Основы методологии создания лекарств на основе отобранных соединений

П.В.ЛОПАТИН, д.ф.н., проф., Московская медицинская академия им. И.М.Сеченова

Мировой и российский фармрынок бурно развивается.

 

 

Однако доля инновационных ЛС все еще остается небольшой. Так, в 2005 г. при обороте 3,40 млрд. долл. на долю инновационных препаратов приходилось всего лишь 0,56 млрд. долл., в то время как на долю дженериковых ЛС — 2,24 млрд. долл., а на долю традиционных — 0,60 млрд. долл.

На фармрынке России доля отечественных лекарств в важнейших группах ЛС составляет менее 30%. Например, среди жизненно необходимых и важнейших лекарственных средств (ЖНиВЛС) отечественные сердечно-сосудистые препараты составляют 11%, противоопухолевые — 18%, психотропные — 24% (по данным 2006 г.).

Ассортимент отечественных ЖНиВЛС незначителен, представлен традиционно выпускаемыми препаратами и дженериками. Цены на отечественные лекарственные препараты ниже, чем на зарубежные. Но недостаток средств у населения и ЛПУ позволяет удовлетворить спрос на эти лекарства лишь на 60%. Одновременно происходит дальнейшая экспансия зарубежных фирм за счет продвижения на российский рынок современных дорогостоящих ЛС. Нередко на фармрынок продвигаются препараты с низким уровнем доказанности эффективности и безопасности.

В ответ на эту рыночную тенденцию возникли новые медико-фармацевтические науки: доказательная фармакотерапия и фармацевтическая бдительность.

В Великобритании и России сделаны попытки информировать специалистов об уровне доказанности эффективности и безопасности ЛС. Введены категории доказанности:

• к категории А относятся доказательства, основанные на законченных и хорошо спланированных сравнительных рандомизированных контролируемых исследованиях с математической обработкой полученных результатов.
• пока возможно снижение уровня доказанности до категории В. В этом случае в конечной части исследования количество участвующих больных недостаточно, хотя оно планировалось как рандомизированное контролируемое исследование.
• категория С, когда проводилось контролируемое, но не рандомизированное исследование.
• некоторые авторы считают, что может быть введена категория D в случае достижения консенсуса, основанного на дискуссии экспертов. Однако они не указывают необходимое количество экспертов — и по сути дела такой консенсус, с нашей' точки зрения, является недостаточным для признания факта доказанности эффективности и безопасности лекарств. Он может служить лишь ориентиром для последующих исследований.

Вместе с тем, по нашему мнению, необходимо ввести категорию доказанности Н (history). К ней могут быть отнесены ЛС, имеющие продолжительный срок применения в практике, в т.ч. природные лекарственные агенты, например препараты ландыша, валерианы и др.

К сожалению, доля ЛС, охарактеризованная по категориям доказанности эффективности и безопасности, даже в Федеральном Руководстве по использованию ЛС (выпуск V) по ряду фармакологических групп незначительна.

Так, из 103 сердечно-сосудистых средств по категории А изучено лишь 8 препаратов, а из 38 ЛС, применяемых при заболеваниях органов пищеварения — только 2 препарата. Лучше всего охарактеризованы по категории А лекарственные средства, применяемые при заболеваниях эндокринной системы (64 из 92) и противоопухолевые средства (51 из 64). В целом только 25% ЛС, представленных в Федеральном Руководстве по использованию ЛС (выпуск V), можно отнести к категории А, 9,42% — к категории В, 4,82% — к категории С и 0,35% — к категории D.

Пока еще в отношении большинства присутствующих на фармрынке ЛС не представлена характеристика экономической целесообразности их использования в клинике, хотя такие исследования ныне активно развиваются.

Вышеизложенное позволяет заключить, что интересы здравоохранения, в т.ч. клинической медицины, требуют усиления исследований по созданию инновационных ЛС.

В настоящее время в решении этой проблемы наибольшую значимость приобретают исследования по созданию лекарств на основе отобранных в эксперименте веществ.

В конце 70-х годов XX в. нами была сформулирована концепция лекарства как материализованной программы доставки лекарственного вещества к биологической мишени. Основой этой концепции является представление лекарства как системы, включающей три составляющих:

• во-первых — действующее вещество (субстанцию);
• во-вторых — собственно материализованную программу доставки действующего вещества к биологической мишени;
• в-третьих — факторы, обеспечивающие удобство использования лекарства как для больного, так и для медицинского персонала. В числе этих факторов следует выделить:
  • решение, обеспечивающее химическую, микробиологическую, структурно-механическую устойчивость системы;
  • удобство введения лекарства в организм, включая отсутствие необходимости привлечения к этой процедуре медицинского персонала;
  • обеспечение комфортных условий введения, т.е. геометрии, удобной для твердых лекарственных форм, а также вкуса, запаха;
  • точность дозы, возможность вариации её для индивидуализации лечения;
  • защита персонала и др.

При конструировании лекарства в качестве обязательных элементов программы доставки рассматриваются: пути введения, способы защиты действующего вещества по пути транспортировки, защита пути транспортировки от побочного действия введенного лекарства; место, скорость и время высвобождения действующего вещества из носителя, скорость всасывания, необходимость обеспечения кривой концентрации в крови или в интересующих исследователя тканях и др. биологических мишенях.

Предложенная концепция формирует модель системы «лекарство — биологическая мишень». Поэтому при создании лекарства важнейшим этапом является выбор биологической мишени и обоснование программы доставки действующих веществ к ней.

На основе изложенной концепции нами предложена закрытая графическая модель процесса его разработки. Эта модель с учетом современных требований представлена ниже.

 

 

В настоящее время предложены различные приемы направленной доставки действующих веществ к биологическим мишеням.

Для программируемой доставки можно использовать:

• в органы — ультраэмульсии, микросферы, микрокапсулы и др.;
• в ткани — ультраэмульсии с различным размером частиц и составом, в т.ч. покрытые глобулином; липосомы, термочувствительные нанокапсулы, наночастицы на основе полимеров, магнитные носители, фотосенсибилизаторы, сопряженные с лазерами, генерирующими излучение волн конкретной длины, обеспечивающими лечение опухолей, расположенных на разной глубине, и др.;
• для более точной доставки в конструкцию носителей вводятся элементы узнавания мишени, например: моноклональные антитела, ассоциированные с лекарственным веществом; нагруженные эритроциты, к поверхности которых присоединены антитела; липосомы, во внешнюю оболочку которых встроены векторы, обеспечивающие избирательное «причаливание» к клетке, на поверхности которой имеется комплиментарный вектору маркер; лиганды, включающие остатки сахаров, узнаваемые некоторыми клетками (гепатоцитами, макрофагами и др.). Отдельные элементы программы доставки могут быть реализованы за счет более простых решений, например, путем использования неводных растворителей, пленочных и напрессованных покрытий, твердых дисперсных систем, спансул и т.п. В качестве биологических мишеней могут быть органы, ткани, клетки, клеточные органеллы, определенные звенья физиологических и биохимических процессов, а также экзогенные мишени — гельминты, плазмодии и т.п.

Для иллюстрации современных возможностей приемов направленной доставки действующих веществ к биологическим мишеням можно привести полученные нами данные по доставке Фенестерина-Н к мультиформной глиобластоме. При подкожном или внутримышечном введении масляного раствора Фенестерина-Н, он не обнаруживается в тканях головного мозга и опухоли. Только с использованием ультраэмульсии с Фенестерином-Н удалось преодолеть гематоэнцефалический барьер и обеспечить избирательное накопление препарата в опухоли.

Ныне фармпромышленность уже освоила производство ряда систем программируемой доставки действующих веществ к программируемым мишеням, такие системы предложены для различных путей введения, в т.ч. для внутривенного, подкожного, внутримышечного, эндолимфатического, перорального, трансдермального и др.

Программируемые системы доставки действующих веществ, как правило, позволяют увеличить избирательность действия за счет снижения побочных эффектов, а в ряде случаев увеличить терапевтический эффект и снизить стоимость лечения.

Современная ситуация требует повышенного  внимания к сравнительной оценке конкурентоспособности создаваемого лекарства на всех этапах его разработки. Для этого могут быть привлечены материалы, представленные в ряде публикаций.

Гораздо больше внимания необходимо уделять и проблеме защиты интеллектуальной собственности. Важно сопоставлять готовность разработки к выпуску и срок патентной защиты, чтобы за период промышленного выпуска ЛС можно было бы окупить все расходы по созданию и внедрению препарата в медицинскую практику.

В настоящее время до реализации инновационного продукта надо проводить хотя бы экспресс-оценку его целесообразности. Для этого можно использовать методику, предложенную П.В.Лопатиным и Ю.А.Тихоновой в 2004 г., которая может быть передана заинтересованным организациям по лицензионному договору.

Гражданское общество, в соответствии с морально-нравственными нормами, все большее внимание уделяет защите прав пациента, его физического и психического здоровья, достоинства личности, что нашло отражение в концепции биоэтики, в т.ч. биомедицинской и биофармацевтической этики и биоэтики создания и клинических испытаний лекарств. Важными документами по этико-правовому регулированию биомедицинских исследований являются документы Совета Европы, Хельсинкская (Токийская) декларация Всемирной медицинской ассоциации в редакции 2000 г.; Конвенция о защите прав человека и достоинства человеческого существа в связи с использованием достижений биологии и медицины (Овьедо, 1997 г.), Всеобщая декларация о биоэтике и правах человека, разрабатываемая Международным комитетом по биоэтике в консенсусе с Межучрежденческим комитетом ООН по биоэтике, Международным правительственным комитетом по биоэтике.

Указанное выше свидетельствует, что ныне активизировался процесс становления новой медико-биологический науки — лекаристики, целью которой является создание готовых лекарств на основе отобранных веществ. Впервые о начале этого процесса мы сообщили на конференции «Актуальные проблемы химиотерапии опухолей» в Свердловске в 1982 г. Место лекаристики в современном научном знании предствлено на рисунке.

 

 

Конкурентная борьба, развернувшаяся на современном мировом фармрынке, диктует необходимость дальнейшей разработки методологии и методических подходов к созданию систем программируемой доставки действующих веществ к биологическим мишеням.

Такие исследования успешно развиваются в ведущих научных центрах России.

Источник: журнал "Ремедиум" №4 2007.

П.В.ЛОПАТИН, д.ф.н., проф., Московская медицинская академия им. И.М.Сеченова

Мировой и российский фармрынок бурно развивается.

 

 

Однако доля инновационных ЛС все еще остается небольшой. Так, в 2005 г. при обороте 3,40 млрд. долл. на долю инновационных препаратов приходилось всего лишь 0,56 млрд. долл., в то время как на долю дженериковых ЛС — 2,24 млрд. долл., а на долю традиционных — 0,60 млрд. долл.

На фармрынке России доля отечественных лекарств в важнейших группах ЛС составляет менее 30%. Например, среди жизненно необходимых и важнейших лекарственных средств (ЖНиВЛС) отечественные сердечно-сосудистые препараты составляют 11%, противоопухолевые — 18%, психотропные — 24% (по данным 2006 г.).

Ассортимент отечественных ЖНиВЛС незначителен, представлен традиционно выпускаемыми препаратами и дженериками. Цены на отечественные лекарственные препараты ниже, чем на зарубежные. Но недостаток средств у населения и ЛПУ позволяет удовлетворить спрос на эти лекарства лишь на 60%. Одновременно происходит дальнейшая экспансия зарубежных фирм за счет продвижения на российский рынок современных дорогостоящих ЛС. Нередко на фармрынок продвигаются препараты с низким уровнем доказанности эффективности и безопасности.

В ответ на эту рыночную тенденцию возникли новые медико-фармацевтические науки: доказательная фармакотерапия и фармацевтическая бдительность.

В Великобритании и России сделаны попытки информировать специалистов об уровне доказанности эффективности и безопасности ЛС. Введены категории доказанности:

• к категории А относятся доказательства, основанные на законченных и хорошо спланированных сравнительных рандомизированных контролируемых исследованиях с математической обработкой полученных результатов.
• пока возможно снижение уровня доказанности до категории В. В этом случае в конечной части исследования количество участвующих больных недостаточно, хотя оно планировалось как рандомизированное контролируемое исследование.
• категория С, когда проводилось контролируемое, но не рандомизированное исследование.
• некоторые авторы считают, что может быть введена категория D в случае достижения консенсуса, основанного на дискуссии экспертов. Однако они не указывают необходимое количество экспертов — и по сути дела такой консенсус, с нашей' точки зрения, является недостаточным для признания факта доказанности эффективности и безопасности лекарств. Он может служить лишь ориентиром для последующих исследований.

Вместе с тем, по нашему мнению, необходимо ввести категорию доказанности Н (history). К ней могут быть отнесены ЛС, имеющие продолжительный срок применения в практике, в т.ч. природные лекарственные агенты, например препараты ландыша, валерианы и др.

К сожалению, доля ЛС, охарактеризованная по категориям доказанности эффективности и безопасности, даже в Федеральном Руководстве по использованию ЛС (выпуск V) по ряду фармакологических групп незначительна.

Так, из 103 сердечно-сосудистых средств по категории А изучено лишь 8 препаратов, а из 38 ЛС, применяемых при заболеваниях органов пищеварения — только 2 препарата. Лучше всего охарактеризованы по категории А лекарственные средства, применяемые при заболеваниях эндокринной системы (64 из 92) и противоопухолевые средства (51 из 64). В целом только 25% ЛС, представленных в Федеральном Руководстве по использованию ЛС (выпуск V), можно отнести к категории А, 9,42% — к категории В, 4,82% — к категории С и 0,35% — к категории D.

Пока еще в отношении большинства присутствующих на фармрынке ЛС не представлена характеристика экономической целесообразности их использования в клинике, хотя такие исследования ныне активно развиваются.

Вышеизложенное позволяет заключить, что интересы здравоохранения, в т.ч. клинической медицины, требуют усиления исследований по созданию инновационных ЛС.

В настоящее время в решении этой проблемы наибольшую значимость приобретают исследования по созданию лекарств на основе отобранных в эксперименте веществ.

В конце 70-х годов XX в. нами была сформулирована концепция лекарства как материализованной программы доставки лекарственного вещества к биологической мишени. Основой этой концепции является представление лекарства как системы, включающей три составляющих:

• во-первых — действующее вещество (субстанцию);
• во-вторых — собственно материализованную программу доставки действующего вещества к биологической мишени;
• в-третьих — факторы, обеспечивающие удобство использования лекарства как для больного, так и для медицинского персонала. В числе этих факторов следует выделить:
  • решение, обеспечивающее химическую, микробиологическую, структурно-механическую устойчивость системы;
  • удобство введения лекарства в организм, включая отсутствие необходимости привлечения к этой процедуре медицинского персонала;
  • обеспечение комфортных условий введения, т.е. геометрии, удобной для твердых лекарственных форм, а также вкуса, запаха;
  • точность дозы, возможность вариации её для индивидуализации лечения;
  • защита персонала и др.

При конструировании лекарства в качестве обязательных элементов программы доставки рассматриваются: пути введения, способы защиты действующего вещества по пути транспортировки, защита пути транспортировки от побочного действия введенного лекарства; место, скорость и время высвобождения действующего вещества из носителя, скорость всасывания, необходимость обеспечения кривой концентрации в крови или в интересующих исследователя тканях и др. биологических мишенях.

Предложенная концепция формирует модель системы «лекарство — биологическая мишень». Поэтому при создании лекарства важнейшим этапом является выбор биологической мишени и обоснование программы доставки действующих веществ к ней.

На основе изложенной концепции нами предложена закрытая графическая модель процесса его разработки. Эта модель с учетом современных требований представлена ниже.

 

 

В настоящее время предложены различные приемы направленной доставки действующих веществ к биологическим мишеням.

Для программируемой доставки можно использовать:

• в органы — ультраэмульсии, микросферы, микрокапсулы и др.;
• в ткани — ультраэмульсии с различным размером частиц и составом, в т.ч. покрытые глобулином; липосомы, термочувствительные нанокапсулы, наночастицы на основе полимеров, магнитные носители, фотосенсибилизаторы, сопряженные с лазерами, генерирующими излучение волн конкретной длины, обеспечивающими лечение опухолей, расположенных на разной глубине, и др.;
• для более точной доставки в конструкцию носителей вводятся элементы узнавания мишени, например: моноклональные антитела, ассоциированные с лекарственным веществом; нагруженные эритроциты, к поверхности которых присоединены антитела; липосомы, во внешнюю оболочку которых встроены векторы, обеспечивающие избирательное «причаливание» к клетке, на поверхности которой имеется комплиментарный вектору маркер; лиганды, включающие остатки сахаров, узнаваемые некоторыми клетками (гепатоцитами, макрофагами и др.). Отдельные элементы программы доставки могут быть реализованы за счет более простых решений, например, путем использования неводных растворителей, пленочных и напрессованных покрытий, твердых дисперсных систем, спансул и т.п. В качестве биологических мишеней могут быть органы, ткани, клетки, клеточные органеллы, определенные звенья физиологических и биохимических процессов, а также экзогенные мишени — гельминты, плазмодии и т.п.

Для иллюстрации современных возможностей приемов направленной доставки действующих веществ к биологическим мишеням можно привести полученные нами данные по доставке Фенестерина-Н к мультиформной глиобластоме. При подкожном или внутримышечном введении масляного раствора Фенестерина-Н, он не обнаруживается в тканях головного мозга и опухоли. Только с использованием ультраэмульсии с Фенестерином-Н удалось преодолеть гематоэнцефалический барьер и обеспечить избирательное накопление препарата в опухоли.

Ныне фармпромышленность уже освоила производство ряда систем программируемой доставки действующих веществ к программируемым мишеням, такие системы предложены для различных путей введения, в т.ч. для внутривенного, подкожного, внутримышечного, эндолимфатического, перорального, трансдермального и др.

Программируемые системы доставки действующих веществ, как правило, позволяют увеличить избирательность действия за счет снижения побочных эффектов, а в ряде случаев увеличить терапевтический эффект и снизить стоимость лечения.

Современная ситуация требует повышенного  внимания к сравнительной оценке конкурентоспособности создаваемого лекарства на всех этапах его разработки. Для этого могут быть привлечены материалы, представленные в ряде публикаций.

Гораздо больше внимания необходимо уделять и проблеме защиты интеллектуальной собственности. Важно сопоставлять готовность разработки к выпуску и срок патентной защиты, чтобы за период промышленного выпуска ЛС можно было бы окупить все расходы по созданию и внедрению препарата в медицинскую практику.

В настоящее время до реализации инновационного продукта надо проводить хотя бы экспресс-оценку его целесообразности. Для этого можно использовать методику, предложенную П.В.Лопатиным и Ю.А.Тихоновой в 2004 г., которая может быть передана заинтересованным организациям по лицензионному договору.

Гражданское общество, в соответствии с морально-нравственными нормами, все большее внимание уделяет защите прав пациента, его физического и психического здоровья, достоинства личности, что нашло отражение в концепции биоэтики, в т.ч. биомедицинской и биофармацевтической этики и биоэтики создания и клинических испытаний лекарств. Важными документами по этико-правовому регулированию биомедицинских исследований являются документы Совета Европы, Хельсинкская (Токийская) декларация Всемирной медицинской ассоциации в редакции 2000 г.; Конвенция о защите прав человека и достоинства человеческого существа в связи с использованием достижений биологии и медицины (Овьедо, 1997 г.), Всеобщая декларация о биоэтике и правах человека, разрабатываемая Международным комитетом по биоэтике в консенсусе с Межучрежденческим комитетом ООН по биоэтике, Международным правительственным комитетом по биоэтике.

Указанное выше свидетельствует, что ныне активизировался процесс становления новой медико-биологический науки — лекаристики, целью которой является создание готовых лекарств на основе отобранных веществ. Впервые о начале этого процесса мы сообщили на конференции «Актуальные проблемы химиотерапии опухолей» в Свердловске в 1982 г. Место лекаристики в современном научном знании предствлено на рисунке.

 

 

Конкурентная борьба, развернувшаяся на современном мировом фармрынке, диктует необходимость дальнейшей разработки методологии и методических подходов к созданию систем программируемой доставки действующих веществ к биологическим мишеням.

Такие исследования успешно развиваются в ведущих научных центрах России.

Источник: журнал "Ремедиум" №4 2007.