В соответствии с Приказом Минздрава России от 29.10.2015 N 771 данный документ введен в действие с 1 января 2016 года.
Примечание.
Текст документа приведен в соответствии с публикацией на сайте http://femb.ru/feml, и разделен в Информационном банке на отдельные фармакопейные статьи. Текст документа
МИНИСТЕРСТВО ЗДРАВООХРАНЕНИЯ РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИ
ОБЩАЯ ФАРМАКОПЕЙНАЯ СТАТЬЯ
Сроки годности лекарственных средств
ОФС.1.1.0009.15
Взамен ГФ XII, ч. 1, ОФС 42-0075-07
Требования данной статьи распространяются на методы определения стабильности лекарственных средств промышленного производства, которые лежат в основе установления их сроков годности.
Основные термины и определения
Срок годности — период времени, в течение которого лекарственное средство полностью отвечает всем требованиям нормативной документации, в соответствии с которой оно было произведено и хранилось. Стабильность — способность лекарственного средства сохранять химические, физические, микробиологические, биофармацевтические и фармакологические свойства в определенных границах на протяжении срока годности. Долгосрочные испытания стабильности — испытания, проводимые в соответствии с заявленными в нормативной документации условиями хранения лекарственного средства с целью установления или подтверждения срока годности. Испытания стабильности методом «ускоренного старения» — испытания, проводимые при повышенной температуре с целью установления или подтверждения срока годности лекарственного средства. Стресс-исследования — испытания стабильности в стресс-условиях, проводимые с целью исследования вынужденного процесса разложения (установления продуктов и механизмов разложения) лекарственного средства. Матричный метод исследования стабильности (matrixing) — метод исследования, при котором в определенный момент времени исследуется лишь подгруппа из общего числа образцов всех комбинаций факторов, подлежащих изучению. Метод крайних вариантов (bracketing) — метод изучения стабильности, при котором во всех временных точках по полному протоколу тестируют только образцы с крайними вариантами факторов. Экстраполяция — способ получения информации о будущих данных на основании имеющихся. Дата производства лекарственных препаратов — дата выполнения первой производственной операции, связанной со смешиванием фармацевтической субстанции с другими компонентами. Для фармацевтических субстанций датой производства считается начальная дата операции по фасовке и упаковке. Дата выпуска — дата поступления или разрешения поступления лекарственного средства в обращение.
Общие положения
Срок годности лекарственного средства устанавливается экспериментально при хранении в течение определенного времени в условиях и упаковке, регламентируемых нормативной документацией, и по мере накопления данных он может быть изменен как в сторону увеличения, так и в сторону уменьшения. В основу определения сроков годности положено изучение стабильности лекарственного средства с использованием химических и физико-химических методов анализа, указанных в общих фармакопейных статьях, а также, в случае необходимости, других специальных методов исследований, например, биологических методов анализа, фармакологических испытаний. Срок годности лекарственных препаратов устанавливают независимо от сроков годности фармацевтических субстанций. Однако для лекарственных препаратов, произведенных путем фасовки фармацевтических субстанций, следует учитывать, что стабильность лекарственных препаратов может зависеть от остаточного срока годности используемой фармацевтической субстанции. Под остаточным сроком годности подразумевается период времени, оставшийся до окончания установленного срока годности лекарственного средства. Также необходимо учитывать и оценивать влияние на стабильность лекарственных препаратов фактора длительного хранения нерасфасованной и промежуточной продукции до передачи с одного производственного участка на другой или на участок упаковки. Первоначальный срок годности лекарственного средства определяет производитель (разработчик) лекарственного средства при подготовке проекта нормативной документации. После регистрации лекарственного средства и начала промышленного выпуска производитель (разработчик) обязан продолжить работы по изучению стабильности лекарственного средства с целью подтверждения или уточнения его срока годности. Для лекарственных препаратов не рекомендуется устанавливать сроки годности более 5 лет, даже если результаты изучения стабильности позволяют это сделать. Изменение сроков годности лекарственных средств или условий хранения утверждается в установленном порядке на основе данных, подтверждающих обоснованность заявленных изменений. Отсчет срока годности промышленной серии лекарственного средства проводят от даты выдачи разрешения на ее реализацию (даты выпуска). При нормальных обстоятельствах период до даты выдачи такого разрешения не должен превышать 30 суток от даты производства. Если разрешение на реализацию серии лекарственного средства выдано по истечении установленных 30 суток от даты производства, то началом отчета срока годности лекарственного средства следует считать дату производства. Данный подход не применим для иммунобиологических лекарственных препаратов, таких как вакцины, сыворотки, анатоксины и аллергены, для лекарственных препаратов, полученных из крови и плазмы крови человека и животных, а также для лекарственных препаратов, полученных с использованием биотехнологических процессов и методов. На основании изучения свойств лекарственного средства устанавливают оптимальные требования к первичной и вторичной упаковке и условиям хранения. После установления оптимальных требований к первичной и вторичной упаковке и условиям хранения производитель (разработчик) лекарственного средства экспериментально определяет сроки годности лекарственного средства, осуществляя его хранение в рекомендованной упаковке и в указанных условиях с целью обнаружения скрытых факторов, которые могут повлиять на устойчивость лекарственного средства при хранении. Для этого от каждой из не менее чем 3 серий образца лекарственного средства, специально произведенных по условиям лабораторного или опытно-промышленного регламента, отбирают и упаковывают часть из них в количестве, достаточном для исследования стабильности лекарственного средства. При изучении стабильности лекарственных средств, расфасованных в крупногабаритную первичную упаковку (фляги, бутыли, железные бочки, жестяные барабаны, пакеты полимерные, мешки бумажные трех- и четырехсложные и т.д.), допускается использование аналогичной упаковки меньшей емкости, достаточной для моделирования условий оригинальной упаковки. Перед началом испытания проводят анализ лекарственного средства по всем показателям, предусмотренным проектом нормативной документации. Испытания по показателям, которые не изменяются в процессе хранения, а также испытания по показателям, изменения которых в процессе хранения не происходят в сторону ухудшения качества лекарственного средства, допускается не включать в протоколы исследования стабильности лекарственного средства. На основании полученных результатов производитель (разработчик), изучающий стабильность лекарственного средства, определяет срок годности с указанием вида упаковки, требуемых условий хранения и транспортирования и вносит эти данные в проект нормативной документации. При исследовании стабильности лекарственного препарата одновременно с изучением стабильности действующего и вспомогательного веществ оценивают их совместимость. Дизайн программы испытаний на стабильность должен учитывать климатические условия в той области, где планируется использование лекарственных средств. В табл. 1 приведены средние значения температуры и влажности, установленные в соответствующих климатических зонах.
Таблица 1
Средние значения температуры и влажности в климатических зонах
Наименование климатической зоны
Температура, °С
Относительная влажность, %
Зона I — умеренный климат
21
45
Зона II — субтропический климат с возможной высокой влажностью 25
60
Зона III — жаркий и сухой климат
30
35
Зона IVA — жаркий и влажный климат
30
65
Зона IVБ — жаркий и очень влажный климат 30
75
Примечание. Климатические зоны — разделение планеты на 4 зоны, основанное на преобладающих годовых климатических условиях.
Рекомендуется проводить изучение стабильности лекарственных препаратов, произведенных из разных серий фармацевтической субстанции. Для некоторых лекарственных препаратов в таких лекарственных формах, как растворы, суспензии, эмульсии и др., при необходимости проводят исследования по изучению влияния на их стабильность отрицательных температур (циклы замораживания и оттаивания).
Долгосрочные испытания стабильности лекарственных средств
Долгосрочные испытания должны проводиться в рекомендованной для данного лекарственного средства первичной и вторичной упаковке при постоянной верхней (наиболее высокой) температуре установленного режима хранения в течение всего заявленного срока годности. В ряде случаев могут требоваться дополнительные испытания при нижней температуре установленного режима хранения (например, для мягких лекарственных форм, для которых возможны изменения их физико-химического состояния при пониженных температурах). Образцы лекарственных средств, находящиеся на изучении стабильности, подлежат проверке по показателям качества нормативной документации в следующие сроки: — в течение первого года хранения — через каждые 3 мес.; — в течение второго и третьего года хранения — через каждые 6 мес.; — после третьего года хранения — через каждые 12 мес.
Испытания стабильности методом «ускоренного старения»
Метод «ускоренного старения» преимущественно используется для определения сроков годности фармацевтических субстанций, представляющих собой вещества с установленным химическим строением, и лекарственных препаратов, содержащих эти вещества в качестве действующих. Не рекомендуется использовать этот метод определения для лекарственного растительного сырья, лекарственных растительных препаратов, гомеопатических лекарственных средств, термолабильных фармацевтических субстанций и лекарственных препаратов, иммунобиологических лекарственных препаратов, препаратов крови и др. Срок годности, установленный с помощью метода «ускоренного старения», не должен превышать 3 лет для антибиотиков, полученных микробиологическим или полусинтетическим путем, и их лекарственных форм — 2 лет. Метод не применим для увеличения ранее установленного срока годности лекарственного средства свыше 3 лет. Метод «ускоренного старения» заключается в выдерживании испытуемого лекарственного средства при температурах и влажности, превышающих температуру и влажность его хранения в процессе обращения. В данной ОФС приводятся рекомендации по изучению сроков годности лекарственных средств методом «ускоренного старения» с использованием измененного температурного режима. При повышенных температурах, как правило, ускоряются протекающие в лекарственных средствах физико-химические процессы, приводящие со временем к нежелательным изменениям качества. Таким образом, при повышенной температуре промежуток времени, в течение которого контролируемые показатели качества лекарственного средства сохраняются в допустимых пределах (экспериментальный срок годности), искусственно сокращается в сравнении со сроком годности при температуре хранения. Это позволяет значительно сократить время, необходимое для установления срока годности. По результатам, полученным в процессе «ускоренного старения» лекарственного средства, можно решить также обратную задачу, т.е. установить температуру хранения, обеспечивающую какой-либо заданный срок годности. Срок годности (С) при температуре хранения (txp) связан с экспериментальным сроком годности (Сэ) при повышенной температуре экспериментального хранения (tэ) следующей зависимостью:
,
где коэффициент соответствия ,
Температурный коэффициент скорости химической реакции (А) принят равным 2,5. Примечания.
1. Приведенная зависимость основана на правиле Вант-Гоффа о 2-4-кратном росте скоростей химических реакций при увеличении температуры на 10 °С. 2. В отдельных случаях возможно использование экспериментально определенных уточненных значений коэффициента А, а также прогнозирования сроков годности на основании более строгих зависимостей, например уравнения Аррениуса.
В табл. 2 приведены значения коэффициентов соответствия К для различных значений разности температур экспериментального и обычного хранения при А = 2,5.
Таблица 2
Значения коэффициентов соответствия (К) в зависимости от температурного интервала
N
(tэ-tхр), °С
K
1
10
2,5
2
15
4,0
3
20
6,3
4
25
9,9
5
30
15,6
6
35
24,7
Примечание. Условные обозначения: К — коэффициент соответствия; tэ — температура экспериментального хранения; tхр — температура обычного хранения.
Для опытов по «ускоренному старению» лекарственных средств должны использоваться термостаты, термошкафы, климатические камеры или другие устройства, позволяющие автоматически поддерживать заданную температуру экспериментального хранения tэ в течение всего опыта с точностью 2 °С. Наиболее высокая температура экспериментального хранения должна обеспечивать получение результатов, необходимых для оценки сроков годности, в кратчайшие промежутки времени. Однако эта температура не должна превышать пределов, за которыми происходят изменения агрегатного состояния лекарственного средства или разрушение упаковочного материала. Рекомендуются следующие предельные температуры экспериментального хранения:
- для индивидуальных веществ + 60 °С
- для парентеральных растворов в стеклянной упаковке, таблеток, капсул + 60 °С
- для парентеральных растворов в полимерной упаковке, мазей, линиментов + 40 °С
- для суппозиториев и аэрозолей + 30 °С
Воздействие света на испытуемые образцы должно быть исключено. Не рекомендуется установление срока годности методом «ускоренного старения» для эмульсий. Определение сроков годности методом «ускоренного старения» должно проводиться не менее чем на 3 сериях лекарственного средства. Температура экспериментального хранения (tэ) должна превышать температуру хранения (tхр) не менее чем на 10 °С. Наблюдение за качеством изучаемых образцов лекарственного средства должно проводиться по показателям, предусмотренным нормативной документацией, с учетом общих положений настоящей статьи. Показатели качества лекарственного средства в процессе «ускоренного старения» определяют через промежутки времени, эквивалентные 6 месяцам хранения при условиях хранения, указанных в проекте нормативной документации. Количество образцов лекарственного средства, предназначенных для экспериментального хранения, должно быть достаточным для проведения исследований, предусмотренных планом эксперимента. Началом экспериментального хранения считается момент помещения лекарственного средства в термостатирующее устройство, а концом — либо момент, когда истекает экспериментальный срок хранения, соответствующий не менее чем двухлетнему сроку годности, либо момент, когда показатели качества лекарственного средства перестают удовлетворять требованиям нормативной документации. Сроки экспериментального хранения при различных температурах представлены в табл. 3.
Таблица 3
Сроки экспериментального хранения в зависимости от температурного интервала
N
Срок годности
(tэ — txp), °С
Сроки экспериментального хранения, сут. 1.
2 года
10
292
15
182
20
116
25
74
30
47
35
30
2.
3 года
10
438
15
274
20
174
25
111
30
71
35
45
3.
4 года <>
10
584
15
365
20
232
25
148
30
94
35
60
4.
5 лет <>
10
730
15
457
20
290
25
185
30
117
35
74
Примечание
<*> В случае подтверждения срока годности, равного ранее утвержденному. Условные обозначения: tэ — температура экспериментального хранения; txp — температура обычного хранения.
Для вычисления срока годности экспериментальный срок годности, выраженный в сутках (или часах), умножают на коэффициент соответствия K (см. табл. 1). Если промежуток времени Со между датой производства/изготовления лекарственного средства и началом его экспериментального хранения превышает 30 сут. (но не более 90 сут.), и оно в это время хранилось в обычных условиях, расчет срока годности С проводят по уравнению: C = K · Cэ + Со. Если сроки годности, установленные на различных сериях лекарственных средств, отличаются друг от друга, за срок годности принимают минимальное из полученных значений. При необходимости температуру txp, позволяющую обеспечить заданный срок годности С, рассчитывают по формуле:
Данные, полученные с использованием метода «ускоренного старения», должны быть подкреплены обязательствами предприятия (разработчика) по продолжению изучения стабильности в условиях долгосрочных испытаний в течение всего заявленного срока годности.
Испытания стабильности методом экстраполяции
При достаточном обосновании допускается экстраполяция данных, полученных по результатам долгосрочного хранения. Экстраполяцию проводят с помощью статистической обработки данных. Если полученные результаты свидетельствуют о незначительной деградации и малой вариации, статистический анализ может не проводиться. Методом экстраполяции предлагаемый срок годности может быть увеличен не более чем в 2 раза, но не более чем на 12 мес., по сравнению с долгосрочными испытаниями. Данные, полученные с использованием метода экстраполяции, должны быть подкреплены обязательствами предприятия (разработчика) по продолжению изучения стабильности в условиях долгосрочных испытаний в течение всего заявленного срока годности.
Испытания стабильности методом крайних вариантов
При изучении стабильности лекарственных средств допускается проведение исследования методом крайних вариантов. При использовании метода крайних вариантов во всех временных точках по полному протоколу тестируют только образцы с крайними (предельными) вариантами факторов (например, дозировки, размер упаковки (тары) и (или) номинальный объем). Такой протокол предполагает, что стабильность любых промежуточных вариантов соответствует стабильности исследуемых крайних вариантов. Исследование крайних вариантов допускают в отношении нескольких дозировок с пропорциональным составом; в случае одного и того же вида упаковки, если при прочих равных условиях имеются различия в размере упаковки или номинальном объеме лекарственного препарата.
Испытания стабильности матричным методом
При использовании матричного метода в определенный момент времени исследуется лишь подгруппа из общего числа образцов всех комбинаций факторов, подлежащих изучению. В очередной момент времени проводят исследование другой подгруппы образцов всех комбинаций факторов. К различным факторам одного и того же лекарственного препарата относят, например, совокупность различных серий, различных дозировок, различных размеров одной и той же укупорочной системы упаковки и, в ряде случаев, различных укупорочных систем упаковки. Применение матричного метода допускают в отношении нескольких дозировок, идентичных или близких по составам.
Исследование влияния упаковки на стабильность лекарственного средства
Изменения качества лекарственного препарата могут быть вызваны взаимодействием лекарственного средства и системы упаковки, включающей укупорочные средства. Если для жидких лекарственных препаратов (кроме тех, что находятся в запаянных ампулах) нельзя исключить отсутствие взаимодействия, то в испытания на стабильность включают образцы в перевернутом или горизонтальном положениях (т.е. образцы, которые контактируют с укупорочным средством, например, пробкой), наряду с вертикально установленными образцами, для определения влияния материала укупорочного средства (пробки) на качество лекарственного препарата. Результаты экспериментальных исследований должны фиксировать все сочетания различных систем упаковки (укупорки), анализируемых лекарственных средств. Для лекарственных средств в многодозовой упаковке, кроме стандартных данных, необходимых для традиционной упаковки одноразового использования (например, флакона), заявитель должен провести испытания, подтверждающие способность упаковки выдержать условия повторного открывания/закрывания и при этом сохранить качество и эффективность лекарственного средства на протяжении всего срока применения. К основным факторам, оказывающим влияние на лекарственный препарат после вскрытия упаковки, относятся микробное загрязнение и физико-химическая деградация. В исследование стабильности лекарственных препаратов после вскрытия первичной упаковки следует включать не менее 2 серий; при этом, по крайней мере, одна серия должна быть с истекающим сроком годности. Проверку показателей на соответствие требованиям нормативной документации осуществляют в первую временную точку, как минимум одну промежуточную, а также в последнюю временную точку предлагаемого срока годности вскрытого лекарственного препарата. Анализ лекарственного препарата проводят по всем показателям нормативной документации, которые могут меняться в процессе хранения (за исключением показателей, изменения по которым в процессе хранения не могут происходить в сторону ухудшения качества), и обязательно должны включать контроль на микробиологическую чистоту или стерильность.
Исследования стабильности лекарственных препаратов после восстановления или разведения
Если предполагается возможность хранения восстановленного твердого лекарственного препарата или разведенного концентрированного лекарственного препарата в течение определенного периода времени, должны проводиться исследования стабильности приготовленного таким образом препарата. Цель изучения стабильности восстановленных препаратов — определить срок, в течение которого после восстановления или разведения лекарственного препарата его качество продолжит соответствовать требованиям нормативной документации, и лекарственный препарат может применяться по назначению. Изучению стабильности подлежат восстановленные лекарственные препараты, приготовленные с использованием всех возможных для растворения/разведения лекарственных препаратов растворителей, указанных в инструкции по медицинскому применению. Условия хранения восстановленного лекарственного препарата могут отличаться от условий хранения исходного лекарственного препарата. Для подтверждения стабильности восстановленного лекарственного препарата допускается предоставлять данные, полученные для 2 серий, при этом, по крайней мере, одна серия должна быть с истекающим сроком годности. Проверку показателей на соответствие требованиям нормативной документации рекомендуется осуществлять в первую и последнюю временные точки предлагаемого срока годности восстановленного лекарственного препарата. Анализ лекарственного препарата проводят по всем показателям, которые могут меняться в процессе хранения, и обязательно должен включать контроль на стерильность или микробиологическую чистоту.
Стресс-исследования и фотостабильность
Помимо установления срока годности и выбора условий хранения изучение стабильности оригинальных лекарственных препаратов и фармацевтических субстанций проводится с целью установления наиболее вредного влияния внешних факторов (высокие или низкие температуры, влага, кислород и другие компоненты воздуха, свет и т.п.) в зависимости от времени и условий их воздействия. Стресс-исследования допускается проводить на одной серии лекарственного средства. Неотъемлемой частью стресс-исследований является исследование фотостабильности. Объем исследований лекарственного средства должен определяться на основании наличия или отсутствия изменений, возникших в результате влияния света. Условия хранения лекарственных средств, указанные в нормативной документации, должны соблюдаться на всех этапах обращения лекарственного средства.
В соответствии с Приказом Минздрава России от 29.10.2015 N 771 данный документ введен в действие с 1 января 2016 года.
Примечание.
Текст документа приведен в соответствии с публикацией на сайте http://femb.ru/feml, и разделен в Информационном банке на отдельные фармакопейные статьи. Текст документа
МИНИСТЕРСТВО ЗДРАВООХРАНЕНИЯ РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИ
ОБЩАЯ ФАРМАКОПЕЙНАЯ СТАТЬЯ
Остаточные органические растворители
ОФС.1.1.0008.15
Взамен ГФ XII, ч. 1, ОФС 42-0057-07
Остаточные органические растворители — летучие растворители, которые используются или образуются на любой стадии производства фармацевтических субстанций, вспомогательных веществ или лекарственного препарата и полностью не удаляются после завершения технологического процесса. Контролю на содержание органических растворителей подлежат фармацевтические субстанции и вспомогательные вещества, а также лекарственные препараты независимо от способа применения, если при их получении или очистке используются органические растворители, или они могут образоваться в процессе производства. Нормативная документация, регламентирующая качество таких фармацевтических субстанций и вспомогательных веществ, а также лекарственных препаратов, должна иметь раздел «Остаточные органические растворители». Отсутствие данного раздела в нормативной документации должно быть обосновано. Предельно допустимое содержание органических растворителей в лекарственных средствах определяется степенью их возможного риска для здоровья человека. Эти факторы положены в основу классификации органических растворителей: 1 класс — высокотоксичные растворители (генотоксичные канцерогены), применяемые в фармацевтическом производстве в исключительных случаях, когда нельзя отказаться от их использования (табл. 1); 2 класс — негенотоксичные растворители. Нормирование их в лекарственных средствах обусловлено максимально допустимым количеством, принимаемым в составе суточной дозы лекарственного средства (табл. 2); 3 класс — растворители низкой токсичности, содержание которых до 0,5% не требует подтверждения (табл. 3). Содержание таких растворителей допускается и в более высоких пределах, если это регламентировано правилами Надлежащей производственной практики или иными стандартами производства. Определение содержания остаточных органических растворителей может быть осуществлено различными валидированными методиками. Наиболее часто для этих целей используется метод газовой хроматографии. Содержание остаточных органических растворителей в лекарственных средствах регламентируется следующим образом: 1) при наличии растворителей 1 класса каждый из них должен быть идентифицирован и определен количественно; 2) при наличии растворителей 2 класса каждый из них должен быть идентифицирован и определен количественно; 3) при наличии растворителей 3 класса, если их суммарное содержание не превышает 0,5%, для определения допускается применение неспецифического метода «Потеря в массе при высушивании»; если их содержание превышает 0,5%, каждый из них должен быть идентифицирован и определен количественно. Предельно допустимое содержание в лекарственных средствах остаточных органических растворителей 3 класса токсичности составляет 50 мг/сут. Условия проведения анализа на остаточные органические растворители должны быть описаны в соответствующей нормативной документации. Указание на необходимость определения в фармацевтической субстанции или готовой лекарственной форме иных органических растворителей и условия проведения их анализа должны содержаться в соответствующей нормативной документации.
Таблица 1
Предельно допустимое содержание в лекарственных средствах остаточных органических растворителей 1 класса токсичности
Растворитель
Предельное содержание, ррт
Бензол
2
1,1-Дихлорэтен
8
1,2-Дихлорэтан
5
1,1,1 -Трихлорэтан
1500
Четыреххлористый углерод
4
Таблица 2
Предельно допустимое содержание в лекарственных средствах остаточных органических растворителей 2 класса токсичности
Растворитель
Предельное содержание, мг/сут.
Предельное содержание, ppm
Ацетонитрил
4,1
410
Гексан
2,9
290
N, N-Диметилацетамид
10,9
1090
N, N-Диметилформамид
8,8
880
1,2-Диметоксиэтан
1,0
100
1,4-Диоксан
3,8
380
1,2-Дихлорэтен
18,7
1870
Ксилол
21,7
2170
Кумол
0,7
70
Метанол
30,0
3000
Метилбутилкетон
0,5
50
Метиленхлорид
6,0
600
N-Метилпирролидон
5,3
530
Метилциклогексан
11,8
1180
2-Метоксиэтанол
0,5
50
Нитрометан
0,5
50
Пиридин
2,0
200
Сульфолан
1,6
160
Тетрагидрофуран
7,2
720
Тетралин
1,0
100
Толуол
8,9
890
Трихлорэтен
0,8
80
Формамид
2,2
220
Хлорбензол
3,6
360
Хлороформ
0,6
60
Циклогексан
38,8
3880
Этиленгликоль
6,2
620
2-Этоксиэтанол
1,6
160
Таблица 3
Растворители 3 класса токсичности, которые подлежат нормированию в соответствии с требованиями настоящей ОФС
Ацетон
3-Метил-1-бутанол
Анизол
Метилизобутилкетон
1-Бутанол
2-Метил-1-пропанол
2-Бутанол
Метилэтилкетон
Бутилацетат
Пентан
трет-Бутилметиловый эфир
1-Пентанол
Гептан
1-Пропанол
Диметилсульфоксид
2-Пропанол
Диэтиловый эфир
Пропилацетат
Изобутилацетат
Уксусная кислота
Изопропилацетат
Этанол
Муравьиная кислота
Этилформиат
Метилацетат
Нет достоверных сведений о возможном риске для здоровья человека следующей группы растворителей (табл. 4). Тем не менее, в случае использования этих растворителей производитель должен обосновать их остаточное содержание.
Таблица 4
Растворители с недостаточно обоснованной токсичностью
1,1 -Диэтоксипропан
Метилизопропилкетон
1,1 — Диметоксиметан
Метилтетрагидрофуран
2,2-Диметоксипропан
Петролейный эфир
Изооктан
Трихлоруксусная кислота
Изопропиловый эфир
Трифторуксусная кислота
В соответствии с Приказом Минздрава России от 29.10.2015 N 771 данный документ введен в действие с 1 января 2016 года.
Примечание.
Текст документа приведен в соответствии с публикацией на сайте http://femb.ru/feml, и разделен в Информационном банке на отдельные фармакопейные статьи. Текст документа
МИНИСТЕРСТВО ЗДРАВООХРАНЕНИЯ РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИ
ОБЩАЯ ФАРМАКОПЕЙНАЯ СТАТЬЯ
Фармацевтические субстанции
ОФС.1.1.0006.15
Взамен ГФ XII, ч. 1., ОФС 42-0074-07
Фармацевтические субстанции — лекарственные средства в виде одного или нескольких обладающих фармакологической активностью действующих веществ вне зависимости от природы происхождения, предназначенные для производства, изготовления лекарственных препаратов и определяющие их эффективность. Требования данной статьи распространяются преимущественно на фармацевтические субстанции химического и минерального происхождения. Для субстанций, представляющих собой стандартизованную смесь биологически активных веществ растительного или животного происхождения возможны отклонения от данных требований или дополнительные требования, указанные в фармакопейных статьях. Требования данной статьи распространяются также на вспомогательные вещества, используемые при производстве/изготовлении лекарственных препаратов. В качестве названия фармакопейной статьи на фармацевтическую субстанцию используется общепринятое название. Многие субстанции представляют собой соли органических кислот и органических оснований (например, Кеторолака трометамол, или Амлодипина бесилат, или Доксазозина мезилат), органических кислот и неорганических оснований (например, Диклофенак натрия), неорганических кислот и органических оснований (например, Кетамина гидрохлорид). Названия фармакопейных статей на такие субстанции должны включать название и катиона, и аниона. Во вводной части фармакопейной статьи на субстанцию приводят химическое название по номенклатуре UIPAC, структурную формулу, брутто-формулу и относительную молекулярную массу. Вводимые показатели контроля качества и пределы нормирования должны соответствовать назначению субстанции (например, для производства/изготовления стерильных лекарственных препаратов, или стерильных неинъекционных лекарственных препаратов, или нестерильных лекарственных препаратов, или нестерильных лекарственных препаратов для местного и наружного применения и т.д.). Испытания по показателям контроля качества фармацевтической субстанции проводят согласно соответствующим общим фармакопейным статьям (ОФС). Описание. Указывают характеристики физического состояния и цвет субстанции. Не следует включать описание вкуса. В необходимых случаях приводят информацию о запахе, гигроскопичности и полиморфизме. Для твердых субстанций необходимо указание формы вещества: «кристаллический», «мелкокристаллический» или «аморфный порошок». Характеристика кристалличности субстанции является одним из важных параметров, от которого зависит качество твердых дозированных лекарственных препаратов. В некоторых случаях может быть указан численный диапазон размера частиц, а также введено исследование формы кристаллов. Такие испытания выносят в отдельные разделы. Оценка полиморфизма субстанции обязательна в тех случаях, когда полиморфная модификация определяет фармакологическую активность лекарственного препарата и его фармако-технологические свойства. Растворимость. Для определения растворимости следует использовать растворители, охватывающие широкую шкалу полярности, например: вода, спирт 96%, гексан и др. Не рекомендуется использование легкокипящих и легковоспламеняющихся (например, диэтиловый эфир) или очень токсичных (например, бензол) растворителей. Подлинность. Для установления подлинности субстанции рекомендуются физико-химические и химические методы — инфракрасная спектрометрия, абсорбционная спектрофотометрия, ЯМР-спектроскопия, тонкослойная, газовая и высокоэффективная жидкостная хроматография (ТСХ, ГХ и ВЭЖХ) и качественные (в первую очередь специфические) химические реакции. Метод ИК-спектрометрии является приоритетным при идентификации субстанций. Температура плавления. Испытание обычно применяют для характеристики твердых веществ. Температура затвердевания, Температура кипения (температурные пределы перегонки), Плотность, Вязкость, Показатель преломления. Данные испытания вводят для характеристики жидких субстанций. Удельное вращение. Вводят для характеристики оптически активных веществ. Удельный показатель поглощения. Данный показатель может являться дополнительной характеристикой подлинности и чистоты субстанции. Прозрачность раствора, Цветность раствора. Данные испытания обязательно вводят для субстанций, используемых для приготовления парентеральных, глазных, назальных и ушных лекарственных средств. Испытание обычно проводят в водных растворах субстанции, но возможно использование органических и смешанных растворителей. Концентрация испытуемых растворов должна быть приближена к концентрации производимого/изготавливаемого из этой субстанции лекарственного препарата. Определение цветности раствора особенно важно для оценки качества белых, почти белых или белых с оттенком субстанций. Если субстанция окрашена, показатель «Цветность раствора» в нормативную документацию включать не следует. Это испытание, если необходимо, можно заменить регламентацией оптической плотности при определенных длинах волн. рН и Кислотность или Щелочность. Для проведения данного испытания могут использоваться два подхода: измерение рН или кислотно-основное индикаторное титрование (кислотность или щелочность). Испытание обычно проводят в водных растворах субстанции, но в отдельных случаях возможно использование и смешанных растворителей. Допустимый интервал рН обычно должен быть не более 2. Концентрация испытуемого раствора при определении рН должна быть приближена к концентрации изготавливаемого из субстанции лекарственного препарата. Родственные примеси.
Данное испытание контролирует продукты деструкции фармацевтической субстанции и технологические примеси, обусловленные технологией производства. Примеси могут быть идентифицированные (соединения с установленным химическим строением) и неидентифицированные (соединения, строение которых не установлено). Пределы содержания родственных примесей в фармацевтических субстанциях приводят с учетом параметров их безопасности. Пределы контроля, идентификации и квалификации родственных примесей для фармацевтических субстанций (в зависимости от максимальной суточной дозы лекарственного препарата) приведены в табл. 1 и 2.
Таблица 1
Пределы контроля, идентификации и квалификации родственных примесей в фармацевтических субстанциях
Максимальная суточная доза
Контролируемый
предел <>
Предел идентификации <*>
Предел
квалификации <***>
2 г/сут.
0,05%
0,1% или 1,0 мг/сут. (что меньше)
0,15% или 1,0 мг/сут. (что меньше)
> 2 г/сут.
0,03%
0,05%
0,05%
<> Предел, выше которого примесь должна контролироваться. <*> Предел, выше которого примесь должна быть идентифицирована. <***> Предел, выше которого должна быть установлена биологическая безопасность примеси.
Приведенные пределы учитываются при нормировании родственных примесей в фармацевтических субстанциях.
Таблица 2
Пределы контроля, идентификации и квалификации родственных примесей в пептидах, полученных синтетическим путем
Контролируемый
предел
Предел идентификации
Предел квалификации
> 0,1%
> 0,5%
> 1,0%
Для контроля родственных соединений обычно используют хроматографические и, реже, спектроскопические методы. Обязательно вводится идентификация и количественное определение токсичных примесей с использованием стандартных образцов. Неорганические анионы (хлориды, сульфаты и др.). Выбор контролируемых анионов определяется технологией получения субстанции. При этом контролируемые анионы могут быть нетоксичными (например, хлориды, сульфаты и т.д.). Контроль анионов не вводят, если они входят в состав субстанции (например, субстанция является гидрохлоридом или сульфатом). Неорганические катионы (железо, медь и др.). Это испытание вводят, если контроль содержания отдельных катионов является существенным для качества субстанции; их содержание должно быть обосновано. Контроль катионов не вводят» если они входят в состав субстанции (например, вещество является натриевой солью). Потеря в массе при высушивании или Вода. Испытание вводят для контроля содержания летучих веществ и/или влаги в субстанции. Введение одного из этих испытаний, как правило, обязательно. Отсутствие их должно быть обосновано. Если нет других указаний в фармакопейной статье и субстанция не является кристаллогидратом (кристаллосольватом), потеря в массе при высушивании или содержание воды, как правило, не должно превышать 0,5%. Результаты определения по этим показателям учитывают при оценке результатов количественного определения. Если субстанция является кристаллогидратом (кристаллосольватом), регламентируют верхний и нижний пределы. Сульфатная зола. Как правило, сульфатная зола не должна превышать 0,1%. Отсутствие этого испытания в фармакопейной статье или повышенное содержание сульфатной золы требует соответствующего обоснования. Тяжелые металлы. Устанавливаемые пределы содержания тяжелых металлов в фармацевтических субстанциях определяются максимальной суточной дозой препарата, произведенного из данной субстанции, и длительностью его возможного применения (согласно Инструкции по медицинскому применению) (табл. 3). Мышьяк. Данное испытание вводят в том случае, когда или исходное сырье может содержать мышьяк, например, для сырья природного происхождения, или возможно загрязнение им в процессе получения субстанции. Содержание мышьяка, как правило, не должно превышать 0,0001%.
Таблица 3
Критерии для нормирования допустимого содержания тяжелых металлов
Суточная доза,
г/день
Длительность лечения, дни
Введение показателя «Тяжелые металлы» и устанавливаемый предел, ррт > 0,5
< 30
Вводится показатель «Тяжелые металлы»,
предел — 20
> 0,5
> 30
Вводится показатель «Тяжелые металлы»,
предел — 10
< 0,5
> 30
Вводится показатель «Тяжелые металлы». Если субстанция предназначена для производства парентеральных препаратов, то предел — 10, в других случаях — 20. < 0,5
< 30
Показатель «Тяжелые металлы» не вводится
Остаточные органические растворители. В фармацевтических субстанциях определяют остаточные количества органических растворителей 1 касса токсичности, если обосновано их применение, независимо от стадии, на которой они используются. Для растворителей 2 класса токсичности, используемых не на последней стадии производства фармацевтических субстанций, в нормативной документации должен быть предусмотрен контроль их остаточного содержания, либо должно быть приведено обоснование отсутствия контроля их остаточного содержания; если растворители 2 класса токсичности используются на последней стадии, каждый из них должен быть определен количественно. В фармацевтических субстанциях контроль растворителей 3 класса токсичности необходим, если они используются на последней стадии производства. Для определения остаточных количеств растворителей 3 класса токсичности, если их содержание не превышает 0,5%, допускается применение неспецифического метода «Потеря в массе при высушивании»; при наличии растворителей 3 класса, если их содержание превышает 0,5%, каждый из них должен быть определен количественно. Испытания на бактериальные эндотоксины, пирогенность, аномальную токсичность, гистамин и/или депрессорные вещества не распространяются на вспомогательные вещества. Бактериальные эндотоксины или Пирогенность. Данные испытания проводят для субстанций, предназначенных для приготовления лекарственных форм для парентерального применения. Субстанции должны выдерживать тест на бактериальные эндотоксины или пирогенность без проведения предварительной стерилизации. Если доказано, что субстанция не обладает пирогенными свойствами и в процессе производства не может быть загрязнена пирогенными примесями не бактериальной природы, то следует проводить испытание на «Бактериальные эндотоксины». Включение показателей «Пирогенность» и «Бактериальные эндотоксины» на альтернативной основе нецелесообразно ввиду различной чувствительности методов. Аномальная токсичность.
Испытанию на аномальную токсичность подлежат субстанции, получаемые из крови, органов, тканей человека или животного» растительного сырья, микроорганизмов и продуктов их жизнедеятельности, предназначенные для производства лекарственных препаратов для парентерального применения. Гистамин и/или Депрессорные вещества.
Испытанию на гистамин и депрессорные вещества подлежат субстанции, которые используются для приготовления лекарственных препаратов, предназначенных только для внутрисосудистого введения, и если в их составе могут быть изначально или приобретаются в процессе производства примеси, обладающие депрессорным действием (субстанции микробиологического или животного происхождения). Микробиологическая чистота. Уровень микробиологической чистоты субстанции должен обеспечивать уровень чистоты лекарственного препарата при его производстве/изготовлении из этой субстанции. Стерильность. Данное испытание вводят для субстанций, используемых в производстве готовых стерильных лекарственных средств, которые не подвергаются процедуре стерилизации. Количественное определение. Для количественного определения действующего вещества субстанции используют физико-химические и химические методы анализа. Физико-химические и химические методы анализа для определения содержания действующего вещества в субстанции следует применять в сочетании с современными физико-химическими методами анализа, используемыми для идентификации субстанции и контроля примесей (ИК-спектрофотометрия, ВЭЖХ, ГХ и др.). В случае солей обычно достаточно анализа только одного из ионов — предпочтительно фармакологически активного. Содержание действующего вещества дается в пересчете на сухое вещество, если определяется потеря в массе при высушивании, в пересчете на безводное вещество, если определяется вода, в пересчете на безводное и свободное от остаточных органических растворителей вещество, если определяется вода» и остаточные органические растворители. Упаковка и хранение. Упаковка и условия хранения должны обеспечивать качество субстанции в течение установленного срока годности. Маркировка. Должна включать торговое и международное непатентованное наименование, информацию о назначении субстанции, наименование производителя, количество, условия хранения, меры предосторожности (при необходимости), дату изготовления, номер серии, срок годности и условия хранения. Срок годности. Срок годности субстанций определяется временем, в течение которого она соответствует требованиям нормативной документации. Срок годности субстанции может быть установлен хранением при обычных условиях или методом «ускоренного старения» при повышенной температуре. Стандартные образцы. Современные методы анализа предусматривают использование стандартных образцов. В качестве стандартных образцов при анализе фармацевтических субстанций следует использовать фармакопейные стандартные образцы, аттестованные уполномоченным фармакопейным органом. При их отсутствии для идентификации и оценки содержания действующего вещества должны использоваться первичные стандартные образцы.
В соответствии с Приказом Минздрава России от 29.10.2015 N 771 данный документ введен в действие с 1 января 2016 года.
Примечание.
Текст документа приведен в соответствии с публикацией на сайте http://femb.ru/feml, и разделен в Информационном банке на отдельные фармакопейные статьи. Текст документа
МИНИСТЕРСТВО ЗДРАВООХРАНЕНИЯ РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИ
ОБЩАЯ ФАРМАКОПЕЙНАЯ СТАТЬЯ
Отбор проб
ОФС.1.1.0004.15
Взамен ГФ Х
Взамен ст. ГФ XI
Настоящая общая фармакопейная статья устанавливает общие требования к отбору проб (выборок) произведенных (изготовленных) лекарственных средств, а также материалов для определения соответствия их качества требованиям нормативной документации. Отбор проб лекарственного растительного сырья и лекарственных растительных препаратов осуществляют в соответствии с требованиями ОФС «Отбор проб лекарственного растительного сырья и лекарственных растительных препаратов».
Основные термины и определения
Выборка (проба) — одна или несколько выборочных единиц, отобранных в соответствии с установленной процедурой выборки из генеральной совокупности. Выборочная единица — определенное количество лекарственных средств или материалов, образующее единство и взятое из одного места в одно время для формирования части выборки. Генеральная совокупность — контролируемая серия (партия). Готовая продукция (готовый продукт, конечный продукт) — лекарственное средство, прошедшее все этапы технологического процесса, в том числе окончательную упаковку. Деление пробы — процесс отбора одной или нескольких проб из пробы нештучной нерасфасованной продукции таким способом, как нарезание, механическое деление или квартование. Загрязнение (контаминация) — процесс загрязнения лекарственных средств и материалов веществами синтетического или природного происхождения, в том числе микроорганизмами. Контроль качества — проведение испытаний на соответствие требованиям нормативной документации. Лекарственные препараты — лекарственные средства в виде лекарственных форм, применяемые для профилактики, диагностики, лечения заболевания, реабилитации, для сохранения, предотвращения или прерывания беременности. Лекарственные средства — вещества или их комбинации, вступающие в контакт с организмом человека, проникающие в органы, ткани организма человека, применяемые для профилактики, диагностики (за исключением веществ или комбинаций, не контактирующих с организмом человека), лечения заболевания, реабилитации, для сохранения, предотвращения или прерывания беременности и полученные из крови, плазмы крови, из органов, тканей организма человека или животного, растений, минералов методами синтеза или с применением биологических технологий. К лекарственным средствам относятся фармацевтические субстанции и лекарственные препараты. Нерасфасованная продукция (ангро, in bulk product) — лекарственное средство в крупной фасовке, в том числе в определенной лекарственной форме, прошедшее все стадии технологического процесса, кроме упаковки, и предназначенное для последующей расфасовки или производства лекарственных препаратов. Нормативная документация — документ, содержащий перечень определяемых по результатам соответствующих экспертиз показателей качества лекарственного средства для медицинского применения, методов контроля его качества и установленный его производителем. Образец (для испытаний) (выборка конечная (финальная) — определенное количество конкретного лекарственного средства или материала, используемое в качестве представителя этих объектов при испытании. Образец репрезентативный — образец, полученный с использованием такой процедуры выборки, которая гарантирует, что разные части серии или разные свойства неоднородной продукции представлены пропорционально. Объединенная проба — проба лекарственного средства или материалов, получаемая объединением нескольких точечных проб, взятых из этого же лекарственного средства или материалов, предназначенная для проведения испытаний на соответствие требованиям нормативной документации. Объем выборки — число выборочных единиц в выборке. Отбор проб — действия по изъятию (выборке) проб лекарственных средств и материалов для проведения их испытаний на соответствие требованиям нормативной документации или иных целей. План отбора проб — план, который устанавливает количество выборочных единиц, необходимых для проведения испытаний и соответствующих этому критерию приемлемости. Проба — определенное количество лекарственных средств и материалов, отобранных из контролируемой серии (партии). Процедура отбора проб — все операции по отбору проб, которые должны быть проведены с определенным лекарственным средством или материалом для реализации определенной цели. Серия (партия) — количество лекарственного средства или материалов одного наименования, произведенного в одном технологическом цикле или в течение определенного интервала времени в одних и тех же условиях и одновременно представленного на контроль. Качество серии (партии) должно быть удостоверено одним документом. Тара — основной элемент упаковки, предназначенный для размещения готовой продукции и материалов. Тара транспортная — тара, предназначенная для упаковки, хранения и транспортирования готовой продукции и материалов, образующая самостоятельную транспортную единицу. Для лекарственных средств тара транспортная обеспечивает транспортирование определенного количества лекарственных средств в потребительской или групповой упаковке (ящик, мешок, бочка, фляга). Точечная проба — количество нерасфасованной продукции или материалов, взятое единовременно за один прием, из одного места, из большего объема этих же объектов. Упаковка — средство или комплекс средств, обеспечивающих защиту лекарственных средств от повреждения и потерь, окружающей среды, от загрязнений, а также обеспечивающих процесс обращения лекарственных средств. Различают первичную и вторичную упаковку в зависимости от непосредственного контакта с лекарственным средством. Упаковка групповая — упаковка, объединяющая одинаковые упаковочные единицы в потребительской упаковке, скрепленная с помощью упаковочных или обвязочных материалов. Упаковка потребительская (вторичная) — упаковка, поступающая к потребителю и обеспечивающая сохранность и неизменность свойств лекарственного препарата в течение установленного срока годности. Упаковочная единица — упаковка, содержащая определенное количество готовой продукции. Фармацевтическая субстанция — лекарственное средство в виде одного или нескольких обладающих фармакологической активностью действующих веществ вне зависимости от природы происхождения, которое предназначено для производства, изготовления лекарственных препаратов и определяет их эффективность. Примечание. Определения, приведенные выше, относятся к терминам настоящей ОФС и могут иметь иные значения в других контекстах.
Общие положения
Отбор проб (выборок) произведенных (изготовленных) лекарственных средств и материалов, используемых в процессе их производства (изготовления) или характеризующих стадии технологического процесса производства (изготовления), должен проводиться в соответствии с утвержденной процедурой отбора проб, если иное не указано в нормативной документации. Процедура отбора проб должна соответствовать определенным целям отбора, виду испытаний и специфике отбираемых образцов. При проведении процедуры отбора проб должны быть предусмотрены и учтены: — план или схема отбора проб;
— объем и тип отбора проб;
— место и время отбора проб;
— извлечение и подготовка проб для испытаний; — специальные меры предосторожности, особенно в отношении стерильных и опасных лекарственных средств или материалов; — перечень используемого оборудования для отбора проб; — требования по очистке и хранению оборудования для отбора проб и др.; — тип, характеристика и маркировка тары для хранения проб; — параметры окружающей среды при отборе и подготовке проб для испытаний. При формировании плана отбора проб необходимо принимать во внимание конкретные цели отбора проб; физико-химические, биологические и другие свойства исследуемого объекта, его однородность, стабильность, критичность; количество отбираемого образца; риски и последствия, связанные с ошибочными решениями по выбору плана отбора. Отбору проб подлежат:
— лекарственные препараты (серия);
— промежуточная продукция на критических стадиях процесса производства/изготовления; — вспомогательные вещества;
— упаковочные и печатные материалы.
Правила отбора проб
Пробы отбирают от генеральной совокупности (партии/серии), состоящей из выборочных единиц. При отборе проб, характеризующих стадии технологического процесса производства (изготовления), генеральная совокупность устанавливается внутренними документами предприятия-производителя (изготовителя) лекарственных средств. В процессе проведения отбора проб необходимо учитывать факторы, которые должны контролироваться с тем, чтобы обеспечить достоверность результатов испытаний. Методика отбора должна предусматривать предотвращение загрязнения лекарственных средств и материалов, из которых отбираются пробы, самих отбираемых проб, а также других лекарственных средств, материалов и окружающей среды. Методика отбора проб материалов при внутрипроизводственном процессе должна учитывать критические стадии процесса производства (изготовления) лекарственных средств и включать установленные контрольные точки отбора проб (емкости, места отбора и т.п.). Не допускается отбор проб одновременно от двух и более наименований лекарственных средств или материалов, двух и более серий (партий) готовой продукции во избежание ошибок при отборе проб. К отбору от следующей серии (партии) готовой продукции или материалов можно приступать только после выполнения всей процедуры отбора от предыдущей серии (партии). Перед отбором проб необходимо провести внешний осмотр каждой упаковочной единицы всей серии (партии) готовой продукции или материалов. При осмотре необходимо обратить внимание на соответствие упаковки, в которой находится готовая продукция или материалы, и ее маркировки требованиям нормативной документации, определить количество готовой продукции и материалов, целостность и наличие пломб на упаковке, правильность оформления сопроводительной документации и соответствия в ней данных серии (партии) готовой продукции или материалов, предназначенной для отбора проб. Пробы отбирают только из неповрежденных, укупоренных и упакованных согласно нормативной документации упаковочных единиц. Готовая продукция и материалы в поврежденной упаковке, не соответствующей требованиям нормативной документации, должна быть отклонена. Примечание. При соответствующем указании в документации предприятия-производителя допускается отбор проб от каждой единицы готовой продукции или материалов из поврежденной упаковки для проведения полного контроля качества авализируемых объектов.
Методы отбора проб
Случайный отбор проб. Пробы могут быть отобраны методом случайного отбора от установленного количества выборочных единиц при выборочном контроле; от каждой выборочной единицы при сплошном контроле или другим методом в соответствии с разработанным статистически обоснованным планом отбора. Для осуществления случайного отбора проб необходимо последовательно пронумеровать каждую выборочную единицу, затем, воспользовавшись таблицей случайных чисел (или сгенерированными компьютером случайными числами), установить, из каких случайных выборочных единиц производить отбор необходимого количества проб. Многоступенчатый отбор проб. При отсутствии указаний в фармакопейных статьях при отборе образцов (проб, выборок) лекарственных средств для проведения их испытаний на соответствие требованиям нормативной документации проводят многоступенчатый отбор проб, считая при этом, что серия (партия) лекарственного средства является однородной продукцией. Аналогичным образом осуществляется отбор материалов. При многоступенчатом отборе пробу образуют по ступеням и готовую продукцию или материалы в каждой ступени отбирают случайным образом в пропорциональных количествах из упаковочных единиц, отобранных в предыдущей ступени. Число ступеней определяется видом упаковки. Например, если продукция в потребительской (вторичной) упаковке помещена в групповую упаковку, а затем и в транспортную тару, то возможен трехступенчатый отбор проб. I ступень: отбор единиц транспортной тары (ящиков, коробок, мешков и др.). II ступень: отбор упаковочных единиц групповой упаковки (коробок, пакетов, рулонов и др.). III ступень: отбор продукции в потребительской (вторичной) упаковке (флаконов, туб, контурных упаковок и др.). Для расчета количества отбираемых упаковочных единиц (N) на каждой ступени используют формулу для однородной продукции:
, (1)
где n — общее количество упаковочных единиц данной ступени одной серии (партии).
Полученное в результате подсчета по формуле (1) дробное число округляют в сторону увеличения до целого числа, оно должно быть не менее 3 и не более 30. В случае недостаточного количества упаковочных единиц для проведения испытания повторно отбирают упаковочные единицы, как указано выше. Из отобранных на последней ступени упаковочных единиц после контроля по внешнему виду берут пробу (выборку) для исследования лекарственного средства на соответствие требованиям нормативной документации в количестве, необходимом для реализации определенной цели (с учетом испытания на микробиологическую чистоту, стерильность, испытания парентеральных и офтальмологических растворов на механические включения и т.п.). Примечание. Для твердых дозированных лекарственных средств количество единиц образцов для проведения микробиологического контроля рассчитывают путем деления требуемого количества образца в граммах (50 г) на среднюю массу таблетки, драже, капсулы или суппозитория.
Если подлинность однородной продукции достоверна, то для расчета количества отбираемых упаковочных единиц следует использовать формулу:
, (2)
Полученное в результате подсчета по формуле (2) дробное число округляют в сторону увеличения или уменьшения до целого числа путем простого округления. Если упаковочных единиц 4 и менее, то отбираются все единицы. Примечание. Не рекомендуется использовать формулу (2) при приемочном (входном) контроле материалов, предназначенных для производства лекарственных средств.
Если продукция неоднородная и/или получена из неизвестного источника, для расчета количества отбираемых упаковочных единиц можно использовать формулу:
, (3)
Полученное в результате подсчета по формуле (3) дробное число округляют в сторону увеличения до целого числа.
Требования к отбору проб из нерасфасованных лекарственных средств и материалов
Проба из нерасфасованных лекарственных средств или материалов должна представлять собой объединенные точечные пробы, взятые примерно в равных количествах, смешанные и, при необходимости, уменьшенные до массы (объема) образца, необходимой для испытания лекарственного средства или материалов на соответствие требованиям нормативной документации для реализации определенной цели. Примечание. Если каждую точечную пробу анализируют по отдельности, то их массы (объемы) могут быть неодинаковыми, но не менее количества, определенного нормативным документом для конкретного вида испытаний.
Для отбора проб применяют пробоотборники, соответствующие физическому состоянию, виду упаковки продукции, изготовленные из материала, который не загрязняет продукцию и не реагирует с ней. Вместимость пробоотборника должна быть достаточной для отбора всей точечной пробы, а его конструкция должна быть доступна для очистки. Используемые пробоотборники должны быть чистыми и сухими, в случае использования пробы для определения микробиологической чистоты — стерильными. Отбор точечных проб проводят подходящим пробоотборником с разных уровней: верхнего, среднего и нижнего слоев каждой отобранной упаковочной единицы. Для отбора проб жидкостей их сначала тщательно перемешивают; в случае, если перемешивание затруднено (большие емкости), точечные пробы отбирают без перемешивания из разных слоев. В случае отбора проб продукции для проверки ее однородности точечные пробы сыпучей, вязкой, гетерогенной и другой установленной продукции исследуют по отдельности и при внешнем осмотре убеждаются в однородности отобранных точечных проб. Примечание. Признаками неоднородности могут быть различия по форме, размеру или цвету частиц в кристаллической, гранулированной или порошкообразной массе твердого вещества; влажные корки на гигроскопических веществах; обнаруженные твердые вещества в жидких субстанциях; расслоение жидких субстанций и др.
Если точечные пробы однородны, то их объединяют, тщательно перемешивая, на чистой сухой поверхности или в подходящей емкости для получения объединенной пробы. При необходимости для деления (уменьшения) объединенной пробы применяют обоснованные ручные или автоматизированные методы.
Требования к отбору проб лекарственных препаратов в потребительской упаковке
Лекарственные препараты одной серии одного производителя, полученные от одного поставщика, можно считать однородными. Выборка лекарственных препаратов должна состоять из ненарушенных упаковочных единиц. Объем выборки лекарственных препаратов определяется целью отбора, требованиями метода испытания, видом лекарственной формы и другими факторами. Отбор выборок лекарственных препаратов осуществляется в соответствии с требованиями ОФС на конкретные лекарственные формы, на методы испытаний или в соответствии с требованиями фармакопейных статей.
Упаковка, маркировка, хранение отобранных образцов
Отобранные образцы (конечная, финальная выборка) лекарственных средств и материалов помещают в подготовленную тару и/или упаковывают, при необходимости пломбируют или опечатывают на месте отбора. Упаковка должна обеспечивать пригодность пробы для проведения последующих испытаний и не изменять исследуемые показатели качества при транспортировании и хранении. Отбор проб нерасфасованной продукции или материалов должен осуществляться в стерильную тару. Пробы, прошедшие отбор, должны соответствующим образом идентифицироваться с использованием единой маркировки и оформляться актом отбора или другим документом, включающим дату, время и место отбора, условия окружающей среды при отборе, фамилию, имя и отчество лица, проводившего отбор, и другую необходимую информацию. До и после проведения испытаний пробы должны храниться в отдельном помещении в соответствии с требованиями нормативной документации на лекарственные средства или материалы. Условия в помещении должны обеспечивать сохранность проб в течение срока хранения. Упаковочные единицы, из которых были отобраны пробы, должны быть аккуратно вскрыты и закрыты; на них должна быть нанесена маркировка, показывающая, что из этой упаковки (тары) были взяты пробы, и уточнено оставшееся количество анализируемого объекта. Если для отбора пробы был сделан прокол упаковки, то после отбора необходимо запечатать место прокола и промаркировать.
Требования к помещениям для отбора проб, оборудованию и персоналу
Все операции, связанные с отбором проб, следует выполнять должным образом в отдельном помещении или специально отведенном месте с использованием надлежащего оборудования и инструментов для отбора проб. Используемое при отборе проб испытательное оборудование и средства измерений должны пройти в установленном порядке аттестацию или поверку. Персонал, выполняющий отбор проб, должен иметь соответствующую подготовку. Документация по процедуре отбора проб должна находиться в местах отбора проб и быть доступной для персонала. Перед отбором проб персонал, ответственный за отбор, должен изучить необходимую информацию, связанную с техникой безопасности и охраной своего здоровья, содержащую необходимые меры предосторожности и требования к персоналу по отбору проб и окружающей среде. Персонал, занятый отбором проб, должен строго соблюдать инструкции, регламентирующие состояние здоровья и требования личной гигиены. Пробоотборщики должны носить соответствующую защитную одежду, специальную обувь для выполнения задания, используя при необходимости перчатки, фартуки, очки, респираторы и другие средства индивидуальной защиты. При отборе проб запрещается принимать пищу, пить, курить, а также хранить еду, средства для курения в специальной одежде или месте отбора проб. При отборе проб необходимо соблюдать меры предосторожности и требования безопасности, учитывая токсичность, огне- и взрывоопасность, гигроскопичность и другие свойства продукции, а также меры, направленные на предохранение отбираемых проб от повреждения и загрязнения во время работы с ними, требования к их упаковке, транспортированию, складированию и хранению с учетом требований и методов последующих испытаний. При отборе проб лекарственных средств и материалов, относящихся к наркотическим средствам, психотропным веществам и их прекурсорам, следует руководствоваться действующими законодательными документами Российской Федерации и фармакопейными статьями или другой нормативной документацией. Лица, ответственные за отбор проб, должны иметь безопасный доступ и выход из зоны отбора проб и места хранения образцов. Помещения хранения образцов должны иметь надлежащее освещение, вентиляцию, внутреннюю организацию, соответствующую требованиям безопасности, связанным с характером отобранных образцов продукции. Необходимо принимать меры для предотвращения обрушения сложенных вместе в большом количестве упаковок.
В соответствии с Приказом Минздрава России от 29.10.2015 N 771 данный документ введен в действие с 1 января 2016 года.
Примечание.
Текст документа приведен в соответствии с публикацией на сайте http://femb.ru/feml, и разделен в Информационном банке на отдельные фармакопейные статьи. Текст документа
МИНИСТЕРСТВО ЗДРАВООХРАНЕНИЯ РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИ
ОБЩАЯ ФАРМАКОПЕЙНАЯ СТАТЬЯ
Отбор проб лекарственного растительного сырья и лекарственных растительных препаратов ОФС.1.1.0005.15
Взамен ст. ГФ XI, вып.1
Взамен ОФС 42-0013-03
Настоящая общая фармакопейная статья устанавливает единые требования к отбору проб лекарственного растительного сырья и лекарственных растительных препаратов с целью определения соответствия их качества требованиям нормативной документации.
Основные термины и определения
Выборка (проба) — одна или несколько выборочных единиц, отобранных в соответствии с установленной процедурой выборки из генеральной совокупности. Выборочная единица — определенное количество лекарственного растительного сырья и лекарственных растительных препаратов, образующее единство и взятое из одного места в одно время для формирования части выборки. Генеральная совокупность — контролируемая партия/серия. Готовая продукция (готовый продукт, конечный продукт) — лекарственное средство, прошедшее все этапы технологического процесса, в т.ч. окончательную упаковку. Загрязнение (контаминация) — процесс загрязнения лекарственных средств веществами синтетического или природного происхождения, в том числе микроорганизмами. Контроль качества — проведение испытаний на соответствие требованиям нормативной документации. Лекарственные средства — вещества или их комбинации, вступающие в контакт с организмом человека или животного, проникающие в органы, ткани организма человека или животного, применяемые для профилактики, диагностики (за исключением веществ или их комбинаций, не контактирующих с организмом человека или животного), лечения заболевания, реабилитации, для сохранения, предотвращения или прерывания беременности и полученные из крови, плазмы крови, из органов, тканей организма человека или животного, растений, минералов методами синтеза или с применением биологических технологий, К лекарственным средствам относятся фармацевтические субстанции и лекарственные препараты. Лекарственное растительное сырье (ЛРС) — свежие или высушенные растения либо их части, используемые для производства лекарственных средств организациями-производителями лекарственных средств или изготовления лекарственных препаратов аптечными организациями, ветеринарными аптечными организациями, индивидуальными предпринимателями, имеющими лицензию на фармацевтическую деятельность. Лекарственный растительный препарат (ЛРП) — лекарственный препарат, произведенный или изготовленный из одного вида лекарственного растительного сырья или нескольких видов такого сырья и реализуемый в расфасованном виде во вторичной (потребительской) упаковке. Нормативная документация — документ, содержащий перечень определяемых по результатам соответствующих экспертиз показателей качества лекарственного средства для медицинского применения, методов контроля его качества и установленный его производителем. Образец репрезентативный — образец, полученный с использованием такой процедуры выборки, которая гарантирует, что разные части партии/серии или разные свойства неоднородной продукции представлены пропорционально. Объединенная проба — проба ЛРС/ЛРП, получаемая объединением нескольких точечных проб/потребительских упаковок, предназначенная для выделения проб для проведения испытания на соответствие требованиям нормативной документации. Объем выборки — число выборочных единиц в выборке. Отбор проб — действия по изъятию проб ЛРС/ЛРП для проведения их испытаний на соответствие требованиям нормативной документации. Партия ЛРС — определенное количество цельного, обмолоченного, измельченного, прессованного ЛРС одного наименования, однородно по способу подготовки и показателям качества и оформление одним документом, удостоверяющим его качество, предназначенное для производства лекарственных средств организациями-производителями лекарственных средств или для изготовления лекарственных препаратов аптечными организациями, ветеринарными аптечными организациями, индивидуальными предпринимателями, имеющими лицензию на фармацевтическую деятельность. План отбора проб — определенный план, который устанавливает количество выборочных единиц, необходимых для проведения испытаний и соответствующих этому критерию приемлемости. Проба — определенное количество ЛРС/ЛРП, отобранное из контролируемой партии/серии. Промежуточная продукция из ЛРС — продукция, полученная путем переработки ЛРС, например, экстракцией, перегонкой, отжимом, разделением на фракции, очисткой, концентрацией или ферментацией. К промежуточной продукции относятся измельченное или превращенное в порошок растительное сырье, настойки, экстракты, эфирные масла и вещества, выделенные в процессе переработки. Серия ЛРП — определенное количество однородного по всем показателям ЛРП (цельного, измельченного, порошка) одного наименования, произведенное в течение одного технологического цикла или в течение определенного интервала времени, оформленное одним документом, удостоверяющим его качество. Серия ЛРП формируется из одной или нескольких (но не более 3) партий ЛРС. Средняя проба — проба ЛРС/ЛРП, выделяемая из объединенной пробы и предназначенная для формирования аналитических проб. Тара — основной элемент упаковки, предназначенный для размещения ЛРС/ЛРП. Тара транспортная — тара, предназначенная для упаковки, хранения и транспортирования ЛРС/ЛРП, образующая самостоятельную транспортную единицу. Для ЛРП тара транспортная обеспечивает транспортирование определенного количества ЛРП в потребительской или групповой упаковке. Точечная проба — минимальное количество пробы ЛРС/ЛРП, отобранное из каждой единицы продукции в установленном порядке за один прием для составления объединенной пробы. Упаковка — средство или комплекс средств, обеспечивающих защиту ЛРП/ЛРС от повреждения и потерь, окружающей среды, загрязнений, а также обеспечивающих процесс обращения лекарственных средств. Различают первичную и вторичную упаковку в зависимости от непосредственного контакта с лекарственным средством. Упаковка групповая — упаковка, объединяющая одинаковые упаковочные единицы в потребительской упаковке, скрепленная с помощью упаковочных или обвязочных материалов. Упаковка потребительская (вторичная) — упаковка, поступающая к потребителю и обеспечивающая сохранность и неизменность свойств ЛРС/ЛРП в течение установленного срока годности. Упаковочная единица — упаковка, содержащая определенное количество готовой продукции. Примечание. Определения, приведенные выше, относятся к настоящей ОФС и могут иметь иные значения в других контекстах.
Общие положения
Отбор проб (выборок) произведенных (изготовленных) лекарственных средств, материалов и промежуточной продукции, используемых в процессе их производства (изготовления) или характеризующих стадии технологического процесса производства (изготовления), должен проводиться в соответствии с утвержденной процедурой отбора проб, если иное не указано в нормативной документации. Проверка соответствия качества партии ЛРС/серии ЛРП требованиям нормативной документации должна осуществляться путем отбора репрезентативной пробы и проведения испытаний. Процедура отбора проб должна соответствовать цели отбора проб, виду анализа, специфике отбираемых образцов и проводиться установленным методом отбора проб с соблюдением действующих санитарно-гигиенических правил и условий, исключающих загрязнение ЛРС/ЛРП и обеспечивающих безопасность персонала. При проведении процедуры отбора проб должны быть предусмотрены и учтены: — план или схема отбора проб;
— объем и тип отбора проб;
— место и время отбора проб;
— выборка и подготовка проб для испытаний; — специальные меры предосторожности, особенно в отношении ядовитых и сильнодействующих ЛРС/ЛРП; — перечень используемого оборудования для отбора проб; — требования по очистке и хранению оборудования для отбора проб и др.; — тип, характеристика и маркировка тары для хранения проб; — параметры окружающей среды при отборе и подготовке проб для испытаний. Отбор проб для испытаний должен осуществлять уполномоченный представитель анализирующей организации или подразделения. Пробы, отобранные в соответствии с настоящей ОФС, предназначены для проведения испытаний ЛРС/ЛРП на соответствие требованиям нормативной документации. Отбору проб подлежит:
— лекарственное растительное сырье (партия); — лекарственные растительные препараты (серия); — промежуточная продукция на критических стадиях процесса производства/изготовления ЛРП.
Правила отбора проб
Пробы отбирают от генеральной совокупности (партии/серии), состоящей из выборочных единиц. При отборе проб, характеризующих стадии технологического процесса производства/изготовления, генеральная совокупность устанавливается внутренними документами предприятия производителя/изготовителя. Перед отбором проб необходимо произвести внешний осмотр каждой транспортной/упаковочной единицы всей партии/серии. При осмотре необходимо обратить внимание на соответствие упаковки и ее маркировки требованиям нормативной документации, установить количество транспортных единиц, целостность и наличие пломб на упаковке, правильность оформления сопроводительной документации. Пробы отбирают только из неповрежденных транспортных единиц, упакованных согласно нормативной документации. Каждую партию/серию необходимо рассматривать как отдельную в отношении отбора проб и проведения испытаний. Не допускается отбор проб одновременно от двух наименований, двух партий/серий во избежание ошибок при отборе проб (при перемешивании или перепутывании проб). К отбору от следующей партии ЛРС/серии ЛРП можно переходить только после выполнения всей процедуры отбора от предыдущей партии/серии. Пробы отбираются в количестве, необходимом для проведения трех анализов (включая контрольный (партия)/архивный (серия) образцы) в соответствии с требованиями нормативной документации. При получении сомнительных результатов анализа контролирующая организация/подразделение имеет право провести дополнительный отбор проб для повторных испытаний. До выдачи разрешения на использование партии ЛРС/серии ЛРП должны содержаться в карантине в условиях, соответствующих требованиям нормативной документации. Процедура отбора проб оформляется записью в журнале регистрации отбора проб и актом отбора проб. Архивные образцы каждой серии ЛРП следует хранить, как минимум, в течение срока годности серии и одного года после истечения срока годности. Контрольные образцы партии ЛРС должны храниться в течение не менее 2 лет после выпуска серии ЛРП из данной партии ЛРС, если более длительный период не предусмотрен соответствующими нормативно-правовыми актами.
Методы отбора проб
Пробы могут быть отобраны методом случайного отбора от установленного количества выборочных единиц при выборочном контроле; от каждой транспортной единицы при сплошном контроле или другим методом в соответствии с разработанным статистически обоснованным планом отбора. Для осуществления случайного отбора проб необходимо последовательно пронумеровать каждую транспортную единицу, затем, воспользовавшись таблицей случайных чисел (или сгенерированными компьютером случайными числами), установить, из каких случайных транспортных единиц производить отбор необходимого количества проб.
Отбор проб ЛРС (партия)
Отбор проб от партии ЛРС должен быть проведен в соответствии с порядком, представленным на схеме 1.
Партия ЛРС
v
Выборка от партии в соответствии с табл. 1 v Отбор точечных проб v Объединенная проба в соответствии с табл. 2 v v Проба для Проба для установления определения степени микробиологической зараженности чистоты вредителями запасов v v v Средняя проба в Проба для проведения Проба для определения соответствии с табл. 3 радиационного контроля в остаточных пестицидов, соответствии с табл. 5 тяжелых металлов и мышьяка v Аналитические пробы в соответствии с табл. 4
Схема 1. Порядок отбора проб от партии лекарственного растительного сырья
Для проверки соответствия качества ЛРС требованиям нормативной документации отбирают методом случайного или систематического отбора и составляют выборку из неповрежденных транспортных единиц (согласно табл. 1), Проверку качества ЛРС в поврежденных транспортных единицах производят отдельно от неповрежденных» вскрывая каждую единицу.
Таблица 1
Объем выборки партии ЛРС/серии ЛРП
Количество транспортных единиц в партии/серии, шт. Объем выборки, шт.
От 1 до 5
Все единицы
От 6 до 50
5 единиц
Свыше 50
Одна транспортная единица от каждых 10 единиц, составляющих партию/серию
Неполные 10 единиц приравнивают к 10 единицам (например, при наличии в партии 51 транспортной единицы объем выборки составляет 6 транспортных единиц). Попавшие в выборку транспортные единицы вскрывают, и путем внешнего осмотра определяют: однородность сырья по способу подготовки (цельное, резаное, обмолоченное, измельченное, шинкованное); по цвету, запаху, засоренности; наличию плесени, гнили, устойчивого постороннего запаха, не исчезающего при проветривании; засоренность ядовитыми растениями и посторонними примесями (камни, стекло, помет грызунов и птиц и т.д.). Одновременно невооруженным глазом и с помощью лупы (5-10х) определяют наличие вредителей запасов. При установлении (при внешнем осмотре) неоднородности ЛРС, наличия плесени и гнили, засоренности посторонними растениями в количествах, явно превышающих допустимые пределы содержания примеси, партия может быть принята только после того, как будет рассортирована и вторично предъявлена к сдаче. При обнаружении в ЛРС затхлого, устойчивого постороннего запаха, не исчезающего при проветривании, ядовитых растений и недопустимых примесей (помет грызунов и птиц, стекло и др.), зараженности вредителями запасов II и III степеней партия ЛPC не подлежит приемке. Из каждой транспортной единицы, попавшей в выборку, берут, избегая измельчения, 3 точечные пробы; сверху, снизу и из середины. Из мешков, тюков и кип точечные пробы отбирают на глубине не менее 10 см сверху, затем, после распарывания по шву, из середины и снизу; точечные пробы семян и сухих плодов отбирают зерновым щупом или пробоотборником. Из ящиков первую точечную пробу отбирают из верхнего слоя, вторую — из середины и третью — со дна ящика. Точечные пробы должны быть примерно одинаковыми по массе. Из всех точечных проб, осторожно перемешивая, составляют объединенную пробу. Масса объединенной пробы должна быть не менее массы, указанной в табл. 2. В случае, если масса объединенной пробы недостаточна для проведения испытаний, отбор точечных проб повторяют.
Таблица 2
Масса объединенной пробы ЛРС
Наименование сырья
Масса пробы не менее, г
Березы почки
1500
Сосны ночки
1600
Листья цельные, кроме нижеперечисленных: 1700
сенны листья
1500
толокнянки листья, брусники листья
1400
Листья резаные, обмолоченные, измельченные, порошок 1500
Цветки цельные, измельченные, порошок, кроме нижеперечисленных: 1600
полыни цитварной цветки
1400
ноготков цветки, кукурузы столбики с рыльцами 1500
бузины черной цветки
1300
ромашки аптечной цветки
1500
ромашки далматской цветки
1700
Трава цельная, побеги, кроме нижеперечисленных: 1900
анабазиса побеги
1500
Трава, побеги резаные, обмолоченные, измельченные, порошок 1500
Сочные плоды цельные, измельченные, порошок, кроме нижеперечисленных: 1900
шиповника плоды, боярышника плоды
2000
стручкового перца плоды
2200
Сухие плоды и семена цельные, измельченные, порошок, кроме нижеперечисленных: 2000
дурмана индейского, термопсиса, семена льна, хмеля соплодия, фасоли створки плодов 1900
амми плоды, джута семена
1800
ольхи соплодия
1900
Клубни, корни и корневища цельные, кроме нижеперечисленных: 2800
марены корневища и корни, лапчатки корневища 2100
салепа клубни
1900
девясила корневища и корни
3200
папоротника мужского корневища, ревеня корни 3700
туркестанский мыльный корень
12500
солодки корни очищенные
4700
солодки корни неочищенные, барбариса корни, элеутерококка колючего корневища и корни 8200
Корни и корневища резаные, дробленные, измельченные 1900
Корни и корневища порошок
1800
Кора цельная
2800
Кора резаная, измельченная, порошок
1900
Прочее растительное сырье:
ликоподий
800
спорыньи рожки
900
чага цельная
5300
чага измельченная
2100
ламинарии слоевища цельные
7200
ламинарии слоевища шинкованные
2700
ламинарии слоевища порошок
2100
Сырье животного происхождения:
бадяга
300
Формирование проб для проведения испытаний
Из объединенной пробы методом квартования выделяют следующие пробы в приведенной ниже последовательности: — пробу для определения микробиологической чистоты массой 50 г, исключение составляют цельные корни и корневища — 100 г, чага — 200 г; — пробу для определения степени зараженности вредителями запасов массой 500 г для мелких видов ЛPC и массой 1000 г для крупных видов ЛPC; — среднюю пробу (для выделения аналитических проб) в соответствии с указаниями табл. 3; — пробу для проведения радиационного контроля в соответствии с указаниями табл. 5; — пробу для определения содержания остаточных пестицидов, тяжелых металлов и мышьяка массой 50 г. Для этого ЛРС разравнивают на гладкой, чистой, ровной, сухой поверхности, предварительно обработанной дезинфицирующим средством, в виде квадрата по возможности тонким равномерным слоем и по диагонали делят на 4 треугольника. Два противоположных треугольника удаляют, а два оставшихся соединяют вместе и перемешивают. Эту операцию повторяют до тех пор, пока не останется количество сырья в двух противоположных треугольниках, соответствующее массе одной из заданных проб. Допустимые отклонения в массе каждой из проб не должны превышать 10%. Перед квартованием каждой последующей объединенной пробы тщательно дезинфицируют руки, поверхности и инструмент для квартования.
Таблица 3
Масса средней пробы ЛРС и ЛРП
Наименование ЛРС/ЛРП
Масса средней пробы, г
Березы почки
200
Сосны почки
350
Листья цельные, кроме нижеперечисленных: 400
сенны листья
200
толокнянки листья, брусники листья
150
листья резаные, обмолоченные, измельченные, порошок 200
Цветки цельные, измельченные, порошок, кроме нижеперечисленных: 300
полыни цитварной цветки
150
ноготков цветки, кукурузы столбики с рыльцами 200
бузины черной цветки
75
ромашки аптечной цветки
200
ромашки далматской цветки
400
Трава цельная, побеги, кроме нижеперечисленных: 600
анабазиса побеги
200
Трава, побеги резаные, обмолоченные, измельченные, порошок 200
Сочные плоды цельные, измельченные, порошок, кроме нижеперечисленных: 200
шиповника плоды, боярышника плоды
300
стручкового перца плоды
550
Сухие плоды и семена цельные, измельченные, порошок, кроме нижеперечисленных: 300
дурмана индейского, термопсиса, семена льна, хмеля соплодия, фасоли створки плодов 200
амми плоды, джута семена
150
ольхи соплодия
250
Клубни, корни и корневища цельные, кроме нижеперечисленных: 600
марены корневища и корни, лапчатки корневища 400
салепа клубни
200
девясила корневища и корни
1000
папоротника мужского корневища, ревеня корни 1500
туркестанский мыльный корень
10300
солодки корни очищенные
2500
солодки корни неочищенные, барбариса корни, элеутерококка колючего корневища и корни 6000
Корни и корневища резаные, дробленные, измельченные 250
Корни и корневища порошок
150
Кора цельная
600
Кора резаная, измельченная, порошок
200
Прочее растительное сырье:
ликоподий
100
спорыньи рожки
200
чага цельная
3000
чага измельченная
450
ламинарии слоевища цельные
5000
ламинарии слоевища шинкованные
1000
ламинарии слоевища порошок
400
Сборы измельченные, порошок
250
Сырье животного происхождения:
бадяга
150
Пробу для определения степени зараженности вредителями запасов герметично упаковывают. Среднюю пробу и пробы для радиационного контроля, микробиологической чистоты, остаточных пестицидов, тяжелых металлов и мышьяка упаковывают каждую в полиэтиленовый или многослойный бумажный пакет. К пакету прикрепляют этикетку.
Формирование аналитических проб
Из средней пробы методом квартования выделяют аналитические пробы для определения: внешних признаков, микроскопии, качественных реакций, измельченности и содержания примесей; влажности (аналитическую пробу для определения влажности отделяют сразу же после отбора средней пробы и упаковывают герметически); — содержания золы и действующих веществ. Масса аналитических проб должна соответствовать массе, указанной в табл. 4.
Таблица 4
Масса аналитических проб ЛРС и ЛРП
Наименование ЛРС/ЛРП
Масса аналитической пробы, г, для определения внешних признаков, микроскопии, качественных реакций, измельченности, примесей влажности
содержания золы и действующих веществ
Березы почки
50
25
100
Сосны почки
200
25
100
Листья цельные, кроме нижеперечисленных: 200
25
150
сенны листья
100
15
50
толокнянки листья, брусники листья
50
25
50
листья резаные, обмолоченные, измельченные, порошок 50
25
100
Цветки цельные, измельченные, порошок, кроме нижеперечисленных: 200
25
50
полыни цитварной цветки
25
15
50
ноготков цветки, кукурузы столбики с рыльцами 100
25
50
бузины черной цветки
20
15
25
ромашки аптечной цветки
50
25
100
ромашки далматской цветки
300
25
50
Трава цельная, побеги, кроме нижеперечисленных: 300
50
200
анабазиса побеги
50
25
100
Трава, побеги резаные, обмолоченные, измельченные, порошок 50
25
100
Сочные плоды цельные, измельченные, порошок, кроме нижеперечисленных: 100
50
50
шиповника плоды, боярышника плоды
200
25
50
стручкового перца плоды
300
25
150
Сухие плоды и семена цельные, измельченные, порошок, кроме нижеперечисленных: 200
25
50
дурмана индейского, термопсиса, семена льна, хмеля соплодия, фасоли створки плодов 50
25
100
амми плоды, джута семена
10
25
100
ольхи соплодия
100
25
100
Клубни, корни и корневища цельные, кроме нижеперечисленных: 300
50
200
марены корневища и корни, лапчатки корневища 200
50
100
салепа клубни
100
25
50
девясила корневища и корни
600
50
100
папоротника мужского корневища, ревеня корни 1000
100
300
туркестанский мыльный корень
10000
200
—
солодки корни очищенные
2000
100
200
солодки корни неочищенные, барбариса корни, элеутерококка колючего корневища и корни 5000
100
500
Корни и корневища резаные, дробленные, имельченные 100
25
100
Корни и корневища порошок
50
15
50
Кора цельная
400
50
100
Кора резаная, измельченная, порошок
100
25
50
Прочее растительное сырье:
ликоподий
50
25
25
спорыньи рожки
50
25
100
чага цельная
2000
500
500
чага измельченная
200
25
200
ламинарии слоевища цельные
3000
500
1000
ламинарии слоевища шинкованные
500
100
300
ламинарии слоевища порошок
100
50
200
Сборы измельченные, порошок
100
25
100
Сырье животного происхождения:
бадяга
50
25
25
Таблица 5
Масса пробы ЛРС и ЛРП для проведения радиационного контроля
Морфологическая группа ЛРС/ЛРП
Масса пробы не менее, г
Листья
600
Трава
600
Цветки
600
Плоды
1000
Семена
1000
Кора
1000
Корни и корневища
1000
Почки
600
Прочее
1000
Для таких видов ЛРС, как цельная трава, корни, корневища, клубни, после выделения аналитической пробы для определения внешних признаков, измельченности и содержания примесей часть средней пробы, предназначенную для определения влажности, содержания золы и действующих веществ, измельчают ножницами или секатором на крупные куски, тщательно перемешивают и затем выделяют соответствующие аналитические пробы. Перед формированием проб для проведения микробиологических испытаний каждой последующей партии ЛРС необходимо провести обработку применяемых инструментов и поверхности, на которой будет проводиться квартование, дезинфицирующими средствами. Если требуется измельчение, то перед измельчением каждой пробы инструмент (ножницы, секатор) также обрабатывают дезинфицирующими средствами. Если при выделении аналитических проб в двух противоположных треугольниках масса сырья окажется меньше указанной в табл. 4, то следует из оставшихся при квартовании двух треугольников отделить сырье по всей толщине слоя и присоединить к аналитической пробе. Если масса окажется больше указанной в табл. 4, то следует удалить из отобранных треугольников сырье по всей толщине слоя, предварительно распределив его по поверхности стола. При установлении в результате испытаний несоответствия качества ЛРС требованиям нормативной документации следует проводить его повторную проверку. Для повторных испытаний от невскрытых транспортных единиц формируют выборку в соответствии с табл. 1 и отбирают пробы согласно настоящей ОФС. Результаты повторных испытаний являются окончательными и распространяются на всю партию. Примечание: Статья не распространяется на отбор проб партии женьшеня корней.
Отбор проб ЛРП (серия)
ЛРП поступают в обращение в потребительских упаковках в виде цельного или измельченного ЛРС, расфасованного в пачки с внутренним пакетом и в иные подходящие виды упаковки для недозированных форм фасовки, или порошка, расфасованного в пакеты из бумаги термосвариваемой пористой неразмокаемой (фильтр-пакеты) с вложением в пачку. Отбор проб от серии ЛРП должен быть проведен в соответствии с порядком, представленным на схеме 2. Единицы продукции в выборку необходимо отбирать случайным образом или методом систематического отбора. Объем выборки зависит от количества транспортных единиц в серии ЛРП (согласно табл. 1). Попавшие в выборку транспортные единицы следует вскрыть и из разных мест каждой транспортной единицы случайным образом или методом систематического отбора отобрать по 2 потребительские упаковки. Из выборки, представленной 1-5 транспортными единицами, следует отобрать по 10 потребительских упаковок. Отобранные потребительские упаковки составляют объединенную пробу. Количество потребительских упаковок, отобранных в объединенную пробу, должно быть достаточно для проведения испытаний на соответствие требованиям нормативной документации по меньшей мере в 2 повторностях и для формирования архивного образца.
Серия готовой (фасованной) продукции v Выборка из транспортных единиц в соответствии с табл. 1 v Объединенная проба из потребительских упаковок v v Проба для Проба для определения определения отклонения массы микробиологической содержимого упаковки чистоты v v v Средняя проба в Проба для проведения Проба для соответствии с табл. 3 радиационного контроля в ределения соответствии с табл. 5 остаточных пестицидов, v тяжелых металлов и мышьяка Аналитические пробы
в соответствии с табл. 4
Схема 2. Порядок отбора проб от серии ЛРП
Содержимое потребительских упаковок средней пробы следует высыпать на гладкую, чистую, ровную поверхность, тщательно перемешать и методом квартования выделить пробы, соответствующие по массе одной из заданных проб (табл. 3, 4). В том случае, если данного количества недостаточно, то из объединенной пробы следует выделить потребительские упаковки дополнительно. Отклонения массы содержимого упаковки ДРП, помещенного в пачку с внутренним пакетом, следует определять следующим образом: вскрыть пачку, взвесить внутренний пакет вместе с содержимым, затем пакет вскрыть, чтобы не были утеряны какие-либо фрагменты. Упаковку полностью очистить от содержимого при помощи щеточки. Взвесить пустую упаковку и вычислить массу содержимого упаковки путем вычитания. Взвешивание проводить с погрешностью 0,01. Следует повторить данные действия на 9 оставшихся упаковках и вычислить отклонение массы содержимого каждой упаковки от номинальной. Массу содержимого упаковки (mсу) определяют по формуле:
mсу = mоб — mуп, (1)
где mоб — масса упаковки ЛРП вместе с содержимым, г; mуп — масса упаковки ЛРП без содержимого, г.
Отклонение массы содержимого каждой упаковки (X) в процентах от номинальной вычисляют по формуле:
, (2)
где mном — номинальная масса ЛРП, указанная на упаковке, г; mсу — масса содержимого упаковки ЛРП, г.
Допустимые отклонения приведены в табл. 6.
Таблица 6
Допустимые отклонения массы содержимого упаковки ЛРП, помещенного в пачку с внутренним пакетом
Номинальная масса, г
Допустимые отклонения для одной упаковки, % До 50
7,5
От 51 до 100
5
От 101 до 200
3
Для лекарственных растительных препаратов, расфасованных в фильтр-пакеты, отклонения в массе содержимого упаковки определяют по следующей методике: 10 пачек с фильтр-пакетами следует вскрыть, отобрать произвольно 20 фильтр-пакетов и определить среднюю массу содержимого одного фильтр-пакета. Для этого необходимо взвесить фильтр-пакеты вместе с содержимым, затем вскрыть, чтобы не были утеряны какие-либо фрагменты, полностью очистить упаковку от содержимого при помощи щеточки/кисточки. Взвесить пустую упаковку и вычислить массу содержимого фильтр-пакетов путем вычитания. Взвешивание следует проводить с погрешностью 0,01 г. Вычислить среднюю массу содержимого одного фильтр-пакета и ее отклонение от номинальной. Допустимое отклонение средней массы содержимого одного фильтр-пакета от номинальной 5%.
Требования к оборудованию при отборе проб
Для обеспечения процедуры отбора проб должны иметься в наличии все инструменты, необходимые для вскрытия упаковок, включая ножи, клещи, пилы, молотки, гаечные ключи, средства для удаления пыли (например, щетки) и материалы для повторного запечатывания упаковок (например, клейкая лента), а также самоклеящиеся этикетки, на которых следует указывать, что часть содержимого из упаковки или контейнера была извлечена. Все инструменты и приспособления должны содержаться в чистоте. Перед повторным использованием их следует вымыть, прополоскать водой. В качестве инструмента для отбора проб могут использоваться пробоотборники, щупы, совки и др.
Требования к персоналу, проводящему отбор проб
Требования к квалификации персонала
Сотрудник, проводящий отбор проб, должен руководствоваться в своей работе настоящими правилами. Персонал должен владеть знаниями о: — технических приемах и оборудовании для отбора проб; — риске перекрестной контаминации;
— подлежащих соблюдению мерах предосторожности в отношении ядовитых и сильнодействующих ЛРС и ЛРП; — важности визуального осмотра исходного сырья, материалов, тары и этикеток; — важности протоколирования любых непредвиденных или необычных обстоятельств. Требования к личной гигиене персонала
При отборе проб запрещается принимать пищу, пить, курить, а также хранить еду, средства для курения в специальной одежде или месте отбора проб. Персонал, занятый отбором проб ЛРС и ЛРП, должен строго соблюдать инструкции, регламентирующие состояние здоровья и требования личной гигиены, носить технологическую одежду.
Маркировка отобранных проб
На тару с отобранной пробой сотрудник, ответственный за отбор проб, должен наклеить этикетку, содержащую следующую информацию: — наименование ЛРС/ЛРП;
— поставщик/производитель;
— номер партии ЛРС/серии ЛРП, присвоенный на предприятии; — номер записи в журнале регистрации отбора проб (присваивается и наносится на этикетку при поступлении образца в лабораторию); — дата отбора пробы;
— количество отобранной пробы;
— указание, для какого вида анализа предназначена проба (заполняется при необходимости); — Ф.И.О. и подпись сотрудника, ответственного за отбор проб. На транспортную/упаковочную единицу, из которой отобрана проба, сотрудник, ответственный за отбор проб, должен наклеить этикетку, содержащую следующую информацию: — «Проба отобрана»;
— дата отбора пробы;
— Ф.И.О. и подпись сотрудника, ответственного за отбор проб.
Документальное оформление отбора проб
Отбор проб для проведения контроля качества лекарственных ЛРС/ЛРП должен проводиться комиссионно. Процедура отбора должна быть задокументирована. После проведения отбора проб составляется акт отбора, в котором указываются лица, проводившие отбор (Ф.И.О., должность), дата и место отбора проб, наименование продукции, производитель, номер серии/партии, объем поставки, количество отобранных проб (с учетом контрольного/архивного образца), срок годности/хранения. Один экземпляр акта остается в организации, в которой отбирались образцы, второй — сопровождает образец. В журнал регистрации отбора проб заносится: — название ЛРС/ЛРП;
— производитель/поставщик ЛРС/ЛРП;
— дата поступления ЛРС/ЛРП;
— количество транспортных единиц, из которых отобрана проба; — дата отбора проб;
— масса отобранной пробы;
— общие замечания (включая все выявленные при внешнем осмотре несоответствия); — Ф.И.О. лица, проводившего отбор проб. К образцу прикладывается копия акта отбора объединенной пробы, сопроводительные документы и вспомогательная документация (сертификаты или аналитический паспорт).
В соответствии с Приказом Минздрава России от 29.10.2015 N 771 данный документ введен в действие с 1 января 2016 года.
Примечание.
Текст документа приведен в соответствии с публикацией на сайте http://femb.ru/feml, и разделен в Информационном банке на отдельные фармакопейные статьи. Текст документа
МИНИСТЕРСТВО ЗДРАВООХРАНЕНИЯ РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИ
ОБЩАЯ ФАРМАКОПЕЙНАЯ СТАТЬЯ
Оборудование
ОФС.1.1.0003.15
Взамен ГФ XII, ч. 1, ОФС 42-0033-07
В настоящей статье приведена характеристика оборудования, применяемого в фармакопейном анализе, не описанная в других общих фармакопейных статьях.
ФИЛЬТРЫ
В зависимости от диаметра пор фильтры используются для следующих целей (табл. 1):
Таблица 1
Область применения фильтра в зависимости от диаметра пор
Диаметр пор, мкм
Область применения фильтра
Не более 1,0
Бактериологическая фильтрация
1,0-10
Ультратонкая фильтрация, отделение микроорганизмов большого диаметра 10-40
Аналитическая фильтрация
40-100
Тонкая фильтрация
100-160
Фильтрация крупных частиц, использование в качестве подложки для других фильтрующих материалов 160-500
Фильтрация очень крупных частиц
В табл. 2 приведен максимальный диаметр пор стеклянных фильтров различной пористости.
Таблица 2
Максимальный диаметр пор стеклянных фильтров различной пористости
Пористость фильтра
Приблизительный максимальный диаметр пор, мкм ПОР 1,0
менее 1,0
ПОР 1,6
менее 1,6
1 — 2,5
ПОР 3,0
1,6 — 3
1,6 — 4
4 — 6
ПОР 10
3 — 10
4 — 10
ПОР 16
10 — 16
ПОР 40
16 — 40
40 — 50
ПОР 100
40 — 100
100 — 120
ПОР 160
100-160
150 — 200
ПОР 250
160 — 250
200 — 500
ПОР 500
250 — 500
СИТА
Материал сита должен быть индифферентным по отношению к просеиваемому веществу. Для аналитических процедур используют сита с квадратными отверстиями. Для неаналитических процедур могут быть использованы также сита с круглыми отверстиями, диаметр которых в 1,25 раза превышает размер стороны квадратного отверстия сита соответствующего номера. Требования к степени измельченности приводят в фармакопейной статье с указанием номера сита, соответствующего номинальному размеру стороны отверстия в микрометрах, который приводится в скобках после названия вещества. Максимальный допуск для размера отверстия (+ X) вычисляют по формуле:
, (1)
где — номинальный размер отверстия.
Не должно быть отверстий, размер которых превышает номинальный размер более чем на величину X. Допуск для среднего значения размера отверстия ( Y) вычисляют по формуле:
. (2)
Средний размер отверстия не должен отклоняться от номинального размера более чем на величину Y. Промежуточный допуск (+ Z) вычисляют по формуле:
. (3)
Не более чем 6% общего числа отверстий могут иметь размеры между «номинальным + X» и «номинальным значением + Z». Диаметр d проволоки, применяемой для плетения металлической проволочной ткани, вставленной в раму, должен находиться в пределах от dmin до dmax что соответствует допускам ( 15%) от рекомендованного номинального диаметра. Диаметр проволоки в ситах должен быть одинаковым по всей площади сита. Номер сита (номинальный размер отверстий в мкм), допуски для отверстий, диаметр проволоки и допустимые пределы от ее номинального диаметра представлены в табл. 3.
Таблица 3
Характеристика сит, применяемых в производстве и контроле лекарственных средств
Номер сита (номинальный размер отверстия, мкм) Допуск для отверстия, мкм
Диаметр проволоки, мкм
Максимальный допуск для отверстия
Допуск для среднего значения размера отверстия Промежуточный допуск
Рекомендованный номинальный диаметр
Допустимый предел
+ X
Y
+ Z
d
dmax
dmin
11200
770
350
560
2500
2900
2100
8000
600
250
430
2000
2300
1700
5600
470
180
320
1600
1900
1300
4000
370
130
250
1400
1700
1200
2800
290
90
190
1120
1300
950
2000
230
70
150
900
1040
770
1400
180
50
110
710
820
600
1000
140
30
90
560
640
480
710
112
25
69
450
520
380
500
89
18
54
315
360
270
355
72
13
43
224
260
190
250
58
9,9
34
160
190
130
180
47
7,6
27
125
150
106
125
38
5,8
22
90
104
77
90
32
4,6
18
63
72
54
63
26
3,7
15
45
52
38
45
22
3,1
13
32
37
27
38
—
—
—
30
35
24
В соответствии с Приказом Минздрава России от 29.10.2015 N 771 данный документ введен в действие с 1 января 2016 года.
Примечание.
Текст документа приведен в соответствии с публикацией на сайте http://femb.ru/feml, и разделен в Информационном банке на отдельные фармакопейные статьи. Текст документа
МИНИСТЕРСТВО ЗДРАВООХРАНЕНИЯ РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИ
ОБЩАЯ ФАРМАКОПЕЙНАЯ СТАТЬЯ
Единицы международной системы (СИ), используемые в фармакопее ОФС.1.1.0002.15
Взамен ст. ГФ XI, вып. 1,
Взамен ст. ГФ XII, ч. 1, ОФС 42-0032-07
МЕЖДУНАРОДНАЯ СИСТЕМА ЕДИНИЦ (СИ)
Международная система единиц в настоящее время включает в себя два класса единиц физических величин: основные единицы и производные единицы <1>. Класс основных единиц состоит из семи независимых единиц, определения которых приведены в табл. 1.
<1> Используемые определения единиц Международной системы (СИ) приняты Международным комитетом мер и весов. Существовавший ранее отдельный класс вспомогательных единиц, содержащий две единицы: угол на плоскости и пространственный угол, 20-й Конференцией (1995 г.) Международного комитета мер и весов включен в класс производных единиц.
Производными единицами системы называются единицы физических величин, которые могут быть получены из основных единиц посредством соответствующих алгебраических отношений. Единицы таких величин, используемых фармакопеей, приведены в табл. 2.
Таблица 1
Основные единицы СИ
Величина
Единица
Определение
Наименование
Символ
Наименование
Обозначение
Длина
l
метр
м
Метр есть длина пути, проходимого светом в вакууме за интервал времени 299 792 458 с-1,
Масса
m
килограмм
кг
Килограмм есть единица массы, равная массе международного прототипа килограмма. Время
t
секунда
с
Секунда есть время, равное 9 192 631 770 периодам излучения, соответствующего переходу между двумя сверхтонкими уровнями основного (квантового) состояния атома цезия-133 в покое при 0 К при отсутствии возмущения внешними полями. Электрический ток (сила электрического тока) I
ампер
А
Ампер есть сила неизменяющегося тока, который при прохождении по двум параллельным прямолинейным проводникам бесконечной длины и ничтожно малой площади кругового поперечного сечения, расположенным в вакууме на расстоянии 1 м один от другого, вызвал бы на каждом участке проводника длиной 1 м силу взаимодействия, равную 2 · 10-7 Н.
Термодинамическая температура
Т
кельвин
К
Кельвин есть единица термодинамической температуры, равная 1/273,16 части термодинамической температуры тройной точки воды. Количество вещества
n
моль
моль
Моль есть количество вещества системы, содержащей столько же структурных элементов, сколько содержится атомов в углероде-12 массой 0,012 кг. Моль также может отражать количество специализированных структурных единиц, таких как атомы, молекулы, ионы, электроны и другие частицы или специфицированные группы частиц. Сила света
кандела
кд
Кандела есть сила света в заданном направлении источника, испускающего монохроматическое излучение частотой 540 · 1012 Гц, энергетическая сила света которого в этом направлении составляет 1/683 Вт/ср.
Таблица 2
Производные единицы СИ и их соответствие другим единицам
Величина
Единица
Преобразование иных единиц в единицы СИ Наименование
Символ
Наименование
Обозначение
Выражение
основные единицы СИ
иные единицы СИ
Плоский угол
l
радиан
рад
м · м-1 = 1
1 рад = 180 °/
Телесный угол
I
стерадиан
ср
м2 · м-2 = 1
Волновое число
k
метр в минус первой степени
м-1
м-1
Длина волны
микрометр
мкм
10-6 м
нанометр
нм
10-9 м
Площадь
A, S
квадратный метр
м2
м2
Объем, вместимость
V
кубический метр
м3
м3
1 мл = 1 см3 = 10-6 м3
Частота
v
герц
Гц
с-1
Плотность
килограмм на кубический метр
кг/м3
кг · м-3
1 г/мл = 1 г · см-3 = 1 кг/л = 103 кг · м-3 Скорость
метр в секунду
м/с
м · с-1
Сила
F
ньютон
Н
м · кг · с-2
1 дин = 1 г · см · с-2 = 10-5 Н
1 kp = 9,80665 Н
Давление
Р
паскаль
Па
кг · м-1 · с-2
Н · м-2
1 дин/см2 = 10-1 Па = 10-1 Н · м-2
1 атм. = 101 325 Па = 101,325 кПа
1бар = 105 Па = 0,1 МПа
1 мм рт. ст. = 133,322 Па
1 Torr = 133,322 Па
1 psi = 6,894757 кПа
Динамическая вязкость
паскаль-секунда
Па · с
кг · м-1 · с-1
Н · с · м-2
1 П = 10-1 Па · с = 10-1 Н · с · м-2
1сП = 10-3 кг · м-1 · с-1 = 1 мПа · с
Кинематическая вязкость
v
квадратный метр на секунду
м2/с
м2 · с-1
Па · с · м3 · кг-1 Н · м · сх · кг-1
1 Ст = 1 см2 · с-1 = 10-4 · м2 · с-1
Энергия,
работа, количество теплоты
J, E
джоуль
Дж
кг · м2 · с-2
Н · м
1 эрг = 1 см2 · г · с-2 = 1 дин · см = 10-7 Дж 1 кал = 4,1868 Дж
Мощность, тепловой поток, поток излучения, мощность излучения Р
ватт
Вт
кг · м2 · с-3
Н · м · с-1 Дж · с-1
1 эрг/с = 1 дин · см · с-1 = 10-7 Вт = 10-7 Н · м · с-1 = 10-7 Дж · с-1 Поглощенная доза ионизирующего излучения D
грэй
Гр
м2 · с-2
1 рад = 10-2 Гр
Электрическое напряжение, электрический потенциал, электродвижущая сила, разность электрических потенциалов U
вольт
В
кг · м2 · с-3 · А-1
Вт · А-1
Электрическое сопротивление
R
ом
Ом
кг · м2 · с-3 · А-2
В · А-1
Температура Цельсия
градус Цельсия
°С
К
Количество электричества, электрический заряд Q
кулон
Кл
А · с
Активность нуклида в радиоактивном источнике (активность радионуклида) А
беккерель
Бк
с-1
1 Ки = 37 · 109 Бк = 37 · 109 · с-1
Молярная концентрация компонента
с
моль на кубический метр
моль/м3
моль · м-3
1 моль/л = 1 М = 1 моль/дм3 = 103 моль/м3 Массовая концентрация компонента
килограмм на
кубический метр
кг/м3
кг · м-3
1 г/л = 1 г/дм3 = 1 кг · м-3
В табл. 3 приведены внесистемные единицы, не входящие в систему СИ, допустимые к применению наравне с единицами СИ, и единицы, временно допустимые к применению.
Таблица 3
Внесистемные единицы, допустимые и временно допустимые к применению наравне с единицами СИ
Наименование величины
Единица
Соотношение с единицей СИ
Масса
тонна
т
1 т = 1 · 103 кг
Время
минута
мин
1 мин = 60 с
час
ч
1 ч = 60 мин = 3600 с
сутки
сут
1 сут = 24 ч = 86400 с
Плоский угол
градус
°
1 ° = (/180) рад = 1,745329… · 10-2 рад Объем, вместимость
литр
л
1 л = 1 дм3 = 1 · 10-3 м3
Частота вращения
оборот в секунду
об/с
1 об/с = 1 · с-1
оборот в минуту
об/мин
1 об/мин = (1/60) с-1
Энергия
Электрон -вольт
эВ
1,60218 · 10-19 Дж (приблизительно)
Множительные приставки, используемые для образования обозначений десятичных дольных и кратных единиц, приведены в табл. 4.
Таблица 4
Множители и приставки, используемые для образования обозначений десятичных кратных и дольных единиц СИ
Множитель
Приставка
Обозначение
Множитель
Приставка
Обозначение
1023
иотта
И
10-1
деци
д
1021
зетта
З
10-2
санти
с
1018
экса
Э
10-3
милли
м
1015
пета
П
10-6
микро
мк
1012
тера
Т
10-9
нано
н
109
гига
Г
10-12
пико
п
106
мега
М
10-15
фемто
ф
103
кило
к
10-18
атто
а
102
гекто
г
10-21
зепто
з
101
дека
да
10-24
иокто
и
В фармакопее для единиц измерения физических величин используются общепринятые сокращения, которые приведены в табл. 5.
Таблица 5
Сокращения единиц измерения, применяемые в фармакопее
Наименование единицы измерения
Сокращение
Единицы измерения массы
грамм
г
миллиграмм
мг
Единицы измерения объема (вместимости)
литр
л
миллилитр
мл
микролитр
мкл
Единицы измерения длины
метр
м
сантиметр
см
дециметр
дм
Единицы измерения времени
сутки
сут
час
ч
минута
мин
секунда
с
миллисекунда
мс
микросекунда
мкс
Единицы измерения давления
паскаль
Па
миллиметр ртутного столба (торр)
мм рт. ст. (торр)
бар
бар
атмосфера
атм
килограмм — сила на квадратный сантиметр кгс/см2
фунт — сила на квадратный дюйм
psi
Единицы измерения силы
ньютон
Н
дина
дин
килопонд
кп
Единицы измерения работы, энергии и количества теплоты
джоуль
Дж
эрг
эрг
калория
кал
Единица измерения мощности
ватт
Вт
Единица измерения частоты
герц
Гц
Единицы температуры
кельвин
К
градус Цельсия
°С
Единица измерения динамической вязкости
пуаз
П
Единица измерения кинематической вязкости
стокс
Ст
Единицы измерения радиоактивности
беккерель
Бк
кюри
Ки
Единцы измерения поглощенной дозы ионизирующего излучения
грей
Гр
рад
рад
Единица измерения силы электрического тока
ампер
А
Единица измерения электрического потенциала
вольт
В
Единица измерения электрического сопротивления
ом
Ом
Единица измерения электрического заряда
кулон
Кл
Примечания.
1. Радиан — угловая величина дуги между двумя радиусами окружности, равная радиусу. 2. Условия центрифугирования определяются отношением величины центробежного ускорения к средней величине ускорения свободного падения (g), которая принимается равной 9,80665 м · с-2. 3. Некоторые величины применяют без размерности (относительная плотность; оптическая плотность; удельный и молярный показатели поглощения; показатель преломления).
В соответствии с Приказом Минздрава России от 29.10.2015 N 771 данный документ введен в действие с 1 января 2016 года.
Примечание.
Текст документа приведен в соответствии с публикацией на сайте http://femb.ru/feml, и разделен в Информационном банке на отдельные фармакопейные статьи. Текст документа
МИНИСТЕРСТВО ЗДРАВООХРАНЕНИЯ РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИ
ОБЩАЯ ФАРМАКОПЕЙНАЯ СТАТЬЯ
Правила пользования фармакопейными статьями ОФС.1.1.0001.15
Взамен ст. ГФ XI, вып. 1,
Взамен ГФ XII, ч. 1, ОФС 42-0031-07
Настоящая общая фармакопейная статья определяет правила применения терминов, понятий и методов, используемых в фармакопейных статьях. Описание. Указывают характеристики физического состояния и цвет лекарственного средства; если необходимо, приводят информацию о запахе и гигроскопичности. Твердые субстанции могут быть крупнокристаллическими, кристаллическими, мелкокристаллическими или аморфными. Крупнокристаллический порошок. Не более 40% частиц порошка должно быть размером менее 0,4 мм. Кристаллический порошок. Не менее 95% частиц порошка должно быть размером менее 0,4 мм и не более 40% — размером менее 0,2 мм. Мелкокристаллический порошок. Не менее 95% частиц порошка должно быть размером менее 0,2 мм. Аморфный порошок — это порошок, не имеющий признаков кристаллического строения. Характеристики кристалличности и гигроскопичности в описании приводятся для информации и испытанию не подлежат. При необходимости нормирования величины частиц в нормативной документации приводят специальный раздел. Субстанции жидкой консистенции могут быть охарактеризованы такими терминами, как вязкие, подвижные, легколетучие и т.д. Газообразные субстанции характеризуют по цвету и запаху. Цвет лекарственного средства следует характеризовать названиями: белый, синий, зеленый, желтый, оранжевый, красный и т.п. При оттеночных цветах на первом месте указывают тот цвет, который содержится в меньшей доле, а затем через дефис — преобладающий цвет (например, красно-коричневый). Слабоокрашенные образцы имеют оттенок цвета, название которого характеризуют суффиксом «-оват» (например, «желтоватый») или добавляют приставку «светло-» (например, «светло-желтый»). Цвет твердых веществ следует определять на матово-белом фоне (белая плотная или фильтровальная бумага) при рассеянном дневном свете в условиях минимального проявления тени. Небольшое количество вещества (0,5-2,0 г) помещают на белую бумагу и без нажима равномерно распределяют по поверхности бумаги (осторожно разравнивают шпателем или другим приспособлением) так, чтобы поверхность оставалась плоской. Запах. Запах следует характеризовать терминами: «без запаха», «с характерным запахом», «со слабым характерным запахом». Если запах не охарактеризован, то подразумевается его отсутствие у анализируемого лекарственного средства. Испытание проводят сразу после вскрытия упаковки. 0,5-2,0 г лекарственного средства равномерно распределяют на часовом стекле диаметром 6-8 см; через 15 мин определяют запах на расстоянии 4-6 см или делают вывод о его отсутствии. В случае легко летучих жидких лекарственных средств наносят 0,5 мл испытуемого образца на фильтровальную бумагу и запах определяют сразу же после нанесения, если нет других указаний. Масса. «Взвешивание по разности» (например, до и после высушивания/прокаливания при определении потери в массе при высушивании; золы общей; золы, нерастворимой в хлористоводородной кислоте и др.) проводят при одинаковых условиях (температура, давление, влажность), используя одни и те же средства измерения и лабораторную посуду. Интервал времени между двумя взвешиваниями определяется свойствами и количеством высушиваемого/прокаливаемого остатка. После прокаливания/высушивания тигель или бюкс следует охлаждать в эксикаторе до температуры окружающей среды. Промежутки времени с момента извлечения тигля или стаканчика для взвешивания из эксикатора до момента взвешивания должны быть одинаковыми. Массу следует считать постоянной, если разность результатов двух последующих взвешиваний не превышает 0,0005 г для 1,0 г взятого вещества. Термин «невесомый» означает, что масса не превышает 0,0005 г. Объем. Для обеспечения требуемой точности измерений стеклянная мерная посуда должна соответствовать требованиям класса А Международного стандарта (ISO). Допускается использование стеклянной мерной посуды по ГОСТам (не ниже 1 класса точности). Понятие «капля» означает объем от 0,02 до 0,05 мл в зависимости от растворителя; для водных растворов объем капли, отмериваемый стандартным каплемером, равен 0,05 мл (в 1 мл содержится 20 капель). Температура. Помимо конкретного указания температуры используют также следующие термины:
Глубокое замораживание <>
ниже -18 °С
В морозильной камере <>
от -5 до -18 °С
В холодном месте (в холодильнике) <>
от +2 до +8 °С
В прохладном месте <>
от +8 до +15 °С
При комнатной температуре <*>
от +15 до +25 °С
Теплый
от +40 до +50 °С
Горячий
от +80 до +90 °С
Температура водяной бани
от +98 до +100 °С
Температура ледяной бани
0 °С
<*> Данные термины не применяются при указании условий хранения лекарственных средств, т.к. в этих случаях необходимо указывать конкретные температурные интервалы.
Под «водяной баней» понимают кипящую водяную баню, если в фармакопейной статье не указана температура нагревания. Испытания следует проводить при комнатной температуре, если нет других указаний. Если при проведении испытания, когда имеет значение температура, она не указана, то подразумевают температуру 20 °С. Если в тесте «Потеря в массе при высушивании» температурный интервал не указан, то подразумевается, что он равен 2 °С от указанного значения. Влажность. Основные режимы хранения лекарственных средств в нормальных условиях подразумевают обеспечение относительной влажности воздуха в помещениях хранения лекарственных средств 50-60%. Под термином «сухое место» понимают влажность не более 50%. Вакуум. Термин «вакуум» означает, что давление не превышает 20 мм рт. ст. (2,66 кПа), если нет других указаний. Для высушивания в вакууме используют вакуумный сушильный шкаф, вакуумный пистолет или другие подобные приборы. Точность измерения. При описании количественного определения или испытания с численно заданными пределами количества вещества, необходимое для проведения испытания количество указывают приблизительно; в действительности оно может отклоняться в пределах 10% от указанного. Необходимо взять точную навеску анализируемого вещества (или отмерить его каким-либо другим способом) и все вычисления производить для этого точного количества. Если пределы испытания заданы не численно, а определяются путем сравнения со стандартом при тех же условиях, для испытания берут строго указанное количество вещества. Реактивы всегда берут в строго указанных количествах. Если значения массы навесок или объемов не используют для дальнейших расчетов, то точность их взятия (отмеривания, отвешивания) должна согласовываться с указанной точностью. Точность измерений следует обозначать числом десятичных знаков после запятой данного числового значения. Точность взвешивания должна быть 5 единиц после последней указанной цифры; например, навеску 0,25 г следует понимать как лежащую в интервале от 0,245 до 0,255 г. Объемы отмеряют следующим образом. Если после запятой стоит «0» или число, заканчивающееся нулем (например, 10,0 мл или 0,50 мл), требуемый объем отмеряют с помощью пипетки, мерной колбы или бюретки. В остальных случаях можно использовать градуированный мерный цилиндр или градуированную пипетку. Микролитры отмеряют с помощью микропипетки или микрошприца. Точная навеска. «Точная навеска» означает взвешивание на аналитических весах с погрешностью 0,0002 г. Если не указано «точная навеска» и точность взвешивания не задана числом десятичных знаков, то навеску следует брать с погрешностью 0,01 г. При определении массы в граммах с точностью более 4 десятичных знаков следует пользоваться весами с метрологическими или техническими характеристиками, обеспечивающими требуемую точность взвешивания. Время. Понятие «сразу» означает отрезок времени не более 30 с. Понятие «свежеприготовленный раствор» означает раствор, приготовленный не более чем за 8 ч до его применения, если нет других указаний. Растворители. Если для растворов не указан растворитель, то подразумевают водные растворы. Под названием «вода», как растворитель, если нет особых указаний, следует понимать воду, соответствующую требованиям фармакопейной статьи «Вода очищенная». Термин «вода дистиллированная» распространяется на «воду очищенную», полученную путем дистилляции. Под показателем качества лекарственного средства «Вода» следует понимать определение содержания в лекарственном средстве воды с использованием метода Фишера (полумикрометода и микрометода) или метода дистилляции в соответствии с ОФС «Определение воды». Под названием «спирт», если нет особых указаний, следует понимать спирт этиловый, «этанол» — спирт этиловый абсолютированный; под названием «эфир» — эфир диэтиловый. При определении спирта в лекарственных препаратах под процентом подразумевают объемный процент. Если для проведения испытания требуется использовать растворитель с растворенным в нем индикатором и контрольный опыт не предусмотрен, то растворитель предварительно нейтрализуют по этому индикатору. Если указано, что при приготовлении смеси растворителей их берут в соотношении (а:в), то имеется в виду соотношение объемов. Например, соотношение гексан — бензол (1:3) означает, что смешивают 1 объем гексана с 3 объемами бензола. Реактивы. Для испытаний применяют реактивы квалификации «чистый для анализа». В этом случае квалификация реактива не указывается. При применении реактивов другой квалификации следует приводить соответствующее указание. Индикаторы. При титриметрических определениях раствор индикатора, если нет других указаний, добавляют в количестве 0,2 мл или 1-5 капель. Растворы. Под принятым способом обозначения концентрации растворов твердых веществ в различных растворителях 1:10, 1:2 и т.д. следует подразумевать содержание массовой доли вещества в указанном объеме раствора, т.е. при приготовлении раствора 1:10 следует брать 1 г вещества и растворителя до получения 10 мл раствора; при приготовлении раствора 1:2 следует брать 1 г вещества и растворителя до получения 2 мл раствора и т.д. Под обозначением «ч» подразумевают массовые части. Обозначение «ppm» (частей на миллион) подразумевает массовое соотношение. Процентная концентрация раствора может иметь одно из трех значений: — массовый процент — % (м/м) — число граммов вещества в 100 г раствора; — массо-объемный процент — % (м/о) — число граммов вещества в 100 мл раствора; — объемный процент, % (о/о), — число миллилитров жидкого вещества в 100 мл раствора. Если «%» используется без обозначения (м/м, м/о или о/о), то подразумевается массовый процент для смесей твердых веществ, массо-объемный процент для растворов или суспензий твердых веществ в жидкостях, объемный процент для растворов жидкостей в жидкостях и массо-объемный процент для растворов газов в жидкостях. Например, 1% раствор приготавливают растворением 1 г твердого вещества или 1 мл жидкости в растворителе с получением в последующем 100 мл раствора. Молекулярная масса. Под молекулярной массой описанных в фармакопее соединений понимают относительную молекулярную массу, которая рассчитывается по таблице относительных атомных масс 1997 г., принятой Международным союзом по теоретической и прикладной химии (IUPAC) и основанной на шкале углерода-12. Если молекулярная масса вещества меньше 400, приводят два десятичных знака, если больше 400 — один десятичный знак. Пределы содержания. Указываемые пределы основываются на результатах, полученных в рамках аналитической практики; в них уже учтены обычные аналитические погрешности, допустимый разброс при производстве и приготовлении, а также ухудшение качества в процессе хранения в пределах, которые считаются приемлемыми. Если в разделе «Количественное определение» для индивидуальных веществ не указан верхний предел содержания, следует считать, что последний составляет 100,5% определяемого вещества. В тех случаях, когда содержание вещества в препарате выражается в пересчете на сухое или безводное вещество, следует понимать, что потеря в массе при высушивании или содержание воды определены тем методом, который описан в соответствующей фармакопейной статье или нормативной документации. Контрольный опыт. Под контрольным опытом подразумевают определение, проводимое с теми же количествами реактивов и в тех же условиях, но без испытуемого лекарственного средства, если нет других указаний в фармакопейной статье. Методы испытаний. Как правило, в общей фармакопейной статье (ОФС) на методы контроля описано несколько методов анализа. Если в фармакопейной статье или нормативной документации не указано, какой из методов используется, то применяют первый метод, описанный в ОФС. Защищенное от света место. Если указано, что испытание проводят «в защищенном от света месте», то это означает, что следует принять меры во избежание попадания прямого солнечного света, любого другого яркого света, а также ультрафиолетовых лучей, например, путем использования посуды из специального стекла, работы в затемненной комнате и т.д. Фильтрование. Если для определения содержания примеси используют фильтрат, то перед фильтрованием фильтр промывают соответствующим растворителем. При этом жидкость следует пропускать через подходящий фильтр до тех пор, пока фильтрат не будет прозрачным. При промывании подкисленной водой следует для подкисления применять ту кислоту, которая используется для определения. Если для дальнейших испытаний используют определенную часть фильтрата, то для фильтрования применяют сухой фильтр и первую порцию фильтрата отбрасывают. Объем этой порции не должен превышать 20% от общего объема фильтрата. Если не указана марка фильтра, то подразумевают любой бумажный фильтр. Вычисление результатов испытания. При всех количественных определениях результат вычисляют с точностью, на два десятичных знака большей, чем число десятичных знаков, указанное в фармакопейной статье или нормативной документации, если это допустимо с точки зрения точности метода. Затем цифры округляют до указанного в пределе количества значащих цифр (если нет других указаний). При этом последнюю цифру увеличивают на единицу, если цифра, отбрасываемая при округлении, больше или равна 5. Если цифра, отбрасываемая при округлении, меньше пяти, последнюю цифру оставляют неизменной. Хранение. При отсутствии особых указаний лекарственные средства необходимо предохранять от воздействия влаги, замораживания и повышенной температуры. Стандартные образцы. Современные методы анализа предусматривают использование стандартных образцов. В качестве стандартных образцов в фармакопейной статье или нормативной документации должны быть предусмотрены стандартные образцы, введенные в действие уполномоченным фармакопейным органом. Для проведения текущих анализов при производстве лекарственных средств могут использоваться стандартные образцы серийных субстанций при условии, что они удовлетворяют требованиям нормативной документации и аттестованы по стандартным образцам, введенным в действие в установленном порядке.
МИНИСТЕРСТВО ПРОМЫШЛЕННОСТИ И ТОРГОВЛИ
РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИ
ФЕДЕРАЛЬНОЕ АГЕНТСТВО
ПО ТЕХНИЧЕСКОМУ РЕГУЛИРОВАНИЮ И МЕТРОЛОГИИ
ПРИКАЗ
от 5 октября 2015 г. N 1451-ст
ОБ УТВЕРЖДЕНИИ НАЦИОНАЛЬНОГО СТАНДАРТА
В соответствии с Федеральным законом от 27 декабря 2002 г. N 184-ФЗ «О техническом регулировании» приказываю: 1. Утвердить для добровольного применения национальный стандарт Российской Федерации ГОСТ Р 56606-2015 «Контроль технического состояния и функционирования медицинских изделий. Основные положения» с датой введения в действие 1 сентября 2016 г. Введен впервые.
2. Закрепить утвержденный стандарт за Управлением технического регулирования и стандартизации.
Руководитель
Федерального агентства
А.В.АБРАМОВ
