В одном из экспериментов мышей семь недель держали на высокожировой диете, после чего четыре недели давали им TOFA. К концу лечения животные потеряли в среднем 18% массы тела, причем снижение веса происходило за счет жировой ткани, тогда как мышечная масса практически не изменилась. При этом мыши продолжали есть столько же, сколько и раньше: в отличие от семаглутида и других агонистов рецепторов GLP-1, которые снижают потребление пищи за счет подавления аппетита и усиления чувства насыщения, TOFA действовала за счет увеличения расхода энергии. В метаболических камерах энергозатраты у получавших соединение животных были примерно на 18% выше, чем в контрольной группе.
TOFA одновременно воздействует на несколько механизмов обмена веществ. Молекула ингибирует ацетил-КоА-карбоксилазы ACC1 и ACC2, участвующие в синтезе жирных кислот, а также частично активирует ядерные рецепторы PPARα и PPARδ, регулирующие липидный и энергетический обмен. По мнению авторов работы, именно сочетание этих механизмов позволяет одновременно ограничивать образование липидов и стимулировать их использование для получения энергии.
Такой механизм отличает TOFA и от других экспериментальных ингибиторов ACC1/2. Для этого класса препаратов одной из проблем считается повышение концентрации триглицеридов в крови. В экспериментах с TOFA такого эффекта не наблюдалось: напротив, у мышей с ожирением снизились уровни сывороточных триглицеридов и холестерина. Исследователи также зафиксировали уменьшение концентрации триглицеридов в печени.
Кроме того, у получавших TOFA животных снизились уровень глюкозы натощак и концентрация инсулина, улучшилась переносимость глюкозы и восстановилась чувствительность печени к инсулину. Авторы также проверили соединение в нескольких моделях метаболически ассоциированной стеатотической болезни печени (MASLD) и стеатогепатита (MASH). Терапия уменьшала накопление жира в печени, воспаление и показатели фиброза.
Отдельно ученые оценили сочетание TOFA с двумя инкретиновыми препаратами – семаглутидом и тирзепатидом. Мыши с диет-индуцированным ожирением в течение 24 дней получали каждое средство отдельно либо комбинации. При монотерапии снижение веса составляло в среднем около 10% относительно контрольной группы, тогда как комбинации обеспечивали более выраженный эффект. Потеря массы в комбинированных группах также приходилась на жировую ткань без значимого уменьшения безжировой массы.
Комбинации оказались эффективнее отдельных препаратов и по ряду метаболических показателей. У животных сильнее улучшался контроль глюкозы, снижались концентрация инсулина натощак, сывороточные и печеночные триглицериды. Авторы предполагают, что два подхода могут дополнять друг друга: инкретиновые препараты уменьшают поступление энергии за счет подавления аппетита, а TOFA повышает ее расход.
Еще в одном эксперименте исследователи сравнили изменение веса после отмены семаглутида и TOFA. После прекращения семаглутида мыши быстро начали набирать массу, одновременно увеличив потребление пищи. После отмены TOFA такого резкого восстановления веса не наблюдалось в течение периода наблюдения. Однако, как отмечают авторы работы, этот результат также получен только на животных и не позволяет пока судить о том, сохранится ли эффект у людей.
TOFA изучалась и ранее как ингибитор ACC1/2, но ее действие при ожирении и широком спектре связанных с ним метаболических нарушений подробно не исследовали. Авторы также отмечают, что безопасность использованных доз изучена не полностью, а минимальная эффективная доза для снижения веса пока не определена.
По расчетам исследователей, применявшиеся у животных дозировки после аллометрического пересчета соответствуют примерно 5–16 мг/кг для человека, однако это не является рекомендацией по дозированию. До возможного клинического применения необходимы дополнительные фармакокинетические и токсикологические исследования, эксперименты на более крупных животных, а затем испытания с участием людей. Авторы рассматривают TOFA прежде всего как потенциальную основу для нового класса средств, которые воздействуют не на аппетит, а на энергетический и липидный обмен и в перспективе могут применяться самостоятельно либо в комбинации с инкретиновыми препаратами.
На фоне разработки новых препаратов меняется и сам подход к оценке ожирения. Международная комиссия Lancet Diabetes & Endocrinology предложила разделять его на доклиническое и клиническое в зависимости от наличия нарушений функций органов, а не ориентироваться только на индекс массы тела. Исследование пациентов, перенесших бариатрические операции, показало, что при сопоставимом ИМТ выраженность связанных с ожирением нарушений может существенно различаться.
