Международная команда исследователей из Аризонского университета сделала важный шаг к созданию эффективного лекарства против бокового амиотрофического склероза (БАС) — смертельно опасного нейродегенеративного заболевания, которым страдал известный британский физик Стивен Хокинг. Новый экспериментальный препарат под названием XL20 успешно защитил нервные клетки и продлил жизнь лабораторным животным в ходе доклинических испытаний. Об этом свидетельствуют результаты исследования, опубликованные в научном журнале Nature Aging.
Проблема токсичных «клубков»
Боковой амиотрофический склероз приводит к постепенной гибели двигательных нейронов, из-за чего пациенты теряют способность управлять мышцами, двигаться, говорить и дышать, сохраняя при этом ясное сознание. Главным виновником развития этой болезни считается белок TDP-43, патологические нарушения структуры которого обнаруживаются у 97% пациентов. У носителей заболевания этот белок начинает вести себя аномально: он покидает ядро клетки и формирует в цитоплазме токсичные скопления («клубки»), которые в конечном итоге убивают нервную клетку.
Долгое время разработка лекарства заходила в тупик: попытки полностью заблокировать или разрушить скопления TDP-43 приводили к гибели клеток, так как в нормальном состоянии этот пептид жизненно необходим для правильного считывания и сплайсинга РНК. Любые серьезные сбои в его работе фатальны для всего организма.
Слабое место белка-убийцы
Чтобы решить эту проблему, нейрофизиологам потребовалось около десяти лет тщательных поисков. Сравнивая структуру белка у различных видов — от мышей до человека, ученые обнаруживи небольшую «консервативную область» (остатки 320–340), которая практически не менялась в процессе эволюции. Оказалось, что именно этот короткий участок напрямую отвечает за слипание белка и его токсическое воздействие на клеточные митохондрии, но при этом совершенно не нужен для полезной работы белка с РНК.
«Существующие уже одобренные лекарства лишь немного облегчают состояние пациентов. Мы задали себе простой вопрос, на который раньше никто не пытался ответить — существует ли внутри белка TDP-43 какая-то его конкретная часть, которая убивает нейроны, и можно ли подавить болезнь путем ее блокировки, не нарушая при этом работы данного пептида».
— Ван Синлун, профессор Аризонского университета
Действие препарата XL20
С помощью структурного компьютерного моделирования и скрининга огромной базы данных, ученые создали молекулу XL20. Она работает как точечный блокатор: прицельно связывается с этой уязвимой областью TDP-43 и не дает белку образовывать патологические сгустки. Ключевым и крайне редким преимуществом XL20 стала его способность преодолевать гематоэнцефалический барьер — естественный фильтр мозга, через который обычно не может проникнуть большинство медицинских препаратов.
В ходе испытаний на генномодифицированных мышах с моделью БАС, регулярный прием XL20 предотвратил массовую гибель моторных нейронов и значительно уменьшил мышечную слабость (к грызунам вернулась координация и нормальная походка). Кроме того, препарат статистически значимо увеличил продолжительность жизни животных. Аналогичный мощный нейропротекторный эффект был доказан в лабораторных условиях на человеческих двигательных нейронах, выращенных из стволовых клеток: лекарство смогло обратить часть повреждений вспять и восстановить нормальное функционирование клеточных митохондрий.
Авторы разработки подчеркивают, что впереди предстоят длительные клинические испытания для оценки безопасности препарата на людях. Тем не менее, открытие точной мишени внутри белка TDP-43 дает реальную надежду на создание терапии, способной не просто облегчить симптомы, а по-настоящему замедлить или остановить одно из самых страшных неврологических заболеваний современности.
