Т, в основном при лечении детей, получавших терапию в НМИЦ ДГОИ им. Дмитрия Рогачева. Индустриальные CAR-T пока в России не применялись.
О свежих результатах идущего третий год клинического исследования CARTITUDE-1, в котором приняли участие 97 пациентов с множественной миеломой, ранее получившие по крайней мере уже три линии терапии, изучающего эффективность и безопасность CAR-T-препарата компании Janssen, рассказала гематолог, доцент кафедры гематологии, трансфузиологии, трансплантологии ФПО им. проф. Афанасьева НИИ детской онкологии, гематологии и трансплантологии им. Р.М. Горбачевой Марина Попова. По словам докладчика, частота объективного ответа на CAR-T при медиане наблюдения 28 месяцев составила 98%, выживаемость без прогрессирования – 55%, при этом чем глубже оказывался достигнутый ответ, тем выше была выживаемость без прогрессирования. «На сегодняшний день это самые эффективные результаты терапии множественной миеломы с использованием BCMA с самым продолжительным промежутком наблюдения», – подытожила спикер.
О преимуществах технологии CAR-T перед моноклональными антителами в лечении онкозаболеваний рассказал старший научный сотрудник НИЛ геномного редактирования НЦМУ «Центр персонализированной медицины» Андрей Горчаков. CAR-T-препарат, подчеркнул докладчик, позволяет клеткам самим размножаться в теле человека, а значит, с помощью однократного введения можно контролировать опухоль в течение долгого периода времени, а кроме того, в отличие от моноклональных антител, Т-клетки могут покидать сосудистое русло и проникать в строму опухоли.
Сравнение результатов применения CAR-T и других методик в терапии пожилых пациентов с рефрактерной ММ, причем однозначно в пользу первой методики, нашло отражение в выступлениях целого ряда спикеров конференции.
Онколог, гематолог, заместитель главного врача по онкологии НМХЦ им. Н.И. Пирогова Владислав Саржевский заметил, что однократный ввод является неоспоримым преимуществом CAR-T, поскольку, в отличие от других методов, не требует постоянного нахождения пациента в стационаре для проведения циклов терапий. Эксперт тоже обратился к исследованию CARTITUDE-1, показавшему пока лучшие среди прочих результаты CAR-T BCMA: «Мы даже не могли мечтать о такой выживаемости перелеченной группы пациентов». «Идеальный» пациент для введения CAR-T-препарата, отметил Саржевский, имеет хороший общесоматический статус, особенно если множественная миелома не является быстро прогрессирующей, у него нет тяжелых сопутствующих заболеваний, а также есть возможность находиться рядом с клиникой в течение достаточно долгого периода времени.
Профессор кафедры онкологии, гематологии и лучевой терапии РНИМУ им. Н.И. Пирогова Сергей Семочкин, в свою очередь, провел сравнительный анализ использования CAR-T и биспецифических моноклональных антител при ММ у пожилых пациентов. Выбор терапии, отметил эксперт, конечно, зависит от конкретного случая, но в большинстве ситуаций эффективность CAR-T оказывается значительно выше. Да и при сравнении профилей безопасности CAR-T-терапия, безусловно, выигрывает у биспецифических антител.
На фоне увиденных результатов исследования CARTITUDE-1 весьма парадоксально выглядел результат опроса врачей, проведенный прямо на конференции: отечественные специалисты пока не могут поверить, что у такой сложной и «залеченной» группы пациентов с помощью CAR-T возможно добиться безрецидивной выживаемости более 28 месяцев.
В нашей стране в настоящее время не зарегистрирован ни один индустриальный CAR-T-препарат. Многие эксперты связывают это с рядом нерешенных регуляторных вопросов.
Проекты поправок в ФЗ-61, нацеленные на введение ряда особых требований и исключений для CAR-T-препаратов, были разработаны Минздравом, но их принятие, в том числе наиболее свежей версии от мая 2022 года, зависло на стадии общественного обсуждения. Некоторые эксперты также видят риски для CAR-T в введенном летом 2022 года запрете на вывоз из РФ крови и ее компонентов.
Перспективные изменения, которые могли бы исправить ситуацию, наметились в апреле 2022 года, когда были утверждены новые правила регистрации лекарств на уровне ЕАЭС – в регламенте появилась опция ускоренной экспертизы и регистрации препаратов, представляющих особую значимость для здоровья населения, однако и здесь по-прежнему действуют законодательные ограничения. Да, регистрация может быть ускорена, однако до момента ввода препарата в обращение, не говоря уже о попадании в периметр госфинансирования, пройдет как минимум год. А такое промедление, когда речь идет о прорывной терапии для онкогематологических пациентов, выглядит абсурдно.
Что же тут можно и нужно предпринять?
Своим мнением на этот счет с участниками конференции поделилась на тот момент начальник отдела развития и внешних коммуникаций Центра экспертизы и контроля качества медицинской помощи (ЦЭККМП) Нурия Мусина. «Это препараты, которые восполняют неудовлетворенную медицинскую потребность, обладают высокой терапевтической ценностью. Вот эта особая группа препаратов могла бы иметь отдельный источник финансирования», – отметила эксперт. Но тут же оговорилась, что прежде все дефиниции о CAR-T должны появиться в ФЗ-61 и ПП №871 «Об утверждении Правил формирования перечней лекарственных препаратов».
Другой вариант погружения CAR-T в сферу государственной финансовой ответственности – эволюция программы «14 ВЗН» через модификацию в программу поддержки инноваций, предложила Нурия Мусина. Речь идет об эксплуатации модели, подразумевающей, по аналогии с зарубежными фондами, работу по критериям высокой терапевтической ценности в сочетании с высоким влиянием на бюджет.
Эксперт ЦЭККМП напомнила, что в странах, где метод получает госфинансирование (Шотландия, Англия, Франция, Германия и другие), действуют соглашения с производителями о разделении рисков: «Компания-производитель и плательщик договариваются, что оплата пройдет, если будет достигнут целевой эффект. Ни в одной стране применения метода нет такого, чтобы за CAR-T платили как за обычную таблетку».
С тем, что CAR-T не «обычная таблетка», безусловно, согласны клиницисты и распорядители бюджетов по всему миру. И особенность индустриальных CAR-T (по сравнению с академическими) в том, что фармкомпании внедряют эти препараты в практику точно так же, как и классические: ощутимо вкладываются в R&D, проводят все этапы исследований. Фармкомпании крайне ответственно относятся к своим заявлениям об эффективности препарата и готовы делить риски и финансы при предоставлении продукта пациенту, отметила в этой связи Алла Урланд, специалист по стратегическому ценообразованию Johnson & Johnson региона EMEA.
Иными словами, именно компания гарантирует эффективность (фиксируются параметры и частота оценки состояния пациента) терапии, а если препарат не показал заявленных клинических результатов, за него не платят или платят частями – за тот период, пока эффект сохранялся. К сожалению, в России сложился иной подход: лекарство сначала оплачивается и используется, а лишь затем (и то далеко не всегда) оценивается его эффективность.
Опасения плательщиков понятны, заявила Алла Урланд, но подобное недоверие в отношении CAR-T в других странах развеяли первые прорывные результаты лечения и опять же – риск-ориентированный финансовый подход. Специально для CAR-T появились контракты, основанные на клинических данных, и они помогли сократить время между регистрацией лекарства и его оплатой.
Например, в Англии CAR-T-продукты были оплачены уже через 30–90 дней после регистрации, хотя обычно у NHS на это уходит минимум год. «Это действительно говорит о том, что и фармпроизводители, и плательщики видят ценность в соглашениях, которые основываются на результатах», – уверена Алла Урланд.
В Janssen, основываясь на своем более чем 15-летнем опыте реализации риск-шеринговых проектов в разных странах, основными сложностями исполнения таких контрактов называют выбор критериев (что считать достигнутым результатом) и полный анализ эффективности терапии – у всех участников процесса должно сложиться единое понимание, когда заявленный эффект достигнут, а когда – нет.
В России пока, к сожалению, нет ни одного пациента с множественной миеломой, пролеченного CAR-T-препаратом. Тем не менее в финале конференции своим видением ситуации поделилась мама одного из маленьких пациентов, которому CAR-T-терапию в связи с другим диагнозом провели за рубежом. Для ее ребенка метод оказался последним шансом на выздоровление, поскольку все протоколы лечения здесь, в России, не сработали. Несмотря на опасения, лечение за границей прошло успешно, без значимых побочных эффектов.
Участники конференции пришли к солидарному мнению о том, что в ближайшее время им предстоит большая работа, цель которой – скорейший доступ к CAR-T для российских пациентов. Предпосылки к тому, безусловно, есть.
Эксперт Всероссийского союза пациентов Алексей Федоров отметил, что достаточно сделать первые юридические шаги по переформатированию 61-ФЗ, а параллельно – системы госзакупок по 44-ФЗ в части использования модели риск-шеринга. Проекты документов, вносящих изменения в федеральные законы, уже созданы и приняты к обсуждению.
CAR-T-препараты открывают новые ранее недостижимые возможности для лечения множественной миеломы и других онкогематологических заболеваний. Нам, несомненно, нужно предпринять все усилия для того, чтобы эта технология и препараты стали доступными и в России.
Материал предназначен для специалистов сферы здравоохранения
ООО «Джонсон & Джонсон», Россия, 121614, Москва, ул. Крылатская, д. 17, корп. 2.
Контактные телефоны: (495) 755-83-57, факс (495) 755-83-58.
CP-352795, октябрь 2022
