«Hi+Med. Высокие технологии в медицине», 2011, N 1
СОВРЕМЕННАЯ СИСТЕМА КОНТРОЛЯ ОБРАЩЕНИЯ ЛС НА РОССИЙСКОМ РЫНКЕ
Госрегулирование обеспечивается благодаря единству трех составляющих: рыночной конкуренции, взаимодействию с институтами гражданского общества и, конечно, присутствию государственного контроля. При этом государство обязано создать условия, при которых ЛС должны быть доступными для населения, качественными и эффективными. В свою очередь, для бизнеса их производство и реализация должны быть выгодными.
Фармацевтический рынок сегодня можно сравнить с живым организмом, способным к различным изменениям, который не может не реагировать на перемены, происходящие в стране, экономике и здравоохранении. В РФ система лекарственного обеспечения является социально ориентированной, поэтому государственное регулирование в этой сфере неизбежно. Как подчеркнул в одном из своих интервью президент России Д.А.Медведев: «Государство не имеет права не контролировать вопрос лекарственного обеспечения, так как это вопрос жизни многих людей». Стратегия развития фармацевтической промышленности РФ была принята еще в 2009 г. Впервые в ее рамках было рассмотрено не просто лекарственное обеспечение, а качество, доступность лекарственных средств. Для реализации стратегии создана контрольно-надзорная разрешительная система, обладающая соответствующими функциями. Важное событие 2010 года — это принятие 12 апреля Федерального закона N 61-ФЗ «Об обращении лекарственных средств». После вступления закона в силу последовало постановление Правительства «О внесении изменений в некоторые акты» от 20.08.2010 N 650. Данные нормативные акты определили все этапы контроля — от момента разработки ЛС до реализации, применения и даже уничтожения. В поддержку закона N 61-ФЗ уже вышло более 25 оценочных документов. В соответствии с ними за Росздравнадзором закреплены контроль за ЛС на всех этапах обращения, включая доклинические и клинические исследования. Все эти виды контроля будут осуществляться Федеральной службой по надзору в сфере здравоохранения и социального развития. Кроме того, в настоящее время в Минздравсоцразвития готовится множество документов, которые будут определять порядок работы Росздравнадзора. Также совместно с Минздравсоцразвития уточняются некоторые другие регламенты выполнения тех или иных государственных функций. Государственный контроль за обращением лекарственных средств выполняется центральным аппаратом и территориальными управлениями. В соответствии с постановлениями Правительства N 650 и 651 в Росздравнадзоре созданы два органа, которые в основном будут осуществлять контрольные мероприятия: это Управление организации государственного контроля обращения лекарственных средств и Управление организации государственного контроля качества медицинской продукции. Также организованы соответствующие отделы. Кроме того, в эту систему должны войти общественные советы, в составе которых произошла серьезная ротация, создаются общественные советы в субъектах РФ. Нововведения, безусловно, касаются Росздравнадзора, который раньше занимался оформлением ввоза и вывоза лекарственных средств, теперь же его функции будут значительно расширены. В территориальных управлениях Росздравнадзора в настоящее время проводится серьезная подготовка к переходу всех контрольных мероприятий на качественно новый уровень. В семи субъектах РФ планируется организация государственных лабораторных комплексов, на которые уже выделены бюджетные средства. Сегодня активно идет работа в Чеченской Республике, Хабаровском крае, Ростовской области, Красноярске, в эти регионы поступает оборудование. В данных лабораториях, оснащенных по последнему слову техники, предполагается осуществлять скрининговые обследования, экспертизу образцов, непосредственно лабораторные исследования, а также выборочную государственную экспертизу качества ЛС (на конкурсной основе). Безусловно, разработка инновационных препаратов начинается с доклинических и клинических исследований. В данном случае, в рамках контроля проведения клинических исследований (КИ), Росздравнадзор обеспечивает мониторинг серьезных нежелательных побочных явлений, ведение базы данных проверки КИ и др.
Мировой рынок клинических исследований в год
Количество КИ Число КИ на 1 млн. населения
США - 13348 Бельгия - 74,6% Канада - 2206 Канада - 65,3% Франция - 1881 США - 43,1% Германия - 1768 Чехия - 30% Великобритания - 1390 Франция - 29,1% Италия - 1111 Испания - 22,9% Испания - 929 Великобритания - 22,7% Бельгия - 777 Германия - 21,5% Бразилия - 516 Италия - 19,1% Польша - 515 Польша - 13,4% Россия - 392 Украина - 3,1% Чехия - 302 Россия - 2,8% Украина - 140 Бразилия - 2,6%
Анализ мирового рынка КИ показал, что в среднем в год проводится 17 тыс. клинических исследований. США в этой области — бесспорный лидер. Первое место по числу КИ на 1 млн. населения занимает Бельгия. Россия очень отстала по количеству проводимых клинических исследований — находится на 12 месте. Участников отечественных КИ можно условно разделить на две группы: производители ЛС и контрактные исследовательские организации — около 60 CRO (как международные, так и российские). Подсчитано, что на территории РФ имеется 248 клинических баз в 42 городах, задействовано более 1080 ЛПУ. В них ежегодно проводится от 300 до 700 КИ, в которых участвует около 600 тыс. пациентов. Крупные контрактные исследовательские организации могут выполнять 10-12 проектов, а небольшие — один-два. Всего с марта 2004 г. по сентябрь 2010 г. Росздравнадзор выдал разрешения на проведение 3666 КИ, из них 68% (2472 исследования) — ЛС зарубежного производства и 32% (1194 исследования) — ЛС отечественного производства. А в первой половине минувшего года было выдано 312 разрешений на КИ, из которых 160 — на международные многоцентровые клинические исследования, 88 исследований пришлось на российских спонсоров, 45 — на исследования биоэквивалентности российских дженериков. На 1 сентября 2010 г. в России осуществлялось около 447 международных исследований. Области применения исследуемых зарубежных лекарственных средств, проходящих КИ в нашей стране, следующие: онкология, эндокринология, кардиология, психиатрия, неврология, гематология. Несколько иная картина складывается, когда мы говорим об отечественных препаратах: инфекционные заболевания, кардиология, неврология, онкология, иммунология, урология. Всего за пять лет (2005-2010 гг.) Росздравнадзором было проверено 300 учреждений и медицинских компаний, что составляет 30% от всех организаций, которые занимаются проведением КИ. Большая часть их находится в ЦФО — в Москве, Санкт-Петербурге, Ленинградской области. Проверки в основном сводились к контролю деятельности самой клинической базы. Теперь мы ставим перед собой следующую задачу: не просто увеличить количество проверок, а качественно их изменить — усилить ответственность специалистов исследовательских центров. Почему это необходимо? В рамках контрольных мероприятий в октябре минувшего года Росздравнадзор уточнил статус проводимых КИ, разрешенных именно в 2010 г. Выяснилось, что при выданных 447 разрешениях имеются сведения о статусе только 435 клинических исследований, набор пациентов не начат в 98 случаях (24%). В ходе проверок было выявлено, по чьей вине он не начат, в какие сроки было получено разрешение (как правило, в начале года). На момент проверки проводился набор пациентов для участия в 224 исследованиях (52%), завершены 102 КИ (23%), прекращены по решению организаций 8 исследований (1%). Безусловно, полученная информация продемонстрировала, что надо менять сам подход к проведению контрольных мероприятий, пересмотреть и клиническую базу, и качество проводимых исследований. Выявленные нарушения условно можно разделить на две группы: имеющие отношение к деятельности клинической базы в целом и характеризующие проведение конкретного клинического исследования. Ко второй группе относятся следующие нарушения: — персонал ЛПУ, где проводится клиническое исследование, не обеспечивает адекватную защиту жизни, здоровья и прав пациента. В 2010 г. такой случай был выявлен в одном крупном городе, где проводились КИ; — персонал, задействованный в КИ, по разным причинам уклоняется от выполнения установленных требований и внесения их в протокол; — персонал, участвующий в КИ, предоставляет фальсифицированную информацию.
Система осуществления контроля за проведением клинических исследований
МИНЗДРАВСОЦРАЗВИТИЯ РОССИИ
\/ \/ \/ \/
Ведение Аккредитация Разрешения Ввоз лекарственных компьютерных клинических баз на проведение КИ средств баз данных Вывоз биоматериалов /\ /\ /\ /\
\/
Разрешения на проведение КИ КЛИНИЧЕСКИЕ Аккредитованные < ИССЛЕДОВАНИЯ клинические базы Главные /\ исследователи Ввоз лекарственных средств Вывоз биологических Совет по этике < материалов \/ КОНТРОЛЬ Экспертиза КИ \/ /\ /\
> РОСЗДРАВНАДЗОР
ФГБУНЦЭСМП /\ \/ \/ \/ Мониторинг Ведение < Экспертиза КИ < серьезных базы данных Проверки нежелательных > проверок > клинических баз явлений клинических баз
Структура
контрольно-надзорной разрешительной системы Росздравнадзора
РОСЗДРАВНАДЗОР
\/ \/
Контрольные Надзорные функции- функции - Контроль < проверять процесс за ввозом наблюдения Мониторинг (мониторинга) > деятельности в сфере обращения ЛС Контроль за < уничтожением \/ Контроль за Разрешительные Мониторинг реализацией функции > ассортимента обеспечения и цен отдельных < категорий граждан \/ \/ (ОНЛС, 7 нозологий) Выдача Выдача Мониторинг разрешений разрешений реализации на применение на ввоз > программы Контроль за новых мед. ОНЛС и Нац. перевозкой, технологий проекта отпуском, "Здоровье" изготовлением < оптовой и розничной \/ \/ реализацией Лицензирование Регистрация > Фармнадзор медицинской, изделий фармдеятельности медназначения Предлицензи- и деятельности, За соблюдением онный, < связанной с > лицензионных лицензионный оборотом НСиПВ и требований контроль прекурсоров и условий
Контроль реализации < Нац. проекта "Здоровье"
Контроль за Выборочный доклиническими < > контроль исследованиями качества ЛС
Какие же проблемы возникают при осуществлении государственного контроля над КИ? Прежде всего, еще в должной мере не закреплена ответственность за нарушения правил клинической практики физическими и юридическими лицами (врачами-исследователями и учреждениями здравоохранения, проводящими КИ). Кроме того, отсутствуют механизм оценки результатов КИ, градация нарушений правил клинической практики в зависимости от степени тяжести и влияния на результат исследования. Для устранения этих недостатков в работе выработаны определенные меры, часть которых уже реализуется. В рамках соглашения с Управлением по контролю качества пищевых продуктов и лекарственных препаратов (FDA, США) начали обучаться инспекторы, американскими коллегами проведено обучение 30 наших специалистов, намечены поездки в США с целью ознакомления с деятельностью FDA. Кроме этого, нужен обмен информацией с зарубежными регуляторными органами о результатах проведения клинических исследований, необходимы аккредитация смежных организаций, разработка законодательных санкций в случае нарушений проведения клинической практики и ряд других механизмов, внедрением которых занимается Росздравнадзор как контрольный орган. Одной из приоритетных задач в области здравоохранения является обеспечение качества ЛС, находящихся в обращении. При этом уровень требований, предъявляемый к ЛС, определяет уровень безопасности их применения на территории каждой страны.
Область применения исследуемых ЛС зарубежного и отечественного производства
Область Доля в объеме КИ Область Доля в объеме КИ применения ЛС зарубежного применения ЛС российского исследуемых ЛС производства исследуемых ЛС производства (2004-2010 гг.) (2004-2010 гг.) Онкология 19% Инфекционные 19% заболевания Эндокринология 10% Кардиология 10% Кардиология 9% Неврология 9% Психиатрия 7% Онкология 7% Неврология 6,5% Иммунология 6,5% Гематология 5% Урология 5% Прочие 43,5% Прочие 43,5%
За последние пять с лишним лет работы Росздравнадзором отработана система государственного контроля качества лекарственных средств на территории России, которая включает в себя: - оценку эффективности, безопасности и утверждение стандартов качества на ЛС при регистрации; - оценку качества впервые производимых и впервые ввозимых ЛС при допуске в обращение; - экспертизу качества ЛС, находящихся в обращении (выборочно); - мониторинг качества, эффективности и безопасности ЛС, находящихся в обращении; - инспекционный контроль.
Росздравнадзором создана система выявления и изъятия из обращения недоброкачественных и фальсифицированных ЛС. Ее составляющими являются территориальные управления Росздравнадзора, испытательные лаборатории, единая информационная система, системы качества в организациях - производителях ЛС, розничных и оптовых фармацевтических организациях. Созданная система позволяет выявить и изъять из обращения ЛС, качество и подлинность которых не отвечает установленным требованиям, а также приостановить их обращение на территории РФ в случае сомнения в целях предупреждения нанесения вреда потребителю.
Государственный контроль при обращении лекарственных средств (ПП - Постановление Правительства)
Контроль за проведением ПП N 673, 683, приказы МЗ РФ клинических и доклинических > N 266, 267, МЗСР N 748н, 750н, исследований 759н, 774н, 760н, 754, 752н, 751н, 708н
> Прямой - лицензионный МПТ-ПП N 684 Контроль за производством
> Опосредованный - контроль качества хранения, Росздравнадзор
Контроль качества (выборочный) лекарственных > Приказ МЗСР от 30.10.2006 N 734 средств при гражданском обороте
Контроль за уничтожением ЛС > ПП от 03.09.2010 N 674
Мониторинг безопасности ЛС, > Приказы МЗСР от 26.08.2010 находящихся в обращении N 757н, 749н, 758н
Контроль за применением ЛС
(при контроле качества оказания медпомощи, > Приказ МЗСР от 26.08.2010 N 758н реализации программы
госгарантий)
Контроль за хранением и
перевозкой, оптовой и > Приказ МЗСР от 23.08.2010 N 706н розничной торговлей
Контроль за отпуском и ПП РФ от 18.08.2010 N 640, изготовлением ЛС > приказы МЗСР от 14.12.2005 N 785, МЗРФ от 16.07.1997 N 214
Мониторинг ассортимента и > ПП N 865 от 29.10.2010, N 654, цен на ЖНВЛС приказ МЗСР N 277н
Контроль за рекламой > Федеральный закон о рекламе
Контроль за ввозом ЛС > ПП РФ от 16.07.2005 N 438
При выявлении признаков фальсификации Росздравнадзором принимаются решения об изъятии фальсифицированного препарата определенной серии. При этом система включает в себя проверки организаций-производителей, мониторинг и выборочный контроль качества ЛС, определение рейтинга производителей по количеству забракованной продукции, мониторинг безопасности ЛС, выявление недоброкачественных и фальсифицированных ЛС, взаимодействие с правоохранительными органами, ассоциациями отечественных и зарубежных производителей и т.д. Федеральным законом N 61 "Об обращении лекарственных средств" определен переход фармацевтической промышленности РФ к 2014 г. на стандарты GMP. Для этого госструктурам необходимо было отрегулировать соответствующую законодательную базу, принять ряд нормативных документов. Большая работа предстоит и самим предприятиям. О том, что созданная система в течение пяти лет работает, говорят результаты регулярных проверок. Какие же нарушения в организации производства и при контроле качества ЛС встречаются наиболее часто? Неэффективно функционирует система обеспечения качеством внутри каждого предприятия. Да, мы научились строить красивые здания предприятий, где выпускают ЛС, а вот внутреннюю систему качества пока на каждом производстве создать не удалось. Также выявляются нарушения правил хранения сырья и исходных материалов, включая размещение сырья и продукции, условия отбора проб и пр. Отмечаются использование фармацевтических субстанций, не предусмотренных нормативной документацией, несоответствие помещений и оборудования условиям, требуемым для производства заявленных ЛС, а также изготовление несовместимых ЛС в одних производственных помещениях. Порой отсутствуют данные по валидации чистоты помещений, системы водоподготовки, критических технологических операций и пр. Росздравнадзором регулярно проводится мониторинг качества ЛС. В результате за 2009 г. из обращения было изъято 405 торговых наименований 1110 серий недоброкачественных ЛС, а за первое полугодие 2010 г. - 329 торговых наименований 765 серий. На первом месте жидкие формы лекарственных средств, на втором - твердые. Чаще всего претензии предъявлялись к неправильному описанию ЛС (43,2%), его упаковке (25%) и маркировке (5%). По итогам мониторинга составляется рейтинг производителей по количеству забракованных ЛС, который регулярно публикуется на сайте Росздравнадзора. Динамика выявления недоброкачественных средств в период 2005-2010 гг. свидетельствует, что созданная система работает, количество проверенных серий увеличивается, остается стабильным уровень выявляемости недоброкачественных ЛС. Признаки фальсификации выявляют в ходе сравнения анализов образцов установленных препаратов и архивных образцов. При выявлении признаков принимаются меры по изъятию ЛС. Информация об этом также публикуется на сайте Росздравнадзора. Большая работа ведется совместно с Федеральной таможенной службой, МВД, ФСКН и другими организациями. В ней участвуют также представители ассоциаций международных и отечественных производителей. В результате проведенной работы в 2007-2010 гг. удалось снизить количество фальсифицированных ЛС в четыре раза. С 2008 г. количество изъятых из обращения серий уменьшилось в три раза, а изготовленных из фальсифицированных субстанций - в пять раз (в 2009 г. по сравнению с 2008 г.). За последние пять лет количество сообщений о побочных реакциях увеличилось в десять раз. Работа по созданию общегосударственной системы мониторинга безопасности ЛС ведется Росздравнадзором с 2008 г. За это время созданы отдел в центральном аппарате, информационный ресурс по сбору и отработке информации о нежелательных реакциях зарегистрированных ЛС и препаратах, изучаемых в ходе клинических исследований (доступ в систему имеют 1220 ЛПУ и 120 фармкомпаний). Также подготовлен ряд методических рекомендаций по обеспечению безопасности ЛС в рамках КИ, внедрена электронная система мониторинга безопасности ЛС в пострегистрационном периоде, разработаны электронные программы для определения степени достоверности. Росздравнадзор продолжает проводить контрольные мероприятия и мониторинг ценообразования. По состоянию на 31 августа 2010 г. зарегистрирована 7731 цена, что составило 97,09% от заявленных на регистрацию (7963); заявления поступили на 494 международных непатентованных названия (МНН) - это 98,8% от включенных в перечень ЖНВЛС (жизненно необходимых и важнейших лекарственных средств), не заявлено 6 МНН (1,2%).
Структура российского рынка клинических исследований
Международные мультицентровые исследования - 51,28% Локальные исследования международных спонсоров - 5,13% Исследования биоэквивалентности зарубежных дженериков - 0,96% Локальные исследования российских спонсоров - 28,21% Исследования биоэквивалентности российских дженериков - 14,42%
В рамках контроля за ценообразованием будет продолжен мониторинг ассортимента и цен на ЛС, относящихся к перечню ЖНВЛС (результаты будут представлены на сайте Росздравнадзора). Планируется продолжить контрольные мероприятия, как на уровне субъектов РФ, так и на федеральном уровне согласно закону N 271-ФЗ и постановлению Правительства РФ N 865 от 29.10.2010 г. По госпитальному сегменту намечено взаимодействие с ФФОМС. Нововведением является контроль за уничтожением ЛС. Его цель - предотвратить повторное попадание в обращение ранее изъятых недоброкачественных, фальсифицированных и контрафактных ЛС (основание: п. 5.1.3.5 ППр N 323, ППр N 674). Прочие направления работы: контроль изготовления ЛС (экстемпоральная рецептура в аптеках), выполнение лицензионных требований и условий в рамках фармацевтической деятельности и лицензирования наркотических средств и психотропных веществ и их прекурсоров, контроль рекламы ЛС. Для того чтобы контрольно-надзорная деятельность была результативной, осуществляется взаимодействие между территориальными управлениями Росздравнадзора и соответствующими подразделениями центрального аппарата: предусмотрены согласование планов, совместные проверки. Готовятся ответственные сотрудники территориальных управлений, проводятся обучение специалистов, аккредитация экспертов, отчетная документация по контрольно-надзорным мероприятиям переводится в электронный вид, публикуются результаты проверок.
Д.ф.н., профессор,
врио руководителя Росздравнадзора
Е.А.ТЕЛЬНОВА
