Новое соединение является перспективным лекарственным средством кандидата от болезни Альцгеймера

Недавно идентифицированное соединение является многообещающим кандидатом для ингибирования производства амилоидов, аномальных белков, которые образуют токсические комки, называемые фибриллами, в мозге пациентов с болезнью Альцгеймера. Как опубликовано сегодня в Королевском химическом обществе Химическая связьсоединение, известное как «С1», использует новый механизм для эффективного предотвращения ферментативной гамма-секретазы от образования амилоидов.

Амилоидные фибриллы в основном состоят из пептида Амилоид бета, который вырабатывается, когда ферменты, включая гамма-секретазу, делают надрезы на белок-предшественник амилоида обнаружен в высоких концентрациях мембрана клеток головного мозга. C1 является ковалентным ингибитором гамма-секретазы, который блокирует активный сайт белка-предшественника, где гамма-секретаза связывается, превращая его в амилоиды, а не – как это делают традиционные ингибиторы ферментов – блокируя активный сайт на самой гамма-секретазе.

“Исторически, испытания наркотиков для ингибиторов гамма-секретазы не удалось, потому что традиционные ингибиторы ферментов имеют серьезные побочные эффекты. Они остановили все нормальные функции гамма-секретазы, – сказал Чунью Ван, профессор биологических наук и член Центра биотехнологических и междисциплинарных исследований (CBIS) в Политехническом институте Ренсселера. «Наше соединение связывается с местом расщепления предшественника. белок вместо самого фермента, что может избежать многих проблем, связанных с традиционными ингибиторами ферментов “.

В 2018 году при поддержке Фонда Уоррена Альперта Ван начал проверять наркотики, чтобы определить соединение, которое предназначается для амилоид предшественник белкового субстрата, который блокировал бы активность гамма-секретаза участвует в производстве амилоида, позволяя все другие функции. Он начал поиск с «скрининга in silico», используя компьютерное моделирование для тестирования десятков миллионов соединений.

С1 был одним из нескольких кандидатов, которые вышли из этого отбора. Как описано в статье, С1 блокирует выработку амилоида с высокой эффективностью, когда присутствует в микромолярных концентрациях, как в пробирках, так и в культуре клеток. Исследование запатентовано.

C1 является ковалентным ингибитором, то есть он образует химическую связь со своей мишенью. Ван сказал, что из-за их постоянной связи ковалентные ингибиторы более долговечны, чем их нековалентные аналоги. Ковалентные ингибиторы составляют около трети рынка лекарств, хотя традиционно считается, что они имеют более высокий риск возникновения иммунной реактивности. В последние годы наблюдается рост в разработке ковалентных ингибиторов, так как более высокоспецифичные ковалентные ингибиторы продемонстрировали превосходную эффективность в отношении проблем с лекарственными препаратами.

«Благодаря новому подходу к решению основной патологии болезни Альцгеймера работа Чуньюя создает новый список кандидатов в наркотики с огромными перспективами», – сказал Дипак Вашишт, директор CBIS. «Его работы говорят о силе междисциплинарной культуры исследований в CBIS, и мы рады этому раннему результату».