Рассуждения о влиянии «плохих мыслей» на появление рака — одна из самых беззастенчивых форм лженауки, которая не имеет под собой иных оснований, кроме магического мышления. Тем не менее, как и всякое максимальное обобщение о связи в организме всего со всем, эта идея не может быть полностью неверна. В каком-то (очень особенном и вовсе не в том, что обычно имеют в виду) смысле она подтверждается данными современной нейробиологии — активность мозга действительно может способствовать развитию и росту некоторых опухолей, а те сами в свою очередь вызывают активацию определенных функций мозга. Такая двусторонняя взаимосвязь становится понятна только сейчас, когда стали доступны точные методы возбуждения и исследования отдельных нервных клеток, которые позволяют изгнать из этой области старые мифы и открывают дорогу новым методам онкотерапии.
Два года назад нейробиологи из Стэнфорда провели необычный эксперимент. Для начала они одолжили у своего коллеги Дэвида Гутманна из Вашингтонского университета особых мышей. Это были модельные животные, несущие один из генов, отредактированный таким образом, что примерно в возрасте девяти недель у грызунов образуются опухоли в зрительном нерве. Опухоли возникают почти по расписанию, и такие мыши служат рабочей моделью рака, глиомы.
В Стэнфорде решили проверить, что будет с прогрессом опухоли, если искусственно повлиять на активность зрительного нерва. Для этого ученые применили оптогенетику — это набор методов, который позволяет искусственно активировать клетки мозга с помощью облучения специальным светом. В ходе эксперимента исследователи направили тонкий луч света прямо в нерв и стали ждать. Вскоре у мышей развились более крупные опухоли, и их было больше обычного. Это уже было нестандартно, ведь образование опухоли от активности зрительного нерва вроде бы не должно было зависеть. Но нечто поразительное случилось с другими группами животных.
Без всякой оптогенетики в возрасте девяти недель мышей поместили в темноту: почти два месяца они жили при очень тусклом красном свете, и их опухоли выросли слабыми и редкими. Когда же еще одну группу мышей отправили жить в темную комнату раньше, на шестой неделе, то опухоли у таких животных не развивались вовсе. Даже если потом грызунам возвращали обычный цикл «день — ночь», они уже не болели раком — хотя должны были. Темнота отменила их «генетическое расписание».
Важно понимать, что это были не простые мыши: их создали методом генной инженерии, чтобы тестировать лекарства и изучать развитие рака, в их ДНК «записано», что опухоли предсказуемо появятся в заданное время в заданном месте. Однако генетическая предрасположенность не работала без дневного света — и из этого прямо следовало, что развитие по крайней мере этого типа опухолей как-то связано с нервной активностью. В данном случае — с активностью зрительного нерва. Когда он почти не получает сигналов из глаз, бездействует, то и глиомы не возникают. Когда же его стимулируют сверх нормы, рак становится гораздо более агрессивным.
Подсказка из детского мозга
Для Мишель Монже (Michelle Monje) это открытие не стало сюрпризом. Монже возглавляет группу неврологии в Стэнфорде и придумала описанный выше эксперимент в рамках исследования идеи, которой она интересуется уже много лет и которая, если окажется истинной, может перевернуть наше понимание рака и его лечение. В разных исследованиях Монже обнаруживает, что многие опухоли мозга существуют не автономно, а развиваются при поддержке нервных клеток, нейронов, связываясь с ними. Во многом благодаря ей возникла новая область исследований, где сегодня работают многие ученые, — нейронаука рака. Монже — ее главная звезда.
Она не просто изучает рак, она — детский невролог, и именно это обстоятельство оказалось ключевым в истории возникновения нейронауки рака. Еще в 2010-х Монже заметила, что у детей опухоли мозга возникают в определенных местах в зависимости от возраста. Скажем, в четыре года чаще всего развивается глиома зрительных путей, в шесть — глиома в стволе мозга. Опухоли в таламусе обычно появляются ближе к 10 годам, а в полушариях мозга — к 14. Это не правило, но тенденция. По-научному, у детского рака есть явный пространственно-временной паттерн: зная возраст пациента, можно с высокой вероятностью предсказать, где у него опухоль.
Это послужило Монже подсказкой. Она стала искать, что могло бы объяснить такой паттерн, подозревая, что дело — в процессе развития детского мозга.
Ученая предположила, что есть связь с волнами миелинизации, то есть покрытием белком миелином длинных отростков нейронов. Миелин создает изолирующую оболочку нервным «проводам», из-за чего сигнал по ним идет быстрее. Миелинизация занимает годы детства, но следует графику, и разные зоны мозга охватываются в разное время. Сперва те, что связаны с восприятием и движением, а уже потом те, что необходимы для мышления.
За миелин в мозге отвечают особые клетки, олигодендроциты. Монже убеждалась в исследованиях, что любую волну миелинизации, где бы та ни проходила, сопровождает повышенное количество клеток — предшественников олигодендроцитов (OPC), а из OPC и могут рождаться злокачественные глиомы. Похоже, детский рак мозга связан с тем, по какой схеме мозг развивается от младенчества к юности. Это навело Монже на дерзкую мысль: что, если нервные клетки способны прямо влиять на прогрессирование рака?
Она подозревала, что есть глубокая связь между тем, как работает нервная система, и тем, как устроен рак. В 2014 году ее группа показала, что нейроны могут, повышая активность, вызвать появление OPC и так обеспечить себя дополнительным миелином. А через год вышла статья, где Монже с коллегами даже удалось установить, как именно это происходит, — оказалось, нейроны стимулируют рост глиомы, используя для этого белок, который обычно регулирует рост глиальных клеток, нейролигин-3.
Нервы и опухоли обмениваются сигналами
Сегодня нейронауке рака целиком посвящают номера научных журналов, но кажется странным, что вопрос о роли нервной системы в развитии рака десятилетиями игнорировался. Нервная ткань считалась лишь целью, объектом поражения, и ее участь была предрешена: деградировать под натиском опухоли. Сложно сказать, чем было вызвано такое невнимание. Возможно, раньше ученым не хватало технологий, чтобы провести нужные эксперименты.
Взлет нейронауки рака совпал по времени с распространением оптогенетики — метода, который позволяет тонким лучом света включать и выключать отдельные нейроны в живом мозге. Один из главных изобретателей оптогенетики, психиатр и нейроинженер Карл Дейссерот, работает в Стэнфорде, как и Монже, которая часто использует этот метод в исследованиях. Правда, их связывает кое-что еще — пятеро детей. Карл и Мишель счастливы в браке, и, может быть, стремление Монже искать ответы в нервных клетках растет именно из этого союза.
Влияние нервной системы в организме вездесуще — она ветвится по всему телу и заведует не только движениями или ощущениями, но и регулирует работу всех органов и тканей, их развитие и регенерацию. Радикальная идея Монже состоит в том, что ровно те же механизмы управляют и развитием рака.
Подобно мелким кровеносным сосудам, нервные сети окутывают органы, прорастают в ткани (это называют иннервацией) — и благодаря этому мозг может участить биение сердца или узнать о занозе в мизинце. Клетки рака побуждают капилляры расти навстречу опухоли и охватывать ее, чтобы снабжать кислородом и питательными веществами. Ровно так же и нервы прорастают в опухолевую ткань, иннервируют ее и помогают развиваться. Если перерезать нерв, опухоли выживают хуже.
В 2019 году стэнфордская группа совершила неожиданное, но совершенно логичное с точки зрения базовой идеи Монже открытие: оказалось, раковые клетки не просто взаимодействуют с нервными клетками, они обмениваются с ними сигналами ровно так же, как это делают сами нейроны, — через синаптические контакты. Статья о синапсах глиом вышла в Nature и произвела фурор, ее уже процитировали 620 раз, и темп цитирования только растет.
Рак активизирует мозг в свою пользу
Картина, которую представила Монже в своем исследовании — и там вновь не обошлось без оптогенетики, — сильно меняет понимание рака. Он словно становится частью мозга физиологически, анатомически и даже функционально. Клетки самых смертельных глиом встраиваются в нервные сети и общаются с ними тем способом, который те понимают: электрохимическим.
Получая от нейронов короткие импульсы, раковые клетки передают друг другу более медленные, до двух секунд, электрические сигналы. Они проводят их через щелевые контакты, то есть вся опухоль представляет собой связанную сеть клеток, организованную в единую электрически активную ткань. И эта ткань интегрируется в более крупную нервную сеть мозга.
Монже иногда показывает видео, где культура раковых клеток выглядит как культура нейронов: по ней бегают всплески электрической активности. Она говорит, что медленные токи глиомы напоминают ей то, что происходит при начальном развитии мозга, когда клетки — предшественники нейронов похожим образом меняют напряжение своих мембран. Это помогает им выживать и развиваться, хотя и не вполне ясно, каким образом.
Глиомы, однако, не просто электрически активны. Они любят ритм. Онкологи из Немецкого центра исследования рака (DKFZ) открыли, что диффузные опухоли в мозге зависят от клеток, задающих ритм, подобно специальным клеткам в сердце. Сети опухолевых клеток содержат узлы, мелкие группы клеток-«пейсмейкеров», в которых уровень ионов кальция периодически пульсирует, раздавая по всей сети сигнал, поддерживающий рост опухоли.
Кажется, в этом часть разгадки, зачем глиоме вообще контактировать с нервами: для развития ей нужна их импульсная активность, и чем больше, тем лучше. Опухоли словно подключаются через розетку к источнику энергии. Причем они не пассивно потребляют эту энергию, а заставляют клетки выдавать больше импульсов, тем самым их перевозбуждая. По крайней мере именно на это намекает недавнее исследование специалистов Медицинского колледжа Бэйлора в Хьюстоне — глиомы ремоделируют синапсы нейронов, чтобы добиться гиперактивности мозга. Журнал Neuron, где опубликована статья, отразил это на обложке в виде метафоры: глиома изображена как всадница, управляющая лошадью, а сама лошадь символизирует нейронную сеть.
Получается, что общение нейронов и опухолей идет в обе стороны. Активность нервных клеток помогает опухолям расти, а те в свою очередь разными способами вынуждают нейроны возбуждаться чаще и сильнее. Гиперактивность мозга — это прямой шаг к эпилепсии. И правда, больные со злокачественной глиомой часто страдают от судорожных припадков, причем они могут начаться за годы до того, как опухоль заметят на сканах мозга.
Контакт с нервной системой позволяет раку влиять даже на то, какими ансамблями клеток человек мыслит. Исследователи из Калифорнийского университета в Сан-Франциско показали это на пациентах с глиобластомой. Когда испытуемые решали речевые задачи, у них дополнительно включались те зоны мозга, которые у здоровых людей обычно в таких задачах не участвуют. Как выразились авторы статьи в Nature, опухоль вызвала функциональное ремоделирование языковых схем в мозге.
Лечить рак как неврологическое заболевание
Те факты, что уже накоплены учеными, наталкивают на мысль, что рак — это тот самый «недостаток», который является продолжением достоинств. Природа придумала, как создавать организмы со сложным мозгом, но это открыло и путь для агрессивных форм рака. Похоже, их порождает сам биологический способ развития нервной системы. Даже в эмбрионе, когда еще нет нейронов, а есть лишь стволовые клетки, которые ими станут, узорчатые волны электрической активности регулируют созревание нейронных цепей, затем миграцию клеток и рост отростков. Нервная ткань словно выращивает сама себя, организуясь путем электрической активности, как оркестр следует единой мелодии, вовлекая в нее разных музыкантов.
Мелодия необходима и прочим тканям и органам. Без влияния нервной системы они не развиваются, нервные сигналы регулируют их рост и регенерацию. Рак седлает этот механизм, притворяясь тканью, которую следует развивать во что бы то ни стало, он выпускает специальные молекулы и привлекает ими кровеносные сосуды и нервы. Кровь нужна ему для жизни, а сигналы от нейронов — для роста.
Тесные связи раковых и нервных клеток выявлены не только в мозге, но и по всему телу: в опухолях простаты, желудка, толстой кишки, молочной железы, кожи. Монже считает, что рост опухоли очень похож на обычное развитие органа. Она использует формулу «oncology recapitulates ontogeny» — «онкология повторяет онтогенез». Если обобщить все то, что уже удалось узнать, можно прийти к выводу, что рак — это системное неврологическое заболевание.
И если такой вывод верен, должны возникнуть новые методы лечения. Например, чтобы снижать активность нервных путей, можно будет использовать препараты, уже применяемые неврологами против эпилепсии. Все то, что влияет на рецепторы нейромедиаторов, на ионные каналы и используется в психиатрии, можно попробовать перенацелить на другие мишени — новые нервные пути.
Удачный способ лишить опухоль контакта с нервами, денервировать ее, мог бы стать прорывом. Или же отключить на время сенсорный канал, который питает ее сигналами, — устроить «темноту» нервным волокнам, подобно тому как группа Монже отключила свет мышам и так избавила их от рака. Здесь открывается огромное новое поле для исследований.
Разум как фактор риска
Изменения в теории и практике нейроонкологии могут быть еще более серьезными, учитывая, что активность мозга человека почти неразрывно связана с его мыслями и чувствами. Как пишет журнал Nature, «психические состояния могут оказывать глубокое влияние на то, как сильно мы заболеваем и насколько успешно выздоравливаем». Если мысли и чувства отражаются в нервной активности, то возникает вопрос: могут ли они через эту активность способствовать развитию рака — например, как следствие психосоциального стресса?
Ясного ответа еще нет. Одни исследования находят зависимость, другие ее не выявляют. Но примечательно, что эксперименты с животными явно на такую связь указывают, а результаты клинических испытаний «неоднозначны». Дело может быть в медицинских процедурах, которые зашумляют картину, и в том, что наличие стресса у людей гораздо труднее оценить, чем у крыс в лаборатории.
Стресс запускает в организме реакцию «бей — беги», и это полезный механизм, позволяющий скрыться от хищника. Но если стресс хронический, то он губит здоровье, не принося никакой пользы. При стрессе симпатические нервы выделяют гормоны адреналин и норадреналин, а многие клетки, в том числе раковые, усеяны β-адренорецепторами, с которыми эти гормоны связываются. Такая активация рецепторов, вероятно, может запускать рост опухолей.
В отличие от крыс, нам даже не нужен негативный опыт, чтобы начать испытывать стресс. Люди — настоящие эксперты в том, чтобы беспокоиться о том, что еще не произошло и может так и не произойти. Еще в XVI веке Мишель де Монтень отметил эту черту: «Моя жизнь была полна ужасных несчастий, большинство из которых никогда не случались». Постоянные переживания как цена разума и воображения не только отравляют жизнь эмоционально. На уровне физиологии они ведут к хроническому перевозбуждению нервной системы. А повышенная активность нервных клеток, как выясняется, способна подтолкнуть развитие опухолей.
Открытие взаимосвязи между возбуждением нервных путей и прогрессированием рака во многом «меняет игру» в онкологии, особенно учитывая, что раковые клетки умеют заставить нейроны возбуждаться сильнее. Лечение в таком случае должно не только атаковать опухоли, но и манипулировать активностью нервов.
Разум как часть решения
Кажется, что такое положение дел сильно усложняет картину, но у этой сложности есть и обратная сторона: появляется шанс обратить зависимость рака от нервной системы на пользу. В таком представлении пока нет твердой науки, в отличие от фактов, установленных Монже и другими исследователями, но оно имеет смысл.
Идея в том, что эмоциональный настрой и физическая активность могут влиять на мозг и нервы не только в плохую сторону. Образ жизни и состояние психики могут быть еще одним фактором как развития опухолей, так и их излечения: лекарства дадут больший эффект, если психика и поведение человека не разжигают патологических очагов возбуждения в мозге.
Весной 2023 года The New York Times опубликовала колонку с провокативным заголовком: «Может ли нейробиолог бороться с раком одними мыслями?» Написал ее Дэвид Дж. Линден, профессор неврологии в Медицинской школе Университета Джонса Хопкинса, который неизлечимо болен саркомой. Ему сделали операцию, но не удалили опухоль до конца — частично она вросла в сердце.
Линден пишет о том, как знакомые советуют ему разные практики вроде медитаций и техник дыхания. Как ученый он считает вздором приплетаемые при этом рассуждения о «потоках энергии», но допускает, что эти практики могли бы облегчить течение болезни — при условии, что они влияют на состояние нервной системы. Он предлагает объяснение:
На мой взгляд, иннервация опухолей и ее роль в прогрессировании рака представляют собой интересную гипотезу. Если поведенческие практики могут ослабить или обратить вспять развитие некоторых видов рака (и, конечно, это большое «если»), то, возможно, они делают это путем изменения электрической активности нервных клеток, которые иннервируют опухоли.
Здесь возвышается огромное «если», и уповать на одни лишь практики было бы безответственно. Но если рак — во многом нервное заболевание, то в дополнение к лечению работа на уровне психики сама собой напрашивается. Это вопрос поиска нужных состояний ума и тела. Цепочка влияния в данном случае выглядит так: психика — мозг — нервы — опухоль. И она пока слабо изучена.
Нейронауке рака от силы чуть больше 10 лет, и главные открытия в этой области впереди. Но она уже позволяет ставить неудобные вопросы — например, как быть с разными методами стимуляции мозга и периферии? Рынок нейромодуляции, по прогнозам, вскоре превысит 10 миллиардов долларов, и риск онкогенеза из-за воздействия на нервные волокна и ткани мозга пока в этой области никак не учтен. Это должно быть исследовано: те же технологии можно использовать, чтобы подавить нервную активность, — но оправданно ли надолго отключить нервное волокно или даже часть мозга, чтобы справиться с опухолью?
Нейронаука рака не только усложняет картину, она претендует на смену оптики. Поле, которое открывается для исследований, включает онкологию, иммунологию, неврологию, психологию, психиатрию и социальные науки, и решение проблемы рака, вероятно, лежит на их пересечении. А сам рак как явление может стать для ученых особой линзой для изучения развития нервной системы.
В апреле 2023 года на собрании Национальной академии наук США Мишель Монже вручили Премию имени Ричарда Лаунсбери, ее присуждают в знак признания выдающихся научных достижений в области биологии и медицины. Как сказано на сайте академии, «новаторская работа Монже в корне изменила наши представления о коммуникации между нейронами и глиальными клетками при нормальной работе мозга и при неврологических заболеваниях, в частности раке мозга».
Монже и ее мужа Карла Дейссерота некоторые называют «Марией и Пьером Кюри в нейронауках». Интрига может состоять в том, кто из них получит Нобелевскую премию раньше. Сама же Мишель, выйдя на сцену, призналась, что главные ее проекты в области нейробиологии развития — ее дети.
