Более двадцати лет назад чешский сосудистый хирург Vaclav Michael обнаружил, что одной из причин нарушения кровотока в артериях кавернозных тел является атеросклероз (Michael V. Arterial disease as a cause of impotence. Clin Endocrinol Metab. 1982; 11: 725-748). С этого времени взгляды на причины эректильной дисфункции (ЭД) стали пересматриваться, и с развитием научных знаний о физиологии эрекции выяснилось, что в подавляющем большинстве случаев (около 80%) ЭД обусловлена органическими причинами (Impotence NIH Consensus Development Panel on Impotence, 1993).
В последние годы прошлого столетия появилось достаточное количество работ, позволивших считать, что органическая ЭД является клиническим проявлением эндотелиальной дисфункции. Во многих эпидемиологических исследованиях выявлена ее связь с атеросклерозом, артериальной гипертензией и сахарным диабетом (Rosen R.C. et al., 2004). Еще в 1992 г. в экспериментальных исследованиях было показано, что гиперхолестеринемия ухудшает эндотелий-зависимую релаксацию гладкомышечных клеток кавернозных тел посредством угнетения синтеза оксида азота (Ahn T.Y. et al., 1992), а высокое содержание ЛПНП является независимым фактором риска васкулогенной ЭД.
В широкомасштабном исследовании, проведенном Seftel A.D. и соавт. (2004), среди 272325 пациентов с ЭД артериальная гипертензия была выявлена у 41,6% мужчин, гиперлипидемия – у 42,4%, сахарный диабет – у 20%, сочетание артериальной гипертензии и гиперлипидемии – у 23,9%, артериальной гипертензии и сахарного диабета – у 12,8% больных. В другом исследовании показано, что у 85% мужчин с АГ выявляется поражение кавернозных артерий (Muller S.C. Hypertension and Impotence. Eur Urol 1991; 19: 29-34). По данным Shiri R. et al. (2004), наличие сердечно-сосудистых заболеваний ассоциировано с повышенным риском развития ЭД в течение 5 лет, а выявление ЭД может свидетельствовать о наличии у пациента клинически еще не манифестировавших сахарного диабета, АГ и ИБС (Nusbaum M.R. et al., 2002).
По нашим данным, ЭД у кардиологических больных диагностируется в 56% случаев – в 4 раза чаще, чем у здоровых лиц. Она выявляется у каждого третьего мужчины с АГ, у каждого второго – с ИБС и у двух из трех больных с сочетанием этих заболеваний. При этом тяжесть ЭД ассоциируется с давностью сердечно-сосудистых заболеваний, видом и продолжительностью получаемой терапии (Верткин А.Л. и соавт., 2004).
Существенной проблемой является лекарственно индуцированная ЭД у пациентов с сердечно-сосудистой патологией, ведь значительная часть препаратов, имеющихся на сегодняшний день в арсенале кардиологов, способна вызывать ЭД.
Возникновение ЭД особенно часто связано с приемом тиазидных диуретиков и b-адреноблокаторов (Fogari R., Zoppi A., 2002; Mickley H., 2002; Ralph D., McNicholas T., 2000). В Массачусетском исследовании по изучению вопросов старения мужчины (MMAS, 1994) статистически подтверждена роль диуретиков в возникновении ЭД (Derby C.A. et al., 2001). По данным Wassertheil-Smoller S. и et al. (1991), полученным в многоцентровом рандомизированном плацебоконтролируемом исследовании TAIM, связанные с эрекцией проблемы выявлялись у 11% пациентов, получавших в течение 6 мес. b-адреноблокатор (атенолол), и у 28% пациентов, получавших тиазидный диуретик (хлорталидон). Согласно результатам проведенного Ko D.T. и соавт. (2002) мета-анализа, применение b-адреноблокаторов связано с небольшим, но статистически значимым риском возникновения сексуальной дисфункции (1 дополнительный случай на каждые 199 пациентов, получавших лечение b-адреноблокаторами в течение года), причем ЭД чаще вызывают препараты первых поколений.
По нашим данным, ЭД выявляется у пациентов, принимающих β-блокаторы, в 59,5%, диуретики – в 51,9%, антагонисты кальция – в 48,6% случаев.
Значительная часть пациентов с сердечно-сосудистой патологией получают комбинированную терапию, которая еще больше усугубляет ЭД: у мужчин, принимающих β-адреноблокаторы в комбинации с ингибиторами АПФ, она выявлена в 63% случаев, β-адреноблокаторы в комбинации с диуретиками – в 67,4%, а у пациентов, получающих 3 препарата – в 97,5% случаев.
Решением проблемы лекарственно индуцированной ЭД могла бы стать отмена препаратов, неблагоприятно влияющих на эрекцию, однако это зачастую оказывается трудно осуществимым, тем более что и β-блокаторы, и ингибиторы АПФ, и диуретики входят в современные стандарты лечения ИБС, АГ и сердечной недостаточности. С появлением нового класса препаратов – ингибиторов фосфодиэстеразы 5-го типа – проблема ЭД, казалось бы, была решена. Действительно, силденафил (виагра) стал, по сути, революционным препаратом, который менее чем за десять лет своего существования коренным образом изменил представления о механизмах ЭД и улучшил качество жизни миллионов мужчин.
Вариант: Однако совместный прием ингибиторов ФДЭ-5 с нитратами, назначаемыми больным ИБС, противопоказан, что ограничивает их применение у данной категории пациентов. С другой стороны, по некоторым данным, использование ингибиторов ФДЭ-5 оказывается неэффективным у 40% пациентов (Carson CC, BJU Int, 2005; 96:257-280). Наиболее частой причиной неэффективности этих препаратов является дефицит мужских половых гормонов, прежде всего, тестостерона, который играет существенную роль не только в эрекции, но и в возникновении самого сексуального желания.
В ряде экспериментов было показано, что применение тестостерона вызывает эректильный ответ, в который включены как NO-зависимые, так и NO-независимые пути (T. Mills, R. Levis, 1999). Влияние тестостерона на кавернозную ткань (и, соответственно, на эректильную функцию мужчин) может быть не только прямым, но и опосредованным, поскольку тестостерон влияет на половое влечение, и даже небольшое снижение его уровня ведет к отсутствию желания к проведению сексуальной стимуляции, которая, как известно, крайне необходима для развития действия ингибиторов ФДЭ-5.
По данным крупнейшего – Массачусетского (Massachusetts Male Aging Study – MMAS) – исследования, проводившегося среди мужчин, уровень «биодоступного» тестостерона (биологически активная фракция свободного гормона) начинает снижаться уже с 30-35 лет со скоростью около 2-3% в год, а уровень общего тестостерона – с 50-55 лет на 0,8-1,6% в год, схожие данные получены и в других исследованиях. В результате, в возрасте 80 лет концентрация общего тестостерона плазмы может составлять около 60% от такового в возрасте 20 лет, а свободного – всего 20%. Существенный вклад в снижение свободной фракции тестостерона вносит увеличение с возрастом содержания глобулина, связывающего половые стероиды (примерно на 1,6% в год).
Распространенность синдрома дефицита андрогенов увеличивается по мере старения организма. Так, по данным Morley et al., частота гипогонадизма в возрасте 40-49 лет составляет около 8%, в 50-59 лет – 29%, среди мужчин 60-69 лет – 44%, а в возрасте старше 70 лет – 70% и более (Morley et al. Metabolism. 2000;49:1239-1242).
В то же время, наличие любой соматической патологии может привести к развитию синдрома возрастного гипогонадизма гораздо раньше, чем у здорового мужчины. Так, согласно проведенному в терапевтической клинике скринингу андрогенного статуса у пациентов с заболеваниями внутренних органов, гипогонадизм является распространенным состоянием, прежде всего, у больных с сосудистой патологией (Верткин А.Л. и соавт., 2005). Снижение уровня общего тестостерона, сопровождающееся клиническими симптомами дефицита андрогенов, отмечено у 45% пациентов с изолированной артериальной гипертонией, у 66,6% – при сочетании ИБС и АГ, у больных с сочетанием ИБС и сахарного диабета 2-го типа в 70%, а в группе пациентов с сочетанием диабета, ожирения и ИБС – в 100% случаев.
При этом следует отметить, что средний возраст мужчин, включенных в исследование, был всего 53 года.
На сегодняшний день в мире проведено большое количество исследований, в которых изучалась взаимосвязь уровня тестостерона и кардиоваскулярной патологии.
Большая часть исследований «случай-контроль» подтвердила гипотезу о наличии отрицательной взаимосвязи между уровнем тестостерона и риском сердечно-сосудистой патологии (таблица 1).
Таблица 1
Исследования, посвященные взаимосвязи уровня тестостерона и ССЗ
|
Автор, год |
Количество случаев кардиоваскулярной патологии/ контроль |
Взаимосвязь с кардиоваскулярной патологией |
|
Poggi, 1976 |
23/23 |
Отрицательная |
|
Labroupoulos, 1982 |
50/30/30 случаев/34 контроль |
Положительная |
|
Luria, 1982 |
12/11/11/21/6 контроль |
Нет связи |
|
Zumoff, 1982 |
13/44/25 случаев/35 контроль |
Положительная |
|
Mendoza, 1983 |
33/19 |
Отрицательная |
|
Aksut, 1986 |
13/13/13 случаев/ 15 контроль |
Отрицательная |
|
Sewdarsen, 1986 |
28/28 |
Отрицательная |
|
Chute, 1987 |
64/25 |
Отрицательная |
|
Slowinska, 1989 |
32/76 |
Отрицательная |
|
Sewardsen, 1990 |
117/107 |
Нет связи |
|
Hauner, 1991 |
200/74 |
Нет связи |
|
Gray, 1991 |
1294/415 |
Отрицательная |
|
Cengiz, 1991 |
40/15 |
Нет связи |
|
Phillips, 1993 |
28/32 |
Отрицательная |
|
Marques-Vidal, 1995 |
42/74 |
Нет связи |
|
Zhao, 1998 |
102/99 |
Отрицательная |
|
Tripathi, 1998 |
33/33 |
Отрицательная |
|
Kabakci, 1999 |
213/124 |
Нет связи |
|
English, 2000 |
60/30 |
Отрицательная |
|
Sieminska, 2003 |
105/23 |
Отрицательная |
К примеру, в исследовании English et al. в группе пациентов с ИБС содержание «биодоступного» тестостерона было статистически значимо ниже, чем в группе контроля, в то время как уровни общего тестостерона достоверно не различались (English et al. Eur Heart J 2000;21:890-894).
В подавляющем большинстве одномоментных (поперечных) исследований доказана отрицательная корреляционная связь между уровнем тестостерона и кардиоваскулярной патологией. В частности, в работе Phillips et al. была получена корреляция между уровнем свободного тестостерона и степенью окклюзии коронарных артерий – чем ниже был уровень тестостерона, тем больше была степень окклюзии (Phillips et al. Arterioscler Thromb. 1994;14:701-706).
В Tromso Study по результатам обследования более чем 1,5 тыс. мужчин было выявлено, что концентрации тестостерона были достоверно ниже у пациентов с артериальной гипертонией и у пациентов с гипертрофией миокарда левого желудочка (Johan Svartberg et al. European Journal of Endocrinology. 2004; 150: 65–71).
Дислипидемия является основным фактором риска ИБС. Работы последних лет убедительно подтвердили существование непосредственной связи между уровнями половых гормонов и развитием атеросклероза.
Так, в исследовании, проведенном в 2003 г. польскими учеными, определялась концентрация свободного тестостерона в группе пациентов с подтвержденным на коронарографии атеросклеротическим поражением коронарных артерий и в группе здоровых мужчин (Sieminska L. et al. Med Sei Monit, 2003; 9(5): CR 214-218). В результате было установлено, что уровень свободного тестостерона достоверно (p<0,001) ниже у пациентов с коронарным атеросклерозом. При этом уровень триглицеридов, ЛПНП в этой группе был статистически значимо (p<0,001) выше, чем в контрольной, в то время как показатели общего холестерина и холестерина ЛПВП достоверно не различались.
В исследовании Barud W. et al. выявлена значимая (p<0,01) положительная корреляция между уровнем тестостерона и холестерина ЛПВП и достоверная отрицательная взаимосвязь уровня эстрадиола и общего холестерина. Это позволило предположить, что низкая концентрация тестостерона может играть роль в патогенезе атеросклероза (Barud W. et al. Pol Merkuriusz Lek. 2005 Mar;18 (105):295-7).
Низкое содержание тестостерона ассоциировано с высоким уровнем ригидности артерий, а также со снижением скорости пульсовой волны, независимо от наличия/отсутствия сердечно-сосудистых заболеваний или приема вазоактивных препаратов (Dockery F. et al. J Am Geriatr Soc. 2003 Nov;51(11):1627-32).
Muller M., Van den Beld A.W. et al. изучали взаимосвязь между эндогенными половыми стероидами и прогрессированием атеросклероза среди 195 одиноких мужчин, у которых дважды, с интервалом 4 года, измерялись толщина «интима – медиа» сонных артерий, а также уровни общего, свободного тестостерона и эстрадиола. Было выяснено, что концентрация свободного тестостерона находится в обратном соотношении с увеличением толщины «интима – медиа» сонной артерии. Необходимо отметить, что эти соотношения не зависели от антропометрических показателей, уровня АД, холестерина, курения, наличия сахарного диабета. Таким образом, было показано, что низкий уровень свободного тестостерона является независимым фактором риска развития атеросклероза.
Доказательством тому служит тот факт, что у пациентов с острым инфарктом миокарда содержание тестостерона было значимо ниже, чем у пациентов, у которых болевой синдром в грудной клетке не привел к развитию некроза. При этом падение тестостерона ассоциировано с повышением активности ингибитора активатора плазминогена (PAI-I) и снижением уровня тканевого активатора плазминогена (Pugh P.J.Endocr Res. 2002 Aug;28(3):161-73).
Возвращаясь к вопросу о влиянии медикаментозной терапии на сексуальную функцию, следует отметить, что использование ряда лекарственных препаратов может приводить к дефициту тестостерона или опосредованно уменьшать его эффекты (табл. 2). Так, применение β-блокаторов, в частности, атенолола, приводит к сексуальным нарушениям не только вследствие уменьшения пенильного кровотока, но и в результате снижения уровня тестостерона (Fogari R, et al. Eur J Clin Pharmacol. 2002 Jun;58(3):177-80).
Таблица 2
Влияние лекарственных препаратов на сексуальную функцию
|
Антигипертензивные средства |
|||||||||||
|
|
Эффекты тестостерона |
Либидо |
Потенция |
Эякуляция |
Механизм |
||||||
|
Метилдофа |
↓ |
↓
|
↓
|
↓
|
Повышение уровня пролактина, седация |
||||||
|
β-блокаторы |
|
|
↓
|
|
Уменьшение пенильного кровотока |
||||||
|
Клонидин |
|
↓
|
↓
|
|
Стимуляция центральных α-адренорецепторов |
||||||
|
Фентоламин |
|
|
↓
|
↓
|
Постсинаптическая блокада α-адренорецепторов, вазодилатация |
||||||
|
Празозин |
|
|
↓
|
↓
|
|||||||
|
Резерпин |
↓
|
↓
|
↓
|
|
Седация, депрессия, повышение уровня пролактина |
||||||
|
Кардиотропные препараты |
|||||||||||
|
Дигоксин |
↓
|
↓
|
↓
|
|
Эстрогеноподобное действие |
||||||
|
Лабеталол |
|
|
↓
|
↓
|
Вазодилатация (блокада α и β-адренорецепторов) |
||||||
|
Дизопирамид |
|
|
↓
|
|
Антихолинергическое действие |
||||||
|
Мексилетин |
|
↓
|
↓
|
|
Неизвестно |
||||||
|
Верапамил |
↓
|
|
↓
|
|
Снижение секреции ЛГ/ФСГ |
||||||
|
Диуретики |
|||||||||||
|
Верошпирон |
↓
|
↓
|
↓
|
|
Блокада андрогеновых рецепторов |
||||||
|
Амилорид |
↓
|
↓
|
↓
|
|
|||||||
|
Гипотиазид Хлорталидон |
|
↓
|
↓
|
|
Неизвестно |
||||||
|
Другие лекарственные средства |
|||||||||||
|
Бензодиазе пины |
|
↓
|
↓
|
|
Седация |
||||||
|
Антидепрес санты |
↓
|
↓
|
↓
|
↓
|
Повышение уровня пролактина, парасимпатолитическое действие |
||||||
|
H2-блокаторы |
↓
|
↓
|
↓
|
|
Конкуренция за андрогеновые рецепторы |
||||||
|
Метоклопрамид |
↓
|
↓
|
↓
|
|
Повышение уровня пролактина |
||||||
|
Преднизолон |
↓
|
↓
|
↓
|
|
Угнетение гонадотропной функции гипофиза |
||||||
Дефицит тестостерона является неблагоприятным прогностическим фактором в отношении сердечной недостаточности: трехлетняя выживаемость пациентов с ХСН при дефиците тестостерона составляет лишь 27%, а у больных с нормальным уровнем андрогенов – 83%(Jankowska EA et al. Circulation. 2006 Oct 24;114(17):1829-37).
В то же время, по данным T. Hugh Jones et al. (2004), использование тестостерона у больных с сердечной недостаточностью значительно повышает толерантность к физической нагрузке и качество жизни, при этом у пациентов уменьшается периферическое сосудистое сопротивление и кардиальный индекс. Результаты работы Kevin S. Channer et al. (2003) свидетельствуют, что тестостерон приводит к существенному повышению сердечного выброса, что сопровождается уменьшением постнагрузки на левый желудочек.
Таким образом, восполнение дефицита тестостерона у мужчин с кардиологической патологией необходимо не только для восстановления сексуальной функции, но и с целью улучшения течения основного заболевания.
Сегодня спектр препаратов для заместительной гормональной терапии достаточно широк. Тестостерон может быть использован в виде кристаллических имплантатов, вводимых под кожу, которые обеспечивают равномерное выделение гормона в течение 6 мес. (в России данный вид терапии не используется). В последние годы были созданы препараты для трансдермального использования. К ним относятся гели тестостерона и дигидротестостерона, а также пластыри. Недостатком данного вида лечения является необходимость ежедневного нанесения лекарства, вариабельность степени абсорбции и, соответственно, эффективности, во многом обусловленные состоянием кожи. Кроме того, до полного всасывания препарата недопустимо соприкосновение с кожей партнерши.
В нашей стране в настоящее время зарегистрированы и чаще всего используются комбинированные препараты для внутримышечного введения, содержащие смесь эфиров тестостерона капроната, изокапроната, пропионата и фенилпропионата, которые характеризуются разной фармакокинетикой, что обеспечивает пролонгацию действия лекарственных средств. Тестостерона пропионат начинает действовать быстро, однако к концу первого дня его эффект практически прекращается, фенилпропионат и изокапронат начинают действовать примерно через сутки, их эффект продолжается до 2-х недель, а действие капроната – до 3-4 недель. Существенным недостатком этих препаратов являются колебания концентрации тестостерона в крови от супра- до субфизиологических, что ощущается рядом больных, а также необходимость частых инъекций.
На сегодняшний деньнаиболее перспективным средством заместительной гормональной терапии андрогенного дефицитаявляется новый препарат – тестостерона ундеканоат (небидо).
Это препарат-депо с замедленным высвобождением действующего вещества. поэтому его можно применять в виде инъекций всего 4 раза в год. Повышение, по сравнению с исходным, уровня тестостерона в сыворотке крови до физиологических значений отмечается уже на следующий день после инъекции. После инъекции препарата уровень тестостерона в течение 12 недель поддерживается в физиологических пределах, без патологических повышений и снижений. Такой режим терапии имеет значительное преимущество перед другими схемами лечения, предусматривающими в среднем 22 инъекции в год.
В результате применения тестостерона ундеканоата отмечено достоверное увеличение мышечной массы и силы, снижение количества жировой ткани, повышение сексуального влечения и улучшение эректильной функции (Bresink J., 2003; Rouskova D., 2002).
Назначение заместительной терапии препаратами тестостерона ставит вопрос о безопасности лечения в отношении предстательной железы. При использовании тестостерона ундеканоатане отмечается увеличения уровня простатспецифического антигена (PSA) в сыворотке крови и объема предстательной железы (Bresink J., 2003), показатели печеночных тестов не изменяются.
Таким образом, тестостерона ундеканоат, возможно, станет стандартом заместительной гормональной терапии, способным устранить дефицит андрогенов –«слабое звено» кардиоваскулярной патологии.
Источник: Журнал "Медицинский совет"
