Российское правительство 16 апреля выпустило документ, в котором, по сути, содержится указание лечить пациентов с COVID-19 гидроксихлорохином — препаратом, одобренным для лечения малярии. Еще раньше особые надежды на это лекарство возлагал Дональд Трамп. К сожалению, в реальности нет особых оснований для оптимизма — проведенные исследования не доказывают, что гидроксихлорохин на самом деле эффективен.
Гидроксихлорохин и похожее соединение хлорохин были выбраны ВОЗ как наиболее перспективные варианты терапии наряду с ремдезевиром и двумя комбинациями лопинавира и ритонавира в рамках программы «Солидарность». Пока что ВОЗ только предложила сообщать о результатах в случае применения этих препаратов, но не выпустила рекомендаций по лечению, так как надежных данных об их эффективности нет.
Еще до того, как программа клинических исследований ВОЗ была объявлена, президент США Дональд Трамп по не вполне понятной причине возложил особые надежды именно на гидроксихлорохин. В своем твиттере он охарактеризовал его как лекарство, которое радикально повлияет на распространение коронавируса. По всей видимости, именно его высказывания раздули чрезмерный интерес к этому препарату.
Что было известно о препарате до сих пор?
Надежду на эффективность средства от малярии подал французский исследователь Дидье Рауль. В марте его группа опубликовала статью, где показала эффективность комбинации гидроксихлорохина в сочетании с антибиотиком азитромицином против вируса SARS-CoV-2.
Статью подвергли критике, так как общая схема исследования и то, как были проанализированы «сырые» данные в статье, вызвали сомнения в достоверности результатов. Например, в опытной группе, получавшей гидроксихлорохин, исходно было 26 участников, однако даже из этого небольшого числа шестерых впоследствии исключили, так как они не закончили лечение по причине ухудшения состояния. Их данные не были учтены в заключении. Эффективность лечения оценивали не по состоянию здоровья участников, а по количеству вируса в организме участников на шестой день лечения. При этом исходно в протоколе испытания было заявлено 14 дней терапии, но что случилось с участниками исследования по прошествии этого срока, в статье не указывается.
Еще более подозрительно, что результат не удалось воспроизвести. Другая исследовательская группа из Франции решила проверить результаты Рауля и повторила испытание на 11 пациентах, которые получали комбинацию лекарств в той же дозировке. На шестой день 80% испытуемых все еще демонстрировали высокую вирусную нагрузку.
Но тут на помощь Раулю подоспело исследование из Китая, где на выборке в 62 пациента показали, что гидроксихлорохин ускоряет выздоровление больных COVID-19. Однако в другом китайском исследовании, включающем 30 пациентов, ученые пришли к заключению, что гидроксихлорохин скорее не показал эффективности. Французское исследование, включающее уже 181 пациента, причем с подтвержденной пневмонией, вызванной коронавирусом, также не подтвердило эффективность гидроксихлорохина: в то время как в контрольной группе умерли 22% пациентов, в группе, получавшей препарат, умерли 20%. Разницу между группами сами исследователи признали статистически незначимой.
В любом случае все перечисленные работы отличаются маленькой выборкой и довольно расплывчатыми конечными точками, относительно которых оценивается эффективность результатов. Кроме последнего упомянутого испытания, в них оценивали довольно косвенные признаки эффективности: наличие генетического материала вируса в организме, тяжесть пневмонии либо время выздоровления.
Что показало самое последнее исследование?
Новое исследование, проведенное в США, стало самым большим из до сих пор опубликованных — оно включает уже 368 больных COVID-19. Кроме того, в нем эффективность препарата измеряли по надежным конечным результатам — снижению смертности или недопущению ухудшения состояния.
Это исследование относится к типу ретроспективных — то есть оно не было запланировано заранее, в нем не было случайного разделения на экспериментальную и контрольную группы, оно просто обобщает результаты разных видов терапии, которая проводилась в одной организации — в центрах Veteran Health Administration, где оказывают медицинскую помощь ветеранам. В исследование включили госпитализированных пациентов с подтвержденным COVID-19, которые находились в центрах в период с 9 марта по 11 апреля. Часть из них лечили гидроксихлорохином, часть — гидроксихлорохином с азитромицином, часть не получали ни того, ни другого препарата. Цель проведенного исследования состояла в том, чтобы «задним числом» оценить результаты использования гидроксихлорохина или его комбинации с азитромицином.
В выборку исследователи включили 368 госпитализированных пациентов, средний возраст которых составил 70 лет, все они были мужского пола. Часть из них (97 человек) получали гидроксихлорохин в дополнение к стандартным терапевтическим мерам, еще часть (113 человек) получали гидроксихлорохин в комбинации с азитромицином. Еще 158 человек вошли в контрольную группу.
В качестве конечных точек исследования, на которые обращали особое внимание ученые, взяли либо назначение искусственной вентиляции легких в результате ухудшения состояния пациента, либо смерть. В первом случае результаты между группами достоверно не отличались: ИВЛ понадобилась 13,3% пациентов, получавших гидроксихлорохин, 6,9% тех, кто получал его в сочетании с антибиотиком, и 14,1% контрольных пациентов.
Однако анализ летальных исходов показал, что, похоже, гидроксихлорохин не только не помогает, но даже ухудшает ситуацию. В то время как в контрольной группе умерли 11,4% пациентов, в группе на гидроксихлорохине умерли 27,8% больных, а среди получавших комбинацию с азитромицином — 22%. Такое заключение авторы статьи и сделали — применение гидроксихлорохина в качестве терапии достоверно (p=0,03) увеличивает риск смерти пациентов от всех причин.
Почему эти выводы не окончательные?
Казалось бы, эти выводы должны забить последний гвоздь в крышку гроба гидроксихлорохина как лекарства от COVID-19. Тем не менее, оно тоже не лишено недостатков, на которые уже указали критики в комментариях к препринту. Один из них — это неравномерное распределение пациентов по группам (sampling bias). Если исследованиям с положительным результатом вменяли в вину назначение гидроксихлорохина «слишком здоровым» пациентам, то в данном случае под назначение препарата попали «слишком больные».
К примеру, в первой группе (только гидроксихлорохин) оказалось больше людей с повышенным кровяным давлением и осложненным диабетом, то есть факторами, которые увеличивают риск неблагоприятного исхода при COVID-19. Этот сдвиг объясняется рекомендацией применять препарат в экстренных случаях, то есть по умолчанию в первую группу попали самые тяжелые пациенты. Этим вполне можно объяснить повышенную смертность. Впрочем, все равно такой высокий процент смертей, вероятно, указывает на то, что препарат как минимум не облегчает состояние тяжелых больных.
Исходя из предполагаемых механизмов действия (о них можно прочитать здесь) энтузиасты гидроксихлорохина считают, что его нужно применять при первом проявлении симптомов, а не после наступления осложнений. Кроме того, в исследовании не упоминаются дозировки гидроксихлорохина, который сам по себе имеет серьезные побочные эффекты, такие как кардиотоксичность. Так что, возможно, наблюдаемые результаты могут частично объясняться неоптимальной дозировкой.
Так чем же лечить ковид?
Получается, что опубликованные исследования на тему гидроксихлорохина при COVID-19 пока что вызывают сомнения. Нужно ждать качественного двойного рандомизированного слепого исследования с достаточно большой выборкой пациентов. Уже после публикации большого американского исследования появились и первые систематические обзоры других испытаний антималярийных препаратов. В них авторы приходят к тем же неутешительным выводам — надежных доказательств, что гидроксихлорохин или хлорохин могут работать не только на отдельных человеческих клетках в пробирке, но и на живых людях, пока нет.
К сожалению, пока ни ВОЗ, ни американская панель экспертов Национальных институтов здоровья, не могут порекомендовать ничего специфического для лечения коронавирусной инфекции.
