«ГОСТ Р ИСО 13408-5-2011. Национальный стандарт Российской Федерации. Асептическое производство медицинской продукции. Часть 5. Стерилизация на месте» (утв. и введен в действие Приказом Росстандарта от 07.12.2011 N 731-ст) «ГОСТ Р ИСО 13408-4-2011. Национальный стандарт Российской Федерации. Асептическое производство медицинской продукции. Часть 4. Очистка на месте» (утв. и введен в действие Приказом Росстандарта от 07.12.2011 N 731-ст) «ГОСТ Р ИСО 13408-3-2011. Национальный стандарт Российской Федерации. Асептическое производство медицинской продукции. Часть 3. Лиофилизация» (утв. и введен в действие Приказом Росстандарта от 07.12.2011 N 731-ст) <Письмо> Департамента здравоохранения г. Москвы от 07.12.2011 N 20-4593 <О представлении данных об отпуске лекарственных препаратов и изделий медицинского назначения в рамках программы ОНЛП>

new_adm

11 лет назад

Введен в действие с 1 декабря 2012 года Приказом Ростехрегулирования от 07.12.2011 N 731-ст. Текст документа

Утвержден и введен в действие
Приказом Федерального агентства
по техническому регулированию
и метрологии
от 7 декабря 2011 г. N 731-ст

НАЦИОНАЛЬНЫЙ СТАНДАРТ РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИ

АСЕПТИЧЕСКОЕ ПРОИЗВОДСТВО МЕДИЦИНСКОЙ ПРОДУКЦИИ

ЧАСТЬ 5

СТЕРИЛИЗАЦИЯ НА МЕСТЕ

ISO 13408-5:2006
Aseptic processing of health care products — Part 5: Sterilization in place

ГОСТ Р ИСО 13408-5-2011

Дата введения
1 декабря 2012 года

Предисловие

Цели и принципы стандартизации в Российской Федерации установлены Федеральным законом от 27 декабря 2002 г. N 184-ФЗ «О техническом регулировании», а правила применения национальных стандартов Российской Федерации — ГОСТ Р 1.0-2004 «Стандартизация в Российской Федерации. Основные положения».

Сведения о стандарте

Подготовлен Общероссийской общественной организацией «Ассоциация инженеров по контролю микрозагрязнений» (АСИНКОМ) на основе собственного аутентичного перевода на русский язык стандарта, указанного в пункте 4.
Внесен Техническим комитетом по стандартизации ТК 458 «Производство и контроль качества лекарственных средств».
Утвержден и введен в действие Приказом Федерального агентства по техническому регулированию и метрологии от 7 декабря 2011 г. N 731-ст.
Настоящий стандарт идентичен международному стандарту ИСО 13408-5:2006 «Асептическое производство медицинской продукции. Часть 5. Стерилизация на месте» (ISO 13408-5:2006 «Aseptic processing of health care products — Part 5: Sterilization in place»). При применении настоящего стандарта рекомендуется использовать вместо ссылочных международных стандартов соответствующие им национальные стандарты Российской Федерации, сведения о которых приведены в дополнительном Приложении ДА.
Введен впервые.

Информация об изменениях к настоящему стандарту публикуется в ежегодно издаваемом информационном указателе «Национальные стандарты», а текст изменений и поправок — в ежемесячно издаваемых информационных указателях «Национальные стандарты». В случае пересмотра (замены) или отмены настоящего стандарта соответствующее уведомление будет опубликовано в ежемесячно издаваемом информационном указателе «Национальные стандарты». Соответствующая информация, уведомление и тексты размещаются также в информационной системе общего пользования — на официальном сайте Федерального агентства по техническому регулированию и метрологии в сети Интернет.

Введение

В комплексе стандартов по асептическому производству медицинской продукции ИСО 13408 рассматриваются различные стороны этой проблемы: общие положения, фильтрация жидкостей, лиофилизация, стерилизация на месте и др. Настоящий стандарт устанавливает требования к стерилизации на месте оборудования, используемого при производстве медицинской продукции, в том числе к техническим средствам, методам аттестации процессов стерилизации и текущему контролю. В большинстве случаев стерилизация на месте происходит после очистки на месте (ИСО 13408-4). Несмотря на существенные различия между этими методами, их объединяет один принцип — обработка оборудования на месте без его разборки. Важнейшую роль в стерилизации на месте играет конструкция оборудования, которая должна обеспечить достижение требуемого уровня стерильности оборудования после его обработки. Комплекс международных стандартов ИСО 13408 подготовлен Техническим комитетом ИСО/ТК 198 «Стерилизация медицинской продукции» и состоит из следующих частей: — Часть 1. Общие требования;
— Часть 2. Фильтрация;
— Часть 3. Лиофилизация;
— Часть 4. Очистка на месте;
— Часть 5. Стерилизация на месте;
— Часть 6. Изолирующие системы.

ОБЛАСТЬ ПРИМЕНЕНИЯ

1.1. Настоящий стандарт устанавливает общие требования к стерилизации на месте (SIP) поверхностей оборудования, соприкасающихся с продуктом в асептических процессах производства стерильной медицинской продукции, и устанавливает требования к аттестации, испытаниям, текущему контролю и эксплуатации процессов и оборудования. Примечание. Стерилизация на месте может выполняться с помощью пара или стерилизующего вещества в газообразной или жидкой форме. Руководство по стерилизации паром на месте, которая является наиболее распространенным методом, приведено в Приложении A.

1.2. Стандарт распространяется на процессы, в которых стерилизующие средства подаются на внутреннюю поверхность оборудования, которая может соприкасаться с продуктом. 1.3. Настоящий стандарт не распространяется на те случаи, в которых оборудование подлежит разборке и передаче в стерилизатор. 1.4. Стандарт не заменяет другие нормативные документы, в том числе и Правила производства и контроля качества лекарственных средств (GMP). 1.5. Настоящий стандарт не устанавливает требований к разработке, методам аттестации и текущего контроля для процессов инактивации возбудителей энцефалопатии, например коровьей губчатой энцефалопатии и болезни Крейцфельда — Якоба, для которых следует использовать другие нормативные документы. Примечание. См. также ИСО 22442-1, ИСО 22442-2 и ИСО 22442-3.

2. НОРМАТИВНЫЕ ССЫЛКИ

В настоящем стандарте использованы нормативные ссылки на следующие стандарты: ИСО 11138 (все части) Стерилизация медицинской продукции. Биологические индикаторы [ISO 11138 (all parts) Sterilization of health care products — Biological indicators] ИСО 11140 (все части) Стерилизация медицинской продукции. Химические индикаторы (ISO 11140 (ail parts) Sterilization of health care products — Chemical indicators) ИСО 13408-1-2000 Асептическое производство медицинской продукции. Часть 1. Общие требования (ISO 3408-1 Aseptic processing of health care products — Part 1: General requirements) ИСО 13408-4 Асептическое производство медицинской продукции. Часть 4. Очистка на месте (ISO 13408-4 Aseptic processing of health care products — Part 4: Clean-in-place technologies) ИСО 14161 Стерилизация медицинской продукции. Биологические индикаторы. Руководство по выбору, использованию и интерпретации результатов (ISO 14161 Sterilization of health care products — Biological indicators — Guidance for the selection, use and interpretation of results) ИСО 14937 Стерилизация медицинской продукции. Общие требования для определения характеристик стерилизующего вещества и для разработки, валидации и текущего контроля процессов стерилизации медицинских изделий (ISO 14937 Sterilization of health care products — General requirements for characterization of a sterilizing agent and the development, validation and routine control of a sterilization process for medical devices) ИСО 17665-1 Стерилизация медицинской продукции. Стерилизация паром. Часть 1. Требования к разработке, валидации и текущему контролю процесса стерилизации медицинских изделий (ISO 17665-1 Sterilization of health care products — Moist heat — Part 1: Requirements for the development, validation and routine control of a sterilization process for medical devices) ИСО/МЭК 90003 Техника программного обеспечения. Рекомендации по применению ИСО 9001:2000 к компьютерному программному обеспечению (ISO/IEC 90003 Software engineering — Guidelines for the application of ISO 9001:2000 to computer software).

3. ТЕРМИНЫ И ОПРЕДЕЛЕНИЯ

В настоящем стандарте применены термины по ИСО 13408-1, а также следующие термины с соответствующими определениями: 3.1. «Мертвая» зона (dead leg): место, доступ стерилизующего средства к которому затруднен в силу конструктивных особенностей оборудования. 3.2. Аттестация конструкторской документации (проекта) (design qualification): документальное подтверждение того, что проектные решения, конструкция оборудования или системы соответствуют своему назначению. [ИСО/ТС 11139:2006, пункт 2.12] 3.3. Спецификация требований к безопасности материала (material safety data sheet): документ, устанавливающий требования к материалу с учетом опасности влияния на человека и окружающую среду и меры безопасности при обращении с материалом и его утилизации. [ИСО/ТС 11139:2006, пункт 2.32] 3.4. Параметр процесса (process parameter): значение переменной величины процесса. Примечание. Документация на процесс стерилизации должна содержать параметры процесса и их допустимые отклонения.

[ИСО/ТС 11139:2006, пункт 2.34] 3.5. Переменная величина процесса (process variable): условие процесса стерилизации, изменение которого изменяет эффективность стерилизации. Примеры. Температура, время, давление, концентрация, влажность, длина волны.

[ИСО/ТС 11139:2006, пункт 2.35] 3.6. Стерилизация на месте (sterilization in place «SIP»): метод стерилизации внутренних поверхностей оборудования или всей системы «на месте» без ее разборки с использованием стерилизующих средств. Примечание. Термин «обработка паром на месте» используется в ИСО 13408-1 (раздел 19) и иногда сокращенно обозначается как SIP. В настоящем стандарте сокращение SIP имеет более широкий смысл и включает в себя не только стерилизацию паром на месте, но все виды стерилизации «на месте». В настоящем стандарте «стерилизация паром на месте» обозначается как «SIP паром».

3.7. Гарантированный уровень стерильности (sterility assurance level-SAL): вероятность выживания микроорганизма на оборудовании после стерилизации. Примечание 1. Термин SAL является количественной величиной, обычно в пределах от до . Процесс стерилизации с уровнем более эффективен, чем с уровнем .

[ИСО/ТС 11139:2006, пункт 2.46] Примечание 2. Для целей настоящего стандарта предполагается, что продукт имеет контакт с поверхностью оборудования, обрабатываемой на месте (SIP).

3.8. Процесс стерилизации (sterilization process): последовательность действий или операций, необходимых для обеспечения требований к стерильности. [ИСО/ТС 11139:2006, пункт 2.49] 3.9. Стерилизующее средство (sterilizing agent): физическое или химическое средство или их комбинация, имеющее достаточную бактерицидную активность для достижения стерильности в определенных условиях. [ИСО/ТС 11139, пункт 2.50].

4. ЭЛЕМЕНТЫ СИСТЕМЫ ОБЕСПЕЧЕНИЯ КАЧЕСТВА

4.1. Общие положения
4.1.1. Следует выполнять требования ИСО 13408-1. 4.1.2. Следует разработать и выполнять инструкции (методики) по проведению процесса очистки на месте, его аттестации и текущего контроля. 4.1.3. Документы, требуемые настоящим стандартом, подлежат периодическому пересмотру и утверждению уполномоченными лицами. 4.1.4. Следует вести документацию по разработке, аттестации и текущему контролю, подтверждающую выполнение требований настоящего стандарта. 4.2. Ответственность за выполнение требований стандарта 4.2.1. Следует разработать документацию, определяющую порядок калибровки (поверки) контрольно-измерительных приборов и/или систем. 4.2.2. Если реализация требований настоящего стандарта возложена на организации, имеющие разные системы обеспечения качества, то должны быть определены права и ответственность этих организаций. 4.3. Организация разработки процесса
Выбор (разработка) средств стерилизации, процесса стерилизации, оборудования системы стерилизации на месте и оборудования, подлежащего стерилизации на месте, должен оформляться документально. Документация должна пересматриваться в плановом порядке с соответствующим оформлением. 4.4. Контрольно-измерительные приборы и системы 4.4.1. Калибровка (поверка) контрольно-измерительных приборов или систем должна быть оформлена документально. 4.4.2. Точность и погрешность контрольно-измерительных приборов должны соответствовать процессу, в котором они используются.

5. ТРЕБОВАНИЯ К ПРОЦЕССУ И ОБОРУДОВАНИЮ

5.1. Общие положения
5.1.1. Характеристика метода стерилизации на месте должна включать в себя, по крайней мере, следующие факторы: a) совместимость оборудования со стерилизующим средством и условиями процесса стерилизации; b) порядок очистки, при необходимости;
c) порядок введения, однородность, распределение и время контакта со стерилизующим средством; d) физические и/или химические характеристики стерилизующего средства; e) подтверждение эффективности процесса стерилизации; f) образование остатков стерилизующего средства или продуктов распада; g) высушивание поверхности оборудования, вступающей в контакт с продуктом (при необходимости); h) поддержание стерильности после завершения процесса; i) допустимые значения возможных остатков в продукции, вызванных процессом стерилизации оборудования, участвующего в технологическом процессе; j) контроль параметров и установление пределов их изменения. 5.1.2. Параметры процесса и их погрешности следует задать, оформить документально и периодически пересматривать. 5.1.3. Во время процесса производства условия стерилизации следует контролировать, поддерживать в заданных пределах и регистрировать в течение всего процесса стерилизации. 5.1.4. Несмотря на то что технологическая система может быть стерилизована как одно целое на месте (SIP), может оказаться полезным разделить систему на несколько частей для упрощения процесса стерилизации. Когда большая система стерилизуется путем деления ее на несколько частей, то они должны частично перекрываться для гарантии того, что все части системы стерилизованы эффективно. 5.1.5. Может потребоваться применение сложной последовательности открывания и закрывания клапанов на трубопроводах. При ручном управлении следует разработать инструкцию с указанием всех операций. При автоматическом управлении следует тщательно разработать конструкцию системы и испытать ее. 5.2. Эффективность стерилизации на месте Гарантированный уровень стерильности процесса и обоснование параметров процесса должны быть установлены в документации. 5.3. Оборудование
5.3.1. Оборудование, подлежащее стерилизации на месте 5.3.1.1. Конструкция и технология изготовления оборудования должны обеспечить его стерилизацию на месте и гарантировать проникание стерилизующих средств ко всем внутренним частям оборудования, контактирующим с продуктом и подлежащим стерилизации (такие как корпуса фильтров, ответвления труб, клапаны и пр.). Конструкция оборудования должна предусматривать, по крайней мере, следующее: a) гладкость внутренних поверхностей оборудования; b) доступ стерилизующих средств ко всем необходимым поверхностям; c) правильное размещение вводов для стерилизующих средств, чтобы, где требуется, обеспечить распределение стерилизующего средства; d) отсутствие «мертвых» зон в трубопроводах; e) организация стоков в системе, например, уклонов трубопроводов для обеспечения полного удаления остатков жидкости из системы; f) правильное расположение вводов для контроля процесса; g) устройство выводов для безопасного удаления газообразных стерилизующих средств, при необходимости; h) устойчивость оборудования к давлению, вакуумированию и нагреванию, при необходимости; i) совместимость материалов оборудования (например, труб, резервуаров, клапанов, форсунок, фильтров, прокладок, датчиков и пр.) со стерилизующим средством в течение всех предполагаемых циклов стерилизации; j) поддержание стерильности во время проведения и после завершения стерилизации на месте (например, повышенным давлением). Следует уделять особое внимание материалам из смолы, например, применяемым для уплотнения. Конструкция внутренних углов или изгибов (плеч) резервуаров и/или сосудов системы должна исключать образование воздушных мешков в них, которые могут стать причиной неполной стерилизации. Конструкция и расположение клапанов, соединений и другого оборудования (например, теплообменников) должны быть такими, чтобы число недоступных поверхностей и возможность образования воздушных мешков были минимальными. 5.3.1.2. Документация на оборудование должна включать, по крайней мере, следующее: a) описание оборудования, включая вспомогательные устройства, материалы, из которых изготовлено оборудование, и исполнительные чертежи (схемы фактически установленного оборудования); b) документацию на стерилизующие средства и методы обработки, включая добавки и материалы, служащие основой для получения стерилизующих средств; c) данные о контрольно-измерительных приборах для процесса стерилизации, включая характеристики датчиков, места их расположения, средства индикации и записи результатов контроля. Примечание. Как правило, следует измерять температуру в наиболее холодных точках;

d) указания по технике безопасности и охране окружающей среды; e) требования к монтажу, при необходимости; f) документальное подтверждение соответствия программных средств управления и/или контроля процесса своему назначению и свидетельство о том, что они разработаны в соответствии с системой обеспечения качества; g) планировочные решения и чертежи оборудования, подлежащего стерилизации, с указанием клапанов и потоков участвующих в процессе сред. 5.3.2. Оборудование, выполняющее стерилизацию на месте 5.3.2.1. Конструкция и технология изготовления оборудования должны предусматривать эффективное проведение стерилизации на месте и ее контроль. При аттестации процесса стерилизации нужно проверить, по крайней мере, следующее: a) генерирование стерилизующего средства, при необходимости; b) подачу стерилизующих средств в обрабатываемое оборудование с учетом требований технологии и безопасности; c) распределение стерилизующего средства внутри обрабатываемого оборудования; d) обеспечение условий для эффективной стерилизации всего оборудования; e) контроль условий стерилизации в определенных местах; f) безопасное удаление стерилизующего средства; g) поддержание стерильности оборудования. 5.3.2.2. Документация на оборудование должна включать, по крайней мере, следующее: a) описание оборудования, включая вспомогательные устройства, материалы, из которых изготовлено оборудование, и исполнительные чертежи; b) документацию на стерилизующие средства и методы стерилизации, включая добавки и материалы, служащие основой для получения стерилизующих средств; c) данные о контрольно-измерительных приборах для процесса стерилизации, включая характеристики датчиков, допустимые отклонения и места их расположения; d) указания по технике безопасности и охране окружающей среды; e) требования к монтажу, которые должны включать место расположения оборудования, требования к помещению, в котором оно устанавливается, вспомогательные системы для стерилизации на месте и места монтажа системы SIP; f) документальное подтверждение соответствия программных средств управления и/или контроля процесса своему назначению и свидетельство о том, что они разработаны в соответствии с системой обеспечения качества. 5.3.3. Обнаружение отказов
Следует предусмотреть меры защиты, которые не допускали бы неправильной регистрации параметров процесса (например, показание ложных данных об эффективности процесса, в то время как он неэффективен) в случае отказа системы управления процессом. Это может быть обеспечено за счет независимых систем контроля и управления или перекрестных проверок контроля и управления, которые обнаруживают любые отклонения и отказы.

6. ТРЕБОВАНИЯ К СТЕРИЛИЗУЮЩИМ СРЕДСТВАМ

6.1. Выбор стерилизующих средств
6.1.1. Используемые стерилизующие средства должны быть совместимы с оборудованием, не оставлять нежелательных остатков и обладать способностью обеспечивать установленный гарантированный уровень стерильности в пределах параметров стерилизации. 6.1.2. При выборе стерилизующих средств следует учесть взаимодействие с остатками продукта (ИСО 13408-4). 6.2. Качество стерилизующих средств
6.2.1. Должны быть в наличии данные, подтверждающие бактерицидную эффективность стерилизующего средства. 6.2.2. Следует составить и документально оформить спецификацию на стерилизующее средство, включающую требования к его чистоте. 6.3. Требования безопасности и охраны окружающей среды 6.3.1. Данные о безопасности работы со стерилизующим средством должны быть представлены в документальной форме. 6.3.2. Должны быть в наличии данные о возможном влиянии стерилизующего средства на окружающую среду для любого стерилизующего агента, исключая пар.

7. ПРОЦЕСС СТЕРИЛИЗАЦИИ НА МЕСТЕ (SIP ПРОЦЕСС)

7.1. Параметры процесса
7.1.1. Следует определить и документально оформить параметры процесса стерилизации (см. 5.2), включая минимально и максимально допустимые пределы. Эти параметры должны обеспечить стерилизацию оборудования методом SIP. 7.1.2. К этим параметрам относится, по крайней мере, следующее: a) число циклов вакуумирования и их параметры; b) концентрация стерилизующего средства; c) влажность, температура, давление;
d) длительность режима стерилизации;
e) поддержание режима стерилизации (например, непрерывное удаление отработанного средства, контроль целостности вентиляционных фильтров, положительное давление); f) тип стерильной очищающей среды, расход и температура среды, необходимой для очистки и сушки системы после сборки. 7.1.3. Следует определить и документально оформить средства контроля и управления параметрами процесса. 7.2. Разработка цикла стерилизации
7.2.1. Следует задать требования к процессу стерилизации, такие как эффективность для микробной нагрузки и летальность микроорганизмов, на основе которых должен быть разработан процесс стерилизации. 7.2.2. Следует разработать инструкции по проведению и определить параметры процесса, необходимые для достижения условий аттестованного метода стерилизации. 7.2.3. Все инструкции следует оформлять в письменной форме и выполнять их. 7.2.4. Следует найти наиболее трудные для стерилизации зоны оборудования и показать, что эффективность стерилизации в этих зонах соответствует требованиям.

8. АТТЕСТАЦИЯ

8.1. Методики аттестации
Аттестацию следует проводить в соответствии с утвержденной методикой, которую следует периодически пересматривать. В методике должны быть указаны порядок проведения аттестации, критические этапы и критерии приемлемости. Аттестацию конструкторской документации (проекта) оборудования, аттестацию установленного оборудования, а также аттестацию в оснащенном состоянии и в эксплуатации следует выполнять по утвержденным методикам. Любые отклонения от методики должны быть расследованы, устранены и оформлены документально. 8.2. Аттестация конструкторской документации (проекта) Конструкция (проект) системы стерилизации на месте должна обеспечивать соответствие системы своему назначению. На первом этапе аттестации должна быть проведена аттестация конструкторской документации (проекта) с целью подтверждения соответствия оборудования, процесса, помещений и материалов установленным требованиям. 8.3. Аттестация установленного оборудования 8.3.1. Общие положения
Целью аттестации установленного оборудования является подтверждение того, что все основное и вспомогательное оборудование для проведения стерилизации на месте и доставки стерилизующего средства, и оборудование, для которого предусмотрена стерилизация, поставлены на место использования и установлены в соответствии с заданными требованиями. 8.3.2. Монтаж оборудования
8.3.2.1. Следует проверить, что документации соответствуют: a) расположение оборудования;
b) монтаж оборудования;
c) подсоединение оборудования к внешним сетям. 8.3.2.2. Следует проверить проведение калибровки (поверки) всех контрольно-измерительных приборов, имеющих критическое значение для процесса и используемых для контроля, индикации и записи параметров. Калибровка (поверка) может быть проверена в начале аттестации в оснащенном состоянии. 8.3.2.3. Установленные компьютерные системы управления и программное обеспечение должны пройти аттестацию на соответствие ИСО/МЭК 90003 или другому руководству, относящемуся к продукции. 8.4. Аттестация в оснащенном состоянии
8.4.1. Аттестация в оснащенном состоянии должна показать, что установленная система может выполнить стерилизацию на месте всего оборудования, учитывая возможные отклонения. 8.4.2. Следует проверить инструкции по эксплуатации и убедиться, что работа по ним обеспечивает достижение заданных требований. Инструкции по эксплуатации должны содержать, по крайней мере, следующее: a) пошаговый порядок выполнения операций; b) методы обнаружения отклонений параметров цикла стерилизации и принимаемые меры; c) инструкции по калибровке (поверке) и техническому обслуживанию; d) методы обнаружения ошибок в показаниях контрольно-измерительных приборов; e) данные для контактов в случае необходимости технической поддержки. 8.4.3. Потенциальные наиболее трудные зоны оборудования для стерилизации должны быть установлены путем рассмотрения индивидуальных физических или/и химических свойств стерилизующего средства и характеристик процесса стерилизации. Примечание. «Мертвые» зоны и изгибы (плечи) резервуаров могут быть определены как наихудшие зоны для стерилизации.

8.4.4. Следует получить данные, подтверждающие, что условия стерилизации (время, давление, температура, концентрация стерилизующего средства и его распределение) находятся в допустимых пределах во всей системе стерилизации на месте. 8.4.5. В точках системы стерилизации на месте, имеющих важное значение, следует проверить, к каким последствиям может привести отказ каждого контрольно-измерительного прибора, индикация и запись неправильных результатов. 8.4.6. Следует определить число и место расположения датчиков, используемых при аттестации (например, температуры и давления). Достаточность этих точек и правильность их расположения для выполнения требований к SIP следует обосновать в документальной форме. 8.5. Аттестация в эксплуатации
8.5.1. Общие требования
8.5.1.1. Данные, полученные при проведении аттестации установленного оборудования и аттестации в оснащенном состоянии, должны быть утверждены до начала аттестации в эксплуатации. 8.5.1.2. Порядок представления оборудования для стерилизации к аттестации должен быть оговорен и отражен в документах (ИСО 14937). 8.5.1.3. Следует получить данные, подтверждающие достижение требуемых физических и/или химических условий (параметров) и их допустимых пределов во всем процессе. Следует обосновать и оформить документально расположение контрольных точек или приборов, указать требуемые условия (параметры) и подтвердить их выполнение (ИСО 14937). 8.5.1.4. Аттестация в эксплуатации должна включать сравнение и оценку параметров процесса, измеренных при стерилизации на месте и указанных в документации на систему. Допустимость любого отклонения от заданных во время разработки параметров должна быть подтверждена ссылкой на существующие данные или результаты испытаний. 8.5.1.5. Следует показать и документально оформить, что число датчиков для критических параметров при аттестации в эксплуатации достаточно для подтверждения соответствия процесса документации на систему. 8.5.1.6. Биологические индикаторы или инокулированные носители должны использоваться во время аттестации в эксплуатации. Они должны удовлетворять ИСО 11138-1 и другим частям ИСО 11138 и, при необходимости, ИСО 14937. Следует определить число и места расположения биологических индикаторов. В документации должно быть показано, что число и места расположения биологических индикаторов достаточны для подтверждения соответствия оборудования для стерилизации на месте заданным требованиям и что эти места представляют наибольший риск для стерилизации. 8.5.1.7. Химические индикаторы, используемые при аттестации в эксплуатации, должны удовлетворять требованиям ИСО 11140-1 и других стандартов серии ИСО 11140 и, при необходимости, ИСО 14937. Следует определить число и места расположения химических индикаторов. В документации должно быть показано, что число и места расположения химических индикаторов достаточны для подтверждения соответствия оборудования для стерилизации на месте заданным требованиям и что эти места представляют наибольший риск для стерилизации. 8.5.1.8. При аттестации в эксплуатации следует провести стерилизацию не менее трех раз, причем все результаты должны быть положительными. Это служит подтверждением воспроизводимости и эффективности процесса стерилизации. То, что процесс стерилизации прошел успешно, должно быть подтверждено измерением физических параметров и инактивацией биологических индикаторов или инокулированных носителей, которые должны показать требуемую бактерицидную эффективность. 8.5.1.9. Если процесс стерилизации прошел неудачно (см. 8.5.1.8) по причинам, не связанным с работой испытуемой системы стерилизации на месте, то в протоколе должно быть указано, что этот случай не имеет отношения к данному процессу стерилизации, и проведение трех успешных испытаний не требуется. Примечание. Примерами таких ошибок могут служить сбои в электрической сети, невыполненное обслуживание или отказ внешнего контрольного оборудования (ИСО 14937).

8.5.2. Бактерицидная эффективность
Анализ бактерицидной эффективности следует выполнять в следующем порядке: a) Показать, что эффективность стерилизующего средства по отношению к устойчивости микроорганизмов к стерилизации достаточна для достижения гарантированного уровня стерильности . Примечание. Это может быть показано путем полного уничтожения микроорганизмов в устойчивом биологическом индикаторе для данного метода стерилизации.

Для аттестации эффективности цикла может быть использована одна или более биологических моделей. Выбор микроорганизмов должен быть основан на характеристиках цикла и на наихудших условиях. Выбор теста на микроорганизмы должен быть обоснован документально; b) Установить, что существует эмпирическая математическая зависимость, определяющая кинетику инактивации в идентифицированных устойчивых микроорганизмах. Подтвердить, что летальность может быть экстраполирована для предсказания вероятности выживания микроорганизмов, подвергнутых определенной обработке. Характеристики микроорганизмов, используемых для демонстрации бактерицидной эффективности процесса при воздействии стерилизующего средства при специфических условиях (такие как «величина D», популяция), должны быть установлены (путем тестирования или сертификатом поставщика) и оформлены документально. Методы тестирования, критерии приемлемости и результаты теста должны быть описаны в документах (ИСО 14161); c) Установить переменные процесса, которые могут отрицательно повлиять на эффективность стерилизующего средства; d) Оценить факторы, которые могут оказать отрицательное влияние на подачу и/или распределение стерилизующего средства. Примечание. К таким факторам могут относиться, например, взаимодействие с материалами и остатками, продуктами распада или инактивации, образовавшимися при воздействии стерилизующего средства, например, конденсат воды из пара или остатки от процессов производства, очистки и/или дезинфекции.

8.6. Рассмотрение и утверждение результатов аттестации 8.6.1. Материалы аттестации конструкторской документации (проекта), аттестации установленного оборудования, аттестации в оснащенном состоянии и аттестации в эксплуатации должны быть оформлены в виде протоколов (отчетов) и рассмотрены на предмет соответствия рассматриваемой системы заданным требованиям. Результаты рассмотрения должны быть оформлены документально. 8.6.2. При аттестации должно быть подтверждено соответствие системы документации, включая параметры процесса и допустимые пределы их изменений. Документация на систему должна включать критерии оценки каждого процесса стерилизации на месте или критерии приемлемости. 8.6.3. По результатам аттестации оформляют отчет (заключение) о соответствии процесса заданным требованиям. Заключение должно быть подписано лицами, ответственными за подготовку, рассмотрение и утверждение результатов аттестации на соответствие критериям приемлемости. 8.6.4. Отчет (заключение) об аттестации должен включать данные о калибровке (поверке) всех контрольно-измерительных приборов, действительной на период проведения аттестации в эксплуатации. 8.7. Повторная аттестация
8.7.1. Повторную аттестацию методов стерилизации на месте проводят с установленной периодичностью и после отказов системы стерилизации на месте. 8.7.2. Следует периодически рассматривать соответствие процесса стерилизации на месте критериям приемлемости. Порядок рассмотрения должен быть изложен в инструкции. Следует оформлять и сохранять отчеты о рассмотрении результатов повторной аттестации и принятых мерах в случае обнаружения отклонений. 8.7.3. Отчеты (заключения) о повторной аттестации следует оформлять документально и сохранять.

9. ТЕКУЩИЙ КОНТРОЛЬ

9.1. Контроль процессов стерилизации на месте Следует предусмотреть текущий контроль параметров каждого процесса стерилизации на месте. Данные о параметрах должны записываться и сохраняться в качестве свидетельства того, что параметры системы SIP соответствовали заданным требованиям. 9.2. Инструкции по контролю параметров
Инструкции по контролю параметров должны соответствовать результатам аттестации и содержать, по крайней мере, следующее: a) пошаговый порядок выполнения операций; b) обязанности и ответственность;
c) критерии приемлемости для параметров цикла эксплуатации и действия, которые следует предпринять, если эти параметры выходят за допустимые пределы; d) средства и методы, с помощью которых может быть установлена ошибка в результатах измерений при контроле, индикации и записи параметров; e) подробное описание процесса стерилизации на месте; f) инструкции по калибровке (поверке) и техническому обслуживанию; g) данные для контактов в случае необходимости технической поддержки. 9.3. Документация о проведении процесса стерилизации на месте 9.3.1. Документация (протокол) проведения стерилизации на месте должна содержать, по крайней мере, следующее: a) дату проведения стерилизации;
b) наименование и номер цикла процесса SIP; c) фамилии и инициалы операторов;
d) параметры процесса SIP и их подтверждение. Примечание. Протоколы могут содержать также распечатки данных о критических параметрах, например, времени обработки, температуре и давлении, измеренных в заданных точках.

9.3.2. Могут использоваться другие данные (биологических или химических индикаторов) о том, что процесс стерилизации был проведен в установленных пределах. 9.3.3. Следует рассматривать и утверждать документацию о проведении стерилизации на месте до начала производства следующей серии продукции. 9.4. Контроль изменений
9.4.1. Следует оценивать изменения в оборудовании, стерилизующих средствах, параметрах процесса или выпускаемой продукции в плане их возможного влияния на эффективность стерилизации на месте и необходимость проведения повторной аттестации. 9.4.2. Следует учитывать характер изменений при определении объема аттестации установленного оборудования, аттестации в оснащенном состоянии или аттестации в эксплуатации. 9.4.3. Следует документально оформлять результаты оценки, включая обоснование принятых решений и объем необходимой аттестации. 9.5. Техническое обслуживание оборудования Техническое обслуживание следует проводить в плановом порядке в соответствии с инструкциями.

10. ОБУЧЕНИЕ ПЕРСОНАЛА

10.1. Персонал должен пройти обучение по утвержденным программам (методикам). 10.2. Следует разработать, документально оформить и внедрить в практику программу специального обучения персонала, включая: a) принципы процесса и конструкцию оборудования; b) порядок эксплуатации оборудования, его технического обслуживания и контроля, при необходимости; c) порядок действий при отказе оборудования или отклонениях параметров процесса; d) вопросы безопасности при работе со стерилизующими веществами и системой стерилизации на месте.

Приложение A
(справочное)

СТЕРИЛИЗАЦИЯ ПАРОМ НА МЕСТЕ

A.1. Введение
A.1.1. В настоящем Приложении рассмотрены основные особенности стерилизации паром на месте. A.1.2. Настоящее Приложение относится к конструированию (проектированию), монтажу и контролю систем стерилизации паром на месте и подготовлено на основе практического опыта работы с этими системами. При разработке систем стерилизации паром на месте рекомендуется учитывать новые разработки в этой области. A.1.3. Настоящее Приложение следует рассматривать совместно с нормативной частью настоящего стандарта, в которую включены требования, применимые к стерилизации паром на месте. A.2. Требования к процессу и оборудованию A.2.1. Критическими параметрами процесса стерилизации паром на месте являются время, температура и давление пара. Их минимальные и максимальные пределы должны быть установлены и подлежат контролю во время всего цикла стерилизации. A.2.2. Конструкция системы стерилизации паром на месте должна предусматривать: a) полное вытеснение и удаление воздуха; b) отвод пара из всех низких точек для предотвращения образования конденсата; c) поддержание стерильности после завершения процесса стерилизации. A.2.3. При разработке системы стерилизации паром должно быть учтено следующее: — пар должен поступать таким образом, чтобы он проникал во все части системы; — конструкция сосуда должна исключать удерживание воздуха в нем; — отвод конденсата должен быть предусмотрен из низких точек системы; — воздух может оставаться и/или конденсат накапливаться в клапанах, осушителях, «мертвых» зонах, низких точках, газовых фильтрах и полостях внутри системы, которые являются наиболее трудными местами для стерилизации паром (холодными или наихудшими точками); — трубы должны иметь уклон в сторону стока и обеспечивать полное удаление конденсата. Конструкция частей, которые могут удерживать конденсат, должна обеспечивать полное его удаление; — вытеснение воздуха паром должно обеспечиваться конструкцией системы и правильным расположением отводов. Возможно использование вытеснения воздуха паром самотеком или предварительное вакуумирование; — может потребоваться закрывание мест отвода после удаления воздуха, если эти места не служат также для удаления конденсата; — после завершения цикла стерилизации стерильный газ (воздух или азот) обычно вводится в систему через стерилизующий фильтр, в то время как вся система еще находится под положительным давлением. Газ используется для очистки системы от пара и конденсата и удерживается под небольшим положительным давлением до тех пор, пока система не будет готова к использованию. Поскольку при остывании трубопровода после стерилизации может образоваться вакуум, важно поддерживать положительное давление стерилизующего газа. A.2.4. При использовании стерилизации паром на месте для стерилизации фильтров нужно принимать во внимание следующее: — отводы конденсата должны быть предусмотрены в самых низких точках как в стерильных, так и в нестерильных частях размещения фильтра; — отводы пара следует располагать, при необходимости, в местах удерживания воздуха; — перепад давления на фильтре при рабочей температуре не должен превышать установленные изготовителем значения; — следует контролировать давление пара и его перепад; — температуру следует измерять после фильтра; — фильтры с картриджами должны быть ориентированы так, чтобы обеспечить отвод конденсата с обеих сторон поверхности фильтра. A.3. Качество пара
A.3.1. Неконденсирующиеся газы в паре, вода, масла из компрессоров и другие загрязняющие вещества следует контролировать согласно требованиям к пару. A.3.2. Химический состав конденсата пара должен соответствовать требованиям для воды очищенной. A.3.3. Конденсат пара должен соответствовать требованиям для воды для инъекций, если систему используют для приготовления парентеральных препаратов (или в других случаях, когда требуется применение воды для инъекций). A.3.4. Пар, используемый при процессе стерилизации паром на месте, должен быть сухим, насыщенным и неперегретым. A.4. Эффективность стерилизации
Для подтверждения эффективности стерилизации системой SIP используют, как правило, биологические индикаторы с Geobacillus stearothermophilus в при инактивации фракционного цикла. Метод стерилизации «с запасом» (overkill) рассмотрен в ИСО 14161 и ИСО 17665-1. A.5. Текущий контроль
Следует предусмотреть распечатку значений параметров процесса стерилизации на месте, включая, как минимум, время, температуру и давление в заданных точках.

Приложение ДА
(справочное)

СВЕДЕНИЯ О СООТВЕТСТВИИ ССЫЛОЧНЫХ МЕЖДУНАРОДНЫХ СТАНДАРТОВ НАЦИОНАЛЬНЫМ СТАНДАРТАМ РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИ

Таблица ДА.1

Обозначение ссылочного международного стандарта Степень соответствия
Обозначение и наименование соответствующего национального стандарта ИСО 11138-1
IDT
ГОСТ Р ИСО 11138-1-2000 Стерилизация медицинской продукции. Биологические индикаторы. Часть 1. Общие требования ИСО 11138-2
IDT
ГОСТ Р ИСО 11138-2-2000 Стерилизация медицинской продукции. Биологические индикаторы. Часть 2. Биологические индикаторы для стерилизации оксидом этилена ИСО 11138-3
IDT
ГОСТ Р ИСО 11138-3-2000 Стерилизация медицинской продукции. Биологические индикаторы. Часть 3. Биологические индикаторы для стерилизации влажным теплом ИСО 11138 (части 4-5)
—
<>
ИСО 11140 (все части)
IDT
ГОСТ Р ИСО 11140 (все части) Стерилизация медицинской продукции. Химические индикаторы ИСО 13408-1
IDT
ГОСТ Р ИСО 13408-1-2000 Асептическое производство медицинской продукции. Часть 1. Общие требования ИСО 13408-4
IDT
ГОСТ Р ИСО 13408-4-2011 Асептическое производство медицинской продукции. Часть 4. Очистка на месте ИСО 14161
—
<>
ИСО 14937
—
<>
ИСО 17665-1
—
<>
ИСО/МЭК 90003
—
<>
<> Соответствующий национальный стандарт отсутствует. До его принятия рекомендуется использовать перевод на русский язык данного международного стандарта. Перевод данного стандарта находится в Федеральном информационном фонде технических регламентов и стандартов. Примечание. В настоящей таблице использовано следующее условное обозначение степени соответствия стандартов: — IDT — идентичный стандарт.

БИБЛИОГРАФИЯ

     [1]  ИСО 9000              Quality  management  systems -  Fundamentals                                and vocabulary     [2]  ИСО 14937:2009        Sterilization  of  health  care  products  -                                Vocabulary     [3]  ИСО 22442 (все части) Medical devices utilizing animal tissues and                                their derivatives     [4] 21 CFR - Part 11       Electronic records, electronic signature     [5]                        EEC Guide to Good Manufacturing Practice for                                Medicinal Products, Annex 11, EEC Commission                                Document III/2244/87 Rev     [6]                        Agalloco  J.   Steam  Sterilization-in-Place                                Technology, Journal  of  Parenteral  Science                                and   Technology,  44,   No.  5,  1990,  pp.                                253 - 256     [7]                        Berman, D.,  Myer,  T. and Chrai, S. Factors                                Involved   in   Cycle   Development   of   a                                Steam-in-Place System, Journal of Parenteral                                Science  and  Technology,  40,  No. 4, 1986,                                pp. 119 - 1121     [8]                        Haeggstroem, M.  New Developments in Aseptic                                Design  Relating to  CIP  and  SIP,  Biotech                                Forum Europe 3/92, pp. 164 - 167, Dr. Alfred                                Huthig Verlag GmbH, Heidelberg     [9]                        Marks,   D.M.,    and   Kirsten,   D.E.   An                                Integration  Approach to CIP/SIP Design  for                                Bioprocess     Equipment,     Pharmaceutical                                Engineering, March/April, 1999, pp. 34 - 45     [10]                       Myer, T. and Chrai, S. Design Considerations                                for     Development     of    Steam-in-Place                                Sterilization    Processes,    Journal    of                                Parenteral Science and Technology, 35,  N 1,                                1981, pp. 111 - 115     [11]                       Myer,  T.  and   Chrai,   S.  Steam-in-Place                                Sterilization of Cartridge  Filters  In-line                                with a Receiving Tank, Journal of Parenteral                                Science  and  Technology,  36,  No. 3, 1982,                                pp. 108 - 112     [12]                       Pflug,  I.J. and Kirsten,  D.E. Carrying out                                biological    qualification,   the   control                                operation    of    moist     heat     (steam                                sterilization)   processes   for   producing                                sterile pharmaceuticals and medical devices,                                PDA  Journal  of  Pharmaceutical Science and                                Technology, 54 (2), 2000     [13]                       Seiberling,        D.A.       Clean-in-Place                                &  Sterilise-in-Place  Applications  in  the                                Parenteral solutions Process, Pharmaceutical                                Engineering,   Nov/Dec,   6,  No.  6,  1986,                                pp. 30 - 35     [14]                       Young,  J.H.,  Ferko, B.L.  and Gaber,  P.P.                                Parameters  Governing Steam Sterilization of                                Dead legs, Journal of Parenteral Science and                                Technology. 46, No. 4.1992, pp. 117 - 123

Введен в действие с 1 декабря 2012 года Приказом Ростехрегулирования от 07.12.2011 N 731-ст. Текст документа

Утвержден и введен в действие
Приказом Федерального
агентства по техническому
регулированию и метрологии
от 7 декабря 2011 г. N 731-ст

НАЦИОНАЛЬНЫЙ СТАНДАРТ РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИ

АСЕПТИЧЕСКОЕ ПРОИЗВОДСТВО МЕДИЦИНСКОЙ ПРОДУКЦИИ

ЧАСТЬ 4

ОЧИСТКА НА МЕСТЕ

ISO 13408-4:2005
Aseptic processing of health care products — Part 4: Clean-in-place technologies
(IDT)

ГОСТ Р ИСО 13408-4-2011

Дата введения
1 декабря 2012 года

Предисловие

Сведения о стандарте

Подготовлен Общероссийской общественной организацией «Ассоциация инженеров по контролю микрозагрязнений» (АСИНКОМ) на основе собственного аутентичного перевода на русский язык стандарта, указанного в пункте 4.
Внесен Техническим комитетом по стандартизации ТК 458 «Производство и контроль качества лекарственных средств».
Утвержден и введен в действие Приказом Федерального агентства по техническому регулированию и метрологии от 7 декабря 2011 г. N 731-ст.
Настоящий стандарт идентичен международному стандарту ИСО 13408-4:2005 «Асептическое производство медицинской продукции. Часть 4. Очистка на месте» (ISO 13408-4:2005 «Aseptic processing of health care products — Part 4: Clean-in-place technologies»). При применении настоящего стандарта рекомендуется использовать вместо ссылочных международных стандартов соответствующие им национальные стандарты Российской Федерации, сведения о которых приведены в дополнительном Приложении ДА.
Введен впервые.

Введение

В комплексе стандартов по асептическому производству медицинской продукции серии ИСО 13408 рассматриваются различные стороны этой проблемы: общие положения, фильтрация жидкостей, лиофилизация, стерилизация на месте и др. Настоящий стандарт устанавливает требования к очистке на месте оборудования, используемого при производстве медицинской продукции, в том числе к техническим средствам, методам аттестации процессов очистки и текущему контролю. Процессы очистки на месте предназначены для проведения очистки узлов оборудования и целых технологических систем без их разборки. Это уменьшает необходимость операций по демонтажу съемных частей и выполнению соединений в чистых условиях. Примерами такого оборудования могут служить сосуды, резервуары, трубопроводы лиофильных установок и пр. В большинстве случаев после очистки на месте выполняется стерилизация оборудования на месте (ИСО 13408-5). Несмотря на существенные различия между этими методами, их объединяет один принцип — обработка оборудования на месте, без его разборки. В технологии очистки на месте важную роль играют конструкция оборудования, от которой зависит выполнение требований по предельно допустимым величинам загрязнений после проведения очистки. Комплекс международных стандартов ИСО 13408 подготовлен Техническим комитетом ИСО/ТК 198 «Стерилизация медицинской продукции» и состоит из следующих частей: — Часть 1. Общие требования;
— Часть 2. Фильтрация;
— Часть 3. Лиофилизация;
— Часть 4. Очистка на месте;
— Часть 5. Стерилизация на месте;
— Часть 6. Изолирующие системы.

Область применения

Настоящий стандарт устанавливает общие требования к очистке на месте (CIP) поверхностей оборудования, соприкасающихся с продуктом в асептических процессах производства стерильной медицинской продукции, и устанавливает требования к аттестации, испытаниям, текущему контролю и эксплуатации процессов и оборудования. Стандарт распространяется на процессы, в которых моющие средства подаются на внутренние поверхности оборудования, соприкасающиеся с продуктом. Конструкция этого оборудования должна учитывать требования методов очистки на месте. Стандарт не распространяется на случаи, когда оборудование разбирается и его части проходят обработку в моечных машинах. Стандарт не заменяет другие нормативные документы, в том числе и Правила производства и контроля качества лекарственных средств (GMP).

2. Нормативные ссылки

В настоящем стандарте использованы нормативные ссылки на следующие документы: ИСО 13408-1 Асептическое производство медицинской продукции. Часть 1. Общие требования (ISO 13408-1, Aseptic processing of health care products. Part 1. General requirements) ИСО/МЭК 90003 Техника программного обеспечения. Рекомендации по применению ИСО 9001:2000 к компьютерному программному обеспечению (ISO/IEC 90003, Software engineering — Guidelines for the application of ISO 9001:2000 to computer software)

3. Термины и определения

В настоящем стандарте применены термины по ИСО 13408-1, а также следующие термины с соответствующими определениями: 3.1. моющее средство (cleaning agent): Органическое или неорганическое химическое средство, включающее воду, детергент или их смесь, и используемое в процессах очистки оборудования. 3.2. очистка на месте (clean-in-place — CIP): Метод очистки внутренних поверхностей частей оборудования или технологической системы в целом, без разборки или с минимальной разборкой. Примечание. Метод CIP предусматривает также удаление остатков моющего средства до уровня, определяемого требованиями к продукции и процессу.

3.3. «мертвая» зона (dead leg): Место, доступ моющего средства к которому затруднен в силу конструктивных особенностей оборудования. 3.4. аттестация конструкторской документации (проекта) (design qualification): Документальное подтверждение того, что проектные решения, конструкция оборудования или системы соответствуют своему назначению. 3.5. спецификация требований к безопасности материала (material safety data sheet): Документ, устанавливающий требования к материалу с учетом опасности влияния на человека и окружающую среду и меры обеспечения безопасности при обращении с материалом и его утилизации. 3.6. наихудшие условия для очистки (worst-to-clean): Условия, при которых очистка оборудования представляет наибольшую трудность. Примеры — Трудность очистки зависит от подлежащих удалению материалов, характера обрабатываемых поверхностей, требуемых параметров процесса и точек, в которых нужно провести очистку.

4. Элементы системы обеспечения качества

4.1. Общие положения
4.1.1. Следует выполнять требования ИСО 13408-1. 4.1.2. Следует разработать и выполнять инструкции (методики) по проведению процесса очистки на месте, его аттестации и текущего контроля. 4.1.3. Документы, требуемые настоящим стандартом, подлежат периодическому пересмотру и утверждению уполномоченными на то лицами. 4.1.4. Следует вести документацию по разработке, аттестации и текущему контролю, подтверждающую выполнение требований настоящего стандарта. 4.2. Ответственность за выполнение требований стандарта 4.2.1. Следует разработать документацию, определяющую порядок калибровки (поверки) контрольно-измерительных приборов и/или систем. 4.2.2. Если реализация требований настоящего стандарта возложена на организации, имеющие разные системы обеспечения качества, то должны быть определены права и ответственность этих организаций. 4.3. Организация процесса разработки
Выбор (разработка) моющих средств, метода очистки, оборудования системы очистки на месте и оборудования, подлежащего очистке на месте, должны оформляться документально. Документацию следует пересматривать в плановом порядке с соответствующим оформлением. 4.4. Контрольно-измерительные приборы и системы 4.4.1. Калибровка (поверка) контрольно-измерительных приборов или систем должна быть оформлена документально. 4.4.2. Точность и погрешность контрольно-измерительных приборов должны соответствовать процессу, в котором они используются.

5. Требования к процессу и оборудованию

5.1. Общие положения
5.1.1. Характеристика метода очистки на месте должна включать, по крайней мере, следующие факторы: a) физические и химические свойства материала, от которого должна быть очищена поверхность, с учетом силы адгезии материала к данной поверхности; b) физические и химические свойства и принцип действия моющего средства; c) взаимную совместимость оборудования, моющего средства и условий работы; d) длительность периода времени до проведения очистки и условия, которые должны быть обеспечены в этот период; e) число циклов очистки (одноразовая очистка и/или многоразовая); f) длительность периода наполнения моющим средством и обработки; g) метод перемешивания или распыления моющего средства; h) порядок удаления моющего средства;
i) порядок высушивания оборудования после очистки; j) меры по поддержанию оборудования в чистоте после завершения очистки; k) максимально допустимую длительность периода между завершением очистки и началом использования оборудования, а также условия, в которых должно находиться оборудование в течение этого периода времени. 5.1.2. Моющие средства должны подаваться в нужное время, в требуемых количествах и концентрациях ко всем частям системы. 5.1.3. Для обеспечения эффективности очистки на месте следует контролировать необходимые параметры очистки и результаты контроля оформлять документально. Эти условия следует поддерживать в установленных пределах и контролировать их значения. 5.1.4. Если предусмотрена очистка на месте большой системы путем разделения ее на несколько сегментов, эти сегменты должны перекрывать друг друга, чтобы обеспечить эффективную очистку всей системы. Примечание. Несмотря на то, что вся технологическая система может рассматриваться как единое целое для очистки на месте, может оказаться целесообразным разделить ее на несколько частей, чтобы упростить процесс очистки.

5.1.5. Может возникнуть необходимость в организации сложной последовательности открывания и закрывания клапанов в трубопроводах системы. При ручном управлении клапанами требуется подробная инструкция по выполнению каждой операции. При автоматическом управлении система управления должна быть тщательно разработана и испытана (аттестована). 5.2. Эффективность очистки на месте
5.2.1. В документации должны быть указаны требуемый уровень чистоты, предельно допустимые значения остатков продукции и приведено обоснование параметров процесса. Не допускается наличие остатков, которые могут представлять существенный риск для безопасности пациента. Примечание. К остаткам могут быть отнесены предшествующий продукт, продукты распада и/или моющие вещества.

5.2.2. Требования к чистоте зависят от характеристик предшествующего продукта, включая его активность, токсичность, биологическую совместимость, канцерогенность, мутагенность, сенсибилизирующие свойства (если производство выполняется не на специализированном для данного продукта оборудовании) и пр. Если невозможно удалить остатки продукта с требуемой эффективностью, то может оказаться необходимым использование специализированного оборудования. 5.3. Оборудование
5.3.1. Оборудование, подлежащее очистке на месте 5.3.1.1. Конструкция и технология изготовления оборудования должны обеспечивать его приспособленность к очистке с учетом характеристик продукции. Места с наихудшими условиями для очистки должны быть сведены к минимуму. Поверхности должны быть гладкими, непроницаемыми, непрерывными, полированными и не иметь пазов и выемок. Примечание. «Мертвые» зоны, места трубопроводов со стоячей жидкостью, изгибы («плечи») резервуаров, внутренние поверхности сложной формы (например, уплотнения соединений и внутренние части насосов) могут рассматриваться как места с наихудшими условиями для очистки.

5.3.1.2. При конструировании оборудования следует предусмотреть, по крайней мере, следующее: a) гладкость внутренних поверхностей оборудования; b) распределение моющего средства по всем необходимым местам (клапаны, соединения, сборочные узлы фильтров); c) необходимость использования специального оборудования, например, распылителей, включая их число, места установки и секторы действия; d) отсутствие «мертвых» зон в трубопроводах; e) организацию стоков в системе, например, уклоны трубопроводов для обеспечения полного удаления остатков жидкости из системы; f) совместимость материалов оборудования (труб, резервуаров, клапанов, форсунок, фильтров, прокладок, датчиков и пр.) с моющими средствами и условиями проведения процесса; g) возможность доступа для проверки условий очистки в соответствующих местах; h) защиту обрабатываемого оборудования от повторного загрязнения. 5.3.1.3. Документация на оборудование должна включать, по крайней мере, следующее: a) описание оборудования, включая вспомогательные устройства, материалы, из которых изготовлено оборудование, и исполнительные чертежи; b) документацию на моющие средства и методы обработки, включая добавки и материалы, служащие основой для получения моющих средств; c) данные о контрольно-измерительных приборах для процесса очистки, включая характеристики датчиков, места их расположения, средствах индикации и записи результатов контроля; d) указания по технике безопасности и охране окружающей среды; e) требования к монтажу, при необходимости; f) документальное подтверждение соответствия программных средств управления и/или контроля процесса своему назначению и свидетельство о том, что они разработаны в соответствии с системой обеспечения качества; g) планировочные решения и чертежи оборудования, подлежащего очистке, с указанием клапанов и потоков участвующих в процессе сред. 5.3.2. Оборудование, выполняющее очистку на месте (CIP) 5.3.2.1. Конструкция и технология изготовления оборудования должны предусматривать эффективное проведение очистки на месте и ее контроль. При аттестации процесса очистки нужно проверить, по крайней мере, следующее: a) порядок приготовления и условия хранения моющих средств; b) подачу моющих средств в обрабатываемое оборудование с учетом требований технологии и безопасности; c) распределение моющего средства внутри обрабатываемого оборудования; d) обеспечение условий для эффективной очистки всего оборудования (например, давления при подаче моющего средства и его температуры). 5.3.2.2. Документация на оборудование должна включать, по крайней мере, следующее: a) описание оборудования, включая вспомогательные устройства, материалы, из которых изготовлено оборудование, и исполнительные чертежи; b) документацию на моющие средства и методы обработки, включая добавки и материалы, служащие основой для получения моющих средств; c) данные о контрольно-измерительных приборах для процесса очистки, включая характеристики датчиков, места их расположения, порядок индикации и записи результатов контроля; d) указания по технике безопасности и охране окружающей среды; e) требования к монтажу, при необходимости. Примечание. К этому могут относиться, например, место расположения и окружение оборудования, вспомогательные системы для проведения очистки на месте и места монтажа системы CIP;

f) документальное подтверждение соответствия программных средств управления и/или контроля процесса своему назначению и свидетельство о том, что они разработаны в соответствии с системой обеспечения качества. 5.3.3. Обнаружение отказов
Следует предусмотреть меры защиты, которые не допускали бы неправильной регистрации параметров процесса (например, показание ложных данных об эффективности процесса, в то время как он неэффективен) в случае отказа системы управления процессом.

6. Требования к моющим средствам

6.1. Выбор моющих средств
6.1.1. Допускаются к применению только моющие средства, пригодность которых для использования по назначению подтверждена. Для выбора моющих средств нужно учитывать, по крайней мере, следующее: a) физические и химические свойства материалов, остатки которых должны быть удалены моющим средством; b) эффективность моющего средства;
c) его совместимость с обрабатываемым технологическим оборудованием; d) возможность удаления остатков моющего средства, включая метод обнаружения остатков моющих средств. 6.1.2. Может потребоваться удаление остатков моющего средства с помощью другого моющего средства, например воды очищенной или воды для инъекций. Примечание. Примерами моющих средств могут быть вода, горячая вода, детергенты, растворы щелочей, горячие растворы щелочей, органические растворители или кислоты.

6.2. Качество моющих средств
Следует задать, обосновать и документально оформить в виде спецификации (технических условий) характеристики моющих средств, относящиеся к их качеству. В спецификации должно быть учтено, по крайней мере, следующее: a) наименование моющего средства;
b) химический состав и микробиологическая чистота; c) эффективность или концентрация;
d) срок годности.
6.3. Требования безопасности и охраны окружающей среды 6.3.1. Данные о безопасности работы с моющим средством должны быть представлены в документальной форме. 6.3.2. Должны быть в наличии данные о возможном влиянии моющего средства на окружающую среду.

7. Процесс очистки на месте (CIP процесс)

7.1. Параметры процесса
7.1.1. Метод очистки должен учитывать особенности конструкции обрабатываемого оборудования и физические и химические характеристики остатков веществ. 7.1.2. Следует определить и документально оформить параметры процесса очистки (см. 5.2), включая минимально и максимально допустимые пределы. Эти параметры должны обеспечить необходимую степень очистки оборудования до установленного заранее уровня. К этим параметрам относится, по крайней мере, следующее: a) скорость подачи моющего средства и давление; b) наименование и концентрация моющего средства; c) температура моющего средства;
d) время подготовки системы, обработки, инактивации/ополаскивания, удаления раствора и высушивания поверхностей, соприкасающихся с продуктом; e) общее время очистки, включая ополаскивание и высушивание, если это требуется; f) метод перемешивания;
g) расход моющего средства и воды для ополаскивания. 7.1.3. При производстве различных продуктов на одном и том же оборудовании следует выполнить оценку по критерию наихудшего случая и установить, удаление остатков каких продуктов представляет наибольшую трудность, а также остатки каких продуктов являются наиболее токсичными. Результаты оценки следует оформить документально. Примечание. В качестве критерия наихудшего случая часто используют вещества-индикаторы. Аттестация процесса очистки на месте CIP может быть основана на этом подходе вместо выполнения аттестации для каждого материала или продукта в отдельности.

7.2. Контроль процесса очистки
7.2.1. Общие положения
Следует определить и документально оформить порядок контроля параметров процесса. 7.2.2. Выбор метода отбора проб
При выборе метода отбора проб следует учитывать особенности конструкции оборудования, а также физические и химические свойства продукции. Описание методов отбора проб приведено в Приложении A. Примечания. 1. Как правило, используется сочетание визуального контроля, метода мазков и метода смывов. 2. Примерами аналитических методов оценки количества остатков веществ являются методы хроматографии (HPLC, TLC), анализа общего органического углерода (TOC), ультрафиолетовой абсорбции, оценки pH, ионизации, проводимости, осмотического давления, оценки цвета, запаха и/или визуального осмотра.

7.2.3. Аналитические методы и аттестация методов отбора проб Следует определить и аттестовать специфичность и чувствительность аналитических методов и эффективность метода отбора проб. Метод должен работать в присутствии других материалов, например, моющих средств. Данные об эффективности метода отбора проб должны быть внесены в протокол аттестации. 7.2.4. Критерии приемлемости
Критерии приемлемости основываются на расчете возможного переноса загрязнений в следующую серию продукции. Обоснование критериев приемлемости должно быть оформлено документально. При расчете переноса загрязнения в следующую серию продукции следует учесть возможное распределение остатков в общем объеме смыва или в первом смыве. Примечание. Обоснованием критериев приемлемости могут быть данные о токсичности, способности метода обнаруживать загрязнения и эффективности проведения очистки на месте.

7.2.5. Визуальный осмотр
Визуальный осмотр должен выполнять обученный персонал по утвержденным инструкциям с целью обнаружения видимых загрязнений. Эти инструкции должны содержать требования к освещению или к вспомогательным средствам для осмотра. 7.2.6. Контроль химических загрязнений
Следует обосновать выбор метода обнаружения остатков химических загрязнений и определить эффективность метода очистки на месте. Для обнаружения остатков химических загрязнений следует использовать один из следующих методов: a) прямой метод, определяющий количество остатков на поверхности оборудования или в смыве, или b) косвенный метод измерения параметров, которые зависят от загрязненности, например, проводимость и количество общего органического углерода. Для каждого продукта должен быть установлен и обоснован критерий приемлемости с указанием его в протоколе аттестации. Примеры расчета приведены в Приложении B. 7.2.7. Контроль микробных загрязнений
7.2.7.1. Способность процессов CIP удалять микробные загрязнения может быть включена в программу аттестации этого метода с помощью мазков или смывов. 7.2.7.2. Критерий приемлемости должен быть установлен с учетом эффективности последующей обработки (стерилизации). 7.2.7.3. Результаты аттестации должны подтвердить, что очистка на месте и хранение оборудования не допускают распространения микроорганизмов. 7.2.8. Эндотоксины
7.2.8.1. При производстве продукции, имеющей ограничения на уровень эндотоксинов, при аттестации процесса очистки на месте следует оценивать уровень эндотоксинов на оборудовании. 7.2.8.2. Этот уровень не должен превышать установленных требований. 7.2.9. Частицы
При очистке на месте должны быть удалены все частицы и посторонние вещества до установленных уровней, обеспечивающих выполнение требований к чистоте продукции, выпуск которой планируется на данном оборудовании. Примечание. Основным методом проверки на отсутствие волокон, ворса и пр. является визуальный осмотр. Для обнаружения более мелких (невидимых невооруженным глазом) загрязнений может выполняться анализ смывов, чтобы подтвердить способность процесса давать приемлемый и воспроизводимый результат.

7.3. Остатки моющих средств
После завершения очистки на месте моющие средства должны быть удалены из системы. Следует установить и обосновать допустимые значения остатков моющих средств.

8. Аттестация

8.4.2.3. Установленные компьютерные системы управления и программное обеспечение должны пройти аттестацию на соответствие ИСО/МЭК 90003 или другому руководству, относящемуся к производству продукции. 8.5. Аттестация в оснащенном состоянии
8.5.1. Аттестация в оснащенном состоянии должна показать, что установленная система может выполнять очистку на месте всего оборудования в соответствии с заданными параметрами. 8.5.2. Следует проверить инструкции по эксплуатации и убедиться, что работа по ним обеспечивает достижение заданных требований. Инструкции по эксплуатации должны содержать, по крайней мере, следующее: a) пошаговый порядок выполнения операций; b) методы обнаружения отклонений параметров цикла очистки и принимаемые меры; c) инструкции по калибровке (поверке) и техническому обслуживанию; d) методы обнаружения ошибок в показаниях контрольно-измерительных приборов; e) данные для контактов в случае необходимости технической поддержки. 8.5.3. В точках системы очистки на месте, имеющих важное значение, следует проверить, к каким последствиям может привести отказ контрольно-измерительных приборов, индикация и запись неправильных результатов. 8.6. Аттестация в эксплуатации
8.6.1. Данные, полученные при проведении аттестации установленного оборудования и аттестации в оснащенном состоянии, должны быть утверждены до начала аттестации в эксплуатации. 8.6.2. Следует проверить работу системы очистки на месте при заданных параметрах и подтвердить ее соответствие критериям приемлемости визуальным осмотром и методами мазков и/или смывов. Результаты должны быть оформлены в виде протокола, который показывал бы, что процесс очистки на месте обеспечивает выполнение требований к предельно допустимой величине остатков загрязнений. 8.6.3. При аттестации в эксплуатации следует провести очистку на месте не менее трех раз, причем все результаты должны быть положительными. Это служит подтверждением воспроизводимости и эффективности процесса очистки. Если процесс очистки прошел неудачно по причинам, не связанным с работой испытуемой системы очистки на месте, то в протоколе может быть указано, что он не имеет отношения к данному процессу очистки, и не требуется проведение трех успешных процессов очистки дополнительно. Примечание. Примерами таких ошибок могут служить сбои в электрической сети, невыполненное обслуживание или отказ внешнего контрольного оборудования.

8.6.4. При аттестации в эксплуатации значения параметров процесса должны быть такими, чтобы очистка выполнялась надежно в условиях наихудшего случая в точках, определенных для проверки работы системы очистки. Результатом аттестации должно быть заключение о том, что система очистки на месте обеспечивает выполнение заданных требований к чистоте. 8.6.5. Аттестация системы очистки на месте должна выполняться по истечении максимально допустимого периода времени от завершения технологического процесса до начала очистки. 8.6.6. Следует задать число и места расположения точек отбора проб с документальным подтверждением их достаточности для демонстрации удовлетворительной работы системы очистки на месте. Эти точки должны быть расположены в местах с наихудшими условиями. 8.7. Рассмотрение и утверждение результатов аттестации 8.7.1. Материалы по аттестации конструкторской документации (проекта), аттестации установленного оборудования, аттестации в оснащенном состоянии и аттестации в эксплуатации должны быть оформлены в виде протоколов (отчетов) и рассмотрены на предмет соответствия рассматриваемой системы заданным требованиям. Результаты рассмотрения должны быть оформлены документально. 8.7.2. При аттестации должно быть подтверждено соответствие системы документации, включая параметры процесса и допустимые пределы их изменений. Документация на систему должна включать критерии оценки каждого процесса очистки на месте или критерии приемлемости. 8.7.3. По результатам аттестации оформляют отчет (заключение) о соответствии процесса заданным требованиям. Заключение должно быть подписано лицами, ответственными за подготовку, рассмотрение и утверждение результатов аттестации на соответствие критериям приемлемости. 8.7.4. Отчет (заключение) об аттестации должен включать данные о калибровке (поверке) всех контрольно-измерительных приборов, действительной на период проведения аттестации в эксплуатации. 8.8. Повторная аттестация
8.8.1. Повторную аттестацию методов очистки на месте проводят с установленной периодичностью и после отказов системы очистки на месте. 8.8.2. Следует периодически рассматривать соответствие процесса очистки на месте критериям приемлемости. Порядок рассмотрения должен быть изложен в инструкции. Следует оформлять и сохранять отчеты о рассмотрении результатов повторной аттестации и принятых мерах в случае обнаружения отклонений. 8.8.3. Отчеты (заключения) о повторной аттестации следует оформлять документально и сохранять.

9. Текущий контроль

9.1. Контроль процессов очистки на месте Следует предусмотреть текущий контроль параметров каждого процесса очистки на месте. Данные о параметрах следует записывать и сохранять в качестве свидетельства того, что параметры системы CIP соответствовали заданным требованиям. 9.2. Инструкции по контролю параметров
Инструкции по контролю параметров должны соответствовать результатам аттестации и содержать, по крайней мере, следующее: a) пошаговый порядок выполнения операций; b) обязанности и ответственность;
c) критерии приемлемости для параметров цикла эксплуатации и действия, которые следует предпринять, если эти параметры выходят за допустимые пределы; d) инструкции по калибровке (поверке) и техническому обслуживанию; e) подробное описание процесса очистки на месте. 9.3. Документация о проведении процесса очистки на месте 9.3.1. Документация (протоколы) проведения очистки на месте должна содержать, по крайней мере, следующее: a) дату проведения очистки;
b) наименование технологического процесса и номер серии продукции, которая была произведена до проведения очистки на месте; c) фамилии и инициалы операторов;
d) параметры процесса очистки и их подтверждение. Протоколы могут включать в себя распечатки данных о длительности обработки, температуре и давлении, измеренных в заданных точках, сигналах тревоги или других параметрах, которые влияют на эффективность очистки, например, наименовании и концентрации моющих средств. 9.3.2. Следует рассматривать и утверждать документацию о проведении очистки на месте до начала производства следующей серии продукции. 9.4. Контроль изменений
9.4.1. Следует оценивать изменения в оборудовании, моющих средствах, параметрах процесса или выпускаемой продукции в плане их возможного влияния на эффективность очистки на месте и необходимости проведения повторной аттестации. 9.4.2. Следует учитывать характер изменений при определении объема аттестации установленного оборудования, аттестации в оснащенном состоянии или аттестации в эксплуатации. 9.4.3. Следует документально оформлять результаты оценки, включая обоснование принятых решений и объем необходимой аттестации. 9.5. Техническое обслуживание и калибровка (поверка) Техническое обслуживание, включая калибровку (поверку) контрольно-измерительных приборов, следует проводить в плановом порядке с документальным оформлением в соответствии с инструкциями.

10. Обучение персонала

10.1. Персонал должен пройти обучение по утвержденным программам (методикам). 10.2. Следует разработать, документально оформить и внедрить в практику программу специального обучения персонала, включая: a) теорию и практику проведения очистки на месте и конструктивные особенности оборудования; b) порядок эксплуатации оборудования, его технического обслуживания или контроля, при необходимости; c) порядок действий при отказе оборудования или отклонениях параметров процесса; d) вопросы безопасности при работе с моющими веществами и системой очистки на месте.

Приложение A
(справочное)

МЕТОДЫ ОТБОРА ПРОБ

A.1. Метод мазков
Мазки выполняют для отбора остатков материалов с поверхности оборудования в заданных точках после его очистки. Для оценки эффективности метода мазков для конкретных поверхностей предусмотрена имитация выполнения мазков с помощью контрольных образцов или носителей. Далее определяют и документально оформляют эффективность отбора проб. Загрязненность всех поверхностей оборудования, вступающих в контакт с продуктом, определяют по загрязненности мазков, взятых при отборе проб. При этом делают допущение о том, что уровень загрязненности пробы одинаков или хуже, чем загрязненность всей поверхности оборудования. A.2. Метод смывов
Отбор проб из смыва воды при последнем ополаскивании, выполняемом после очистки оборудования, может использоваться для количественной оценки остатков на поверхности оборудования, которые могут быть перенесены в следующую серию продукции. Следует определить эффективность смывов в процентном отношении и результаты внести в протокол (отчет) аттестации метода очистки. A.3. Метод плацебо
Выпуск серии плацебо на оборудовании, прошедшем очистку, при тех же параметрах процесса, что и при реальном производстве, позволяет провести отбор проб из серии плацебо и оценить в ней наличие загрязнений. Этот метод следует использовать только в сочетании с методом мазков и/или смывов ввиду неравномерности распределения загрязнений в серии плацебо.

Приложение B
(справочное)

ПРИМЕРЫ РАСЧЕТА КРИТЕРИЕВ ПРИЕМЛЕМОСТИ (ДОПУСТИМЫХ ПРЕДЕЛОВ)

B.1. Пример 1: Метод снижения на три порядка При расчете критерия приемлемости определяют минимальную терапевтическую дозу (или фармакологически значимую концентрацию) каждого материала, от которого будет проведена очистка, и проверяют, что в максимальной дневной дозе продукта следующей серии будет содержаться менее 1/1000 доли этого материала. Порядок расчетов:
a) определяют максимальную дневную дозу следующего продукта; b) определяют минимальный размер серии следующего продукта; c) рассчитывают максимальное число доз в следующей серии; d) определяют минимальный терапевтический уровень активной субстанции, от которой будет проведена очистка, и это число делят на 1000; e) вычисляют количество материала, которое может быть перенесено в следующий продукт путем умножения результата по перечислению c) на 1/1000 минимального уровня [перечисление d)]; f) результат по перечислению e) умножают на коэффициент эффективности метода отбора проб. B.2. Пример 2: Метод аналогий
Метод основан на аналогии с допустимыми остатками веществ известной токсичности и использует опубликованные данные для установления допустимых пределов. Последовательность действий по этому методу: a) выполняют классификацию всех материалов на группы по уровню риска, например: — низкий риск: неактивные материалы (например, неактивные ингредиенты); — средний риск: материалы с низкой активностью (например, обнаруживаемые активные вещества); — высокий риск: значимая фармакологическая активность (например, выписываемые лекарственные средства); b) для каждой группы выбирают токсичный аналог, например: — низкий риск: допустимые пределы на тяжелые металлы согласно фармакопее; — средний риск: уровни наличия мышьяка (для некоторых продуктов) согласно фармакопее; — высокий риск: уровни наличия мышьяка (для некоторых продуктов) согласно фармакопее; c) устанавливают предельно допустимые значения остатков для каждой группы в соответствии с опубликованными данными для аналогичного материала; d) выполняют обоснование отнесения каждого материала, от которого проводят очистку, к выбранной группе риска; e) корректируют все аналитические результаты, основанные на значениях эффективности для данного метода и материала.

Приложение ДА
(справочное)

СВЕДЕНИЯ О СООТВЕТСТВИИ ССЫЛОЧНЫХ МЕЖДУНАРОДНЫХ СТАНДАРТОВ НАЦИОНАЛЬНЫМ СТАНДАРТАМ РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИ

Таблица ДА.1

Обозначение ссылочного международного стандарта Степень соответствия
Обозначение и наименование соответствующего национального стандарта ИСО 13408-1
IDT
ГОСТ Р ИСО 13408-1-2000 Асептическое производство медицинской продукции. Часть 1. Общие требования ИСО/МЭК 90003
—
<>
<> Соответствующий национальный стандарт отсутствует. До его принятия рекомендуется использовать перевод на русский язык данного международного стандарта. Перевод данного стандарта находится в Федеральном информационном фонде технических регламентов и стандартов. Примечание — В настоящей таблице использовано следующее условное обозначение степени соответствия стандартов: — IDT — идентичный стандарт.

Библиография

[1] ИСО 9000:2005
Quality management systems — Fundamentals and vocabulary [2] ИСО 14937:2009
Sterilization of health care products — General requirements for characterization of a sterilizing agent and the development, validation and routine control of a sterilization process for medical devices [3] Seiberling, Dale A. Clean-in-Place and Sterilise-in-Place Applications in the Parenteral solutions Process. Pharmaceutical Engineering, 6 (6), Nov/Dec 1986, pp. 30 — 35 [4] Margareta Hoeggstroem. New Developments in Aseptic Design Relating to CIP and SIP. Biotech Forum Europe, Dr. Alfred Huthig Verlag GmbH, Heidelberg, 3/92, pp. 164 — 167 [5] David M., Marks, P.E. An Integration Approach to CIP/SIP Design for Bioprocess Equipment. Pharmaceutical Engineering, March/April 1999, pp. 34 — 45 [6] EEC Guide to Good Manufacturing Practice for Medicinal Products, Annex 11, EEC Commission Document III/2244/87 Rev [7] 21 CFR Part 11. Electronic records, electronic signature [8] McCormick, P.Y. and Cullen, L.F., in Pharmaceutical Process Validation, 2nd Ed., edited by I.R. Berry and R.A. Nash, 1993, pp. 319 — 349 [9] FDA, Guide to Inspection of Validation of Cleaning Processes (Division of Field Investigations, Office of Regional Operations, Office of Regulatory Affairs, July 1993)

Введен в действие с 1 декабря 2012 года Приказом Ростехрегулирования от 07.12.2011 N 731-ст. Текст документа

Утвержден и введен в действие
Приказом Федерального
агентства по техническому
регулированию и метрологии
от 7 декабря 2011 г. N 731-ст

НАЦИОНАЛЬНЫЙ СТАНДАРТ РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИ

АСЕПТИЧЕСКОЕ ПРОИЗВОДСТВО МЕДИЦИНСКОЙ ПРОДУКЦИИ

ЧАСТЬ 3

ЛИОФИЛИЗАЦИЯ

ISO 13408-3:2006
Aseptic processing of health care products — Part 3: Lyophilization
(IDT)

ГОСТ Р ИСО 13408-3-2011

Дата введения
1 декабря 2012 года

Предисловие

Сведения о стандарте

Подготовлен Общероссийской общественной организацией «Ассоциация инженеров по контролю микрозагрязнений» (АСИНКОМ) на основе собственного аутентичного перевода на русский язык стандарта, указанного в пункте 4.
Внесен Техническим комитетом по стандартизации ТК 458 «Производство и контроль качества лекарственных средств».
Утвержден и введен в действие Приказом Федерального агентства по техническому регулированию и метрологии от 7 декабря 2011 г. N 731-ст.
Настоящий стандарт идентичен международному стандарту ИСО 13408-3:2006 «Асептическое производство медицинской продукции. Часть 3. Лиофилизация» (ISO 13408-3:2006 «Aseptic processing of health care products — Part 3: Lyophilization»). При применении настоящего стандарта рекомендуется использовать вместо ссылочных международных стандартов соответствующие им национальные стандарты Российской Федерации, сведения о которых приведены в дополнительном Приложении ДА.
Введен впервые.

Введение

Данная часть комплекса стандартов ИСО 13408 посвящена лиофилизации — физико-химическому процессу сушки, предназначенному для удаления растворителя как из водных, так и из неводных систем для достижения стабильности продукта или материала. Лиофилизация является синонимом термина возгонка. Лиофилизация включает в себя замораживание жидкой системы и удаление растворителя сначала методом сублимации (основное высушивание), а затем методом десорбции (вторичное высушивание) до уровня, при котором не происходят химические реакции или биологический рост. В результате получается стабильный продукт, пригодный к быстрому растворению или распылению, в то время как его биологические или другие свойства сохраняются. Так как лиофилизация часто является последним этапом асептического процесса и непосредственно влияет на безопасность, качество, подлинность, эффективность и чистоту продукта, она является критическим этапом технологического процесса. Поскольку готовый лиофилизированный продукт является стерильным, то предназначенная для лиофилизации водная среда также должна быть стерильной. Поэтому все действия, которые могут влиять на стерильность продукта или материала, должны входить в понятие асептического процесса для данного стерильного продукта или материала. В целом основным фактором в обеспечении стерильности продукта во время процесса лиофилизации является предотвращение его загрязнения микроорганизмами или частицами между операцией наполнения и окончанием лиофилизации. Особенно важна защита продукта от загрязнения микроорганизмами при его нахождении в камере лиофильной сушилки (лиофилизатора). Комплекс международных стандартов ИСО 13408 подготовлен Техническим комитетом ИСО/ТК 198 «Стерилизация медицинской продукции» и состоит из следующих частей: — Часть 1. Общие требования;
— Часть 2. Фильтрация;
— Часть 3. Лиофилизация;
— Часть 4. Очистка на месте;
— Часть 5. Стерилизация на месте;
— Часть 6. Изолирующие системы.

ОБЛАСТЬ ПРИМЕНЕНИЯ

Настоящий стандарт устанавливает требования к процессам лиофилизации в асептическом производстве, в том числе к оборудованию, методам контроля и аттестации. В стандарте не рассматриваются физико-химические свойства процесса лиофилизации.

2. НОРМАТИВНЫЕ ССЫЛКИ

В настоящем стандарте использованы нормативные ссылки на следующие международные стандарты: ИСО 9001 Системы менеджмента качества. Требования (ISO 9001 Quality management systems — Requirements) ИСО 13408-1 Асептическое производство медицинской продукции. Часть 1. Общие требования (ISO 13408-1 Aseptic processing of health care products — Part 1: General requirements) ИСО 13408-4 Асептическое производство медицинской продукции. Часть 4. Очистка на месте (ISO 13408-4 Aseptic processing of health care products — Part 4: Clean-in-place technologies) ИСО 13408-5 Асептическое производство медицинской продукции. Часть 5. Стерилизация на месте (ISO 13408-5 Aseptic processing of health care products — Part 5: Sterilization in place).

3. ТЕРМИНЫ И ОПРЕДЕЛЕНИЯ

В настоящем стандарте применены термины по ИСО 13408-1, а также следующие термины с соответствующими определениями: 3.1. Лиофилизация (lyophilization): физико-химический процесс сушки, разработанный для удаления растворителей как из водных, так и из неводных сред путем сублимации и десорбции. 3.2. Испытание на утечку (leak test): физический метод оценки утечки в количественном выражении при воспроизводимых условиях.

4. ЭЛЕМЕНТЫ СИСТЕМЫ ОБЕСПЕЧЕНИЯ КАЧЕСТВА

4.1. Общие положения
4.1.1. Следует выполнять требования ИСО 13408-1. 4.1.2. Следует разработать и выполнять инструкции (методики) для каждого этапа разработки, аттестации, текущего контроля и технического обслуживания лиофилизатора. 4.1.3. Документы, предусмотренные настоящим стандартом, подлежат периодическому пересмотру и утверждению уполномоченными на то лицами. 4.1.4. Следует вести документацию по разработке, аттестации и текущему контролю, подтверждающую выполнение требований настоящего стандарта. 4.2. Ответственность за выполнение требований стандарта 4.2.1. Следует определить права и ответственность за внедрение и исполнение документации по настоящему стандарту. 4.2.2. Если реализация требований настоящего стандарта возложена на организации, имеющие разные системы обеспечения качества, то должны быть определены права и ответственность этих организаций. 4.3. Организация процесса разработки
Разработку лиофилизатора следует выполнять в соответствии с утвержденным техническим заданием. Конструкторская документация должна пересматриваться в плановом порядке, а ее результаты оформляться. Программное обеспечение, используемое для управления и/или контроля, должно быть разработано в соответствии с системой обеспечения качества с документальным подтверждением того, что программное обеспечение соответствует техническому заданию. 4.4. Контрольно-измерительные приборы и/или системы 4.4.1. Следует разработать документацию, определяющую порядок калибровки (поверки) контрольно-измерительных приборов и/или систем. 4.4.2. Следует разработать инструкции, определяющие порядок работы с контрольно-измерительными приборами и/или системами, имеющими отклонения от требований документации.

5. ХАРАКТЕРИСТИКА ПРОДУКТА

5.1. Данные о продукте, подлежащем лиофилизации, должны быть заданы и оформлены документально. Характеристика продукта должна включать, по крайней мере, следующее: a) химические, физические и фармакологические свойства продукта (при необходимости); b) данные о первичной упаковке и системе укупоривания. 5.2. Следует показать, что после проведения процесса лиофилизации продукт соответствует заданным требованиям по безопасности, качеству и другим показателям.

6. ХАРАКТЕРИСТИКА ПРОЦЕССА

6.1. Порядок проведения процесса лиофилизации должен быть оформлен документально. 6.2. Процесс лиофилизации должен быть разработан для конкретного продукта. При разработке процесса должны быть определены его критические параметры. 6.3. Следует задать параметры процесса, включая допустимые отклонения. Эти данные должны включать, по крайней мере, следующее: a) диапазон температур и давлений;
b) скорость замораживания;
c) время выдержки при заданных температуре и давлении. 6.4. Следует поддерживать в заданных пределах, контролировать и регистрировать параметры всех процессов. 6.5. Если до проведения процесса лиофилизации требуется выдержка продукта, то она должна быть оформлена как часть процесса лиофилизации. 6.6. Следует определить интервалы времени: a) между началом наполнения и началом процесса лиофилизации; b) между окончанием процесса лиофилизации и началом выгрузки (если пробки не утоплены во флаконы до открывания камеры лиофилизатора); c) между стерилизацией лиофилизатора и началом процесса лиофилизации; d) между стерилизацией и использованием принадлежностей (подносов, сумок, оборудования для укладки, пинцетов и т.д.). 6.7. Порядок проведения процессов очистки на месте (CIP) и стерилизации на месте (SIP) должен быть оформлен документально (ИСО 13408-4 и ИСО 13408-5).

7. ТРЕБОВАНИЯ ПОЛЬЗОВАТЕЛЯ

7.1. Общие положения
7.1.1. Пользователь должен четко задать назначение оборудования и основные характеристики процесса без конкретизации требований к конструкции оборудования и способа их реализации. 7.1.2. Продукты (процессы) должны быть разработаны до начала разработки лиофилизатора. Следует задать условия (параметры процесса) и допустимые пределы их изменения, при которых использование лиофилизатора и вспомогательного оборудования обеспечивало бы производство надежного и безопасного продукта. 7.2. Характеристика оборудования
7.2.1. Следует разработать техническое задание на разработку оборудования с учетом допустимых изменений параметров процесса. 7.2.2. Конструкция, монтаж и место установки оборудования должны обеспечивать выполнение асептических процессов, процессов очистки, стерилизации, лиофилизации (очистку на месте и стерилизацию на месте см. в ИСО 13408-4 и ИСО 13408-5). 7.2.3. Конструкция оборудования должна учитывать требования к внутренним поверхностям и окружающей среде, включая предшествующий этап процесса, загрузку и выгрузку и, в особенности, расположение оборудования, персонала и критических технологических зон. 7.2.4. Конструкцией лиофилизатора должна быть предусмотрена возможность проведения эффективной очистки и стерилизации камеры и конденсатора. 7.2.5. Следует указать рамы, картриджи, стеллажи, полки, поддоны и т.д., используемые в процессе лиофилизации. Примечание. Рекомендуется предусмотреть плоские полки для обеспечения равномерного распределения температуры и давления (например, при укупоривании пробками в случаях применения флаконов с пробками) и для предотвращения образования конденсата.

7.2.6. Следует задать максимально допустимое значение утечки воздуха в лиофилизатор. 7.2.7. Если предусмотрено использование сжатого воздуха, азота либо другого газа в лиофилизаторе, то их чистота и скорость подачи не должны оказывать влияния на характеристики продукта. 7.2.8. Вмешательство в работу оборудования в зоне критического процесса должно быть минимальным. 7.2.9. Данные, относящиеся к месту расположения оборудования и его частей, должны быть оформлены документально и включать, по крайней мере, следующее: a) коммуникации, необходимые для работы лиофилизатора и места, где он установлен; b) материалы, из которых изготовлены устройства для транспортирования продуктов в лиофилизатор и из него. 7.3. Обращение с продуктом
7.3.1. Транспортирование продукта и загрузка лиофилизатора 7.3.1.1. Должна быть разработана и документально оформлена процедура загрузки лиофилизатора, включая последовательность подачи продукта в камеру. 7.3.1.2. Транспортирование к лиофилизатору и загрузка наполненного продукта, принадлежностей или другого оборудования в лиофилизатор должны происходить в критической зоне. Если для транспортирования используют вспомогательное оборудование или контейнеры, то поддерживаемые в них условия должны быть такими же, что и в критических зонах. 7.3.1.3. Характеристики потоков воздуха, исходящих от транспортных устройств и вентиляции зоны загрузки, где находятся негерметизированные флаконы, должны обеспечивать условия для критической зоны. 7.3.1.4. Принадлежности, используемые во время транспортирования продукта и загрузки в лиофилизатор, которые могут загрязнить продукт, должны быть стерилизованы аттестованным методом. 7.3.2. Выгрузка из лиофилизатора
7.3.2.1. Должна быть разработана и документально оформлена процедура выгрузки из лиофилизатора. Примечание. Окончательную укупорку пробками выполняют, как правило, в камере лиофилизатора до начала выгрузки.

7.3.2.2. Если окончательная укупорка пробками не закончена до открывания камеры лиофилизатора, то обращение с продуктом, удаляемым из лиофилизатора, следует выполнять в критической зоне. 7.3.2.3. Принадлежности, используемые во время разгрузки лиофилизатора и при транспортировании, подлежат дезинфекции и/или стерилизации аттестованными методами. 7.4. Контроль загрязнения окружающей среды микроорганизмами и частицами Должен быть разработан и документально оформлен порядок контроля загрязнения окружающей среды микроорганизмами и частицами при транспортировании продукта и проведении процесса лиофилизации. 7.5. Очистка и стерилизация
7.5.1. Очистка на месте (CIP)
Очистку на месте выполняют по ИСО 13408-4. 7.5.2. Ручная очистка
7.5.2.1. Следует разработать процесс очистки и предусмотреть его аттестацию в условиях наихудшего случая при эксплуатации и проведении очистки оборудования. 7.5.2.2. Процесс очистки должен предотвращать загрязнение продукта или материала химическими соединениями или частицами во время процесса лиофилизации и удалять любые остатки, которые могут создать барьер между стерилизующим средством и поверхностями оборудования. Примечание. Автоматизированный процесс очистки является предпочтительным, поскольку он более надежен и безопасен для персонала.

7.5.3. Стерилизация на месте (SIP)
7.5.3.1. Стерилизацию на месте выполняют по ИСО 13408-5. 7.5.3.2. Стерилизацию лиофилизатора следует выполнять перед каждой загрузкой или при определенных условиях перед началом серии из нескольких циклов лиофилизации. В последнем случае следует задать число загрузок лиофилизатора и обосновать это число при аттестации. 7.5.3.3. Следует поддерживать условия, защищающие лиофилизатор от загрязнений после проведения стерилизации. Эффективность защиты должна быть аттестована, результаты аттестации должны быть оформлены документально. 7.5.3.4. В случае применения технологии предварительной укупорки флаконов следует стерилизовать конструкцию, помещаемую в камеру (при необходимости). 7.6. Фильтр для вентиляции
7.6.1. Для поддержания лиофилизатора в чистоте при сбросе вакуума следует использовать фильтры, удерживающие микроорганизмы. Скорость увеличения давления или потока должна быть определена, оформлена документально и утверждена. 7.6.2. Собранная конструкция с фильтром должна быть стерилизована совместно с камерой и конденсатором без повреждения фильтра. Примечание. Предпочтительным методом является стерилизация фильтра на месте.

7.6.3. Периодичность проверки целостности фильтров должна быть определена, утверждена и оформлена документально. 7.7. Контроль утечки в лиофилизаторе
7.7.1. Конструкцией лиофилизатора должна быть предусмотрена возможность проведения контроля на утечку в лиофилизаторе по методике, определенной пользователем, результаты испытания должны соответствовать пределам, установленным пользователем. 7.7.2. Методика контроля на утечку должна быть оформлена документально и регламентировать периодичность текущего контроля, параметры вакуумирования (глубину и длительность), максимально допустимую утечку воздуха в камеру и конденсатор лиофилизатора, а также пределы тревоги и корректирующие действия.

8. АТТЕСТАЦИЯ

8.1. Общие положения
Аттестацию следует проводить в соответствии с утвержденной методикой. В методике должны быть указаны порядок проведения аттестации, критические этапы и критерии приемлемости. Аттестацию проекта (конструкторской документации) оборудования, аттестацию установленного оборудования, аттестацию в оснащенном состоянии и в эксплуатации, а также аттестацию процессов должен выполнять аттестованный персонал по утвержденным методикам. Любые отклонения от заданных требований должны быть расследованы и устранены с документальным оформлением. 8.2. Аттестация проекта (конструкторской документации) На первом этапе аттестации следует установить соответствие конструкции оборудования, энергоносителей, материалов и проектных решений заданным требованиям. Аттестация проекта (конструкторской документации) должна соответствовать ИСО 9001. Примечание. Аттестация проекта (конструкторской документации) является документальным подтверждением того, что конструкция оборудования, энергоносители и система в целом соответствуют техническому заданию.

8.3. Аттестация установленного оборудования 8.3.1. Общие положения
Аттестацию установленного оборудования следует выполнять в соответствии с утвержденной методикой, содержащей ссылки на техническую документацию. 8.3.2. Монтаж
Следует подтвердить и оформить документально соответствие заданным требованиям: 8.3.2.1. Оборудования и места его расположения; 8.3.2.2. Монтажа оборудования;
8.3.2.3. Подвода коммуникаций;
8.3.2.4. Калибровки (поверки) контрольно-измерительных приборов; 8.3.2.5. Наличия инструкций по эксплуатации, в которых должен быть отражен порядок работы оборудования при аттестации в оснащенном состоянии. 8.3.2.6. Требования 8.3.2.4 и 8.3.2.5 могут быть подтверждены при аттестации в оснащенном состоянии. 8.3.3. Аттестация программного обеспечения и компьютеров Аттестацию системы компьютерного управления и программного обеспечения следует выполнять до начала проверки оборудования и демонстрации его соответствия заданным требованиям. 8.3.4. Системы сигнализации (тревоги)
При аттестации системы сигнализации на соответствие требованиям следует показать, что система реагирует на отклонения и регистрирует эти отклонения. 8.4. Аттестация в оснащенном состоянии
8.4.1. Общие положения
Аттестация в оснащенном состоянии должна быть выполнена в соответствии с утвержденными методиками для подтверждения того, что установленное оборудование работает как предусмотрено и параметры находятся в заданных пределах. 8.4.2. Контроль на утечку
Контроль на утечку следует выполнять для подтверждения соответствия заданным требованиям. Значение утечки воздуха в камеру лиофилизатора не должно превышать заданных пределов. 8.4.3. Система контроля температуры
Следует выполнить аттестацию системы контроля температуры и показать, что она соответствует заданным требованиям. Примечание. Систему контроля температуры используют для контроля температуры полок, конденсатора и кожуха.

8.4.4. Вакуумная система
Следует выполнить аттестацию вакуумной системы для подтверждения того, что скорость вакуумирования и предельные значения соответствуют заданным требованиям. 8.4.5. Замораживание конденсата
Следует проверить мощность системы замораживания и скорости охлаждения и показать, что они соответствуют заданным требованиям. Аттестация в оснащенном состоянии является первой проверкой мощности конденсатора и может быть проведена с контрольным растворителем, таким как вода. 8.4.6. Размораживание
Если предусмотрен цикл размораживания, то следует показать его соответствие заданным требованиям. 8.4.7. Цикл процесса лиофилизации
Следует выполнить цикл лиофилизации, включая все предусмотренные операции, и показать его соответствие заданным требованиям. 8.4.8. Цикл процесса очистки на месте (CIP) Следует выполнить аттестацию в оснащенном состоянии в соответствии с методиками и показать соответствие ИСО 13408-4. 8.4.9. Цикл процесса стерилизации на месте (SIP) Следует выполнить аттестацию в оснащенном состоянии в соответствии с методиками и показать соответствие ИСО 13408-5. 8.4.10. Система окончательного укупоривания Если предусмотрена система окончательного укупоривания, то следует выполнить ее аттестацию и показать ее соответствие заданным требованиям. 8.4.11. Распределение температуры на полках 8.4.11.1. Следует выполнить анализ распределения температуры на полках, чтобы установить значение разброса температур между полками и на них и показать соответствие заданным требованиям. В идеале этот анализ должен быть выполнен при нахождении камеры под атмосферным давлением и включать значения температуры, относящиеся к фазам нагрева и охлаждения в процессе лиофилизации. 8.4.11.2. Следует определить число датчиков температуры. 8.5. Аттестация в эксплуатации
8.5.1. Общие требования
До начала аттестации в эксплуатации следует рассмотреть результаты аттестации установленного оборудования и аттестации в оснащенном состоянии и убедиться, что они удовлетворяют заданным требованиям. Как правило, аттестацию в эксплуатации выполняют с реальным продуктом. Можно также использовать плацебо с близкими характеристиками. 8.5.2. Процесс лиофилизации
8.5.2.1. Аттестация в эксплуатации должна быть выполнена для подтверждения соответствия оборудования данному продукту или процессу. 8.5.2.2. Лиофилизатор должен быть загружен продуктом или плацебо в соответствии с утвержденной методикой. При проведении процесса должно быть подтверждено соответствие параметров цикла заданным требованиям. 8.5.3. Стерилизация на месте (SIP)
Следует выполнить аттестацию в эксплуатации в соответствии с утвержденными методиками для подтверждения соответствия требованиям ИСО 13408-5. 8.6. Аттестация процесса
8.6.1. Общие положения
Аттестация процесса должна быть проведена для подтверждения того, что полученный в результате лиофилизации продукт соответствует требованиям к качеству и обладает заданными свойствами. Примечание. В аттестацию процесса входят имитация процесса, аттестация процесса очистки и проверка продукта, имитирующего подлинный продукт.

8.6.2. Аттестация процесса очистки
Процесс очистки лиофилизатора должен быть аттестован. Процесс очистки на месте должен быть аттестован по ИСО 13408-4. 8.6.3. Имитация процесса
Примечания.
1. Имитация асептического процесса лиофилизации продуктов включает в себя особо сложные ситуации, связанные с ручными операциями и вмешательством человека. 2. Внесение микроорганизмов в лиофилизатор должно быть сведено к минимуму за счет рациональных методов работы, процессов очистки, дезинфекции и стерилизации, которые позволяют использовать в лиофилизаторе жидкие питательные среды.

8.6.3.1. Имитация процесса для лиофилизированных продуктов должна включать все операции асептического производства, включая наполнение, транспортирование, загрузку, нахождение в камере, выгрузку и герметизацию при заданных, оформленных документально и утвержденных условиях, соответствующих наихудшему случаю. 8.6.3.2. При имитации процесса лиофилизации следует, по возможности, в полной мере повторить процесс лиофилизации, обычно без замораживания, включая частичное вакуумирование и выдержку, требуемую для питательной среды. Следует избегать кипения и замораживания раствора. Нужно учесть следующие факторы:
a) использование воздуха вместо азота;
b) максимальный интервал времени между процессами стерилизации лиофилизатора; c) максимальный интервал времени между процессами стерилизации и лиофилизации; d) количественные характеристики наихудших ситуаций. Примечание. Примером является число загружаемых поддонов и длительность загрузки (при которой камера является открытой).

8.6.4. Аттестация продукта
8.6.4.1. Лиофилизированный продукт должен быть проверен на соответствие заданным требованиям, в том числе к безопасности, качеству, подлинности и чистоте. Контроль качества должен включать тесты на стерильность, стабильность, остатки растворителя, восстановление, внешний вид, активность и однородность, но не ограничиваться ими. 8.6.4.2. Аттестацию следует проводить в соответствии с утвержденным планом отбора проб. 8.7. Рассмотрение и утверждение результатов аттестации Материалы аттестации проекта, аттестации установленного оборудования, аттестации в оснащенном состоянии, аттестации в эксплуатации и аттестации процесса должны быть оформлены в виде протоколов (отчетов) и рассмотрены на предмет соответствия заданным требованиям для каждого элемента процесса аттестации. Результаты рассмотрения должны быть оформлены документально.

9. ЭКСПЛУАТАЦИЯ И ТЕКУЩИЙ КОНТРОЛЬ

9.1. Общие положения
Текущий контроль должен подтверждать соответствие аттестованного процесса заданным требованиям. 9.2. Обучение операторов
9.2.1. Операторы должны быть обучены в соответствии с утвержденными инструкциями (методиками). 9.2.2. Обучение оператора следует проводить в соответствии с утвержденной программой. После прохождения обучения оператор должен: a) понимать принципы процесса, включая особенности конструкции и эксплуатации; b) уметь выполнять требуемые операции;
c) знать действия, которые следует предпринять при отклонении процесса или любого его этапа от заданных требований; d) знать требования техники безопасности. 9.3. Инструкции по эксплуатации
Инструкции по эксплуатации должны соответствовать результатам аттестации и содержать, по крайней мере, следующее: a) пошаговый порядок выполнения операций; b) критерии приемлемости для параметров цикла эксплуатации и действия, которые следует предпринять, если эти параметры выходят за допустимые пределы; c) обязанности и ответственность;
d) инструкции по калибровке (поверке) и техническому обслуживанию. 9.4. Повторная аттестация
9.4.1. Повторную аттестацию асептического процесса следует проводить с определенной периодичностью в соответствии с утвержденным планом. 9.4.2. Следует сохранять протоколы аттестации для рассмотрения результатов аттестации и корректирующих действий при отклонении параметров процесса от заданных значений. 9.5. Техническое обслуживание оборудования Техническое обслуживание следует проводить в плановом порядке в соответствии с инструкцией. 9.6. Контроль изменений
9.6.1. Следует оценивать изменения в оборудовании, продукте, упаковке, расположении в лиофилизаторе на предмет их влияния на эффективность процессов. Следует учитывать характер изменений при определении объема аттестации установленного оборудования, аттестации в оснащенном состоянии, аттестации в эксплуатации и аттестации процесса. 9.6.2. Следует документально оформлять результаты оценки, включая обоснования принятых решений и объем необходимой аттестации.

Приложение ДА
(справочное)

СВЕДЕНИЯ О СООТВЕТСТВИИ ССЫЛОЧНЫХ МЕЖДУНАРОДНЫХ СТАНДАРТОВ НАЦИОНАЛЬНЫМ СТАНДАРТАМ РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИ

Таблица ДА.1

Обозначение ссылочного международного стандарта Степень соответствия
Обозначение и наименование соответствующего национального стандарта ИСО 9001
IDT
ГОСТ Р ИСО 9001-2008 Системы менеджмента качества. Требования ИСО 13408-1
IDT
ГОСТ Р ИСО 13408-1-2000 Асептическое производство медицинской продукции. Часть 1. Общие требования ИСО 13408-4
IDT
ГОСТ Р ИСО 13408-4-2011 Асептическое производство медицинской продукции. Часть 4. Технологии очистки на месте ИСО 13408-5
IDT
ГОСТ Р ИСО 13408-5-2011 Асептическое производство медицинской продукции. Часть 5. Стерилизация на месте Примечание. В настоящей таблице использовано следующее условное обозначение степени соответствия стандартов: — IDT — идентичный стандарт.

БИБЛИОГРАФИЯ

     [1] ИСО 9000:2005        Quality  management   systems  -  Fundamentals                              and vocabulary     [2] ИСО/ТС 11139:2006    Sterilization   of  health  care   products  -                              Vocabulary     [3] ИСО 13485:2003       Medical devices - Quality management systems -                              Requirements for regulatory purposes     [4]                      U.S.  Food  and  Drugs  Administration, 21 CFR                              Part 210 and 211,  Current Good  Manufacturing                              Practices for Finished Pharmaceuticals     [5]                      U.S.  Food  and  Drugs  Administration, 21 CFR                              Part   11,   Electronic   records,  electronic                              signature     [6]                      U.S. Food and Drugs Administration,  Guideline                              on   the   general    Principles   of  Process                              Validation, May 1987     [7]                      U.S.  Food  and Drugs Administration, Guide to                              Inspections of Lyophilization of  Parenterals,                              15.02.01     [8]                      EEC  Guide  to Good Manufacturing Practice for                              Medicinal  Products,  Annex  1, Manufacture of                              Sterile Medicinal Products     [9]                      ISPE,  GAMP  4.0. Good Automated Manufacturing                              Practice  Guide  for  Validation  of Automated                              Systems in Pharmaceutical Manufacture     [10]                     Fisher, Т.,  Lyophilizer  Qualification:  Some                              Practical  Advice,  Drugs  and  Pharmaceutical                              Sciences,        Vol.        137,      Freeze-                              Drying/Lyophilization  of  Pharmaceutical  and                              Biological Products,  2nd  edition,  2004, pp.                              517 - 533, Marcel Dekker     [11]                     PDA,   Process    Simulation    Testing    for                              Aseptically  Filled  Products,  PDA  Technical                              Report No. 22, 1996     [12]                     Jennings,   T.A.,     Validation    of     the                              Lyophilization Process, Validation of  Aseptic                              Pharmaceutical Processes, 1986, pp. 595 - 633,                              Marcel Dekker     [13]                     Cameron,   P.,   Good  Pharmaceutical  Freeze-                              Drying  Practice,  1999, Chapter 9, Interpharm                              Press, Denver, CO     [14]                     Jennings, T.A.,  Lyophilization - Introduction                              and   Basic   Principles,   1999,   Chapter 8,                              Interpharm Press, Denver, CO     [15]                     Auterhoff,   G.,   EG-Leitfaden  einer   Geten                              Herstellungspraxis   fur   Arzneimittel,   5th                              edition, 1998, ECV-Verlag, Aulendorf     [16]                     Oetjen,   G.-W.,  Gefriertrocknen,  1997,  VCH                              Verlagsgesellschaft, Weinheim

ПРАВИТЕЛЬСТВО МОСКВЫ

ДЕПАРТАМЕНТ ЗДРАВООХРАНЕНИЯ ГОРОДА МОСКВЫ

ПИСЬМО
от 7 декабря 2011 г. N 20-4593

Департамент здравоохранения города Москвы информирует о необходимости ввода всех рецептов, по которым был осуществлен отпуск лекарственных препаратов и изделий медицинского назначения отдельным категориям граждан, имеющим право на получение государственной социальной помощи, в рамках программы ОНЛП в срок 20.12.2011 года включительно. Сбор всех баз данных с последующим формированием общего финансового отчета будет осуществлен ООО «Гмкцрит» 21.12.2011 г. Отчеты об отпуске лекарственных препаратов и изделий медицинского назначения в рамках программы ОНЛП фарморганизациям необходимо представить госзаказчикам на оплату не позднее 23.12.2011 г. Одновременно информируем, что лекарственное обеспечение граждан, имеющих право на получение государственной социальной помощи, должно осуществляться в установленном порядке до конца 2011 года.

Первый заместитель руководителя
Департамента здравоохранения
А.Ю.АБРАМОВ