Научно-технический прогресс не стоит на месте — синтезируются новые лекарственные препараты, расширяющие возможности лечения различных заболеваний, разрабатываются новые схемы применения «старых» фармпродуктов, что также способствует повышению эффективности лекарственной терапии.
Однако лекарственная терапия всегда сопряжена с риском причинения вреда здоровью пациента самим лекарством, призванным противостоять заболеваниям. Возникшие негативные события, связанные с применением лекарственного препарата, относят к нежелательным реакциям. По данным различных авторов, от 3 до 6% всех госпитализаций вызваны развитием лекарственных осложнений, при этом у 6-15% всех пациентов, требующих госпитализации, развиваются серьезные нежелательные реакции. Специалисты в области безопасности ЛC полагают, что среди ведущих причин смертности нежелательные реакции стоят на 4-6 месте, при этом до 30% лекарственных осложнений являются потенциально предотвратимыми. Нежелательные реакции лекарственных препаратов в ряде случаев требуют дополнительных экономических затрат. Однако оценить реальные дополнительные расходы, связанные с лекарственными осложнениями, достаточно сложно. В частности, это обусловлено трудностями выявления и учета нежелательных лекарственных реакций в реальной клинической практике. Учет фармакоэкономических и иных аспектов безопасности лекарств представляет особые сложности в амбулаторной практике. Тем не менее, по данным, полученным американскими исследователями, только в 2000 г. в США затраты на коррекцию нежелательных реакций, возникших при амбулаторном использовании наиболее распространенных препаратов, превысили 177 млрд. долл.
Изучение нежелательных реакций лекарственных препаратов проводится с использованием различных методик.
Фармкомпании-производители лекарственных препаратов для изучения эффективности и безопасности лекарств организуют клинические исследования. Несмотря на то что количество больных, включенных в исследование эффективности и безопасности лекарств, оказывается достаточным для доказательства эффективности препаратов и получения разрешения на медицинское применение, оно, тем не менее, не позволяет выявить весь спектр нежелательных реакций, особенно редких. На федеральном уровне чаще применяют метод спонтанных сообщений и рецептурный мониторинг, которые нацелены на выявление неожиданных нежелательных реакций, т.е. не указанных в инструкции по медицинскому применению. Для конкретных лечебно-профилактических учреждений наибольшее практическое значение имеет учет лекарственных осложнений с использованием метода активного мониторинга. Это позволяет оценить сравнительную безопасность препаратов формулярного списка конкретного лечебно-профилактического учреждения, в т.ч. и с точки зрения экономической целесообразности применения тех или иных препаратов, что создает основу для адекватного и своевременного пересмотра формулярного списка. С другой стороны, данные, полученные при активных мониторингах стационаров и амбулаторной практики, могут служить основой фармакоэпидемиологичских и фармакоэкономических исследований, а также мета-анализов.
Активный мониторинг безопасности включает сбор данных (демографических, социальных и медицинских) обо всех поступающих пациентах, наряду с активным выявлением и подробным описанием характеристик возникающих у них нежелательных реакций. Активный мониторинг может проводиться проспективно и ретроспективно. Базой для его проведения может служить как стационар, так и амбулаторное лечебно-профилактическое учреждение. Особое внимание в активном проспективном мониторинге уделяется наблюдению врачом пациента, детальному сбору анамнеза. Информированность и активность врача, занятого в активном мониторинге безопасности лекарственных препаратов, играет определяющую роль.
Для активного ретроспективного мониторинга основным фактором учета нежелательных лекарственных реакций является добросовестное ведение истории болезни или карты пациента, которое должно включать записи обо всех сделанных назначениях, изменениях в ходе терапии, даты начала приема новых препаратов и отмены ранее принимавшихся, а также все сведения об исследованиях и медицинских процедурах. В конечном счете, достоверность и эффективность исследования безопасности лекарств напрямую зависит от четкости протоколирования событий в ходе лечения.
С точки зрения ряда исследователей, активный мониторинг лечебно-профилактических учреждений обладает рядом серьезных преимуществ. Активные проспективные исследования стационара с целью выявления нежелательных реакций — Bates et al., Dormann et al., Hardmeier et al., Pirmohamed et al. — в настоящее время считаются классическими. Эти исследования показали, что встречаемость лекарственных осложнений в стационаре составляет не менее 6,1%. Как правило, при активном мониторинге лечебно-профилактических учреждений удается выявить максимальное число нежелательных реакций. В среднем же методом активного мониторинга осложнения выявляются у 6-11% пациентов.
Активный мониторинг амбулаторных лечебно-профилактических учреждений позволяет выявить до 92% всех нежелательных реакций. Крупномасштабное исследование подобного вида было начато в апреле 1998 г. правительством Австралии в рамках проекта «Bettering the Evaluation and Care of Health» (BEACH). В этом исследовании принимают участие свыше 1000 врачей общей практики, проводящих свыше 100 000 консультаций ежегодно. Собираемая информация включает демографические данные пациентов, причины поступления, возникшие проблемы, предпринятые действия, использование ЛС и диагностических методик. В пятилетнем обзоре результатов был отмечен высокий уровень лекарственных осложнений — 10,4%, при этом лекарственные осложнения явились одной из существенных причин общей смертности у исследуемой группы пациентов.
К ограничениям данного метода относятся, в первую очередь, неизбежно возникающие систематические ошибки. Если исследуется работа специализированного стационара, больные отличаются от генеральной совокупности по тяжести, характеру заболеваний, а также получаемой терапии. В том случае, если исследование проводится в стационаре широкого профиля, пациенты, получающие лечение, как правило, территориально взаимосвязаны, что также неминуемо оказывает влияние на эпидемиологическую репрезентативность результатов исследования.
Преимуществом данного метода является то, что активный мониторинг не только позволяет увеличить количество выявленных лекарственных осложнений, но и усиливает доказательную степень обнаруживаемой причинно-следственной связи между приемом ЛС и нежелательной реакцией, особенно это касается проспективных исследований.
Активный мониторинг безопасности лекарственной терапии может проводиться в форме ретроспективного анализа. Данная методика была впервые апробирована в ходе исследования Californian Insurance Feasibility Study в 1970-е годы. Собственно, методика ретроспективного активного анализа обладает некоторыми сильными сторонами. Она обеспечивает возможность получения более полной картины распространенности нежелательных реакций. Стандартные учетные формы лекарственных осложнений, претерпевшие несколько этапов усовершенствования с 70-х годов прошлого века, позволяют до некоторой степени объединять результаты схожих исследований и сравнивать их. Тем не менее эффективность ретроспективного мониторинга, как уже говорилось, полностью зависит от аккуратности ведения историй болезни или карт пациента, а также полноты их заполнения. Кроме того, ретроспективный мониторинг предполагает существенные трудовые и финансовые затраты. Как правило, для его проведения требуется привлечение клинического фармаколога. Серьезные крупномасштабные исследования также требуют наличия независимых экспертов для установления степени достоверности причинно-следственной связи «лекарственный препарат — нежелательная реакция».
Обычно ретроспективное исследование подразделяется на 2 этапа. На первом этапе медицинскому персоналу, задействованному в сборе данных, разъясняют критерии выявления нежелательных реакций по историям болезней или другим медицинским документам. На основании этих критериев проводится первоначальная выборка серии медицинских документов. На втором этапе квалифицированные специалисты детально анализируют отобранные истории болезней, подтверждая или опровергая подозрения на нежелательные лекарственные реакции.
Крупномасштабные исследования по ретроспективному анализу проводились в США и Австралии. Результаты значительно различались: в США карты пациентов содержали указание на лекарственные осложнения в 3-4% случаев, четверть из которых являлись предотвратимыми, а в Австралии нежелательные реакции были обнаружены в 16,6% случаев, половина из которых были предотвратимы. Столь значительные расхождения авторы обзора склонны относить на счет систематической ошибки. Так, использование критериев Северной Америки применительно к австралийским пациентам уменьшило оценочное количество нежелательных реакций до 10,6%. По оценкам O’Neil et al. и Brennan et al., ретроспективные методики поиска лекарственных осложнений не обнаруживают порядка 20% нежелательных реакций. Были приложены значительные усилия с целью увеличения точности поиска и воспроизводимости методик, но результаты по-прежнему остаются неутешительными. К серьезной систематической ошибке ретроспективных методик относят т.н. «hindsight bias» — «ошибку при взгляде в прошлое» — склонность обнаружения причинно-следственной связи при предполагаемом знании конечного результата. Некоторые специалисты считают этот недостаток «врожденным», т.е. присущим методике и неизбежным. В опубликованных исследованиях по причинно-следственной связи (явилось ли неблагоприятное событие, с большей вероятностью, результатом лечения, нежели результатом собственно заболевания) и возможности предотвращения нежелательных лекарственных реакций, вердикт выносится неоднозначный — в форме «скорее да, чем нет», что, естественно, оставляет широкий простор для споров. В Гарвардском исследовании мнения экспертов относительно наличия или отсутствия нежелательных реакций в большинстве случаев диаметрально различались. С ростом квалификации экспертов, по-видимому, увеличивается репрезентативность результатов. Однако даже в наиболее тщательно спланированных и проведенных исследованиях в отношении наличия/отсутствия лекарственных осложнений положительное заключение не превышает 80%, а в отношении предотвратимости реакций — 58%. Чувствительность и специфичность ретроспективных методик, по оценкам разных авторов, также невысоки. Несмотря на существенные недостатки, ретроспективные исследования сыграли важную роль в становлении системы фармаконадзора. Они явились основой для проведения целого ряда исследований, показавших, что системы информирования врачей и пациентов, совершенствования тактик лекарственной терапии, выдачи рецептов, изменения применяемой лекарственной формы препарата или профиля приема лекарства способны снизить количество нежелательных реакций. Для увеличения чувствительности и специфичности методики предпринимались различные меры, в частности изменение регистрационных форм. Данное направление по-прежнему пользуется популярностью в разных странах. При этом часто компиляция результатов различных мониторингов безопасности может служить основой крупномасштабных эпидемиологических исследований.
Проспективные методики по сравнению с ретроспективными обладают более мощными преимуществами. Активный опрос пациентов в процессе лечения позволяет не только выявить серьезные, жизнеугрожающие нежелательные реакции сразу после приема нового лекарственного препарата, такие как ангионевротический отек, коллапс и т.п., но и достаточно быстро выявить причинную связь и провести коррекцию нежелательной реакции. Крайне важным считается тщательное клиническое обследование пациента, включающее опрос, осмотр, пальпацию и т.д., а также проведение лабораторных биохимических и иммунологических тестов для подтверждения активации иммунопатологического механизма и объяснения клинических симптомов, а в конечном счете — для установления «истинной» природы нежелательной реакции. В случаях активного мониторинга безопасности лекарственных препаратов на базе амбулаторно-поликлинического лечебно-профилактического учреждения могут возникать затруднения в связи с недостаточной информированностью пациентов, неспособностью заметить приведенные выше клинические симптомы и обратиться за квалифицированной медицинской помощью. Также в условиях амбулаторного лечебно-профилактического учреждения существуют сложности организации проведения лабораторных исследований и иммунологических кожных проб, что является существенным на пути установления причинно-следственной связи «лекарственный препарат— нежелательная реакция».
Подавляющее большинство эпидемиологических исследований посвящены изучению проблем нежелательных реакций у стационарных пациентов. Однако проблема лекарственных осложнений имеет не меньшую актуальность для амбулаторных пациентов. Значимым является тот факт, что часть реакций являются потенциально предотвратимыми. Исследования, проведенные в США, показали, что количество людей, умерших от ошибок медикаментозной терапии в амбулаторных условиях, с 1983 г. по 1993 г. возросло в 2,5 раза, что свидетельствует о нарастающей остроте данной проблемы.
Значительный пробел в знаниях относительно безопасности лекарственных препаратов при проведении лекарственной терапии в амбулаторных условиях отмечается многими авторами. Известно, что частота лекарственных осложнений у амбулаторных пациентов велика.
По различным оценкам удельная доля амбулаторных пациентов, сталкивающихся с нежелательными реакциями, колеблется от 5 до 35%. Недостаток информации о лекарственных осложнениях у амбулаторных пациентов обусловлен несколькими причинами. В отличие от пациентов стационара, амбулаторным больным приходится не только принимать, но и покупать/получать лекарства. При этом данный процесс менее подконтролен. К тому же участковые врачи-терапевты менее регулярно, чем врачи стационаров, контактируют с больными и реже получают жалобы на лекарственные осложнения, а при анализе карт учета больных исследователь неминуемо сталкивается с такой проблемой, как плохое документирование. Таким образом, ранние исследования в этой области преимущественно базировались на жалобах больных, что также сопряжено с вероятностью систематической ошибки. Приходится полагаться на память пациента и его ответы на задаваемые вопросы, что, при отсутствии желания пациента рассказывать о побочных эффектах лекарственной терапии, также снижает показатель оцениваемой частоты лекарственных реакций.
По данным исследования Gandhi et al., на основании сбора анамнеза осложнения после приема препаратов выявлялись у 18% амбулаторных пациентов, и лишь у 3% — по результатам анализа карт пациента. Полного «наложения данных» не происходило: 15% всех нежелательных реакций были обнаружены на основании карты пациента, 91% — на основании сбора анамнеза, 6% — встречались и в карте, и в анамнезе. По степени тяжести выявленные различными методиками лекарственные осложнения не различались. Было обнаружено достоверное увеличение вероятности обнаружения нежелательных реакций, если ведение карты пациента было компьютеризировано. Использование электронных баз данных при проведении мониторинга дает возможность получения автоматического сигнала в ответ на внесение в историю «триггерных» событий. Этими событиями могут являться изменения терапии, использование антидота в составе медикаментозной терапии, выходящие за пределы нормы лабораторные показатели, что является «пусковым механизмом» для начала более детального изучения первичной медицинской документации. Впервые такая программа была описана и применена на практике Classen и соавт. в 1990 г.
