“МР 3.2.0003-10. 3.2. Профилактика паразитарных болезней. Пневмоцистоз – актуальная иммунодефицит-ассоциированная инфекция (эпидемиология, клиника, диагностика и лечение). Методические рекомендации” (утв. Роспотребнадзором РФ 28.06.2010) “МР 3.1.2.0004-10. 3.1.2. Инфекции дыхательных путей. Критерии расчета запаса профилактических и лечебных препаратов, оборудования, имущества, индивидуальных средств защиты и дезинфицирующих средств для субъектов Российской Федерации на период пандемии гриппа. Методические рекомендации” (утв. Роспотребнадзором 28.06.2010) “Иммунизация вакциной “Витагерпавак” (герпетическая культуральная инактивированная сухая) для профилактики рецидивов инфекции, обусловленной вирусами простого герпеса 1 и 2 типов. Методические рекомендации. МР 3.3.1.0002-10″ (утв. Роспотребнадзором 28.06.2010) Приказ ФМБА России от 28.06.2010 N 356 “Об оказании организационно-методической помощи поликлиническим консультативно-диагностическим центрам обследования граждан, проживающих и работающих в зонах защитных мероприятий, устанавливаемых вокруг объектов по хранению химического оружия и объектов по уничтожению химического оружия”

Документ введен в действие с 28 июня 2010 года. Текст документа

Утверждаю
Руководитель Федеральной
службы по надзору в сфере
защиты прав потребителей
и благополучия человека,
Главный государственный
санитарный врач
Российской Федерации
Г.Г.ОНИЩЕНКО
28 июня 2010 года

3.2. ПРОФИЛАКТИКА ПАРАЗИТАРНЫХ БОЛЕЗНЕЙ

ПНЕВМОЦИСТОЗ – АКТУАЛЬНАЯ ИММУНОДЕФИЦИТ-АССОЦИИРОВАННАЯ ИНФЕКЦИЯ (ЭПИДЕМИОЛОГИЯ, КЛИНИКА,
ДИАГНОСТИКА И ЛЕЧЕНИЕ)

МЕТОДИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ
МР 3.2.0003-10

1. Разработаны ГУ НИИ эпидемиологии и микробиологии им. почетного академика Н.Ф. Гамалеи РАМН.
2. Утверждены и введены в действие Руководителем Федеральной службы по надзору в сфере защиты прав потребителей и благополучия человека, Главным государственным санитарным врачом Российской Федерации Г.Г. Онищенко 28 июня 2010 г.
3. Введены впервые.
4. Область применения

1.1. Методические рекомендации предназначены для специалистов управлений Роспотребнадзора по субъектам Российской Федерации и ФГУЗ “Центр гигиены и эпидемиологии” в субъектах Российской Федерации, врачей-лаборантов, врачей-инфекционистов, врачей общего профиля лечебно-профилактических учреждений, а также могут быть использованы для организации оздоровительных, лечебно-профилактических мероприятий всеми учреждениями здравоохранения независимо от организационно-правовых форм и форм собственности. 1.2. Настоящие методические рекомендации содержат основные требования к комплексу диагностических, противоэпидемических мероприятий, обеспечивающих своевременное выявление и профилактику актуальных для всех регионов России возбудителей пневмоний (Pneumocystis jiroveci).

2. Нормативные ссылки

2.1. Закон Российской Федерации от 22.07.1993 N 5487-1 “Основы законодательства Российской Федерации об охране здоровья граждан” (в редакции от 27.12.2009). 2.2. Федеральный закон от 30.03.1999 N 52-ФЗ “О санитарно-эпидемиологическом благополучии населения” (в редакции от 30.12.2008). 2.3. СанПиН 3.2.1333-03 “Профилактика паразитарных болезней на территории Российской Федерации. 2.4. СП 1.3.2322-08 “Безопасность работы с микроорганизмами III – IV групп патогенности (опасности) и возбудителями паразитарных болезней” с дополнениями и изменениями СП 1.3.2518-09. 2.5. СП 3.1/3.2.1379-03 “Общие требования по профилактике инфекционных и паразитарных болезней”. 2.6. МУ 3.2.1173-02 “Серологические методы лабораторной диагностики паразитарных болезней”.

3. Общие сведения

Болезненные состояния, вызванные пневмоцистами, согласно международной классификации (Medic ode Hospital ICD.9.CM, 1999) классифицируются как пневмоцистоз. Пневмоцистоз относится к часто встречающимся оппортунистическим инфекциям, которые, активизируясь, в свою очередь, являются маркерами иммунодефицитных состояний. Понятие “оппортунистические инфекции”, появившееся в медицинской литературе несколько десятилетий назад, приобрело особую значимость в эру пандемии ВИЧ-инфекции. За последние годы отмечен значительный рост числа лиц с иммунодефицитными состояниями различной природы, что позволяет говорить о формировании “популяционных иммунодефицитов”. Вторичный (приобретенный) иммунодефицит – это клинико-иммунологический синдром, развивающийся на фоне ранее нормального функционирования иммунной системы, характеризующийся устойчиво выраженным снижением количественных и функциональных показателей специфических и/или неспецифических факторов иммунорезистентности. В современных условиях причины возникновения иммунодефицитов могут быть различными: соматические или инфекционные (в т.ч. и ВИЧ-инфекция) заболевания, нарушения экологической обстановки, социально-экономическая нестабильность, стрессы, наркомания и др. На этом фоне могут происходить существенные изменения эпидемиологических закономерностей многих инфекционных заболеваний, в т.ч. и оппортунистических. Первые описания пневмоцистной пневмонии были сделаны в Европе. С 1938 по 1963 гг. произошли вспышки пневмоцистоза в 45 городах 17 стран. До 1964 г. были описаны 22 случая пневмоцистоза у взрослых в возрасте от 21 года до 78 лет, диагностированные посмертно. В 1989 г. на Международной конференции в Женеве по Десятому пересмотру Международной классификации болезней пневмоцистоз был отнесен к X классу болезней органов дыхания (B 59) и согласно этому документу эта болезнь подлежит регистрации на основании данных истории болезни. К 1991 г. в мире было зарегистрировано более 100000 случаев пневмоцистоза. В России и странах СНГ эта инфекция до настоящего времени официальной статистикой не учитывается из-за трудности постановки этиологического диагноза на основании клинических проявлений и слабого уровня лабораторной диагностики.

4. Современные представления о пневмоцистной инфекции

4.1. История вопроса

Микроорганизм, впервые описанный в 1909 г. К. Шагесом и выделенный в 1912 г. Ф. Деланое в отдельный вид Pneumocystis carinii, долгое время считали безвредным микроорганизмом. В 1942 г. была доказана его этиологическая роль в интерстициальной плазмоклеточной пневмонии, вспышки которой регистрировались у недоношенных новорожденных и у детей с иммунодефицитными состояниями. Большинство исследователей на основании ряда морфологических признаков (отсутствия в клеточной стенке эргостерола, неэффективности противогрибковых препаратов и, напротив, эффективности противопротозойных лекарственных средств) Pneumocystis carinii относили к простейшим. Однако в 80-е годы прошлого столетия на основании убедительных достижений молекулярной биологии была установлена гомология последовательностей генов 5S рРНК пневмоцист и зигомицет, которая свидетельствует о промежуточном положении пневмоцист в классификации грибов между фикомицетами и высшими грибами. Другими доказательствами принадлежности пневмоцист к царству грибов являются их биохимические и морфологические особенности (поверхностные гликопротеиды, строение клеточной стенки и др.).

4.2. Этиология и патогенез

Возбудитель пневмоцистоза широко распространен среди млекопитающих как среди людей, так и среди различных животных: плохо вскармливаемых жеребят, свиней, коз, кошек, собак. Данные изучения генотипичных и фенотипичных параметров указывают на факт видоспецифичности Pneumocystis carinii. В 1994 г. было принято давать триноминальное латинское название микроорганизмам Pneumocystis carinii, выделенным от разных млекопитающих, включающее видовое название хозяина. Возбудитель пневмоцистоза человека назван Pneumocystis carinii formae specialis Spanish hominis, другое название этого паразита – Pneumocystis jiroveci – по фамилии чешского ученого-паразитолога Отто Йировица, впервые описавшего этот микроорганизм как причину легочного заболевания у человека. Пневмоцистоз, как правило, протекает в виде острых респираторных заболеваний, обострений хронических бронхолегочных заболеваний, обструктивного бронхита, ларингита, а также по типу пневмоний с нарушениями газообмена (интерстициальных пневмоний). Пневмоцистная пневмония даже в фатальных случаях редко выходит за пределы легких, что связано с крайне низкой вирулентностью возбудителя. Однако на фоне нарушенного клеточного иммунитета пневмоцистоз может проявляться и в виде внелегочных поражений (надпочечников, щитовидной железы, печени, селезенки, желудочно-кишечного тракта, сердца, кожи), а также могут развиться отиты, мастоидиты и гаймориты пневмоцистной этиологии, что, впрочем, случается крайне редко. Патогенез внелегочной диссеминации неясен, предполагается лимфогенное и гематогенное распространение возбудителя. Pneumocysti carinii/jiroveci – классический оппортунист, т.к. инфекция, вызванная этим возбудителем, при дефиците гуморального и клеточного иммунитета проявляет себя манифестно. Возможна реактивация латентной инфекции у больных со вторичными иммунодефицитами. Приобретенный иммунитет не стойкий. Рецидивы пневмоцистной пневмонии отмечаются у 10% детей и взрослых с иммунодефицитами, при СПИДе – у 25%. Обследование одних и тех же больных при повторном заболевании методом ПЦР показало наличие нескольких разных генотипов возбудителя пневмоцистоза, что и подтвердило новое заражение этих больных. Таким образом, доказано, что часто происходит свежее заражение отдельных лиц и наблюдаются вспышки пневмоцистных пневмоний в детских коллективах и внутрибольничные – среди взрослых. Pneumocystis carinii/jiroveci – внеклеточный паразит, весь жизненный цикл которого происходит в альвеоле и включает четыре стадии: – трофозоит;
– прециста;
– циста;
– спорозоит.
Размножение паразита сопровождается появлением большого числа трофозоитов – вегетативной формы Pneumocystis carinii/jiroveci диаметром 1 – 5 мкм, одноядерных с 2-слойной клеточной тонкой мембраной. С помощью филоподий они прикрепляются к эпителию легкого, выстланного альвеолоцитами 1-го порядка, чему способствуют фосфолипиды, мукополисахариды, апопротеины, сурфактант, содержащиеся в поверхностном эпителии альвеол, и пролиферируют. Затем трофозоит округляется, формирует утолщенную клеточную стенку и превращается в прецисту овальной формы размером 5 мкм, в которой иногда можно определить внутрицистные тельца. Далее прециста развивается в зрелую толстостенную 3-слойную цисту, наружный слой которой выявляется только при электронной микроскопии, при обычных методах окраски для световой микроскопии его выявить не удается. Изучение морфологии Pneumocystis carinii/jiroveci с помощью метода замораживания-скалывания показало, что ранняя прециста характеризуется наличием одного крупного ядра, скоплением вокруг него митохондрий и тонкой пелликулой, сходной с пелликулой трофозоитов. На следующей стадии прециста имеет 2 – 6 ядер, пелликула утолщается, а в поздней прецисте в цитоплазме вокруг ядер появляются мембраны. Диаметр цисты 7 – 8 мкм, внутри нее находится четное число внутрицистных телец – спорозоитов (чаще 8). Наличие пневмоцист с максимальным числом спорозоитов (величиной 1 – 3 мкм) свидетельствует об активации возбудителя. Формирование спорозоитов напоминает формирование аскоспор аскомицетов. Толстая стенка пневмоцисты содержит ряд гликопротеинов, из которых p 120 связывается с фибронектином, формируя фибронектиновый мостик, соединяющий Pneumocystis carinii/jiroveci с альвеолярным эпителием хозяина и макрофагами. Довольно часто приходится наблюдать внутриклеточно (в макрофагах) расположенные цисты. Полный цикл развития Pneumocystis carinii/jiroveci протекает двумя фазами: сексуальной и асексуальной. В сексуальной фазе в момент заражения зрелые цисты, попавшие в чувствительный организм, разрываются, высвобождая спорозоиты, часть из которых являются гаплоидами (т.е. содержат одинарный набор хромосом – 1/2 от диплоидных). Они сливаются попарно, образуя трофозоиты, способные развиваться в прецисты и далее в цисты. В асексуальной фазе трофозоиты, перетягиваясь, делятся на две клетки, и каждая из них развивается в пневмоцисту. Пневмоцисты обладают выраженным тропизмом к легочной ткани (поражая при этом пневмоциты 1-го и 2-го порядков), который, возможно, обусловлен наличием какого-то особого фактора в альвеолах, необходимого возбудителю, например потребностью в кислороде. Заболевание развивается только на фоне иммунодефицитных состояний. Ведущую роль играют нарушения клеточного иммунитета. Снижение Т-хелперов (СД4+ клеток) и увеличение содержания цитотоксических лимфоцитов, Т-супрессоров (СД8+) приводит к развитию пневмоцистной пневмонии, что было показано в экспериментах на мышах. В практической медицине у ВИЧ-инфицированных больных снижение СД4+ >= 300 в 1 мл является основанием для проведения медикаментозной профилактики пневмоцистоза. У больных пневмоцистозом отмечается местная или системная продукция антител, не обладающих протективным действием. Несмотря на то, что первые исследования свидетельствовали о незначительной роли антител в патогенезе пневмоцистной пневмонии, авторы более поздних работ показали, что гуморальный иммунитет является достаточно важным звеном в защите от возбудителя этой инфекции. Кортикостероиды, применяемые в определенных случаях при лечении больных, опосредовано снижают фагоцитарную и цитолитическую активность альвеолярных макрофагов, повреждая Fc-рецептор на их мембране. Макрофаги переваривают, разрушают и убивают пневмоцисты, реализуя цитокиновый механизм и включая реактивные оксиданты. У недоношенных детей с белковой недостаточностью нарушается специфический синтез иммуноглобулинов и, как следствие, может развиться пневмоцистная пневмония. Инфекционный процесс, связанный с дефектом антителообразования, развивается, как правило, во втором полугодии 1-го года жизни ребенка после исчезновения из кроветворного русла материнских иммуноглобулинов. Приведенные данные свидетельствуют о роли гуморального иммунитета в патогенезе пневмоцистоза. В сыворотке периферической крови определяют специфические антитела классов IgG, IgM и IgA, при этом выявляют дефицит некоторых изотипов антипневмоцистных антител. По гистологическим признакам течение пневмоцистной пневмонии можно разделить на три стадии: – I стадия – начальная, характеризуется наличием цист и трофозоитов, прикрепленных к фибронектину альвеолярной стенки. Для этой стадии характерно отсутствие воспаления стенок альвеол и клеточной инфильтрации, а также каких-либо клинических проявлений; – II стадия – характеризуется десквамацией альвеолярного эпителия и увеличением количества цист внутри альвеолярных макрофагов. На этой стадии могут появиться первые клинические симптомы болезни; – III стадия – финальная, представляет собой реактивный альвеолит с интенсивной десквамацией альвеолярного эпителия, вакуолизацией цитоплазмы альвеолярных макрофагов, моно- или плазмоцитарной интерстициальной инфильтрацией, большим количеством пневмоцист как в макрофагах, так и в просвете альвеол. По мере прогрессирования процесса трофозоиты и детрит накапливаются в просвете альвеол. При этом резко снижается диффузия газов, развивается дыхательная недостаточность. У ослабленных детей можно обнаружить интенсивный инфильтрат из плазматических клеток, что и легло в основу прежнего названия пневмоцистоза – интерстициальная плазмоклеточная пневмония.

4.3. Эпидемиология

Pneumocystis jiroveci широко распространен и выявляется повсеместно, однако наиболее часто пневмоцистную инфекцию диагностировали в США, Канаде, странах Западной Европы. Непрерывность течения эпидемического процесса поддерживается взаимодействием трех факторов: источника инфекции, механизма передачи инфекции и восприимчивости населения. Источником инвазии является больной или носитель этого микроорганизма, о чем свидетельствуют следующие данные: – имеются сообщения о семейных вспышках пневмоцистной пневмонии, эпидемических вспышках в пределах одного отделения; – в воздухе помещений, где находятся больные пневмоцистной пневмонией, определяется ДНК P. jiroveci; – титры антипневмоцистных антител значительно выше у медицинских работников, контактирующих с больными пневмоцистной пневмонией. Среди здорового населения до 10% являются носителями пневмоцист. Механизм передачи пневмоцистоза – аспирационный, а основными путями передачи являются воздушно-капельный, воздушно-пылевой, аэрогенный и ингаляционный. Входными воротами возбудителя служат дыхательные пути. Фактор передачи инфекции – мокрота, слизь верхних дыхательных путей. Возбудитель может неопределенное время находиться на эпителии зева, дыхательных путей больных и здоровых носителей. В семейных очагах, где источником инфекции являлись родители, их ослабленные дети подвергались инфицированию и заболевали пневмоцистными пневмониями. Описаны внутрибольничные заражения детей в отделениях недоношенных, новорожденных в детских больницах или в домах ребенка от медицинского персонала, являющегося носителями пневмоцист. Особенностью вспышек являются: растянутость во времени, вовлечение в эпидемический процесс до 60 – 80% детей, медицинского персонала, преобладание стертых форм типа ОРЗ. Возникновению внутрибольничных вспышек пневмоцистоза способствует перевод детей с явлениями интерстициальной пневмонии без установленного этиологического диагноза из отделений новорожденных в общие палаты больниц. Распространение пневмоцистной инфекции также может быть связано с нарушением противоэпидемического режима в стационарах; нарушением цикличности заполнения палат и их переуплотнением. Наиболее часто заболевают дети в возрасте 7 – 20 дней в период выраженной физиологической гипогаммаглобулиномии. К факторам риска возникновения заболевания в больнице относят дефицит полноценного белкового питания. Другой фактор риска, названный авторами “госпитализм”, включает продолжительное лечение антибиотиками и кортикостероидами, дефекты питания и продолжительные контакты с другими больными. Исследования проб атмосферного воздуха стационаров различного профиля и смывов с медицинского оборудования с помощью разработанной на основе ПЦР методики выявления ДНК Pneumocystis jiroveci в биологических и клинических материалах показали, что ДНК пневмоцист сохраняется при комнатной температуре в течение 12 дней, а также сохраняется и после 2-часового УФ-облучения. После обработки исследуемых поверхностей 0,1% раствором хлорамина с последующим УФ-облучением в течение 30 мин. результаты ПЦР были отрицательными. Обследование медицинского персонала противотуберкулезного стационара, работающего с ВИЧ-инфицированными больными, у которых маркеры острой Pneumocystis jiroveci инфекции выявлялись у 46%, показало, что они также вовлечены в эпидемический процесс и их инфицированность этим микроорганизмом достигает довольно высокого уровня. Маркеры острой пневмоцистной инфекции обнаружены у 34,3% медработников. Полученные результаты позволяют сделать вывод, что медицинский персонал может инфицироваться от больных и, в свою очередь, может являться источником пневмоцистной инфекции. На основании данных сероэпидемиологических исследований показана зависимость частоты инфицирования детей различных групп от условий жизни. Наибольшее число инфицированных Pneumocystis jiroveci (77,6%) было выявлено среди детей из домов ребенка; среди детей, посещающих дошкольные учреждения, инфицировано было 67,5%. При этом, только 41,3% из детей, не посещающих детские учреждения, имели антитела к Pneumocystis jiroveci. Среди детей из домов ребенка был наибольший процент детей с антителами в высоких титрах (43,4%); у детей из дошкольных учреждений высокие титры антител к Pneumocystis carinii/jiroveci наблюдались у 18,8%, тогда как у детей, не посещающих детские учреждения, – всего у 6,0%. Статистические данные достоверны. В эксклюзивном исследовании из плаценты погибшего плода человека были выделены пневмоцисты, что дало основание предположить трансплацентарную передачу микроорганизма. Большое значение в развитии инфекции имеет активация латентной пневмоцистной инфекции на фоне иммунодефицита. Изучение сезонных проявлений пневмоцистоза на протяжении 15 лет с 1994 по 2008 г. показало, что в отличие от других инфекций, передающихся воздушно-капельным и воздушно-пылевым путями, имеющих пик заболеваемости в зимне-весенний период, достоверно наибольшее число больных пневмониями и бронхолегочными заболеваниями пневмоцистной этиологии приходится на август и сентябрь. Изучение сезонных заболеваний этой инфекцией у детей показало, что наибольшее количество случаев приходится на август и сентябрь. Видимо, это связано с возвращением детей после летнего отдыха в организованные детские коллективы. Изучение сезонных проявлений пневмоцистоза среди взрослого населения показало практически равномерное распределение заболеваний этой инфекцией по месяцам в течение года. Выявленная закономерность, вероятно, может объясняться тем, что пневмоцистоз у взрослых развивается на фоне иммунодепрессии, что абсолютно не связано со временем года. Соотношение манифестных и бессимптомных форм в различных возрастных группах колеблется в больших пределах. Группами риска в отношении заражения пневмоцистозом являются: – дети недоношенные, ослабленные новорожденные и дети раннего возраста с гипогаммаглобулинемией, гипотрофией и рахитом; – дети из домов ребенка;
– пожилые люди из домов престарелых;
– больные лейкозом, онкологические больные, реципиенты органов, получающие иммунодепрессанты; – больные туберкулезом;
– больные цитомегалией и другими вирусными инфекциями; – ВИЧ-инфицированные;
– больные, перенесшие массивную кровопотерю; – больные, длительно получающие стероидную терапию; – пациенты с лучевой болезнью.
Для изучения распространенности Pneumocystis jiroveci в России и странах СНГ было проведено обследование 1550 здоровых лиц. На основании определения уровней антител класса IgG было выявлено широкое распространение Pneumocystis jiroveci на всех изученных территориях. Уровень инфицированности в группах взрослого населения составлял в г. Душанбе 45,0%, в г. Йошкар-Оле – 73,0%, в г. Москве – 75,0%, в г. Вильнюсе – 84,0%, в г. Гомеле – 88,5%. Исследование 650 сывороток крови практически здоровых взрослых лиц, проживающих в различных городах Республики Армения (2005), выявило, что средний показатель наличия антител класса IgG составил 68,9% и колебался от 53,2 до 87,7%; наивысшие показатели наблюдались в возрастных группах 16 – 19 лет, 70 лет и старше. В Литве были обследованы дети с различными патологическими состояниями (305 человек), 49,2% из них оказались серопозитивными. Наибольший процент антител был выявлен среди недоношенных детей – 79%, у детей с дерматитом – 76% и в группе с бронхолегочными заболеваниями – 54,8%. Обследование детей г. Вильнюса показало наличие анти-Pneumocystis jiroveci у 35% и только у 2% были обнаружены антитела в высоких титрах, тогда как у детей г. Гомеля у 89% были выявлены антитела Pneumocystis jiroveci, при этом высокие титры были определены у 41%. Мы считаем нужным привести эти данные, т.к. они были получены через пять лет после Чернобыльской аварии и, на наш взгляд, могут иллюстрировать влияние радиации на активацию пневмоцистной инфекции. Тем не менее дети из относительно благополучных регионов представляют собой группу риска в отношении этой инфекции. Острые респираторные инфекции занимают ведущее место в инфекционной патологии детского возраста. Особого внимания требуют дети с острыми повторными заболеваниями верхних и нижних дыхательных путей, характеризующимися частотой течения, сложностями лечения и реабилитации. По данным Е.П. Ковалевой и ряда зарубежных авторов, больные пневмоцистозом чаще встречаются среди детей раннего возраста. Среди недоношенных детей смертность от пневмоцистной пневмонии может составлять 50%. Наши исследования материалов (мокроты) от 176 часто болеющих детей в возрасте от 2 месяцев до 14 лет методами НРИФ и ПЦР выявили антиген Pneumocystis jiroveci и ДНК этого возбудителя у 2,85% обследованных, что подтвердило диагноз “пневмоцистоз” у детей при отсутствии клинических проявлений этого заболевания. Дальнейшие обследования детей и взрослых с заболеваниями респираторного тракта показали высокую пораженность этих контингентов пневмоцистной инфекцией. Из 443 детей у 79 (17,0%) были выявлены антитела класса IgM, свидетельствующие об острой инфекции, при этом в мокроте и бронхоальвеолярном лаваже были обнаружены цисты и трофозоиты у 27 (6,1%) обследованных. Среди 404 взрослых эти показатели были незначительно выше. Антитела класса IgM – у 93 (23,0%) человек, а возбудитель в мокроте и лаваже – у 24 (5,9%). Таким образом показано наличие острой пневмоцистной инфекции у 23,1% детей и у 28,9% взрослых с респираторной симптоматикой. Из анализа мировой литературы, проведенного Hughes W.T., следует, что среди недоношенных новорожденных больные пневмоцистной пневмонией составляют 68,1% от всех заболевших, среди больных лейкемией – 12,3%, другими злокачественными опухолями – 7,3%. При трансплантации органов пневмоцистоз был диагностирован у 3,6%, при первичной иммунной недостаточности – у 2,0%, при коллагенозах – у 0,6%, при нарушениях питания – у 0,3%. В среднем заболеваемость пневмоцистной пневмонией у взрослых, страдающих различными нарушениями иммунитета, составляет 22,7%.

Пневмоцистоз у лиц с иммунодефицитными
состояниями различной природы

Пневмоцистоз у ВИЧ-инфицированных и больных СПИД В России на 31.10.2009 официально зарегистрировано 516167 инфицированных ВИЧ. Однако, по оценкам международных экспертов, их количество превышает данные официальной статистики в 5 – 10 раз. Пневмоцистоз – это ведущая СПИД-ассоциированная инфекция. 3/4 всех случаев пневмоцистных пневмоний приходится на долю больных СПИД. Пневмоцистная пневмония была основным сопутствующим заболеванием у ВИЧ-инфицированных. Изучение ВИЧ-инфекции, как нового инфекционного заболевания, началось с того, что в 1981 г. в г. Лос-Анжелесе были диагностированы 5 случаев пневмоцистных пневмоний в сочетании с саркомой Капоши у молодых и ранее здоровых мужчин – гомосексуалистов. Позже паразитологическими методами исследований был подтвержден пневмоцистоз у 60% взрослых, больных СПИД, и у 70% детей. Сочетание ВИЧ-инфекции и пневмоцистоза резко ухудшает течение основного заболевания. У больных СПИД при отсутствии лечения пневмоцистная пневмония всегда приводит к летальному исходу. При поздней диагностике летальность при первичном заболевании составляет около 40%, своевременно начатое лечение пневмоцистоза позволяет снизить летальность до 25%. Тем не менее через несколько месяцев возможны рецидивы (от 10 до 30%). Наши исследования, проведенные в 2001 – 2002 гг. совместно с сотрудниками ФГУ Центрального НИИ эпидемиологии и ИКБ N 2 г. Москвы (Т.Н. Ермак и др.), сывороток крови больных с диагнозом “ВИЧ-инфекция”, у которых развилась острая пневмония, показали, что 61% взрослых серопозитивны в отношении Pneumocystis jiroveci и 29,8% из них имеют антитела класса IgM, свидетельствующие об острой инфекции; среди детей обнаружено 52,3%, обладающих анти-Pneumocystis jiroveci, у 26,7% из них были выявлены антитела класса IgM. Результаты наших исследований позволили сделать вывод, что этиологическим агентом, вызвавшим острые пневмонии у серопозитивных к Pneumocystis jiroveci ВИЧ-инфицированных пациентов, являлись пневмоцисты. Недавние исследования 483 образцов клинического материала от 360 ВИЧ-инфицированных методом ПЦР, проведенные сотрудниками ФГУ Центрального НИИ эпидемиологии, подтвердили клинический диагноз “пневмоцистная пневмония” в 34% случаев. В исследованиях, проведенных украинскими учеными (2004 г.), была изучена распространенность Pneumocystis jiroveci среди больных с неспецифической патологией легких в условиях Украины. Пневмоцистоз регистрировался у 54% ВИЧ-инфицированных лиц с патологией органов дыхания и у 56% не инфицированных ВИЧ, но с неспецифическими заболеваниями легких. Зараженность пневмоцистной инфекцией у ВИЧ-негативных с неспецифическими заболеваниями легких не зависит от пола и возраста обследованных. Она повышается в холодный сезон года, при проживании в северных регионах Украины, при хронизации патологии в дыхательных органах, а также при наличии в анамнезе у больных производственной вредности и привычки курить. Этими учеными также отмечено, что повышение уровня зараженности Pneumocystis jiroveci ВИЧ-инфицированных больных и числа выделяемых ими цист в мокроте коррелирует со снижением уровня СД4+ в крови. Если в первых сообщениях о СПИД указывалось на пневмоцистоз как на ведущую СПИД-ассоциированную инфекцию, то в настоящее время, помимо пневмоцистоза, токсоплазмоза, цитомегаловирусной инфекции, туберкулез в 42% является причиной смерти больных ВИЧ-инфекцией. Нужно отметить, что заболевание туберкулезом способно вызвать иммунодепрессию, поэтому решили выяснить распространение пневмоцистной инфекции среди этой категории больных. Были обследованы две группы: 125 человек с диагнозом ВИЧ-инфекция стадия 3Б и различные формы туберкулеза и 95 человек с различными формами туберкулеза, но без ВИЧ. Анализ структуры выявленных маркеров пневмоцистной инфекции у ВИЧ-инфицированных на стадии вторичных заболеваний в зависимости от формы туберкулеза показал, что при диссеминированных и генерализованных формах клинически пневмоцистоз проявляется реже, чем при ограниченных формах. Тем не менее обращает на себя внимание тот факт, что при стабилизации процесса диссиминированного и генерализованного туберкулеза пневмоцистная инфекция протекает манифестно. Лабораторные исследования показали, что высокий процент (61,9) больных с маркерами острой и недавно перенесенной пневмоцистной инфекции был выявлен у ВИЧ-инфицированных с ограниченными формами туберкулеза. Среди больных туберкулезом без ВИЧ-инфекции 44,8% имели маркеры острой и недавно перенесенной пневмоцистной инфекции, при этом у лиц с генерализованным туберкулезом маркеры острой инфекции не превышали 34,4%, тогда как у больных инфильтративным туберкулезом они составили 56,3%. Таким образом, было показано, что пневмоцистоз как оппортунистическая инфекция актуален как при СПИД, так и при туберкулезе. Результаты наших исследований согласуются с результатами американских ученых (2000 г.), показавших высокий (89%) уровень смешанного инфицирования возбудителями туберкулеза и пневмоцистоза. Пневмоцистная инфекция у больных с заболеваниями системы крови и гемобластозами. Пневмоцистная пневмония является частым осложнением у больных гемобластозами (49%) и реже у больных солидными опухолями (4%), что объясняется двумя существенными факторами, связанными с нарушениями иммунитета. С одной стороны, для лимфопролиферативных заболеваний характерно нарушение Т-лимфоцитарного звена иммунитета, а с другой стороны, применение ряда иммуносупрессивных препаратов снижает число Т-хелперов. К таким препаратам, прежде всего, относятся глюкокортикостероиды, подавляющие воспалительный ответ организма, фагоцитоз альвеолярных макрофагов и выработку антител к Pneumocystis jiroveci, также они уменьшают число Т-хелперов. Использование флюдорабина, подавляющего Т-лимфоциты, и, в частности, СД4+, часто приводит к осложнению основного процесса пневмоцистной пневмонии. Применение иммуносупрессивной терапии после трансплантации органов также приводит к развитию пневмоцистной пневмонии как вторичного заболевания. В исследовании, проведенном ранее совместно с сотрудниками Гематологического научного центра РАМН (проф. Галстян Г.М. и др.), 27 больных с заболеваниями системы крови, осложненными острой дыхательной недостаточностью (22 человека) и неясными поражениями легких (5 человек) было показано, что клиническая и рентгенологическая картина пневмоцистной пневмонии неспецифична. Диагноз установили на основании исследования бронхоальвеолярного лаважа, биоптатов легкого (на наличие антигенов P. jiroveci) и сыворотки крови (на наличие анти-P. jiroveci кл. IgG и IgM). Пневмоцистная пневмония была диагностирована у 8 из 27 больных. С октября 1997 г. в отделении реанимации ГНЦ РАМН исследование на пневмоцистоз было включено в план обязательного обследования больных с острой дыхательной недостаточностью, а также больных с длительной лихорадкой, у которых имелась картина неясного поражения легких. В 2006 – 2008 гг. нами совместно с сотрудниками ГУ ГНЦ РАМН и ГУ РОНЦ им. Н.Н. Блохина РАМН было проведено обследование 450 пациентов с различными гематологическими диагнозами с подозрением на пневмоцистную пневмонию. Исследовали бронхоальвеолярный лаваж (на антигены P. jiroveci) и сыворотку крови (на наличие анти-P. jiroveci кл. IgG и IgM). Проведенное исследование выявило острую пневмоцистную инфекцию практически у трети обследованных пациентов. У лиц с миеломной болезнью маркеры острой инфекции были зарегистрированы у 43,3% больных; 35,6% – у больных лимфомой. У больных острым лейкозом и анемией диагноз пневмоцистоз был поставлен в 34,3 и 33,3% случаев соответственно. Обследование 45 детей из Морозовской детской клинической больницы с диагнозом иммунная нейтропения показало, что маркеры острой инфекции пневмоцистоза были выявлены у 33,3%. Приведенные данные еще раз подтверждают уязвимость гематологических больных (взрослых и детей) этим активным в отношении иммунодепрессированных лиц оппортунистом.

4.4. Клиническая картина

Продолжительность инкубационного периода минимум 8 – 10 дней, максимум 2 – 5 недель. Начало заболевания похоже на проявление банальной инфекции дыхательных путей, что затрудняет своевременное распознавание пневмоцистоза. Пневмоцистоз у детей развивается обычно на 4 – 6 месяце жизни, когда иммунная система новорожденного еще полностью не сформировалась. Наиболее подвержены этому заболеванию недоношенные, больные рахитом, с гипотрофией и поражениями ЦНС. У детей раннего возраста пневмоцистоз протекает как классическая интерстициальная пневмония с четкими стадиями патологических процессов. На основании морфологических изменений при манифестном течении заболевания выделяют три стадии пораженного легкого: – отечная (7 – 10 дней);
– ателектатическая (до 4 недель);
– эмфизематозная (ее продолжительность вариабельна). Заболевание начинается постепенно.
На первой стадии симптомы поражения легких выражены незначительно. На первый план выступают явления интоксикации – снижается аппетит, прекращается нарастание массы тела, вялость, бледность и цианоз носогубного треугольника, легкое покашливание. Нормальная в начале заболевания температура сменяется субфебрильной. В легких появляются непостоянные мелко- и среднепузырчатые хрипы. Возникает типичное вздутие передневерхних отделов грудной клетки, тимпанический оттенок при перкуссии, особенно в межреберном пространстве. Дыхание учащается до 50 – 70 в минуту, становится поверхностным, иногда бывает покашливание. Во второй ателектатической стадии заболевания выражены симптомы, типичные для интерстициальной пневмонии: подъем температуры до фебрильной (>= 39 °C), резкая одышка, учащенное дыхание до 80 – 100 в минуту, соотношение пульса и дыхания нередко 1:1. В этой стадии появляется навязчивый лающий коклюшеобразный ночной кашель, который сопровождается выделением характерной вязкой, а позже и пенистой мокроты. Постоянный цианоз. Далее происходит нарастание расширения грудной клетки, значительное увеличение межреберных пространств, диафрагма опущена. Выслушивается жесткое, местами ослабленное дыхание, иногда отмечаются мелко- и среднепузырчатые хрипы. Поражения столь массивны, что могут возникать явления легочно-сердечной недостаточности, а в дальнейшем закончиться пневмотораксом. В третьей, эмфизематозной стадии состояние улучшается, уменьшается одышка, урежается дыхание, менее выражено вздутие грудной клетки, но длительно сохраняется коробочный звук при перкуссии. У грудных детей пневмоцистоз может протекать по типу ларингита, обструктивного бронхита или бронхиолита, у детей старше года – как астматический бронхит. В ряде случаев наступает летальный исход при клинической картине отека легких. У более старших детей стадии заболевания стерты и пневмоцистоз в ряде случаев протекает без пневмонии, часто как хронический бронхолегочный процесс. У взрослых пневмоцистная пневмония развивается у лиц с вторичным иммунодефицитом, но в отдельных случаях и без явных признаков иммунодефицита. Инкубационный период краткий – от 2 до 5 суток, начало – острое. Пневмоцистная пневмония может развиться у больных, получающих иммуносупрессивную терапию (кортикостероиды). При медикаментозной иммуносупрессии это заболевание проявляется на фоне снижения дозы кортикостероидов. Продромальный период обычно продолжается 1 – 2 недели. Постепенно температура становится субфебрильной, возникает умеренная одышка при физической нагрузке, усиливается сухой кашель, продуктивный бывает редко. Характерен цианоз, раздувание крыльев носа, тахикардия; могут нарастать приступы сердечно-сосудистой недостаточности. Боли в грудной клетке и плевральные боли возникают нечасто по передней поверхности грудной клетки – ноющего характера, усиливающиеся при дыхании. Пневмоцистная пневмония при СПИД, как правило, характеризуется вялым хроническим процессом. Первоначально аускультативная симптоматика не выявляется. К летальному исходу приводит дыхательная недостаточность, связанная с резким нарушением вентиляции легких и газообмена. Возможны также абсцессы, спонтанный пневмоторакс и экссудативный плеврит. Рентгенологическая картина.
В начале (I стадия) заболевания рентгенологически пневмоцистная пневмония может выявляться у 60% больных. У больных СПИД рентгенологическая картина появляется значительно отсрочено от начала заболевания. Даже при явной клинике пневмоцистной пневмонии у больных после трансплантации костного мозга рентгенологическая картина может быть нормальной в 15% случаев, а у 58% наблюдаются билатеральные инфильтраты. На мысль, что пневмония может быть пневмоцистной, наводит сочетание дыхательной недостаточности с неизмененной рентгенологической картиной. Однако последующие исследования выявляют в прикорневых отделах легких облаковидное понижение прозрачности и усиление интерстициального рисунка. Далее отмечают мелкоочаговые тени, лежащие в обоих полях симметрично, напоминая крылья бабочки. В разгаре заболевания (II стадия) в легких появляются обильные очаговые тени, местами сливающиеся в крупные участки уплотнения, перемежающиеся участками вздутия. Структура легкого становится матовой (“ватной”), т.е. по рисунку напоминает тонкий, неравномерно растянутый слой ваты с более или менее плотными участками. Это же понижение прозрачности может выявляться и при рентгенокомпьютерной томографии. У 75% больных СПИДом определяются диффузные интерстициальные инфильтраты. III стадия характеризуется наличием лобулярных вздутий, расположенных субплеврально, которые могут привести к их разрыву с образованием сухого серповидного пневмоторакса при неполном спадании легкого, т.к. патологические элементы, заполняющие альвеолярную и бронхиальную системы, препятствуют этому. В результате увеличения общего объема легких диафрагма опущена, иногда даже уплощена. При клиническом обследовании пациента выявляют следующие изменения лабораторных показателей: – гипохромную анемию;

9

• гиперлейкоцитоз до 20 – 50 x 10 /л; – эозинофилия достигает 14 – 24%; – СОЭ >= 50 мм/ч; – ЛДГ > 250 и более (до 700 – 800 МЕ/л); – артериальная гипоксемия (РаО > 80 мм рт. ст. и ниже) характерна для 80% больных пневмоцистозом; – увеличение альвеолярно-артериального градиента ((А-а)ДО) характерно для 80% больных пневмоцистозом; – уменьшение Т-хелперов (СД4+) > 200 кл/куб. мл. Еще до недавнего времени считалось, что увеличение суммарной активности лактатдегидрогеназы (ЛДГ) > 250 и более (до 700 – 800 МЕ/л), при норме 150 – 210 МЕ/л говорит об активизации процесса пневмоцистной пневмонии. Работы последних лет показали, что повышенный уровень ЛДГ не является строго специфичным для Pneumocystis jiroveci инфекции, т.к. выявляется у 60% больных пневмониями и указывает на паренхиматозное поражение легких. Патолого-анатомическая картина, как макроскопическая, так и микроскопическая, довольно типичная. Макроскопически – легкие увеличены, тяжелые, плотные на ощупь, бледно-фиолетового цвета. Ткань легких мясистая, легко разрывается, на разрезе серовато-синюшная, мраморного рисунка. При надавливании из легких вытекает пенистая кровянисто-серозная жидкость. При микроскопическом исследовании в просвете альвеол и терминальных бронхиол, особенно в пенисто-ячеистых массах, обнаруживается большое количество пневмоцист. В альвеолах, вокруг конгломератов паразита лежат макрофаги, нейтрофильные лейкоциты. Часто наблюдаются макрофаги, в которых лежат пневмоцисты.5. Лабораторная диагностика

Для диагностики пневмоцистоза необходимо использовать комплекс лабораторных методов исследования, включающий паразитологический и иммунологические тесты (табл. 1).

Таблица 1

ДИАГНОСТИКА ПНЕВМОЦИСТНОЙ ИНФЕКЦИИ

Цель исследования Pneumocystis jiroveci

                                              методы          материал                                                 исследования     исследования                                                                                  Определение антител класса IgG           ИФА, НРИФ     Сыворотка крови                                                                                  Определение антител класса IgM           ИФА, НРИФ     Сыворотка крови     

Определение возбудителя, антигенов и ДНК 1. Морфология Мокрота, бронхо-

                                           2. НРИФ       альвеолярный                                                  3. ПЦР        лаваж, биоптат      

5.1. Правила сбора клинического (секционного) материала для паразитологического и иммунологических исследований 5.1.1. Для патолого-анатомического исследования в течение первых суток после гибели больного производят взятие фрагментов легочной ткани, включающей альвеолы, в стерильные одноразовые флаконы стерильными инструментами. Работу проводят с соблюдением противоэпидемического режима согласно СП 1.3.1285-03 “Безопасность работы с микроорганизмами I – II групп патогенности (опасности)”. Из полученных материалов приготавливают мазки-отпечатки легкого или мазки из пенистого содержимого альвеол. 5.1.2. При жизни легочную ткань получают при проведении трансбронхиальной биопсии при фибробронхоскопии, что позволяет выявить пневмоцисты в 66 – 98%, однако этот метод получения материала показан далеко не всем больным. У больных, которым по той или иной причине противопоказано проведение трансбронхиальной биопсии при прогрессирующем течении заболевания, возможно получение диагностического материала с помощью чрезкожной интраторакальной аспирации. Метод открытой биопсии легкого дает наилучшие (100%) результаты и приравнивается по результату к хирургическому вмешательству, при этом получается достаточно большой объем материала для исследования и ложноотрицательный результат полностью исключается. 5.1.3. В клиниках исследуют бронхоальвеолярный лаваж для выявления цист и трофозоитов. С помощью фибробронхоскопа блокируют один из дистальных бронхов и вводят в него порциями по 20 мл физиологического раствора, общее количество которого составляет 100 – 200 мл, с последующей эвакуацией. Специалисты считают этот метод простым и безопасным. 5.1.4. Более простым методом получения материала для выделения пневмоцист является получение индуцированной мокроты. Через ультразвуковой распылитель делается ингаляция 3% раствором хлорида натрия и собирается мокрота в стерильную чашку. Если мокрота легко отделяется, ее надо собирать несколько раз в течение суток в одну посуду, сохраняя до исследования при t 4 °C. 5.1.5. Для получения материала от детей раннего возраста можно использовать прямую ларингоскопию без медикаментозной подготовки или метод воспроизведения кашлевого рефлекса путем надавливания на корень языка. Слизь при этом забирается тампоном. Из полученного материала готовят мазки для дальнейшего исследования. Лаважную жидкость центрифугируют при 1,5 тыс. об./мин., разводя фосфатным буфером до нужной концентрации, и готовят мазки. Мокроту для разжижения обрабатывают муколитическим раствором спутолизина (дитиотреитол), нейтрализуют фосфатным буфером, инкубируя 3 мин., центрифугируют при 1,5 тыс. об./мин. и готовят мазки. Все перечисленные материалы исследуют как паразитологическими методами с целью выявления всех форм пневмоцист, так и иммунологическими на наличие антигенов Pneumocystis jiroveci. 5.1.6. Для иммунологического исследования сыворотки взятие крови производят из вены. Кровь центифугируют при 1500 об./мин. 10 мин. и отсасывают сыворотку, которую можно сохранять при t 4 – 6 °C в течение недели или в замороженном состоянии при -20 °C достаточно долго. Исследуют антитела в НРИФ и ИФА. 5.2. Паразитологический метод основан на прямом морфологическом выявлении пневмоцист в биологическом материале (легочной ткани, бронхоальвеолярном лаваже (БАЛ), индуцированной мокроте (ИМ). Для окраски паразитологических препаратов с целью выявления Pneumocystis jiroveci используют классические методы: импрегнация метенамин-серебряным нитратом по Гомори, окраска толуидиновым синим, гематоксилином и эозином, по Граму и раствором Шиффа, а также методом Романовского-Гимза. Диагноз “пневмоцистоз” основывается на выявлении паразитов характерных размеров и формы (цисты, прецисты и трофозоиты) или по характерной эозинофильной пене (окраска гематоксилином и эозином), внутри которой лежат цисты. При серебрении по Гомори полисахариды стенки цисты окрашиваются скоплением осадка серебра и создается впечатление, что она нарисована черной тушью, трофозоиты при этом не окрашиваются. Толуидиновый синий также окрашивает стенку цисты, но в пурпурно-фиолетовый цвет. Окраске по Граму и реактивом Шиффа подвергаются как цисты, так и трофозоиты. Наиболее универсальным для выявления цист, трофозоитов и спорозоитов является метод Романовского-Гимза. Характерным и диагностическим является обнаружение розовых цист, оболочка которых при работе микровинтом микроскопа имеет вид прозрачного кольца, а внутри лежат от 4 до 8 красно-фиолетовых включений. Наличие большого количества трофозоитов говорит об активации инфекционного процесса. Витальная окраска нейтральным красным также позволяет выявить возбудителя в активной фазе. Все перечисленные методы окраски требуют высокой квалификации исследователя для точной идентификации Pneumocystis jiroveci; к тому же эти методы служат лишь для индикации и большинство из них направлены на общие грибные полисахариды оболочки цист. 5.3. Молекулярная диагностика пневмоцистоза В настоящее время лицензированных молекулярно-генетических тест-систем для диагностики пневмоцистоза пока нет. Американским исследователям (T.K. Jensen, M. Boye, V. Bille-Hansen, 2001) удалось применить гибридизацию in situ в целях выявления Pneumocystis carinii в легких крыс и человека с использованием биотинимеровананных олигонуклеотидных зондов, нацеленных на рибосомальную РНК (rRNA), а также в легких человека и хорьков путем флуоресцентной гибридизации in situ, нацеленной на специфические малые подгруппы рРНК генов. В ряде работ показано определение пневмоцист методом ПЦР путем амплификации ДНК паразита с праймерами, специфичными для митохондриальной рРНК, в серии конечных разведений исследуемых материалов. Исследуемые образцы подвергали перевариванию притеинкиназой К в течение 2 ч при 56 °C, экстрагировали фенол-хлороформом, разбавляли и амплифицировали с pAZ102E и H. Затем проводили электрофорез продуктов ПЦР в 2% агарозном геле и окрашивали этидиум-бромидом. ДНК экстрагировали из исследуемого материала, серийно разбавляли до разведения 1:20000. Хотя этот метод не стандартизирован, но его результаты хорошо согласовывались с результатами, полученными другими методами. 5.4. Иммунологические методы выявления маркеров пневмоцистоза Иммунофлюоресцентные методы для выявления цист и трофозоитов основаны как на использовании моноклональных, так и поликлональных антител. Мышиные моноклональные антитела могут быть получены против цист или против трофозоитов, также против отдельных антигенов Pneumocystis jiroveci/carinii. В настоящее время только две фирмы в Европе выпускают тест-системы для диагностики пневмоцистоза: – Германия выпускает тест-системы РИФ на основе моноклональных антител для выявления пневмоцист в мазках из мокроты и бронхоальвеолярных смывов. – Франция выпускает тест-системы ИФА для определения антител к Pneumocystis jiroveci в сыворотке крови. В России производят “ПневмоцистоФлюоАГдиагностику” (регистрационное удостоверение N ФСР 2009/06120) – набор реагентов предназначен для проведения непрямой реакции флюоресценции для выявления всех форм пневмоцист (цист, прецист и трофозоитов) в мазках, приготовленных из мокроты, бронхоальвеолярного лаважа. Иммунологические методы, выявляющие специфические антитела классов IgG и IgM (НРИФ и ИФА), также играют значительную роль в диагностике пневмоцистоза, особенно при эпидемиологических исследованиях или при диагностике, когда у больного невозможно взять лаважную жидкость или мокроту. Антитела класса G среди здорового населения выявляют достаточно часто (60 – 80%). Наличие анамнестических анти-Pneumocystis jiroveci класса IgG говорит о встрече с этим инфекционным агентом в прошлом в течение жизни. Исследование антител должно происходить в динамике при обязательном титровании сыворотки. Выявление 4-кратного нарастания IgG и/или определение антител IgM против Pneumocystis jiroveci говорит об остром инфекционном процессе, вызванном этим возбудителем. Обнаружение антител к пневмоцисте у детей раннего возраста (до 1 года) имеет диагностическое значение. Набор реагентов “ПневмоцистоСтрип” (регистрационное удостоверение N ФСР 2009/0619) предназначен для выявления антител к антигену Pneumocystis carinii в сыворотках крови больных детей и взрослых с подозрением на пневмоцистоз и у здоровых при проведении эпидемиологических исследований. Этот набор основан на непрямом иммуноферментном анализе на твердой фазе с использованием пероксидазы хрена в качестве маркерного фермента. Применение комплекса диагностических методов позволяет проводить своевременную качественную прижизненную диагностику, за которой должна последовать адекватная терапия. На основании анализа контингентов, входящих в группы риска в отношении пневмоцистоза, и методов диагностики, применяемых в наших исследованиях, был разработан предлагаемый алгоритм лабораторной диагностики пневмоцистоза (рис. 1).

АЛГОРИТМ ЛАБОРАТОРНОЙ ДИАГНОСТИКИ ПНЕВМОЦИСТОТА

Категории обследуемых

Иммунодефицитные пациенты Новорожденные дети

                    Гематологические            ВИЧ-инфицированные                                                       больные                  Больные СПИДом                                 

                     БАЛ,       Сыворотка     Мокрота       Сыворотка        Мокрота       Сыворотка   Материалы        биоптат        крови                       крови                          крови    

                               ИФА  НРИФ                   ИФА  НРИФ     Морфоло-  НРИФ   НРИФ  ИФА                                                                          гический                    

               Морфоло-    НРИФ            Морфоло-    НРИФ                                          Методы       гический                    гический                                                 

Классы Ig IgM IgG IgM IgG IgM IgG IgM IgG IgG IgM IgG IgM

Анализ результатов Анализ результатов

Рис. 1

6. Профилактика и лечение пневмоцистоза

6.1. Профилактика

Профилактика пневмоцистоза может быть разделена на санитарно-эпидемиологическую и медикаментозную. Учитывая широкую распространенность этого возбудителя и высокий процент носителей среди взрослого населения, необходимо проводить обследования по эпидемиологическим показаниям медицинского персонала детских учреждений, больниц, онкологических и гематологических центров, центров трансплантации и сердечно-сосудистой хирургии на носительство Pneumocystis jiroveci, чтобы исключить внутрибольничную инфекцию. Полноценное питание уменьшает риск заболевания пневмоцистозом. Как уже говорилось, важность белкового питания показана на модели мини-свиней. Румынскими учеными показано, что в 90% подтвержденных случаев пневмоцистоза белковое недоедание является самым тяжелым фактором риска при заболевании детей раннего возраста. Медикаментозная профилактика пневмоцистной пневмонии делится на первичную и вторичную. Первичная профилактика должна предотвратить пневмоцистоз у еще не болевших людей. Основной критерий для начала профилактики – снижение числа СД4+ лимфоцитов ниже 200. Тем не менее до сих пор нет единого мнения, когда начинать первичную профилактику. Вторичная профилактика проводится в целях предупреждения повторного заболевания пневмоцистной пневмонией и подразумевает постоянный прием Бисептола 480 в профилактической дозе препарата после первичного эпизода заболевания. Ориентиром для начала медикаментозной профилактики пневмоцистоза у больных СПИД, гемобластозами или при трансплантации органов служит уровень СД4+ ниже 300 в куб. мл, также увеличение альвеолярно-артериального кислородного градиента (А-а > 25 мм рт. ст.). При этом нужно учитывать, что у больного не развивается пневмоцистная пневмония пока он принимает лекарственные препараты. Для отдельных групп больных профилактика может продолжаться 6 – 12 мес. Наиболее эффективным противоэпидемическим мероприятием является раннее выявление и изоляция больных, что позволяет предотвратить возникновение и распространение внутрибольничной инфекции. После выписки больных необходима заключительная дезинфекция палат: влажная уборка, ультрафиолетовое облучение и обработка предметов 5% раствором хлорамина.

6.2. Лечение

Применение высокоактивной антиретровирусной терапии (ВААРТ) вызывает резкое снижение случаев вторичных осложнений ВИЧ-инфекции, включающих в т.ч. и пневмоцистную пневмонию. Тем не менее для лечения пневмоцистоза необходима максимально этиотропная терапия, при этом нужно подчеркнуть, что существующие антибиотики против этого возбудителя не эффективны. Наиболее часто при лечении детей, а также больных СПИД, гемобластозами и при трансплантации органов с клиникой пневмоцистоза выбирают триметоприм-сульфаметоксазол, который является ингибитором системы фолиевой кислоты. Однако у 60% пациентов возможно развитие побочных реакций, таких как лейкопения, сыпь, тошнота, анемия, нейтропения. У 50% больных СПИД эти явления могут проявиться на 11 день с начала применения препарата. В настоящее время разрабатываются новые классы противогрибковых антибиотиков, активных в отношении Pneumocystis jiroveci – пневмокандины и бенаномицины. В настоящее время ведется поиск и разработка новых препаратов, активно действующих на Pneumocystis jiroveci, из уже известных групп, как например WR6026 – представитель 8-аминохинолинов и вместе с тем новые селективные ингибиторы дегидрофолатредуктазы. Еще одним направлением (пока экспериментальным) в терапии пневмоцистоза является применение синтетического сурфактанта в сочетании со стандартной терапией. Необходимо отметить, что после проведенного лечения и выздоровления полного восстановления сурфактантной системы легких не происходит. Это может явиться причиной колонизации легких другими микроорганизмами. Это показано рядом авторов, в т.ч. в материалах, приведенных ранее.

Список литературы

1. Галстян Г.М., Городецкий В.М., Тихонова Л.Ю. и др. Клинические проявления, диагностика и течение пневмоцистной пневмонии у больных с заболеваниями системы крови//Терапевтический архив. 1999. N 7. С. 33 – 39.
2. Ермак Т.Н., Литвинова Н.Г., Самитова Э.Р. и др. Пневмоцистная пневмония в сочетании с туберкулезом как первые клинические проявления на поздних стадиях ВИЧ-инфекции//Терапевтический архив. 2005. N 11. С. 21 – 23.
3. Ермак Т.Н., Ревкова Т.М., Скворцов П.А. Клиническая диагностика пневмоцистной пневмонии у больных ВИЧ-инфекцией//Эпидемиол. и инфекц. бол. 2004. N 4. С. 52 – 54.
4. Ермак Т.Н., Самитова Э.Р., Токмалаев А.К. и др. Пневмоцистная пневмония, туберкулез легких, их сочетание у больных ВИЧ-инфекцией//Эпидемиология и инфекционные болезни. 2008. N 3. С. 34 – 38.
5. Ковалева Е.П., Семина Н.А., Ермак Т.Н. Пневмоцистоз – от зооноза к антропонозу//Мат. VIII съезда ВОЭМП/МЗ РФ, РАМН, ВНПОЭМП. М., 2002.
6. Кунакбаева А.Ф., Зигангирова Н.А., Каражас Н.В. и др. Выявление ДНК Pneumocystis carinii в клиническом материале у детей с респираторной патологией//ЖМЭИ. 2006. N 6. С. 44 – 47.
7. Кунакбаева А.Ф., Каражас Н.В., Зигангирова Н.А. и др. Выявление ДНК Pneumocystis carinii в пробах воздуха и смывах с медицинского оборудования в больничных стационарах//ЖМЭИ, 2006. N 7. С. 100 – 103.
8. Лысенко А.Я., Турьянов М.Х., Лавдовская М.В. и др. ВИЧ-инфекция и СПИД-ассоциируемые заболевания. М., 1996.
9. Пневмоцистоз – эпидемиология, клиника, диагностика и лечение: Метод, рекомендации/Правительство Москвы, Комитет здравоохранения; Сост. Н.В. Каражас, Н.А. Малышев, К.З. Смагулов. М., 1999. 17 с.
10. Сафонова А.П., Шипулина О.Ю., Шахгильдян В.И. и др. Молекулярная диагностика пневмоцистной пневмонии у ВИЧ-инфицированных больных с легочной патологией//Эпидемиология и инфекционные болезни. 2008. N 3. С. 58 – 60.
11. Юдицкий М.В., Пироцкий Н.Н., Клюшникова И.Л. и др. Особенности клиники туберкулезного процесса у больных на поздних стадиях ВИЧ-инфекции//В кн.: Сборник материалов Научно-практической конференции “Проблемы туберкулеза у больных ВИЧ-инфекцией”. М., 2005. С. 119 – 120.
12. Ascioglu S., Rex J. H., de Pauw B. et al. Defining opportunistic invasive fungal infections in immunocompromised patients with cancer and hematopoietic stem cell transplants: an international consensus//Clin.Infect.Dis, 2002. vol. 34-p. 7.
13. Bartlett M. S., Vermund S. H., Jacobs R. et al. Detection of Pneumocystis carinii DNA in air samples: likely environmental risk to susceptible persons//J.Clin.Microbioe. Oct. 1997. vol. 35. P. 2511 – 2513.
14. Caliendo A. M., Peter L. Hewitt, Jessica M. Allega, et al. Perfomance of a PCR Assay for Pneumocystis carinii from Respiratory Specimens//J.Clin.Microbioe. Apr. 1998. vol. 36. N 4. P. 979 – 982.
15. Collin B. A., Ramphal R. Pneumonia in the compromised host including cancer patients and transplantant patients//Infect. Dis. Clin. North. Am. 1998. vol. 12. P. 781.
16. Curtis J.Randall, Paul R. Yarnold, David N. Schwartz et al. Improvements in Outcomes of Acute Respiratory Failure for Patients with Human Immunodeficiency Virus-related Pneumocystis carinii Pneumonia//Am.J.Respir.Crit.Care Med. Aug. 2000. vol. 162. N 2. P. 393 – 398.
17. Gigliotti F, Haidaris C. G. Antigenic characterization of Pneumocystis carinii//Semin. Respir. Infect. 1998 Dec vol. 4. N 13. p. 313 – 22.
18. Fishman J. A. Prevention of infection due to Pneumocystis carinii//Antimicrob. Agents. Chemother. 1998, vol. 42. P. 995.
19. Helweg-Larsen J., Jensen J. S., Benfield T. et al. Diagnostic use of PCR for detection of Pneumocystis carinii in oral wash samples//J.Clin.Microbioe. 1998, vol. 36, 2068 – 2072.
20. Hughes Walter T. Pneumocystis carinii vs. Pneumocystis jiroveci: Another Misnomer//Emerg. Infect. Dis. Feb. 2003. vol. 9. N 2. P. 276 – 277.
21. Jensen T. K., Boye M., Bille-Hansen V. Application of Fluorescent In Situ Hybridization for Specific Diagnosis of Pneumocystis carinii Pneumonia in Foals and Pigs//Vet Pathol. 2001. vol. 38. P. 269 – 274.
22. Koziel H., Phelps D. S., Fishman J. A. et al. Surfactant protein-A reduces binding and phagocytosis of Pneumocystis carinii by human alveolar macrophages in vitro//Am. J. Respir. Cell Mol. Biol. 1998, vol. 18. P. 834 – 843.
23. Ledergerberg В., Mocroft A., Reiss P. et al. Discontinuation of secondary prophylaxis against Pneumocystis carinii pneumonia in patients with HIV infections who have a response to antiretroviral therapy//N. Engl. J. Med. 2001; 344. P. 168 – 174.
24. Nevez G., Raccurt C., Jounieaux V. et al. Pneumocystosis versus pulmonary Pneumocystis carinii colonization in HIV-negative and HIV-positive patients//AIDS. 1999. Mar. 13 (4). P. 535 – 6.
25. Vargalis S. L., Carolina A.Ponce, Francis Gigliotti et al. Transmission of Pneumocystis carinii DNA from a Patient with P. carinii Pneumonia to Immunocompetent Contact Health Care Workers//J.Clin.Microbiol. Apr. 2000. vol. 38. N 4. P. 1536 – 1538.

---

Документ введен в действие с 28 июня 2010 года. Текст документа

Утверждаю
Руководитель Федеральной
службы по надзору в сфере
защиты прав потребителей
и благополучия человека,
Главный государственный
санитарный врач
Российской Федерации
Г.Г.ОНИЩЕНКО
28 июня 2010 года

3.1.2. ИНФЕКЦИИ ДЫХАТЕЛЬНЫХ ПУТЕЙ

КРИТЕРИИ РАСЧЕТА ЗАПАСА ПРОФИЛАКТИЧЕСКИХ И ЛЕЧЕБНЫХ ПРЕПАРАТОВ, ОБОРУДОВАНИЯ, ИМУЩЕСТВА, ИНДИВИДУАЛЬНЫХ СРЕДСТВ ЗАЩИТЫ И ДЕЗИНФИЦИРУЮЩИХ СРЕДСТВ ДЛЯ СУБЪЕКТОВ РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИ НА ПЕРИОД ПАНДЕМИИ ГРИППА

МЕТОДИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ
МР 3.1.2.0004-10

1. Разработаны НИИ гриппа Северо-Западного отделения РАМН, Федеральной службой по надзору в сфере защиты прав потребителей и благополучия человека, Управлением Роспотребнадзора по Новосибирской области, Управлением Роспотребнадзора по Ставропольскому краю, Министерством здравоохранения Ставропольского края, ФГУН “НИИ дезинфектологии” Роспотребнадзора.
2. Утверждены и введены в действие руководителем Федеральной службы по надзору в сфере защиты прав потребителей и благополучия человека, Главным государственным санитарным врачом Российской Федерации Г.Г. Онищенко 28 июня 2010 года.
3. Введены взамен методических рекомендаций “Критерии расчета запаса профилактических и лечебных препаратов для субъектов Российской Федерации на период пандемии гриппа” от 04.08.2005 N 01-11/148-05.
4. Область применения

1.1. Методические рекомендации содержат критерии расчета потребностей в профилактических и лечебных препаратах, коечном фонде, дезинфицирующих средствах, оборудовании для искусственной вентиляции легких (ИВЛ) на период пандемии гриппа. 1.2. Методические рекомендации предназначены для специалистов органов управления здравоохранением и территориальных органов, осуществляющих санитарно-эпидемиологический надзор.

2. Общие положения

Первые сведения о распространении нового вируса гриппа были получены в середине марта 2009 г. из Мексики, где в конце эпидемического сезона было зарегистрировано необычное увеличение количества случаев гриппоподобных заболеваний. К середине апреля случаи гриппоподобных заболеваний, часто сопровождавшиеся тяжелой пневмонией, были выявлены в разных регионах Мексики в основном среди здоровых молодых людей. Тогда же вирус был обнаружен в США (штаты Калифорния, Техас). В первой декаде мая Всемирная организация здравоохранения (ВОЗ) объявила 5 фазу – начало пандемии. Одиннадцатого июня была объявлена 6 фаза, т.е. развитие пандемии. К этому времени новый вирус гриппа A распространился по странам Южного полушария и стал причиной эпидемий, вытеснив другие субтипы вируса [7]. В ряде европейских стран вирус вызвал обширные вспышки гриппа. В мае-июне отмечены случаи заноса вируса гриппа A(H1N1)v в Россию – в г. г. Москву, Санкт-Петербург, Екатеринбург. Возбудитель новой пандемии гриппа представляет собой сложный реассортант, в состав которого вошли гены от классического вируса свиного гриппа (HA, NP, NS), гены вируса гриппа свиней евроазиатской линии (M и NA), перешедшие к ним от вируса птиц в конце 70-х годов, и гены полимеразного комплекса – PA, PB2, PB1 – от вируса гриппа свиней североамериканской линии, в свою очередь являющегося реассортантом и включившего ген PB1 от вируса гриппа A(H3N2) человека. В настоящее время, чтобы отличить пандемический вирус от сезонного вируса, имеющего ту же антигенную формулу A(H1N1), новый вирус обозначается как A(H1N1)v, (H1N1)-2009, S-OIV и т.п. Эпидемия гриппа в России началась в конце сентября на Дальнем Востоке (г. Южно-Сахалинск). Неделей позже начался эпидемический рост заболеваемости в г. Калининграде. К концу октября 2009 г. эпидемия гриппа A(H1N1)v была зарегистрирована практически во всех наблюдаемых городах Дальневосточного округа и в 8 из 11 городов Сибири и Урала. С отставанием на 1 – 2 недели к центральной части России эпидемия шла и из северо-западных городов – Калининграда и Мурманска. В г. Москве начало эпидемии зарегистрировано на 43, в Санкт-Петербурге – на 44 неделе года. Большинство городов Поволжья, центральной и южной России в эпидемию были вовлечены позже – на 45 – 46 неделях года. В целом по стране пик эпидемии пришелся на 47 – 49 недели (2 и 3 декады ноября). Существенное снижение заболеваемости гриппом и ОРВИ в целом на территории страны отмечено со второй половины декабря 2009 г. Наиболее высокая заболеваемость (10,2 – 10,3%) была зарегистрирована в городах Дальневосточного и Сибирского регионов, особенно в таких городах, как Чита (19,2%), Магадан (12%), Южно-Сахалинск (11,7%), самая низкая – 5,7% в Южном федеральном округе. Так, в г. Ростове-на-Дону заболеваемость составила 4,3%, в Краснодаре – 2,3% (Приложение, табл. 1). Соответственно продолжительность эпидемии в округах колебалась от 8 недель в Дальневосточном, 7 – 8 недель в Сибирском, до 5 – 8 недель – в Южном и Приволжском федеральных округах. По данным вирусологических лабораторий глобальной сети надзора за гриппом ВОЗ и Федерального центра по гриппу (НИИ гриппа СЗО РАМН), новый возбудитель гриппа за время циркуляции не претерпел существенных изменений. Результаты секвенирования указывают на генетическую стабильность вируса и соответствуют штаммам, используемым для производства пандемических вакцин – A/Калифорния/07/09, A/Техас/05/09. Как правило, появление пандемического вируса гриппа вызывает цикл эпидемий с убывающей во времени интенсивностью. Вместе с тем нельзя исключить из-за близкого генетического родства вируса A(H1N1)v с вирусом A(H1N1) 1918 г. повышение его вирулентности [8]. Это опасение, а также уроки первой эпидемии начавшегося пандемического цикла вируса A(H1N1)v дают все основания для совершенствования планов по подготовке к последующим эпидемическим событиям.

3. Клиника гриппа A(H1N1)v

В целом симптомы гриппа A(H1N1)v похожи на симптомы при сезонном гриппе, хотя многие специалисты отмечают более частое развитие диспепсического синдрома. Ведущими симптомами являются: лихорадка, головная боль, слабость, сухой кашель, боль в горле, ринит. Мышечные боли и желудочно-кишечные явления отмечались в основном у детей. Инкубационный период заболевания составил от 1 до 7 дней, риск вторичного заражения (индекс контагиозности) – около 22% [9]. Среди лабораторно подтвержденных случаев у молодых людей, по данным специалистов из Центра по контролю за заболевшими в США (CDC), была следующая частота симптомов:

• кашель – 98%;
• лихорадка – 96%;
• повышенная утомляемость – 89%;
• головная боль – 82%;
• боль в горле – 82%;
• абдоминальные боли – 50%;
• диарея – 48%;
• диспноэ – 46%;
• общие боли – 46%. Наиболее частым осложнением гриппа была пневмония. При этом гораздо чаще, чем при “сезонном” гриппе, развивалась первичная вирусная пневмония. Это редкое осложнение, характеризующееся высокой смертностью. Она возникает в случае, если грипп вызван вирусом высочайшей вирулентности. При этом развиваются “молниеносные” смертельные геморрагические пневмонии, продолжающиеся не более 3 – 4 дней. Истинная первичная гриппозная пневмония может наблюдаться прежде всего у больных, страдающих хроническими заболеваниями сердца и легких, сопровождающимися застойными явлениями в легких. В значительном проценте случаев заболевание осложняется также инфекцией, вызванной Streptococcus pneumoniae, Haemophilus influenzae или Staphylococcus aureus. Более редко встречается комбинированная инфекция (вирусная и бактериальная пневмония). Наиболее неблагоприятно сочетание гриппа и стафилококковой инфекции. В период эпидемии гриппа стафилококковые пневмонии составляют 40 – 60% и отличаются особой остротой течения, быстротой нарастания и изменения клинической симптоматики, склонностью к абсцедированию и развитию других гнойных осложнений. При тяжелых формах осложненного гриппа, особенно в случаях с летальным исходом, пневмонии преимущественно связаны со стафилококком. Центральная нервная система также может вовлекаться в патологический процесс, и ее поражение характеризуется определенным полиморфизмом: асептический менингит, энцефалит. Картина неврологических симптомов при осложненном течении гриппа может дополняться признаками миозита и рабдомиолиза. Эти проявления чаще встречаются у детей. Среди других осложнений следует указать на возможность развития инфекционно-аллергического миокардита, перикардита. Анализ случаев смертельного исхода от лабораторно подтвержденного гриппа, вызванного A(H1N1)v в России, выявил, что наиболее часто отягчающими обстоятельствами являлись заболевания эндокринной системы – в 9,2% случаев, в т.ч. ожирение – в 5,8%. Иммунодефицитные состояния, включая ВИЧ, болезни крови и новообразования, встречались в 5,3% случаев, заболевания сердечно-сосудистой системы – в 6,4%, хронические заболевания легких – в 3,6%, беременность – в 4,5% случаев.4. Критерии расчета запаса лечебных и профилактических препаратов, аппаратов для искусственной вентиляции легких (ИВЛ) на период пандемического сезона

Готовность к пандемии в существенной степени определяется наличием неснижаемого запаса основных препаратов (этиотропных, симптоматических, патогенетических и реанимационных средств). Стратегия защиты населения в период пандемии должна быть направлена на сохранение жизнедеятельности социальных структур и предотвращение смертельных исходов от гриппа и его осложнений. Исходя из этого первоочередной защите подлежит медицинский персонал, работающий непосредственно с больными или высокозаразным инфекционным материалом (персонал инфекционных стационаров, поликлиник, бригад скорой помощи, эпидемиологи, вирусологи). При высокой одномоментной заболеваемости велика вероятность дезорганизации хозяйственной и социальной жизни. Ввиду этого следует также проводить профилактику гриппа среди категории работников, обеспечивающих жизнедеятельность региона, например службы общественного порядка, транспорта и т.п. Обязательной защите подлежат контингенты высокого риска осложнений гриппа, особенно дети 0 – 6 лет. Следует заранее определить численность этих контингентов в регионе и порядок распределения вакцин и других средств защиты среди них. При расчете запасов препаратов, необходимых для профилактики и лечения гриппа в первую пандемическую волну, следует учитывать следующие факторы: – численность и возрастная структура населения в регионах; – заболеваемость и процент госпитализации (прогнозируемое число амбулаторных и стационарных больных); – возрастная структура заболевших и госпитализированных; – численность групп риска инфицирования и порядок приоритетности их защиты; – возрастные пороги использования препаратов; – чувствительность вирусов к химиопрепаратам. Численность населения в регионах, возрастная структура. Для расчета потребностей региона в лечебных и профилактических препаратах, помимо общероссийских показателей, необходимо иметь сведения о численности и возрастном составе населения в регионе, поскольку местные показатели могут значительно отличаться от средних по России. Заболеваемость и процент госпитализации. Возрастная структура. В России так же, как и в других странах, переживших эпидемии, вызванные новым вирусом A(H1N1)v, в основной структуре заболевших преобладали дети школьного возраста и молодые люди. Заболеваемость детей 0 – 2 и 3 – 6 лет была традиционно высока, но превышала среднюю эпидемическую заболеваемость за последние 20 лет всего на 2 – 7%, тогда как в возрастной группе 7 – 14 лет превышение достигло 12,1%, что было в 1,6 раза выше, чем в обычные эпидемии (рис. 1 – здесь и далее рисунки не приводятся). Минимальная заболеваемость – 1,3% была у лиц старше 65 лет. Вместе с тем заболевания среди детей 0 – 2, 3 – 6 и 7 – 14 лет протекали относительно легко, что подтверждается достаточно редкой госпитализацией заболевших: 5,3, 1,9 и 1,5% соответственно. Эти показатели были на 0,2 – 0,5% ниже, чем в предыдущую эпидемию смешанной этиологии (A/H1N1, AH3N2, B) в январе – мае 2009 г. (рис. 2). Больные в возрасте 15 – 64 лет и старше 65 лет нуждались в госпитализации в 3,4 и 2,8 раза чаще, чем в предыдущую эпидемию. В среднем процент госпитализации в эпидемию гриппа A(H1N1)v составил для больных 15 – 64 лет – 2,4% и для больных 65 лет и старше – 1,4%. В целом госпитализации в Российской Федерации подлежало 2,6% от всех заболевших. Всемирная организация здравоохранения по результатам анализа ситуации в разных странах (Приложение, табл. 2) определила средний процент госпитализации – 10%. При этом 25 – 30% госпитализированных нуждались в интенсивной терапии, а 12% госпитализированных – в подключении к аппарату искусственной вентиляции легких (ИВЛ). По данным инфекционных стационаров, в России 7 – 12% госпитализированных нуждались в ИВЛ. Примерный расчет санитарных потерь в субъекте Российской Федерации с численностью населения 39,5 млн. чел. приведен в табл. 3 Приложения. Одним из показателей тяжести эпидемии является летальность от гриппа. По данным, представленным 38 городами – опорными базами ФЦГ, из общего количества случаев смерти от лабораторно подтвержденного гриппа 92,4% приходилось на возраст 18 – 64 года, 4,5% – на детей 0 – 17 лет и 3,0% на лиц 65 лет и старше (рис. 3). Показатели летальности в эпидемию гриппа A(H1N1)v в 50 – 100 раз превышали аналогичные показатели в эпидемии 2 последних десятилетий. Возрастные пороги использования препаратов. При расчете запасов химиопрепаратов следует учитывать возрастные пороги их использования, а также продолжительность курса химиотерапии. Ниже представлены основные препараты, запасы которых целесообразно иметь на случай пандемии. К таким препаратам относятся этиотропные антивирусные препараты, индукторы и препараты интерферона, жаропонижающие и противовоспалительные средства, антибиотики. В настоящее время для этиотропного лечения применяют препараты – ингибиторы нейраминидазы. Вирусная нейраминидаза – один из двух поверхностных белков вируса, против которых направлен антивирусный иммунитет. Она обеспечивает высвобождение вирусных частиц из инфицированной клетки и ускоряет распространение вируса от клетки к клетке. Ингибиторы нейраминидазы подавляют репликацию вируса, снижают его патогенность, уменьшают выделение вируса из организма. Осельтамивир (“Тамифлю”) (капсулы по 75 мг, суспензия по 12 мг/мл). Взрослым и подросткам с массой более 40 кг – 75 мг дважды в сутки 5 дней (применение у других категорий пациентов см. ниже). Занамивир (“Реленза”) (ингаляционный препарат по 5 мг в одной дозе (ингаляции)). Взрослым и детям старше 5 лет: 2 ингаляции дважды в день в течение 5 дней. Побочные эффекты: может вызвать бронхоспазм и обострение сопутствующих заболеваний дыхательной системы и не рекомендуется больным с такими заболеваниями. Ингибиторы вирусного белка M2-белка.
Амантадин и ремантадин. Противовирусный эффект этих препаратов заключается в блокаде ионного канала, образуемого вирусным белком M2. Это препятствует диссоциации основного мембранообразующего белка M1 от вирусной РНК и транскрипции генома. Противопоказания: амантадин – беременность первый триместр, период лактации; ремантадин – детский возраст до 1 года, гиперчувствительность, период лактации, беременность. Однако следует учитывать, что применение препаратов адамантанового ряда в качестве этиотропных антивирусных препаратов при гриппе A(H1N1)v неэффективно, т.к. вирусы гриппа A(H1N1)v, изолированные в России и других странах, являются устойчивыми к указанным препаратам. Имеются также препараты с менее однозначным механизмом действия. В России получил распространение арбидол – представитель класса индолов. Детерминантой чувствительности вируса к арбидолу является гемагглютинин. Арбидол действует на ранней стадии вирусной репродукции – ингибирует процесс слияния вирусной оболочки с мембранами эндосом при pH 7,4, приводящий к высвобождению вирусного нуклеокапсида и началу транскрипции. Терапевтическая эффективность этого препарата обусловлена также и его иммуномодулирующим, интерферониндуцирующим и антиоксидантным эффектами. Ингавирин (2-(имидазол-4-ил)-этанамид пептандиовой-1,5 кислоты). Подавляет репродукцию на этапе ядерной фазы и цитопатическое действие вирусов гриппа типов A и B, аденовирусов. Оказывает модулирующее действие на функциональную активность системы интерферона. Для профилактики и лечения гриппа в нашей стране широко применяются препараты интерферона (ИФН) и их индукторы. Многообразие физиологических функций ИФН делает их одним из важнейших компонентов врожденного иммунитета и во многом определяет исход вирусных инфекций. Механизм их действия заключается в избирательном подавлении отдельных этапов репродукции вирусов без существенного нарушения жизнедеятельности клеток макроорганизма. Наиболее распространенными препаратами интерферона являются рекомбинантные (генноинженерные) соединения: альфарон, ингарон, гриппферон, виферон, реаферон-ЕС-липинт и др. К индукторам интерферона относятся соединения синтетического и природного происхождения. В результате многолетнего целенаправленного скрининга были выявлены и рекомендованы для практического применения такие препараты, как неовир (низкомолекулярные синтетические соединения), кагоцел, ларифан, ридостин (природные соединения). Большинство из них показали эффективность при профилактике и лечении острых респираторных вирусных инфекций. В рамках федеральной целевой программы “Исследования и разработки по приоритетным направлениям развития научно-технологического комплекса России на 2007 – 2012 гг.” в НИИ гриппа РАМН завершены доклинические исследования и I фаза клинических испытаний нового отечественного противовирусного препарата “Триазавирин”, являющегося аналогом нуклеозидов. Препарат проявил высокую противовирусную активность в отношении широкого спектра респираторных вирусов, в т.ч. эпидемических и пандемического A(H1N1)v штаммов вируса гриппа. Препарат “Триазавирин” относится к V классу “практически не токсичных” лекарственных средств по классификации Hodge, не обладает потенциальной канцерогенностью и мутагенностью. По результатам I фазы клинических исследований, проведенных в 2009 году, была показана хорошая переносимость и безопасность применения “Триазавирина”. В настоящее время проводится II фаза клинических исследований по оценке безопасности и эффективности препарата при лечении больных с диагнозом грипп. В табл. 4 Приложения дана дозировка “Тамифлю” в зависимости от веса ребенка. Возрастные пороги применения основных препаратов для лечения указаны в табл. 5, 6 Приложения. Чувствительность к химиопрепаратам. Важнейшим условием для успешного лечения гриппа является его чувствительность к химиопрепаратам. Для вирусов гриппа A(H1N1)v, изолированных в России, так же, как и для первых типированных вирусов, подобных A/Калифорния/07/2009, показана устойчивость к препаратам адамантанового ряда и высокая чувствительность ко второй основной группе противовирусных препаратов – ингибиторам нейраминидазы – осельтамивиру (“Тамифлю”), релензе (занамивир), а также к ингибиторам слияния (арбидол). Вместе с тем участились случаи изоляции вирусов, устойчивых к осельтамивиру, – на настоящий момент имеется около 40 сообщений. С другой стороны, мутации в M-белке вируса гриппа, обусловившие их устойчивость к адамантанам, нестабильны и возможна реверсия вирусов по этому признаку. Поэтому в рефернс-центрах ведется постоянный мониторинг чувствительности вирусов к этиотропным препаратам и при назначении терапии следует учитывать его результаты. Во всем мире у большинства пациентов, инфицированных пандемическим вирусом, наблюдались типичные симптомы гриппа и полное выздоровление наступало через одну неделю даже при отсутствии какого-либо медикаментозного лечения. Фактические данные, изученные группой экспертов, указывают на то, что осельтамивир, при его надлежащем назначении, может способствовать значительному снижению риска развития пневмонии (одной из основных причин смерти как от пандемического, так и от сезонного гриппа) и уменьшению потребности в госпитализации. Для пациентов, у которых с самого начала развивается тяжелая болезнь или их состояние начинает ухудшаться, ВОЗ рекомендует начинать лечение осельтамивиром как можно раньше. Исследования показывают, что рано начатое лечение, желательно не позднее 48 часов со времени появления симптомов, в значительной мере связано с лучшими клиническими результатами. Лечение пациентов с тяжелой или ухудшающейся болезнью необходимо начинать даже и в более поздние сроки. При отсутствии осельтамивира или невозможности его применения по какой-либо причине можно давать занамивир. Эта рекомендация применима ко всем группам пациентов, включая беременных женщин, и ко всем возрастным группам, включая детей раннего и грудного возраста. Для пациентов с сопутствующими нарушениями здоровья, повышающими риск развития более тяжелой болезни, ВОЗ также рекомендует лечение осельтамивиром или занамивиром. Эти пациенты должны получать лечение как можно скорее после появления симптомов, не дожидаясь результатов лабораторных тестов.

5. Расчет запаса вакцин

Наиболее эффективным способом ограничения распространения эпидемий и пандемии гриппа является защита населения специфическими вакцинами. В случае совпадения вакцинного штамма и этиологического агента эпидемии (пандемии) эффективность вакцинации достигает 70% и более. В условиях пандемии возможны два варианта тактики вакцинопрофилактики гриппа: 1. Защита 70% всего населения России. Этот вариант является оптимальным. При этом подлежит вакцинации свыше 100 млн. чел., для этого потребуется 100 млн. доз вакцины при однократном введении (Приложение, табл. 7). 2. Вакцинопрофилактика в группах повышенного риска инфицирования и неблагоприятных последствий заболеваний гриппом, а также работников, обеспечивающих жизнедеятельность региона. Опыт первой эпидемии гриппа A(H1N1)v показал, что к контингентам высокого риска инфицирования относятся: – медицинский персонал лечебных учреждений; – организованные дети 3 – 6 лет, школьники и учащиеся средних специализированных учебных заведений (возрастные группы 7 – 14 и 15 – 17 лет); – работники транспорта, образовательных учреждений, сферы обслуживания; – воинские подразделения, размещенные в казармах. К контингентам высокого риска неблагоприятных последствий заболевания гриппом относятся: – беременные женщины, особенно в третьем триместре; – дети до 2 лет;
– лица с хроническими заболеваниями легких и других органов независимо от возраста. При расчете необходимого количества вакцины для групп риска следует исходить из их численности по регионам, поскольку местные показатели могут существенно отличаться от соответствующих показателей в среднем по России. Вакцинопрофилактика в период пандемии имеет особенности, а именно то, что однократная иммунизация может не обеспечить надежного иммунитета и будет показана двукратная аппликация. В таком случае расчетное количество доз вакцин следует удвоить. Иммунизация населения проводится иммунобиологическими препаратами, зарегистрированными на территории Российской Федерации, в установленном порядке в соответствии с инструкцией по их применению.

6. Экстренная профилактика в очагах гриппа

В связи с угрозой распространения вирусов, устойчивых к основному этиотропному препарату “Тамифлю” (осельтамивиру), ВОЗ отказалась от политики тотальной профилактики. Вместе с тем необходимым вариантом профилактики остается экстренная профилактика в очагах (больной в семье, вспышка в коллективе). Чтобы не провоцировать развитие устойчивости к химиопрепаратам вирусов гриппа, в качестве профилактических средств желательно не использовать основные этиотропные препараты. Оптимальными средствами для профилактики или превентивного лечения являются арбидол, препараты и индукторы интерферона в сочетании со стандартными мерами предупреждения воздушно-капельных инфекций: защита масками, отдельная комната и посуда для больных, влажная уборка помещения, где находится больной, систематическое проветривание. Желательно все процедуры с больным проводить в перчатках и масках. Особое внимание следует уделять профилактике в очагах гриппа, где имеются беременные женщины и дети до 1 года, по причине отсутствия адекватных средств профилактики и лечения для этих контингентов. В настоящее время отсутствуют какие-либо результаты исследования безопасности приема ингибиторов нейраминидазы у беременных женщин, в связи с чем применение препаратов у данной категории контактных лиц следует только при полной уверенности в истинной этиологии возбудителя – грипп A(H1N1)v. При наличии сомнений следует обходиться другими средствами. Наименьший выбор препаратов существует для профилактики гриппа у детей в возрасте до 1 года. При отсутствии штаммоспецифической вакцины маленьким детям разрешено применение только рекомбинантных интерферонов. Рекомендуемая продолжительность профилактического курса – 10 дней. Таким образом, детям до 1 года профилактику гриппа следует проводить только по эпидемическим показаниям в очагах инфекции, пока существует опасность заражения. С 1 – 2 лет возможно также применение этиотропных химиопрепаратов.

7. Расчет количества препаратов
для лечения больных гриппом в период пандемии

Помимо средств этиотропной терапии необходимо иметь запас патогенетически направленных препаратов, способствующих ликвидации развившихся в ходе инфекционного процесса нежелательных симптомов (синдромов): жаропонижающих, сосудорасширяющих, противосудорожных, мочегонных препаратов, средств, предупреждающих развитие геморрагического синдрома, препаратов сурфактанта. Так как у 90 – 98% заболевших была отмечена гипертермия, необходим запас нестероидных противовоспалительных препаратов, таких как парацетамол, нурофен, и для парентерального введения при оказании неотложной помощи – анальгин. Следует также отметить, что тяжелые формы гриппа встречаются примерно в 2% у лиц в возрасте до 2 лет и старше 65 лет, беременных, пациентов с хроническими заболеваниями легких, включая бронхиальную астму, сердца, почек, печени, заболеваниями крови, сахарным диабетом, ожирением, первичным и вторичным иммунодефицитом, имеющих хронические очаги инфекции, длительно получающих аспирин. Таким лицам часто показано назначение антибиотиков, которые также необходимо включать в резерв химиопрепаратов. Максимальный уровень госпитализации составляет, как уже упоминалось, 10% от заболевших, из них в 50% случаев – дети до 18 лет. Примерный расчет необходимого количества лекарственных препаратов для амбулаторного и стационарного лечения при эпидемии гриппа A(H1N1)v в Российской Федерации на 1 млн. населения представлен в табл. 5 и 6 Приложения.

8. Расчет потребности в аппаратах ИВЛ, пульс-оксиметах и средствах индивидуальной защиты

Клиническое ухудшение характеризуется развитием первичной вирусной пневмонии, разрушающей легочные ткани и не чувствительной к антибиотикам, и функциональной недостаточности многих органов, включая сердце, почки и печень. Для ведения таких пациентов необходимы отделения интенсивной терапии, где в дополнение к противовирусным препаратам используются другие виды терапии. Лечение больных с тяжелой формой гриппа при развитии первичной вирусной или вирусно-бактериальной пневмонии включает назначение адекватной респираторной поддержки. Респираторная поддержка проводится тремя методами: ингаляция чистым медицинским кислородом, неинвазивная вентиляция легких и искусственная вентиляция легких. Показанием к механической вентиляции легких является нарастающая гипоксемия, истощение больного человека (синдром утомления дыхательных мышц). Прямыми показаниями к механической вентиляции является PaO2/FiO2 < 200, несмотря на попытки с помощью PEEP вывести больного из тяжелой гипоксемии. Дополнительными показаниями к механической вентиляции являются двусторонние легочные инфильтраты, выявляемые при рентгенографии органов грудной клетки. Расчет количества ИВЛ (на 1 млн. населения) приводится с учетом того, что 12% госпитализированных больных будут нуждаться в искусственной вентиляции легких и каждый нуждающийся будет находиться в среднем на аппарате ИВЛ 10 дней (Приложение, табл. 8). Продолжительность эпидемии в крупном городе определяется в среднем 8 неделями или 60 днями. За этот период, если каждый нуждающийся будет находиться на искусственной вентиляции легких 10 дней, на 1 аппарате будет пролечено 6 чел. Всего нуждаться в ИВЛ будет, как предполагается, 1200 человек, т.е. для их лечения необходимо 200 аппаратов ИВЛ. Это минимальное количество, т.к. продолжительность пребывания больного на ИВЛ часто может быть более 10 дней и, кроме того, требуется время на дезинфекцию аппаратуры и фильтров. Также необходимо в отделениях иметь портативные пульс-оксиметры (надеваемые на палец) для контроля сатурации крови кислородом при расчете один прибор на 10 коек, а также на каждую койку в палате интенсивной терапии, исключая тех больных, которые находятся на искусственной вентиляции, т.к. оксиметры есть в стационарной аппаратуре. Таким образом, на отделение численностью в 100 коек, из которых 15 коек могут быть заняты больными, нуждающимися в искусственной вентиляции, потребуется 15 - 17 пульс-оксиметров. Расчет масок и спецодежды для медперсонала. Для медицинских работников, проводящих забор материала от больных (медицинские сестры), интубацию больных (врачи-реаниматологи), уборку помещений (младший медицинский персонал), предусмотрено использование масок и респираторов. Расчет количества масок производится с учетом того, что в смену (8 ч) на 1 медицинского работника расходуется 3 маски (1 маска не более чем на 3 ч работы). Примерные расчеты необходимой спецодежды для медицинского персонала приведены в табл. 9 Приложения.

9. Расчет потребности коечного фонда

В период пандемии заболеет 10% населения. В госпитализации будут нуждаться 10% от числа заболевших. Для расчета необходимого коечного фонда на период пандемии необходимо учитывать: среднюю продолжительность пребывания больного на больничной койке – 7 дней, оборот койки в течение месяца – 4-кратный, длительность пандемии – 2 месяца. Пример расчета: численность региона 3 млн. человек, прогнозируемое число заболевших в период пандемии 300000 человек (10%), будут нуждаться в госпитализации 30000 человек (10%). Полученное число нуждающихся в госпитализации необходимо разделить на 4 (оборот койки), затем разделить на 2 (длительность пандемии): 30000: 4: 2 = 3750 коек.

10. Расчет потребности дезинфицирующих средств

Дезинфицирующие средства применяют в практике здравоохранения в соответствии с инструкциями/методическими указаниями по их применению, утвержденными в установленном порядке, в которых есть указания по применению средства при вирусных инфекциях. В основе расчета потребности в дезинфицирующих средствах лежит: концентрация рабочего раствора, норма расхода, зависящая от способа обработки и вида объекта, кратность обработки в сутки и длительность применения средства (срок, на который производится расчет, в данном случае – период пандемии гриппа). Дезинфекционным мероприятиям при гриппе и других острых респираторных заболеваниях подвергают: поверхности в помещениях, мебель, аппараты, приборы, санитарно-техническое оборудование; нательное и постельное белье, полотенца, салфетки, носовые платки, одежду медицинского персонала (маски, шапочки, халаты); столовую посуду и приборы; инструменты, предметы ухода за больными, игрушки; уборочный материал, медицинские отходы и пр. Расчет потребности в дезинфицирующем средстве проводят для дезинфекции сходных групп объектов (например: поверхности, белье, посуда и т.д.) с учетом указанных параметров, затем результат суммируют и определяют необходимое общее количество дезинфицирующего средства. Расчет потребности в дезинфицирующих средствах при обработке объектов, подлежащих дезинфекции, следует проводить в соответствии с приложением 1 “Определение потребности в дезинфицирующих, стерилизующих средствах, средствах для предстерилизационной очистки и антисептиках” к СанПиН 3.5.2528-09 “Организация дезинфекционных и стерилизационных мероприятий в лечебно-профилактических организациях”, в соответствии с которым и следует проводить расчет.

Приложение

Таблица 1

ЗАБОЛЕВАЕМОСТЬ НАСЕЛЕНИЯ И ПРОДОЛЖИТЕЛЬНОСТЬ ЭПИДЕМИИ ГРИППА A(H1N1)V В РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИ (ПО ФЕДЕРАЛЬНЫМ ОКРУГАМ)

    Федеральные            Города - ОБ ФЦГ           Заболевае-   Продолжи-       округа                                         мость, %     тельность                                                                   эпидемии,                                                                   нед.                                                                                    Дальневосточный Магадан, Южно-Сахалинск,           10,3         8,0                         Хабаровск, Якутск, Петропавловск   (8,7 - 12,0) (4 - 9)                                                                                 Сибирский       Чита, Барнаул, Красноярск,         10,2         7,8                         Иркутск, Улан-Удэ, Новосибирск,    (6,4 - 19,2) (4 - 13)                    Кемерово, Омск, Норильск                                                                                                                Уральский       Челябинск, Екатеринбург            9,6          7,5                                                            (9,0 - 10,1) (6 - 9)                                                                                 Северо-Западный Вологда, Сыктывкар, Петрозаводск,  9,7          6,4                         Архангельск, Псков, Мурманск,      (7,3 - 13,7) (5 - 9)                     Санкт-Петербург, Калининград                                                                                                            Центральный     Белгород, Смоленск, Воронеж,       7,4          6,8                         Курск, Тула, Орел, Рязань, Москва, (5,1 - 14,5) (4 - 9)                     Брянск, Тверь                                                                                                                           Приволжский     Саратов, Ульяновск, Киров, Нижний  7,5          5,8                         Новгород, Казань, Уфа, Ижевск,     (5,0 - 9,2)  (4 - 7)                     Самара, Пермь                                                                                                                           Южный           Астрахань, Волгоград,              5,7          5,8                         Ростов-на-Дону, Краснодар,         (2,3 - 8,6)  (4 - 8)                     Владикавказ, Ставрополь                                    

Таблица 2

СВОДНАЯ ТАБЛИЦА ПО ХАРАКТЕРИСТИКЕ ЗАБОЛЕВАЕМОСТИ ПАНДЕМИЧЕСКИМ ГРИППОМ A(H1N1)V (ПО ДАННЫМ ВОЗ)

                      Параметр                      Удельный   Используемая                                                      вес, %     литература                                                                                Ориентировочная заболеваемость                   15 (6 - 24) 1                                                                                          Уровень госпитализации                           10 (6 - 10) 2             

(по отношению к заболевшим)

Интенсивная терапия 25 3 (по отношению к числу госпитализированных)

ИВЛ уровень (по отношению к госпитализированным) 12 (6 – 18) 2, 4

ИВЛ (по отношению к находящимся на интенсивной 65 5 терапии)

Процент тяжелых случаев (к числу заболевших) 2 6

Уровень летальности (по отношению к заболевшим) 1,2 6

Уровень летальности 7 4 (по отношению к госпитализированным)

Таблица 3

РАСЧЕТ САНИТАРНЫХ ПОТЕРЬ
В СУБЪЕКТЕ N С НАСЕЛЕНИЕМ 39 МЛН. ЧЕЛ. ПРИ ПАНДЕМИИ ГРИППА

Прогнози- В том числе Из числа госпитализированных руемое число

  заболевших,    получающих      подлежащих        будут          будут       всего            лечение     госпитализации,   нуждаться      нуждаться                   амбулаторно,        всего      в интенсивной  в ИВЛ, всего                      всего                      терапии, всего                                                                                             395346 (10%) 355811 (90%)    39535 (10%)     9884 (25%)     4744 (12%)                                                                                               35580 одно-     2824 одно-      988 одно-      790 одно-                    моментно из     моментно из     моментно из    моментно из                  расчета продол- расчета продол- расчета про-   расчета сред-                жительности     жительности     должительности ней продолжи-                болезни 10 дней болезни 14 дней пребывания в   тельности ИВЛ                                                ПИТ 10 дней    10 дней        

Таблица 4

РЕКОМЕНДОВАННЫЕ ДОЗЫ ТАМИФЛЮ В СООТВЕТСТВИИ С МАССОЙ И ВОЗРАСТОМ ПАЦИЕНТА

Категория пациентов Рекомендуемые дозы (масса тела/возраст)

• 15 кг 30 мг через рот 2 раза в день в течение 5 дней

Более 15 до 23 кг 45 мг через рот 2 раза в день в течение 5 дней

Более 23 до 40 кг 60 мг через рот 2 раза в день в течение 5 дней

Более 40 кг 75 мг через рот 2 раза в день в течение 5 дней

Менее 3 месяцев 12 мг через рот 2 раза в день в течение 5 дней

От 3 до 5 месяцев 20 мг через рот 2 раза в день в течение 5 дней

От 6 до 11 месяцев 25 мг через рот 2 раза в день в течение 5 дней

Таблица 5

ПОТРЕБНОСТЬ В ЛЕКАРСТВЕННЫХ ПРЕПАРАТАХ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ ГРИППА В ПЕРИОД ПАНДЕМИИ НА 1 МЛН. НАСЕЛЕНИЯ
(В АМБУЛАТОРНЫХ УСЛОВИЯХ)

  Класс   Наиме-    Торговое       Форма     Необходимое            Возрастные группы (в годах)              препа-  нование   название      выпуска    количество                                                      ратов                                                   < 1 1 - 2 3 - 6 7 - 14 15 - 18 19 - 60 старше 60                                                                                                                 1       2          3            4            5        6    7     8     9      10      11       12                                                                                                                  Химио-  Осель-  Тамифлю       Суспензия    9 тыс. фл.   -   +     +     -      -       -       -           препа-  тамивир               12 мг/мл                                                                     раты                                                                                                                                     Капс. 75 мг  333 тыс.     -   -     -     +      +       +       +                                                      капс.                                                                                                                                                                              Арбидол Арбидол       Табл.        97 тыс.      -   -     +     -      -       -       -                                         по 0,05      табл.                                                                                                                                                                                                    Табл. по 0,1 1,8 млн.     -   -     -     +      +       +       +                                                      табл.                                                                                                                                                                      ИФН     Альфа   Альфарон,     Капли, гель  56 тыс. фл.  +   +     +     +      +       +       +                           Гриппферон,                                                                                                Виферон                                                                                                                                                                                                               Виферон,      Свечи        191 тыс. шт. +   +     +     +      +       -       -                           Кипферон                                                                                                                                                                                                              Реаферон-     Лиофилизат   498960 фл. - -   -     +     +      +       +       +                           ЕС-липинт     500 тыс. МЕ/ для                                                                                           фл. - для    взрослых,                                                                                     взрослых,    170100 фл. -                                                                                  250 тыс. МЕ/ для детей                                                                                     фл. - для                                                                                                  детей                                                                                                                                                                                           Гамма   Ингарон       Лиофилизат   19 тыс. фл.  -   -     -     -      -       +       +                                                                                                                      НПВП    Пара-   Панадол,      Сироп        11 тыс. фл.  +   +     +     +      -       -       -                   цетамол Эффералган    30 мг/мл                                                                                                   (90 мл)                                                                                                                                                                                                 Парацетамол,  Таблетки     463 тыс.     -   -     -     +      +       +       +                           Антигриппин,  по 0,5       табл.                                                                           Колдрекс                                                                                                                                                                                                              Эффералган,   Свечи        18 тыс. шт.  +   -     -     -      -       -       -                           Цефекон       по 80 мг                                                                                                                                                                                                              Свечи        36 тыс. шт.  +   +     -     -      -       -       -                                         по 150 мг                                                                                                                                                                                                             Свечи        24 тыс. шт.  -   -     +     -      -       -       -                                         по 300 мг                                                                                                                                                                                       Анальгин              Ампулы 50%   1 тыс. амп.  +   +     +     +      +       +       +                                         2 мл                                                                                                                                                                                    Анти-   Пени-   Амоксиклав,   Суспензия    5 тыс. фл.   +   +     -     -      -       -       -           биотики циллины Аугментин,    156/5 мл                                                                                     Флемоксин                                                                                                                Суспензия    3 тыс. фл.   -   -     +     +      -       -       -                                         312/5 мл                                                                                                                                                                                                Амоксициллин, Табл.        404 тыс. шт. -   -     -     +      +       +       +                           Флемоксин,    по 375 мг                                                                                    Амоксиклав,                                                                                                Аугментин                                                                                                                                                                                                     Макро-  Хемомицин,    Суспензия    2 тыс. фл.   +   +     -     -      -       -       -                   лиды    Сумамед       100 мг/5 мл                                                                                                                                                                                                           Суспензия    2 тыс. фл.   -   -     +     +      -       -       -                                         200 мг/5 мл                                                                                                                                                                                             Азитрокс,     Таблетки,    54 тыс.      -   -     -     +      +       +       +                           Рокситромицин капсулы      табл.                                                                                                                                                                              Фторхи- Ципрофлокса-  Таблетки     89 тыс.      -   -     -     -      +       +       +                   нолоны  цин                        табл.                                                                                                                                                                      П/судо- Диазе-  Седуксен,     Ампулы       2 тыс. амп.  +   +     +     +      +       +       +           рожные  пам     Реланиум      5 мг/1 мл                                                                                                  (2 мл)                                                                                                                                                                                  Спазмо- Дрота-  Но-шпа,       Ампулы 2%    2 тыс. амп.  +   +     +     +      +       +       +           литики  верин   Дротаверин,   2 мл                                                                                         Папаверин                                                                                                                                                                                             Деконгестанты   Називин,      Фла- 0,01%   6 тыс. фл.   +   +     -     -      -       -       -                           Отривин,      коны                                                                                         Виброцил,          0,025%  4 тыс. фл.   -   -     +     -      -       -       -                           Нафтизин,                                                                                                  Ксимелин           0,05%   7 тыс. фл.   -   -     -     +      -       -       -                                                                                                                                                         0,1%    36 тыс. фл.  -   -     -     -      +       +       +          

Таблица 6

ПОТРЕБНОСТЬ В ЛЕКАРСТВЕННЫХ ПРЕПАРАТАХ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ ГРИППА В ПЕРИОД ПАНДЕМИИ НА 1 МЛН. НАСЕЛЕНИЯ
(В УСЛОВИЯХ СТАЦИОНАРА)

  Класс   Наиме-    Торговое       Форма     Необходимое            Возрастные группы (в годах)              препа-  нование   название      выпуска     количество                                                     ратов                                                   < 1 1 - 2 3 - 6 7 - 14 15 - 18 19 - 60 старше 60                                                                                                                 1       2          3            4            5        6    7     8     9      10      11       12                                                                                                                  Химио-  Осель-  Тамифлю       Суспензия    700 фл.      -   +     +     -      -       -       -           препа-  тамивир               12 мг/мл                                                                     раты                                                                                                                                     Капс. 75 мг  46 тыс.      -   -     -     +      +       +       +                                                                                                                              Зана-   Реленца       Ротадиск     37 тыс.      -   -     С 5   +      +       +       +                   мивир                 по 4 дозы                           лет                                                                    по 5 мг                                                                                                                                                                                         Арбидол               Табл.        8 тыс.       -   -     +     -      -       -       -                                         по 0,05                                                                                                                                                                                                               Табл. по 0,1 52 тыс.      -   -     -     +      +       +       +                                                                                                                              Рибавирин             Табл. по 0,2 15 тыс.      -   -     -     +      +       +       +                                                                                                                      ИФН     Альфа   Виферон,      Свечи        105 тыс.     +   +     +     +      +       -       -                           Кипферон                                                                                                                                                                                                              Реаферон-ЕС-  Лиофилизат   45000 фл. -  -   -     +     +      +       +       +                           липинт        500 тыс. МЕ/ для                                                                                           фл. - для    взрослых;                                                                                     взрослых;    45000 фл. -                                                                                   250 тыс. МЕ/ для детей                                                                                     фл. - для                                                                                                  детей                                                                                                                                                                                   НПВП    Пара-   Парацетамол,  Таблетки     225 тыс.     +   +     +     +      +       +       +                   цетамол Антигриппин,  по 0,5                                                                                       Колдрекс                                                                                                                                                                                                      Аналь-                Ампулы 50%   30 тыс.      +   +     +     +      +       +       +                   гин                   2 мл                                                                                                                                                                                    Анти-   Пени-                 Флаконы      92 тыс.      +   +     +     +      +       +       +          

биотики циллины

          Цефало-               Флаконы      92 тыс.      +   +     +     +      +       +       +                   спорины                                                                                                                                                                                                               Амино-                Флаконы      61 тыс.      +   +     +     +      +       +       +                   глико-                                                                                                     зиды                                                                                                                                                                                                                  Фторхи-               Флаконы      26 тыс.      По жизненным    +      +       +       +                   нолоны                                          показаниям                                                                                                                                                    П/судо- Диазе-  Седуксен,     Ампулы 5 мг/ 450          +   +     +     +      +       +       +           рожные  пам     Реланиум      1 мл (2 мл)                                                                                                                                                                             Спазмо- Дротаверин            Ампулы 2 мл  4 тыс.       +   +     +     +      +       +       +           литики                                                                                                             Папаверин             Ампулы 2%    20 тыс.      +   +     +     +      +       +       +                                         2 мл                                                                                                                                                                                    Моче-   Фуросе- Лазикс        Ампулы 2 мл  5 тыс.       +   +     +     +      +       +       +          

гонные мид

  Гормоны Преднизолон,          Ампулы       14 тыс.      +   +     +     +      +       +       +                   Дексометазон          25 мг/1 мл                                                                                                                                                                              Сурфактант                    Флаконы      300          +   +     +     +      +       +       +                                                                                                                      Кардио- Допамин               Ампулы       12 тыс.      +   +     +     +      +       +       +           тони-                         40 мг/мл                                                                    

ческие

Таблица 7

РАСЧЕТ ОБЪЕМОВ ВАКЦИН ПРОТИВ ГРИППА
НА 1 МЛН. ЧЕЛ. В ПЕРИОД ПАНДЕМИИ

N Контингенты Численность Плано- Число лиц, Возрастные пороги

  п/п   (возраст)       групп     вый %   подлежащих       применения                                         охвата  иммунизации отечественных вакцин                                    иммуни- (число доз)  и метод иммунизации                                    зацией                                                          %    абс.                        ИГВ   Гриппол  ЖГВ                                                                                                                   ДЕТИ                                     

1 0 - 6 мес. 0,4 4000 Не прививаются

  2   6 мес. -      1,8   18000   50      9000               п/э                  2 г. 11 мес.                                                                                                                                        3   3 - 6 лет     2,9   29000   70      20300       и/н    п/э     и/н                                                                                  4   7 - 14 лет    7,8   78000   70      54600       и/н    п/э     и/н                                                                                                                  ВЗРОСЛЫЕ                                                                                                                5   15 - 17 лет   4,5   45000   70      31500       п/э    п/э     и/н                                                                                  6   18 - 59 лет   62,6  626000  70      438200      п/э    п/э     и/н                                                                                  7   Старше 60 лет 20,0  200000  70      140000      п/э    п/э     и/н                                                                                  ВСЕГО             100   1000000         693600                                                                                                              Примечание: и/н - интраназально, п/э - парэнтерально.                  

Таблица 8

КОЛИЧЕСТВО АППАРАТОВ ИВЛ, НЕОБХОДИМЫХ В ПАНДЕМИЮ ГРИППА (НА 1 МЛН. ЖИТЕЛЕЙ)

Количество Количество Из них нуждается в ИВЛ, Количество ИВЛ, заболевших, госпитализи- 12% от госпитализированных при длительности

10% рованных, 10% эпидемии в 60 дн.

100000 10000 1200 200

Таблица 9

РАСЧЕТ НЕОБХОДИМОГО КОЛИЧЕСТВА СПЕЦОДЕЖДЫ ДЛЯ МЕДИЦИНСКОГО ПЕРСОНАЛА НА ПЕРИОД ПАНДЕМИЧЕСКОГО РАСПРОСТРАНЕНИЯ (60 ДНЕЙ) ВЫСОКОПАТОГЕННОГО ГРИППА В СУБЪЕКТЕ N

  Наименование     Количество         Расчет необходимого      Цена   Общая    персонала      необходимого       количества спецодежды    1 экз.  стои-                     персонала                                         мость                                                                                    1                2                      3                4       5                                                                                                  Амбулаторно-поликлинические учреждения                                                                                                 Врачи        35580 б-х           Халаты                    38 руб.  руб.                 20 б-х = 1779 (из   (1779 + 1779) 3558 чел. x                               расчета 1 врач на   1 шт. x 60 дней =                                       20 б-х) при средней 213480 шт.                                              продолжительности                                                           болезни 10 дней                                                                                                                            Средние мед. 1779 (из расчета    Маски                     1,5 руб. руб.    работники    1 м/с на 1 врача)   3558 чел. x 3 шт. x                                                         60 дней = 640440 шт.                                                                                                                                    Перчатки                  3,5 руб. руб.                                     890 (50% от м/с) x 60 =                                                     53400 шт.                                                                                                              ВСЕГО                                                               руб.                                                                                                               Стационары                                                                                                               Врачи        2824 20 - 141 (из   Халаты                    38 руб.  руб.    терапевты,   расчета 1 врач на   141 шт. x 60 дн. =                         педиатры     20 б-х) (при        8460 шт.                                                средней                                                                     продолжительности   Маски                     1,5 руб. руб.                 пребывания больного 141 x 3 шт. x 60 дн. =                                  в стационаре        25380 шт.                                               14 дней)                                                                                        Респираторы               50 руб.  руб.                                     141 x 60 дн. = 8460 шт.                                                                                                Врачи        200 врачей (988 б-х Халаты                    38 руб.  руб.    реанимато-   5 = 200) из расчета 200 шт. x 60 дн. =                         логи         5 б-х на 1 врача    12000 шт.                                               при средней         Респираторы               50 руб.  руб.                 продолжительности   200 шт. x 2 x 60 дн. =                                  пребывания в ПИТ    24000 шт.                                               10 дней             Маски                     1,5 руб. руб.                                     200 шт. x 1 x 60 дн. =                                                      12000 шт.                                                                                                              Средний      682 чел.            Халаты                    38 руб.  руб.    медицинский  (141 врач +         682 шт. x 60 дн. =                         персонал     200 врачей x 2)     40920 шт.                                               из расчета 2 м/с                                                            на 1 врача          Маски                     1,5 руб. руб.                                     682 шт. x 60 дн. x                                                          3 шт. = 122760 шт.                                                                                                                                      Перчатки                  3,5 руб. руб.                                     682 шт. x 60 дн. =                                                          40920 шт.                                                                                                                                               Респираторы               50 руб.  руб.                                     682 шт. x 60 дн. =                                                          40920 шт.                                                                                                              Младший мед. 30 чел. (2824 б-х   Халаты                    38 руб.  руб.    персонал     100 = 30 чел.) из   30 x 60 дн. = 1800 шт.                                  расчета 1 мл мед.                                                           работник на 100     Маски                     1,5 руб. руб.                 стационарных        30 x 60 дн. x 2 шт. =                                   больных             3600 шт.                                                                                                                                                Респираторы               50 руб.  руб.                                     30 x 60 дн. = 1800 шт.                                                                                                 ВСЕГО по                                                            руб.   

стационарам

ИТОГО СУММА 415508440 руб. ЗАТРАТ

СПИСОК ИСПОЛЬЗОВАННОЙ ЛИТЕРАТУРЫ

1. Centers for Disease Control and Prevention (CDC) Press Brief from August 24, 2009; available at http://www.cdc.gov/media/ transcripts/2009/t090724.htm; accessed July 28, 2009.
2. Perez-Padilla R, de la Rosa-Zamboni D, Ponce de Leon S, et al. Pneumonia and Respiratory Failure from Swine-Origin Influenza A (H1N1) in Mexico. New Engl J Med 2009 Jun 29.
3. Sema Jain, M.D., Laurie Kamimoto, M.D., M.P.H., A.M. Bramley end al. Hospitalized Patients with 2009 H1N1 Influenza in United States, April - June 2009 www.who.org.oct.8?2009 (10.1056/NEJMoa0906695).
4. Zilberberg MD, Shorr AF. Prolonged acute mechanical ventilation and hospital bed utilization in 2020 in the United States: implications for budgets, plant and personnel planning. BMC Health Serv Res 2008; 8.242.
5. The ANZIC Influenza Investigations. Critical Care Services and 2009 H1N1 Influenza in Australia and New Zeland. Wwww.nejm.org Oct. 8, 2009 (10.1056/NEJMoa0908481).
6. www.who.org.
7. WHO Pandemic (H1N1) 2009 - update 67.
8. Eurosurveillance Edition 2009. V. 14. Iss. 24. art. 1 WER 2009. N 20. V. 84. P. 173 - 177.

---

Документ введен в действие с 28 июня 2010 года. Текст документа

Утверждаю
Руководитель Федеральной
службы по надзору в сфере
защиты прав потребителей
и благополучия человека,
Главный государственный
санитарный врач
Российской Федерации
Г.Г.ОНИЩЕНКО
28 июня 2010 года

Дата введения:
с момента утверждения

3.3.1. ВАКЦИНОПРОФИЛАКТИКА

ИММУНИЗАЦИЯ ВАКЦИНОЙ "ВИТАГЕРПАВАК"
(ГЕРПЕТИЧЕСКАЯ КУЛЬТУРАЛЬНАЯ ИНАКТИВИРОВАННАЯ СУХАЯ) ДЛЯ ПРОФИЛАКТИКИ РЕЦИДИВОВ ИНФЕКЦИИ, ОБУСЛОВЛЕННОЙ ВИРУСАМИ ПРОСТОГО ГЕРПЕСА 1 И 2 ТИПОВ

МЕТОДИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ
МР 3.3.1.0002-10

1. Разработаны ГУ НИИ вирусологии им. Д.И.Ивановского РАМН; ФГУН ГИСК им. Л.А.Тарасевича Роспотребнадзора; НИИ Глазных болезней РАМН; РУДН, кафедра кожных и венерических болезней; ГУ НИИ эпидемиологии и микробиологии им. Н.Ф.Гамалеи РАМН.
2. Утверждены и введены в действие Руководителем Федеральной службы по надзору в сфере защиты прав потребителей и благополучия человека, Главным государственным санитарным врачом Российской Федерации Г.Г.Онищенко 28 июня 2010 г.
3. Введены впервые.
4. Область применения

В настоящем документе изложены современные представления об инфекции, обусловленной вирусами простого герпеса 1 и 2 типов, и дана характеристика инактивированной вакцины против герпеса 1 и 2 антигенных типов "Витагерпавак", полученных путем репродукции в культуре клеток Vero B для профилактики рецидивов хронической герпетической инфекции, представлен российский и международный опыт использования вакцины, даны медицинские показания и противопоказания к ее применению, побочные реакции на введение, а также порядок проведения вакцинации и ревакцинации этой вакциной. Реализация положений методических рекомендаций направлена на усовершенствование профилактики рецидивов хронических форм заболеваний, обусловленных вирусом простого герпеса 1 и 2 типов. Методические рекомендации предназначены для лечебно-профилактических учреждений независимо от организационно-правовых форм собственности и ведомственной принадлежности, осуществляющих в установленном порядке деятельность в области иммунопрофилактики инфекционных заболеваний, а также для учреждений, осуществляющих государственный санитарно-эпидемиологический надзор.

2. Термины и сокращения

ХГИ - хроническая герпетическая инфекция ВПГ - вирус простого герпеса
РГИ - рецидивирующая герпетическая инфекция

3. Общие положения

Инфекция, обусловленная вирусами простого герпеса, является широко распространенным в мире заболеванием, 90,0% населения планеты являются носителями вируса простого герпеса. По прогнозам Всемирного банка информации проблема герпетической инфекции на ближайшее будущее определяется как "... глобальная проблема человечества", это требует всестороннего изучения заболевания и поиска наиболее эффективных средств для профилактики и лечения этой инфекции. Согласно данным ВОЗ, смертность от диссеминированных форм болезни, вызванной ВПГ, составляет 15,8% от всех вирусных заболеваний и занимает 2-е место после показателя смертности от гриппа (35,8%). Герпесвирусная этиология, обусловленная ВПГ-1 и ВПГ-2, прослеживается у 10,0% всех энцефалитов и 20,0% менингоэнцефалитов на территории нашей страны. Летальность при энцефалитах герпетической этиологии составляет 80,0%. В России число госпитализированных больных с диагнозом ВПГ ежегодно превышает 2,5 млн. чел., а трудопотери исчисляются более 40 млрд. руб. в год. К офтальмологам ежегодно обращаются свыше 500 тыс. больных с различными формами офтальмогерпеса и 60,0% больных от общего числа поражений роговицы. Больные с хроническими поражениями кожных покровов, вызванных вирусами герпеса, а также больные с генитальным герпесом составляют более 10,0% от всего населения России; в 2008 г. заболеваемость составила 18,1 на 100 тыс. населения. Актуальность данной проблемы связана еще и с тем, что вирусы герпеса инициируют процессы атеросклероза; ассоциированы с онкологическими заболеваниями, неблагоприятно, порой фатально, действуют на течение беременности и родов, а также вызывают патологию у плода и новорожденных. Имеются данные, что к 5-летнему возрасту около 60,0% детей уже инфицировано вирусом герпеса, а к 15 годам - почти 90,0% детей и подростков. Инфицированность и заболеваемость постоянно повышаются, опережая естественный прирост населения. Источником заражения являются люди, инфицированные ВПГ, как с проявлениями болезни, так и без них. У зараженных людей ВПГ содержится в носоглоточной слизи, слезах, крови, моче, вагинальном секрете, сперме, менструальной крови, околоплодных водах. ВПГ - это вирус сферической формы, состоящий из липопротеидов, белка, углеводов и ДНК. Внешняя оболочка защищает вирус от воздействия физических и химических факторов, участвует в прикреплении вируса к эпителиальной клетке человека. Из семейства герпесвирусов выделяется более 100 вирусов герпеса, 8 из них являются возбудителями инфекций у человека, включая вирусы простого герпеса. Хроническая герпетическая инфекция - иммунодефицитное заболевание с пожизненной персистенцией вируса в клетках нервных ганглиев с нарушением функции как вегетативной, так и ЦНС, характеризуется периодическими обострениями с появлением клинических признаков ("герпетических пузырьков"), локализующихся на постоянных для каждого больного местах - "Locus minoris resistentiae". Герпетические пузырьки поражают слизистые оболочки уретры, влагалища, шейки матки, а также слизистые оболочки полости рта, глаз, губ, гениталий, кожу, а при генерализации процесса - печень, мозг и другие органы. Высыпания в виде мелких (диаметром 0,1 см) напряженных пузырьков на отечном гиперемированном основании после инкубационного периода в 2-4 дня сопровождаются периодом нарастания местных клинических симптомов (покалывание, жжение), в отдельных случаях - общими клиническими симптомами (недомогание, слабость, повышение температуры). Очаг поражения без присоединения вторичной инфекции исчезает на 7-9 день бесследно. Основные пути заражения:
1) контактный (через поцелуи, слюну);
2) воздушно-капельный (через общение и предметы обихода); 3) трансплацентарный (от матери к плоду); 4) половой (сексуальные контакты);
5) парентеральный (через инфицированные препараты крови и раневые герпетические поражения слизистой рта, глаз, гениталий, кожи). ВПГ-1 вызывает поражение губ, носа, кожи, афтозный стоматит, кератоконъюнктивит, менингоэнцефалит. ВПГ-2 вызывает поражение гениталий, неонатальный герпес, диссеминированные формы. Заболевание протекает чаше в тяжелых формах, с ежемесячными обострениями. Вакцина "Витагерпавак" (г. Москва) впервые разработана в России (в мировой практике подобного рода вакцин нет) на перевиваемой линии клеток почек зеленой мартышки - Vero B, разрешенных ВОЗ в качестве субстрата для производства вирусных вакцин. Пятилетний опыт применения вакцины "Витагерпавак" на территории Российской Федерации выявил высокую эффективность специфической профилактики рецидивов ХГИ. Результаты изучения противорецидивной терапии, проведенного за период от 3 до 5 лет у 3000 больных с часто рецидивирующими формами герпетической инфекции, показали, что рецидивы заболевания полностью прекратились у 1890 больных (63,0%), стали возникать достаточно реже у 810 (27,0%) и не изменилась частота рецидивов у 240 (8,0%) больных (А.Л.Тищенко). На примере изучения герпетических кератитов, иридоциклитов и кератоиридоциклитов показано, что в расчете на 1 больного частота возникновения рецидивов заболевания снижается в 3,2 раза после проведения вакцинации (А.А.Каспаров). На кафедре кожных и венерических болезней Азербайджанского медицинского университета (г. Баку) показано преимущество применения вакцины "Витагерпавак" (г. Москва) перед используемой в практике симптоматической терапией. У 61 больного генитальным герпесом, с частотой рецидивов от 5 до 10 раз в год, результаты вакцинации показали, что через 6 мес. 38 человек (62,3%) прекратили лечение в связи с наступившим улучшением, у 20 человек (52,0%) из них симптомы болезни полностью отсутствовали, у 18 человек (48,0%) наблюдалось значительное улучшение. Длительность течения рецидивов уменьшилась в среднем с 8 дней до 2-3 дней, при этом рецидивы носили абортивный характер и выражались в снижении интенсивности субъективного и объективного симптомокомплекса продромального периода и периода вирусемии. В исследованиях Л.А.Марченко (Научный центр акушерства, гинекологии и перинатологии РАМН), проведенных у 200 больных рецидивирующим генитальным герпесом (РГГ), уже через 6 мес. после вакцинации у 31,5% заболевших наблюдалось значительное улучшение (увеличение межрецидивного периода в 3 раза - до 7 мес.), у 58,0% - улучшение (ремиссии увеличивались в 1,5-2 раза) и только у 10,5% больных терапевтический эффект был мало выражен или отсутствовал. Из 200 больных 77 были обследованы через 2 г. после регулярной, дважды в год, вакцинации. При этом у 40 больных (52,0%) клинические симптомы РГИ полностью отсутствовали. Подавляющее большинство из 200 больных прекратило лечение в связи с наступившим улучшением в результате вакцинации. По данным Н.С.Потекаева и М.А.Самгина (кафедра кожных и венерических болезней Московской медицинской академии им. И.М.Сеченова), после регулярного применения вакцины у 233 больных рецидивирующим генитальным герпесом наступало удлинение периодов ремиссии заболевания до 1-3 лет. 88 больных обследовались этими авторами через 5 лет после регулярной четырехлетней вакцинации: полное излечение наблюдалось у 42 человек; значительное улучшение - у 24 человек, что соответствовало 75% больных РГИ. При внедрении вакцины "Витагерпавак" (г. Москва) в практику здравоохранения были проведены шифрованные клинические испытания по утвержденной Комитетом по этике "Программе государственных клинических испытаний лекарственного препарата "Витагерпавак", вакцина герпетическая культуральная инактивированная сухая". Далее изучались результаты вакцинации (О.А.Бархалева): внутрикожное введение вакцины не вызывало каких-либо выраженных общих или местных реакций, токсических проявлений и неблагоприятных побочных эффектов. После вакцинотерапии в течение 6 мес. у большинства больных отмечалось отсутствие клинических проявлений рецидивов ХГИ, отмечено увеличение длительности ремиссии, а также уменьшение длительности рецидивов. Филогенетический анализ изменений генетических структур вирусов ВПГ-1 (штамм УС) и ВПГ-2 (штамм ВН), содержащихся в вакцине "Витагерпавак" (г. Москва), культивированных на клетках Vero B, показал максимальную схожесть последовательностей вирусов с последовательностями ВПГ из международной базы данных GenBank (Япония). Штаммы УС и ВН, адаптированные к линии клеток Vero B, имели меньше отличий от международных образцов, депонированных последовательностей референс-штаммов, чем штаммы, культивированные на других субстратах, в т.ч. ФЭК (М.М.Гараев, О.А.Бархалева). Максимальное сохранение генетической последовательности ДНК-вируса в вакцине "Витагерпавак" обеспечивает высокую специфическую активность вакцины.

4. Характеристика инактивированной вакцины против герпеса 1 и 2 типов "Витагерпавак"

Вакцина "Витагерпавак" (г. Москва) представляет собой лиофилизированный инактивированный антиген вируса простого герпеса 1 и 2 типов, выращенного на перевиваемой линии клеток Vero B. В состав вакцины также входят: стабилизатор - сахароза в конечной концентрации 75 мг/мл и желатоза в конечной концентрации 10 мг/мл, остаточный формальдегид (инактиватор вируса), не более 200 мкг/мл, следы антибиотика гентамицина сульфата, не более 40 мкг/мл. Лиофилизированная вакцина представляет собой аморфную массу от желтого до розового цвета, гигроскопична. Выпускается во флаконах по 0,3 мл, предназначена для внутрикожного введения. Одна прививочная доза - 0,2 мл. В упаковке - 5 флаконов и инструкция по применению. Срок годности - 2 г. Вакцина с истекшим сроком годности использованию не подлежит. Транспортирование и хранение осуществляются в соответствии с санитарными правилами СП 3.3.2.1248-03 "Условия транспортирования и хранения медицинских иммунобиологических препаратов" при температуре от 2 до 8 град. C. При использовании вакцины следует руководствоваться инструкцией по ее применению.

5. Иммуногенность

Вакцинация хронически инфицированных ВПГ людей сопровождается усилением в 3-4 раза специфических реакций Т-клеточного иммунитета (реакции бласттрансформации лимфоцитов - РБТЛ), реакции задержки миграции лимфоцитов (РЗМЛ), тогда как высокий уровень B-клеточных реакций (титр антител, выявляемый в реакциях нейтрализации и связывания комплемента) остается неизменным. Усиление РБТЛ на антигены ВПГ сохранялось в течение 45 дней после курса внутрикожной вакцинации (5 инъекций). Сравнительное изучение активности реакций Т-клеточного иммунитета у вакцинируемых показало усиление специфической Т-киллерной активности лимфоцитов. Вакцинация способствует стимуляции высокой активности NK-клеток и прекращению вирусемии. Как непосредственно после вакцинации, так и в отдаленные сроки (6 месяцев после вакцинации) вирусемию у обследованных больных методом ПЦР не обнаруживали, а методом МФА выявляли в лейкоцитах крови у 6 из 50 случаев. У больных офтальмогерпесом проведение 2 курсов вакцинации в год способствовало повышению уровня IgA в слезной жидкости и не влияло на уровень специфических IgM и IgG в сыворотке крови. Вакцина "Витагерпавак" (г. Москва, "ФИРМА "ВИТАФАРМА") уже при первой вакцинации дает значительный иммунокорригирующий эффект, снижая степень иммунных расстройств с 3-й и 2-й до 1-й степени. Через 6 мес. после вакцинации иммунные расстройства соответствуют 1-й степени. Таким образом, проведенные многолетние клинико-вирусологические исследования по разработке и внедрению в практику инактивированной формалином дивакцины против ВПГ-1 и ВПГ-2 показали ее выраженную активность в профилактике рецидивов ХГИ, обусловленную активацией реакций клеточного иммунитета и специфической десенсибилизацией.

6. Показания к применению и стратегия вакцинации

Цель вакцинации - активация клеточного иммунитета, его иммунокоррекция и специфическая десенсибилизация организма. Вакцинации подлежат:
- больные ХГИ (с клиническими проявлениями) и обострениями болезни (рецидивами) - чаще 3 раз в год; - пожилые люди - на общих основаниях;
- ВИЧ-инфицированные пациенты в 1-й и 2-й стадии - до развития активной симптоматики СПИД. Подбор пациентов и проведение вакцинации осуществляет лечащий врач, ответственный за проведение вакцинопрофилактики. Контроль за соблюдением условий вакцинации, а также транспортированием, хранением, учетом вакцины и возможных нежелательных реакций при проведении вакцинации возлагается на органы, осуществляющие государственный санитарно-эпидемиологический надзор.

7. Порядок проведения вакцинации

При организации и проведении вакцинации необходимо руководствоваться нормативными и методическими документами в сфере организации и проведения иммунопрофилактики инфекционных заболеваний, а также инструкцией по применению препарата (характеристика вакцины, способ и техника ее введения, медицинские противопоказания, побочные действия, условия хранения и транспортирования и т.д.). Вакцинацию проводят в лечебных организациях (стационар, диспансер, поликлиника) под контролем врача. Вакцину применяют в стадии ремиссии, не ранее чем через 5 дней после полного исчезновения клинических проявлений герпетической инфекции; при офтальмогерпесе - не ранее чем через 1 мес. Препарат вводят внутрикожно в область внутренней поверхности предплечья с помощью шприца в разовой дозе 0,2 мл (контроль - образование "лимонной корочки"). Курс вакцинации при герпетической инфекции кожи и слизистых состоит из 5 инъекций, которые проводят с интервалом в 7 дней. Больным с осложненной герпетической инфекцией (рецидивы - 1 и более раз в месяц) 2-ю и последующие инъекции повторяют с интервалом в 10 дней. Через 6 мес. проводят повторный курс вакцинации (5 инъекций). Содержимое флакона растворяют в 0,3 мл растворителя (вода для инъекций приобретается в аптеке). Для этого растворитель с помощью шприца с иглой вносят во флакон с вакциной, который затем встряхивают до полного растворения содержимого. Растворенный препарат должен представлять собой слегка опалесцирующую жидкость от бледно-желтоватого до розоватого цвета. Опыт контролируемых клинико-лабораторных испытаний этой вакцины показал, что "Витагерпавак" (г. Москва) является активным, а в настоящее время единственным эффективным средством профилактики рецидивов болезни.

8. Противопоказания к применению специфической поливакцины "Витагерпавак" для профилактики рецидивов инфекции, обусловленной ВПГ 1 и 2 типов

Противопоказаниями к применению вакцины "Витагерпавак" являются: 1) герпетическая инфекция в активной стадии (рецидив). Вакцинацию проводят не ранее чем через 5 дней с момента исчезновения клинических проявлений, при офтальмогерпесе - не ранее чем через 1 мес.; 2) острые инфекционные и неинфекционные заболевания; 3) хронические заболевания в стадии обострения или декомпенсации; 4) злокачественные новообразования;
5) беременность;
6) аллергия к гентамицину и другим антибиотикам группы аминогликозидов; 7) наличие активной симптоматики СПИД.

9. Побочные реакции

После введения вакцины в отдельных случаях могут развиваться местные и общие реакции. Местная реакция: гиперемия кожи диаметром до 2 см в течение первых суток и слабое кратковременное жжение являются нормальной реакцией организма на введение препарата. Общая реакция может выражаться в незначительном повышении температуры, слабости, проходящих без лечения. При возникновении более выраженных местных и общих реакций или обострении основного процесса вакцинацию следует прекратить. Вакцинация может быть продолжена после полного исчезновения клинических проявлений общей реакции на введение вакцины. Все случаи более выраженных местных и общих реакций у больного должны быть обследованы врачом и занесены в медицинскую документацию.

10. Список литературы

1. Баринский И.Ф., Шубладзе А.К., Каспаров А.А., Грибенюк С.В. Герпес: этиология, диагностика, лечение. М.: Медицина, 1986. 351 с.
2. Баринский И.Ф., Махмудов Ф.Р. Иммунопрофилактика рецидивирующего генитального герпеса инактивированной специфической вакциной "Витагерпавак"//Герпес. Баку: Азербайджанский медицинский университет, 2009.
3. Кузьмин В.Н. Современный взгляд на клиническое течение, диагностику и терапию генитального герпеса у женщин//Лечащий врач. 2009. N 3. С. 42-47.
4. Баринский И.Ф., Каспаров А.А., Лазаренко А.А., Алимбарова Л.М., Давыдова А.А. и соавт. Инактивированная вакцина против вирусов простого герпеса 1 и 2 типов как средство иммунокоррекции при хронической герпетической инфекции//ЖМЭИ, 1999. N 6. С. 98-102.
5. Баринский И.Ф., Карпович Л.Г., Губанова Е.И., Алимбарова Л.М. и соавт. Механизм лечебного эффекта герпетической поливакцины при хроническом офтальмогерпесе и герпесе гениталий//Вопросы вирусологии, 2000. Т. 45. N 1. С. 30-33.
6. Марченко Л.А. Генетический герпес у женщин (клиника, диагностика, лечение)//Materia Medica, 1996. N 2(10). С. 53-73.
7. Баринский И.Ф., Сидорович И.Г., Лазаренко А.А. и др. Способность полиоксидония повышать иммуногенность герпесвирусных вакцин//Иммунология 2001. N 2. С. 17-20.
8. Баринский И.Ф., Самойленко И.И., Зайцев А.В. Комплексный метод лечения хронической рецидивирующей герпетической инфекции//Российский журнал кожных и венерических болезней (герпес), 2006. N 1. С. 43-47.
9. Мартынов В.А. Герпетическая инфекция: Учебно-методическое пособие для студентов, интернов и врачей. Рязанский государственный мед. университет им. ак. И.П. Павлова. Рязань, 2008 г.
10. Barinsky I.F. Herpetic infection as a secondary immunodeficiency and ways of its correction//Sov. Med. Reviews, No. 5. 1993. P. 1-21.
11. Oxman M.N., Levin M.J., Jonson G.R., Strauss S.E. et al//N. Engl. J. Med., 2005. 352. P. 2271-2284.
12. Menior B., Longnecker R., Roisman B.//J. Inf., 1998. 158. P. 602-611.
13. Corev L. et al//JAMA, 1999. 282. P. 331-340.
14. Stanberry L.R. et al//New Engl. J. Med., 2002. 347. P. 1652-1661.

---

ФЕДЕРАЛЬНОЕ МЕДИКО-БИОЛОГИЧЕСКОЕ АГЕНТСТВО

ПРИКАЗ

28 июня 2010 г.

N 356

ОБ ОКАЗАНИИ ОРГАНИЗАЦИОННО-МЕТОДИЧЕСКОЙ ПОМОЩИ ПОЛИКЛИНИЧЕСКИМ КОНСУЛЬТАТИВНО-ДИАГНОСТИЧЕСКИМ ЦЕНТРАМ ОБСЛЕДОВАНИЯ ГРАЖДАН, ПРОЖИВАЮЩИХ И РАБОТАЮЩИХ В ЗОНАХ ЗАЩИТНЫХ МЕРОПРИЯТИЙ, УСТАНАВЛИВАЕМЫХ ВОКРУГ ОБЪЕКТОВ ПО ХРАНЕНИЮ ХИМИЧЕСКОГО ОРУЖИЯ И ОБЪЕКТОВ ПО УНИЧТОЖЕНИЮ ХИМИЧЕСКОГО ОРУЖИЯ

Во исполнение положений Федерального закона от 2 мая 1997 г. N 76-ФЗ "Об уничтожении химического оружия", федеральной целевой программы "Уничтожение запасов химического оружия в Российской Федерации", утвержденной постановлением Правительства Российской Федерации от 21 марта 1996 г. N 305 (в редакции постановления Правительства Российской Федерации от 12 сентября 2008 г. N 679), постановления Правительства Российской Федерации от 2 июля 2007 года N 421 "О разграничении полномочий федеральных органов исполнительной власти, участвующих в выполнении международных обязательств Российской Федерации в области химического разоружения" и приказа Министерства здравоохранения Российской Федерации от 05.11.1999 г. N 400 "О мерах по реализации постановления Правительства Российской Федерации от 22.09.99 N 1082" и в целях совершенствования работы поликлинических консультативно-диагностических центров обследования граждан, проживающих и работающих в зонах защитных мероприятий, устанавливаемых вокруг объектов по хранению химического оружия и объектов по уничтожению химического оружия, приказываю: 1. Утвердить План закрепления поликлинических консультативно-диагностических центров обследования граждан, проживающих и работающих в зонах защитных мероприятий для оказания организационно-методической помощи за ФГУП "НИИ ГПЭЧ" ФМБА России и ФГУП "НИИ ГТП" ФМБА России (приложение N 1). 2. Директору ФГУП "НИИ ГПЭЧ" ФМБА России В.Р.Рембовскому, директору ФГУП "НИИ ГТП" ФМБА России Б.Н.Филатову: 2.1. Совместно с начальниками ФГУЗ МСЧ N 41 (Л.В.Журавлева), ФГУЗ МСЧ N 52 (А.А.Розуван), ФГУЗ МСЧ N 59 (А.Н.Капустин), ФГУЗ МСЧ N 92 (В.В.Сезев), ФГУЗ МСЧ N 135 (И.Л.Губин), ФГУЗ "Саратовский медицинский центр" (А.В.Сорокин) ФМБА России, осуществляющих медицинское сопровождение на объектах по уничтожению химического оружия, обеспечить оказание организационно-методической помощи поликлиническим консультативно-диагностическим центрам обследования граждан, проживающих и работающих в зонах защитных мероприятий. 2.2. В срок до 25 июля 2010 г. разработать и утвердить План оказания организационно-методической помощи закрепленным ПКДЦ. 3. Контроль за исполнением настоящего приказа оставляю за собой.

Руководитель
В.В.УЙБА

Приложение N 1

УТВЕРЖДЕНО
приказом Федерального
медико-биологического агентства
от 28 июня 2010 г. N 356

ПЛАН
ЗАКРЕПЛЕНИЯ ПОЛИКЛИНИЧЕСКИХ КОНСУЛЬТАТИВНО-ДИАГНОСТИЧЕСКИХ ЦЕНТРОВ ОБСЛЕДОВАНИЯ ГРАЖДАН, ПРОЖИВАЮЩИХ И РАБОТАЮЩИХ В ЗОНАХ ЗАЩИТНЫХ МЕРОПРИЯТИЙ ДЛЯ ОКАЗАНИЯ ОРГАНИЗАЦИОННО-МЕТОДИЧЕСКОЙ ПОМОЩИ ЗА ФГУП "НИИ ГПЭЧ" ФМБА РОССИИ И ФГУП "НИИ ГТП" ФМБА РОССИИ

N Наименование НИИ ФМБА России Закрепляемые ПКДЦ при: п/п

1. ФГУП "НИИ ГПЭЧ" ФМБА России МУЗ "Оричевская ЦРБ" г. Оричи г. Санкт-Петербург Кировской области

   МУЗ "Пензенская ЦРБ" г. Пенза Пензенской области МУЗ "Почепская ЦРБ" г. Почеп Брянской области МУЗ "Щучанская ЦРБ" г. Щучье Курганской области

2. ФГУП "НИИ ГТП" ФМБА России МУЗ "Краснопартизанская ЦРБ" г. Волгоград п. Горный Саратовской области

   МУЗ "Камбарская ЦРБ" г. Камбарка Удмуртской Республики МУЗ "Кизнерская ЦРБ" г. Кизнер Удмуртской Республики

---