В соответствии с Приказом Росстандарта от 13.12.2011 N 1261-ст данный документ введен в действие с 1 января 2013 года. Текст документа

Введен в действие
Приказом Федерального
агентства по техническому
регулированию и метрологии
от 13 декабря 2011 г. N 1261-ст

МЕЖГОСУДАРСТВЕННЫЙ СТАНДАРТ

ИЗДЕЛИЯ МЕДИЦИНСКИЕ

ПРИМЕНЕНИЕ МЕНЕДЖМЕНТА РИСКА К МЕДИЦИНСКИМ ИЗДЕЛИЯМ

Medical devices. Application of risk management to medical devices

(ISO 14971:2007, IDT)

ГОСТ ISO 14971-2011

МКС 11.040.01

Дата введения
1 января 2013 года

Предисловие

Цели, основные принципы и порядок проведения работ по межгосударственной стандартизации установлены ГОСТ 1.0-92 «Межгосударственная система стандартизации. Основные положения» и ГОСТ 1.2-2009 «Межгосударственная система стандартизации. Стандарты межгосударственные, правила и рекомендации по межгосударственной стандартизации. Правила разработки, принятия, применения, обновления и отмены».

Сведения о стандарте

1. Подготовлен Федеральным государственным унитарным предприятием «Всероссийский научно-исследовательский институт стандартизации и сертификации в машиностроении» (ВНИИНМАШ).
2. Внесен Федеральным агентством по техническому регулированию и метрологии.
3. Принят Межгосударственным советом по стандартизации, метрологии и сертификации (протокол от 29 ноября 2011 г. N 40). За принятие стандарта проголосовали:

Краткое наименование страны по МК (ИСО 3166) 004-97 Код страны по МК (ИСО 3166) 004-97
Сокращенное наименование национального органа по стандартизации Беларусь
BY
Госстандарт Республики Беларусь
Казахстан
KZ
Госстандарт Республики Казахстан
Кыргызстан
KG
Кыргызстандарт
Российская Федерация
RU
Росстандарт

4. Приказом Федерального агентства по техническому регулированию и метрологии от 13 декабря 2011 г. N 1261-ст межгосударственный стандарт ГОСТ ISO 14971-2011 введен в действие в качестве национального стандарта Российской Федерации с 1 января 2013 г. 5. Настоящий стандарт идентичен международному стандарту ISO 14971:2007 Medical devices — Application of risk management to medical devices (Изделия медицинские. Применение менеджмента риска к медицинским изделиям). Степень соответствия — идентичная (IDT). Стандарт подготовлен на основе применения ГОСТ Р ИСО 14971-2009. 6. Введен впервые.

Информация об изменениях к настоящему стандарту публикуется в ежегодно издаваемом информационном указателе «Национальные стандарты», а текст изменений и поправок — в ежемесячно издаваемом информационном указателе «Национальные стандарты». В случае пересмотра (замены) или отмены настоящего стандарта соответствующее уведомление будет опубликовано в ежемесячно издаваемом информационном указателе «Национальные стандарты». Соответствующая информация, уведомление и тексты размещаются также в информационной системе общего пользования — на официальном сайте Федерального агентства по техническому регулированию и метрологии в сети Интернет.

Введение

Международный стандарт ISO 14971:2007 разработан техническим комитетом ИСО/ТК 210 «Менеджмент качества и соответствующие общие аспекты медицинских изделий» и подкомитетом МЭК/ПК 62А «Общие аспекты электрических изделий, применяемых в медицинской практике». Приложение H «Руководство по менеджменту риска медицинских изделий для диагностики in vitro» подготовлено техническим комитетом ИСО/ТК 212 «Клинические лабораторные исследования и диагностические тест-системы in vitro». Настоящий стандарт рекомендуется рассматривать как основу для осуществления изготовителями результативного менеджмента всех рисков, связанных с применением медицинских изделий. Содержащиеся в настоящем стандарте требования являются для изготовителей той базой, в рамках которой практический опыт, интуитивное понимание и умение принять правильное решение используют для менеджмента вышеуказанных рисков. Настоящий стандарт предназначен непосредственно для изготовителей медицинских изделий и систем, применяющих установленные в данном стандарте принципы менеджмента риска. Виды деятельности, в которых участвуют отдельные лица, организации или органы государственного управления, могут стать для вышеуказанных или других участвующих сторон источником опасностей, способных причинить вред или нанести ущерб. Менеджмент рисков представляет собой сложный для рассмотрения предмет, так как каждая из участвующих сторон может по-разному оценивать вероятность причинения вреда и возможность нанесения ущерба в случае опасности. Концепция риска включает два компонента: a) вероятность причинения вреда;
b) последствия причиненного вреда, т.е. его тяжесть. Рассматриваемая концепция особенно важна применительно к медицинским изделиям из-за большого числа участвующих сторон, включая практикующих врачей, учреждения здравоохранения, уполномоченные органы, промышленные предприятия, пациентов и других пользователей. По сравнению с предыдущей редакцией основная часть настоящего стандарта расширена, но главное внимание уделено Приложениям. Их число увеличилось за счет Приложения F, содержащего план менеджмента риска, Приложения I, посвященного биологическим опасностям, Приложения по безопасности J и остаточному риску. Существенно увеличилось в объеме Приложение, посвященное менеджменту риска медицинских изделий для диагностики in vitro.

1. Область применения

Настоящий стандарт устанавливает для изготовителя процесс определения опасностей, связанных с медицинскими изделиями, включая изделия для диагностики in vitro, и процедуры определения, оценивания, управления рисками и мониторинга результативности данного управления. Требования настоящего стандарта применимы ко всем стадиям жизненного цикла медицинских изделий. Настоящий стандарт не может быть использован для принятия клинических решений. Настоящий стандарт не устанавливает уровни допустимого риска. Настоящий стандарт не требует наличия у изготовителя системы менеджмента качества, однако менеджмент риска может быть составной частью системы менеджмента качества.

2. Термины и определения

В настоящем стандарте применяют следующие термины с соответствующими определениями: 2.1. эксплуатационный документ (accompanying document): Документ, прилагаемый к медицинскому изделию и содержащий информацию для лиц, ответственных за сборку, применение и техническое обслуживание медицинского изделия, оператора или пользователя, особенно в отношении безопасности. Примечание. Данное определение заимствовано из [1], 3.4.

2.2. вред (harm): Физическая травма или ущерб здоровью людей, или имуществу, или окружающей среде (см. [2], 3.3). 2.3. опасность (hazard): Потенциальный источник вреда (см. [2], 3.5). 2.4. опасная ситуация (hazardous situation): Обстоятельства, при которых люди, имущество или окружающая среда подвержены одной или нескольким опасностям (см. [2], 3.6). Примечание. См. Приложение E для понимания взаимосвязи между терминами «опасность» и «опасная ситуация».

2.5. предусмотренное применение (intended use): Применение изделия, процесса или услуги по назначению в соответствии с техническими требованиями, инструкциями и информацией, предоставленными изготовителем. 2.6. медицинское изделие для диагностики in vitro (IVD) (in vitro diagnostic medical device) (IVD medical device): Медицинское изделие, предназначенное изготовителем для исследования проб, взятых из тела человека, в целях получения информации для диагностики, мониторинга и определения совместимости. Пример — Такими изделиями могут быть реагенты, калибраторы, устройства для отбора и хранения проб, контрольные материалы и сопутствующие инструменты, аппараты или средства. Примечание. Может быть использовано отдельно или в комбинации с принадлежностями или другими медицинскими изделиями.

2.7. жизненный цикл (life-cycle): Все стадии существования медицинского изделия, от первоначальной концепции до вывода из эксплуатации и утилизации. 2.8. изготовитель (manufacturer): Физическое или юридическое лицо, ответственное за проектирование, изготовление, упаковывание и/или маркировку медицинского изделия, установку/монтаж или модификацию медицинского изделия перед выпуском его в обращение или вводом в эксплуатацию независимо от того, выполняет ли эти операции вышеупомянутое лицо или третья сторона от его имени. Примечания. 1. В определении термина «изготовитель» следует учитывать положения национальных и региональных нормативных документов. 2. Определение термина «маркировка» см. [3], 3.6.

2.9. медицинское изделие (medical device): Любой инструмент, аппарат, прибор, устройство, оборудование, имплантат, in vitro реагент или калибратор, программное обеспечение, материал или иные подобные или связанные с ними изделия, предназначенные изготовителем для применения к человеку по отдельности или в сочетании друг с другом в целях: — диагностики, профилактики, мониторинга, лечения или облегчения заболеваний; — диагностики, мониторинга, лечения, облегчения или компенсации последствий травмы; — исследования, замещения или изменения анатомического строения или физиологических процессов; — поддержания или сохранения жизни;
— управления зачатием;
— дезинфекции медицинских изделий;
— получения информации для медицинских целей посредством исследования in vitro проб, взятых из тела человека, при условии, что их функциональное воздействие на человеческий организм не реализуется за счет фармакологических, иммунологических или метаболических средств, но может поддерживаться такими средствами. Примечания. 1. Данное определение разработано Целевой группой по глобальной гармонизации (Global Harmonization Task Force — GHTF) (см. [4]). 2. Следующие изделия могут рассматриваться в некоторых странах как медицинские, но в их отношении еще не выработан единый подход: — вспомогательные средства для лиц с ограниченными возможностями или с физическими и умственными недостатками; — изделия для лечения/диагностики заболеваний и травм у животных; — принадлежности медицинских изделий (см. примечание 3); — дезинфицирующие вещества;
— изделия, включающие ткани животных или человека. 3. Требования настоящего стандарта применяют также к принадлежностям, которые предназначены изготовителем для использования в комплекте с конкретным медицинским изделием в целях обеспечения его предусмотренного применения.

2.10. объективное свидетельство (objective evidence): Данные, подтверждающие наличие или истинность чего-либо. Примечание. Объективное свидетельство может быть получено посредством наблюдения, измерения, испытания или другими способами (см. [5], 3.8.1).

2.11. постпроизводство (post-production): Часть жизненного цикла изделия после окончания его проектирования и изготовления. Пример — К постпроизводству относят: транспортирование, хранение, монтаж, применение изделия, техническое обслуживание, ремонт, модификацию, снятие с эксплуатации и утилизацию. 2.12. процедура (procedure): Установленный способ осуществления деятельности или процесса (см. [5], 3.4.5). 2.13. процесс (process): Совокупность взаимосвязанных и взаимодействующих видов деятельности, преобразующая входы в выходы (см. [5], 3.4.1). 2.14. запись (record): Документ, содержащий достигнутые результаты или свидетельства осуществленной деятельности (см. [5], 3.7.6). 2.15. остаточный риск (residual risk): Риск, остающийся после выполнения мер по управлению риском. Примечания. 1. Заимствовано из [2], 3.9. 2. В [2], 3.9, использован термин «защитные меры» вместо термина «меры по управлению риском». Однако в контексте настоящего стандарта «защитные меры» являются только одной из возможностей управления риском, как описано в 6.2.

2.16. риск (risk): Сочетание вероятности причинения вреда и тяжести этого вреда (см. [2], 3.2). 2.17. анализ риска (risk analysis): Систематическое использование имеющейся информации для выявления опасностей и определения риска (см. [2], 3.10). Примечание. Анализ риска включает изучение последовательностей событий, которые могут привести к опасным ситуациям и причинению вреда (см. Приложение E).

2.18. оценка риска (risk assessment): Полный процесс анализа и оценивания риска (см. [2], 3.12). 2.19. управление риском (risk control): Процесс принятия решений и выполнения мер по уменьшению рисков до установленных уровней или поддержания рисков на установленных уровнях. 2.20. определение риска (risk estimation): Процесс, применяемый для присвоения значений вероятности наступления вреда и тяжести этого вреда. 2.21. оценивание риска (risk evaluation): Процесс сравнения риска, который уже определен, с установленными критериями риска для определения допустимости риска. 2.22. менеджмент риска (risk management): Систематическое применение политики, процедур и практических методов менеджмента для решения задач анализа, оценивания, управления и мониторинга риска. 2.23. файл менеджмента риска (risk management file): Совокупность записей и других документов, создаваемых в процессе менеджмента риска. 2.24. безопасность (safety): Отсутствие недопустимого риска (см. [2], 3.1). 2.25. тяжесть (severity): Мера возможных последствий опасности. 2.26. высшее руководство (top management): Лицо или группа лиц, осуществляющих направление деятельности и управление организацией-изготовителем на высшем уровне. Примечание. Заимствовано из [5], 3.2.7.

2.27. ошибка применения (use error): Выполнение или невыполнение действия, приводящее к функционированию медицинского изделия, отличающемуся от предусмотренного изготовителем или ожидаемого пользователем (см. [6], 2.12). Примечания. 1. К ошибкам применения относят промахи, упущения и заблуждения (см. [6], 2.12).

---

Примечание.
В официальном тексте документа, видимо, допущена опечатка: пункт D.1.3 отсутствует.

---

2. См. [6], а также Приложения B и D.1.3. 3. Неадекватную физиологическую реакцию пациента саму по себе не относят к ошибке применения.

2.28. верификация (verification): Подтверждение на основе представления объективных свидетельств того, что установленные требования были выполнены (см. [5], 3.8.4). Примечания. 1. Термин «верифицировано» используют для обозначения соответствующего статуса. 2. Деятельность по подтверждению может включать: — осуществление альтернативных расчетов; — сравнение научной и технической документации по новому проекту с аналогичной документацией по апробированному проекту; — проведение испытаний и демонстраций;
— анализ документов до их выпуска.

3. Общие требования к менеджменту риска

3.1. Процесс менеджмента риска
Изготовитель должен установить, документировать и поддерживать в рабочем состоянии непрерывный процесс идентификации опасностей, связанных с медицинским изделием, определения и оценивания сопутствующих рисков, управления данными рисками и мониторинга результативности такого управления на протяжении всего жизненного цикла медицинского изделия. Этот процесс должен включать следующие элементы: — анализ риска;
— оценивание риска;
— управление риском;
— производственную и постпроизводственную информацию. Документированные процессы жизненного цикла продукции (см. раздел 7 [3]) должны включать соответствующие элементы процесса менеджмента риска.

Рисунок 1. Схематичное представление процесса менеджмента риска

Примечания. 1. Документированный процесс системы менеджмента качества может быть использован для обеспечения системного подхода к рассмотрению проблем безопасности, позволяющего, в частности, идентифицировать на ранних стадиях опасности и опасные ситуации, связанные со сложными медицинскими изделиями и системами. 2. Процесс менеджмента риска схематически представлен на рисунке 1. В зависимости от конкретной стадии жизненного цикла медицинского изделия отдельным элементам менеджмента риска может быть уделено особое внимание. Деятельность по менеджменту риска может осуществляться итеративно или поэтапно в зависимости от рассматриваемого медицинского изделия. Приложение B содержит более подробный обзор этапов процесса менеджмента риска.

Соответствие требованиям данного подраздела проверяют путем экспертизы соответствующих документов. 3.2. Ответственность высшего руководства Высшее руководство должно обеспечивать свидетельства своей приверженности процессу менеджмента риска посредством: — обеспечения необходимыми ресурсами;
— назначения квалифицированного персонала (см. 3.3) для целей менеджмента риска. Высшее руководство должно:
— разрабатывать и документировать политику установления критериев допустимости риска. Данная политика должна гарантировать, что установленные критерии основаны на применимых национальных и региональных нормативных документах и соответствующих международных стандартах, а также учитывают доступную информацию, такую, как современный уровень научно-технического развития и потребности заинтересованных сторон; — проводить анализ пригодности процесса менеджмента риска в запланированные промежутки времени для обеспечения постоянной результативности данного процесса и документировать все решения и предпринятые действия. Если изготовитель имеет действующую систему менеджмента качества, то данный анализ может быть частью анализа его системы менеджмента качества. Примечание. Вышеуказанные документы могут быть включены в документы системы менеджмента качества изготовителя, и на них могут быть ссылки в файле менеджмента риска.

Соответствие требованиям данного подраздела проверяют путем экспертизы соответствующих документов. 3.3. Квалификация персонала
Персонал, выполняющий задачи по менеджменту риска, должен иметь знания и опыт, обеспечивающие возможность выполнения данных задач. Квалификация персонала должна включать знание рассматриваемых (или подобных) медицинских изделий, опыт их применения, а также владение применяемыми технологиями и методами менеджмента риска. Записи о необходимой квалификации персонала следует поддерживать в рабочем состоянии. Примечание. Задачи по менеджменту риска могут решать представители разных функциональных подразделений с учетом имеющихся у них специальных знаний.

Соответствие требованиям данного подраздела проверяют путем экспертизы вышеуказанных записей. 3.4. План менеджмента риска
Деятельность по менеджменту риска необходимо планировать. Ввиду этого изготовитель должен составить и документировать план менеджмента риска для рассматриваемого медицинского изделия в соответствии с процессом менеджмента риска. План менеджмента риска должен быть частью файла менеджмента риска. Данный план должен включать как минимум: a) объем применения запланированной деятельности по менеджменту риска, в том числе идентификацию и описание медицинского изделия и стадий его жизненного цикла, к которым применим каждый элемент плана; b) распределение ответственности и полномочий; c) требования к анализу деятельности по менеджменту риска; d) критерии допустимости риска, основанные на политике изготовителя по установлению допустимого риска, включая случаи, когда вероятность причинения вреда не может быть определена; e) действия по верификации;
f) действия по сбору и анализу информации, относящейся к менеджменту риска, на производственной и постпроизводственной стадиях. Примечания. 1. Руководящие указания по разработке плана менеджмента риска см. в Приложении F. 2. Необязательно все элементы плана менеджмента риска разрабатывать одновременно. План или его элементы можно разрабатывать поэтапно. 3. Критерии допустимости риска имеют большое значение для определения конечной результативности процесса менеджмента риска. Для каждого плана менеджмента риска изготовителю следует выбирать надлежащие критерии допустимости риска.

Среди прочих можно рассматривать следующие варианты: — построение матрицы [рисунки D.4 и D.5 (Приложение D)], иллюстрирующей допустимые и недопустимые комбинации вероятности причинения вреда и тяжести вреда; — дальнейшее подразделение области матрицы («пренебрежимо малый риск», «допустимый риск при условии его минимизации» и т.д.) с требованием к рискам, чтобы они сначала были уменьшены, насколько это практически осуществимо, прежде чем признать их допустимыми [см. D.8 (Приложение D)]. Любой из вариантов следует выбирать в соответствии с политикой изготовителя в отношении установления критериев допустимости риска и на основании применимых национальных или региональных нормативных документов, а также соответствующих международных стандартов с учетом доступной информации, такой, как современный уровень научно-технического развития и интересы заинтересованных сторон (см. 3.2). Руководство по установлению данных критериев см. в D.4 (Приложение D). При внесении изменений в план менеджмента риска в течение жизненного цикла медицинского изделия необходимо сделать запись об изменениях в файле менеджмента риска. Соответствие требованиям данного подраздела проверяют путем экспертизы файла менеджмента риска. 3.5. Файл менеджмента риска
Для рассматриваемого медицинского изделия изготовитель должен создать и поддерживать в рабочем состоянии файл менеджмента риска. В дополнение к требованиям других разделов настоящего стандарта файл менеджмента риска должен обеспечивать возможность прослеживания каждой идентифицированной опасности при: — анализе риска;
— оценивании риска;
— выполнении и верификации мер по управлению риском; — оценивании допустимости любого(ых) остаточного(ых) риска(ов). Примечания. 1. Записи и другие документы, составляющие файл менеджмента риска, могут быть частью других документов и файлов, требуемых, например, системой менеджмента качества изготовителя. Файл менеджмента риска необязательно должен непосредственно включать все записи и другие документы, относящиеся к настоящему стандарту. Однако он должен содержать, по меньшей мере, ссылки или указания на все требуемые документы. Изготовителю следует своевременно собрать ссылочную информацию в файле менеджмента риска. 2. Файл менеджмента риска может быть представлен в любой форме или на любом носителе информации.

4. Анализ риска

4.1. Процесс анализа риска
Анализ риска рассматриваемого медицинского изделия необходимо проводить в соответствии с 4.2 — 4.4. Деятельность по запланированному анализу риска, а также результаты анализа риска должны быть зарегистрированы в файле менеджмента риска. Примечания. 1. Если доступны результаты анализа риска или другая относящаяся к риску информация для подобного медицинского изделия, то их можно использовать в качестве отправной точки при новом анализе. Степень сопоставимости зависит от различий между изделиями и от того, могут ли данные различия стать источником новых опасностей или существенных различий в готовой продукции, характеристиках, функционировании или результатах применения. Возможность применения уже имеющегося анализа риска основана также на систематическом оценивании влияния изменений на развитие опасных ситуаций. 2. Некоторые методы анализа риска описаны в Приложении G. 3. Дополнительные руководящие указания по методам анализа риска медицинских изделий для диагностики in vitro приведены в Приложении H. 4. Дополнительные руководящие указания по методам анализа риска в отношении токсикологических опасностей приведены в Приложении I. В дополнение к записям, требуемым в 4.2 — 4.4, документы, относящиеся к проведению и результатам анализа риска, должны включать как минимум: a) описание и идентификацию рассматриваемого медицинского изделия; b) идентификацию лица (лиц) и организации, выполнивших анализ риска; c) область применения и дату проведения анализа риска. 5. Область применения анализа риска может быть очень широкой (например, разработка нового изделия, в отношении применения которого у изготовителя мало опыта или данный опыт вообще отсутствует) или ограниченной (например, анализ влияния привносимых изменений на выпускаемое изделие, о котором в файлах изготовителя имеется обширная информация).

Соответствие требованиям данного подраздела проверяют путем экспертизы файла менеджмента риска. 4.2. Предусмотренное применение и определение характеристик, относящихся к безопасности медицинского изделия Для рассматриваемого медицинского изделия изготовитель должен документировать все случаи предусмотренного применения и обоснованно прогнозируемого неправильного применения. Изготовитель должен также идентифицировать и документировать все качественные и количественные характеристики, которые могут повлиять на безопасность медицинского изделия, и при необходимости указать их предельно допустимые значения. Данные документы необходимо поддерживать в рабочем состоянии в файле менеджмента риска. Примечания. 1. В контексте настоящего стандарта неправильное применение означает непредусмотренное или ненадлежащее применение медицинского изделия. 2. Приложение C содержит вопросы, относящиеся к применению медицинского изделия, которые могут стать полезным ориентиром при идентификации характеристик данного изделия, способных повлиять на его безопасность.

Соответствие требованиям данного подраздела проверяют путем экспертизы файла менеджмента риска. 4.3. Идентификация опасностей
Изготовитель должен составить перечень известных или прогнозируемых опасностей, связанных с рассматриваемым медицинским изделием, как для нормальных условий, так и для условий отказа. Данный перечень необходимо поддерживать в рабочем состоянии в файле менеджмента риска. Примечание. Примеры возможных опасностей, приведенные в E.2 (Приложение E) и H.2.4 (Приложение H), могут быть использованы как руководство для изготовителя, выполняющего идентификацию опасностей.

Соответствие требованиям данного подраздела проверяют путем экспертизы файла менеджмента риска. 4.4. Определение риска(ов) для каждой опасной ситуации Необходимо рассматривать обоснованно прогнозируемые последовательности или комбинации событий, приводящие к возникновению опасной ситуации, и регистрировать возникающую(ие) опасную(ые) ситуацию(и). Примечания. 1. Для идентификации не выявленных ранее опасных ситуаций можно использовать системные методы, применимые в конкретной ситуации (см. Приложение G). 2. Примеры опасных ситуаций приведены в H.2.4.5 (Приложение H) и E.4 (Приложение E). 3. Источником опасных ситуаций могут стать промахи, упущения и заблуждения.

Для каждой идентифицированной опасной ситуации необходимо определять связанный(е) с ней риск(и), используя для этого доступную информацию или данные. Для опасных ситуаций, в отношении которых не может быть определена вероятность причинения вреда, должен быть подготовлен перечень возможных последствий применения медицинского изделия, используемый при оценивании и управлении риском. Результаты этой деятельности должны быть зарегистрированы в файле менеджмента риска. Любая система, используемая для качественной или количественной градации вероятности причинения вреда или тяжести вреда, также должна быть зарегистрирована в файле менеджмента риска. Примечания. 1. Определение риска медицинского изделия включает анализ вероятности возникновения риска и последствий применения данного изделия. В зависимости от применения медицинского изделия, возможно, достаточно рассмотреть лишь некоторые элементы процесса определения риска. Например, в отдельных случаях нет необходимости идти дальше анализа исходной опасности и последствий применения [см. также D.3 (Приложение D)]. 2. Определение риска может быть количественным или качественным. Методы определения риска, в том числе являющиеся следствием систематических отказов, описаны в Приложении D. Приложение H содержит информацию, полезную при определении рисков медицинских изделий для диагностики in vitro. 3. Информацию или данные для определения рисков можно получить из: a) опубликованных стандартов;
b) научно-технической информации;
c) данных о применении подобных медицинских изделий, включая опубликованные сведения об инцидентах; d) данных испытаний эксплуатационной пригодности типичными пользователями; e) клинических данных;
f) результатов соответствующих исследований; g) экспертных заключений;
h) схем внешней оценки качества.

Соответствие требованиям данного подраздела проверяют путем экспертизы файла менеджмента риска.

5. Оценивание риска

Для каждой идентифицированной опасной ситуации изготовитель должен принять решение о необходимости уменьшения риска с учетом критериев, установленных в плане менеджмента риска. Если в уменьшении риска нет необходимости, то требования 6.2 — 6.6 для данной опасной ситуации не применяют (т.е. переходят к 6.7). Результаты такого оценивания риска должны быть зарегистрированы в файле менеджмента риска. Примечания. 1. Руководящие указания по принятию решения о допустимости риска приведены в D.4 (Приложение D). 2. Применение соответствующих стандартов как один из критериев проектирования медицинских изделий может являться частью деятельности по управлению риском, что отвечает требованиям 6.3 — 6.6.

Соответствие требованиям данного раздела проверяют путем экспертизы файла менеджмента риска.

6. Управление риском

6.1. Уменьшение риска
При необходимости уменьшения риска следует осуществлять деятельность по управлению риском, как описано в 6.2 — 6.7. 6.2. Анализ возможностей управления риском Изготовитель должен идентифицировать меру(ы) по управлению риском, необходимую(ые) для уменьшения риска(ов) до допустимого уровня. Изготовитель должен применять один или несколько способов управления риском, перечисленных ниже в порядке приоритетов: a) внутреннюю безопасность, обеспечиваемую проектом и конструкцией; b) защитные меры, предусмотренные в самом медицинском изделии или в процессе его изготовления; c) информацию по безопасности.
Примечания. 1. При применении способов, приведенных в перечислениях b) и c), изготовитель может рассмотреть обоснованные и практически осуществимые меры по управлению риском и выбрать способ, обеспечивающий необходимое уменьшение риска, прежде чем будет установлено, является ли риск допустимым. 2. Меры по управлению риском могут уменьшить тяжесть вреда или вероятность причинения вреда, или и то и другое вместе. 3. Многие стандарты рассматривают вопросы внутренней безопасности, обеспечиваемой проектом и конструкцией, защитные меры и информацию по безопасности медицинских изделий. Кроме того, другие стандарты на медицинские изделия рассматривают те элементы процесса менеджмента риска (электромагнитную совместимость, эксплуатационную пригодность, биологическую совместимость), которые являются общими для медицинских изделий. При анализе возможностей управления риском следует применять соответствующие стандарты. 4. В отношении рисков, для которых не может быть определена вероятность причинения вреда, см. D.3.2.3 (Приложение D). 5. Руководящие указания в отношении информации по безопасности приведены в Приложении J.

Выбранные меры по управлению риском должны быть зарегистрированы в файле менеджмента риска. Если в процессе анализа возможностей управления риском изготовитель устанавливает, что требуемое уменьшение риска практически неосуществимо, то он должен выполнить анализ соотношения риск/польза для остаточного риска (переход к 6.5). Соответствие требованиям данного подраздела проверяют путем экспертизы файла менеджмента риска. 6.3. Выполнение мер по управлению риском Изготовитель должен выполнять меры по управлению риском, выбранные в соответствии с 6.2. Выполнение каждой меры по управлению риском должно быть верифицировано. Данная верификация должна быть зарегистрирована в файле менеджмента риска. Результативность мер по управлению риском должна быть верифицирована, а результаты верификации — зарегистрированы в файле менеджмента риска. Примечание. Верификация результативности может включать действия по валидации.

Соответствие требованиям данного подраздела проверяют путем экспертизы файла менеджмента риска. 6.4. Оценивание остаточного риска
Любой остаточный риск, сохраняющийся после выполнения мер по управлению риском, необходимо оценивать в соответствии с критериями, установленными в плане менеджмента риска. Результаты данного оценивания должны быть зарегистрированы в файле менеджмента риска. Если остаточный(е) риск(и) согласно установленным критериям оценен(ы) как недопустимый(е), то необходимо применить дополнительные меры по управлению риском (см. 6.2). Если остаточные риски оценены как допустимые, то изготовитель должен принять решение, о каких остаточных рисках необходимо информировать и какую именно информацию необходимо включить в эксплуатационные документы в целях привлечения внимания к остаточным рискам. Примечание. Руководящие указания по информированию об остаточном риске(ах) приведены в Приложении J.

Соответствие требованиям данного подраздела проверяют путем экспертизы файла менеджмента риска и эксплуатационных документов. 6.5. Анализ соотношения риск/польза
Если остаточный риск по критериям, установленным в плане менеджмента риска, сочтен недопустимым, а дальнейшее управление риском — практически неосуществимым, то изготовитель может собрать и проанализировать имеющиеся данные и литературу, чтобы установить, превышает ли польза при предусмотренном применении медицинского изделия остаточный риск. Если собранные доказательства свидетельствуют о том, что польза от предусмотренного применения медицинского изделия не превышает остаточный риск, то риск считается недопустимым. Если польза от предусмотренного применения медицинского изделия превышает остаточный риск, то можно перейти к выполнению требований 6.6. В отношении риска, где польза от применения медицинского изделия превышает риск, изготовитель должен решить, какую информацию по безопасности необходимо предоставить для информирования об остаточном риске. Результаты оценивания должны быть зарегистрированы в файле менеджмента риска. Примечание. См. также D.6 (Приложение D).

Соответствие требованиям данного подраздела проверяют путем экспертизы файла менеджмента риска. 6.6. Риски, возникающие вследствие выполнения мер по управлению риском Эффективность выполнения мер по управлению риском необходимо анализировать с точки зрения: a) возникновения новых опасностей и опасных ситуаций; b) влияния выполненных мер по управлению риском на риски, определенные для ранее идентифицированных опасных ситуаций. Любыми новыми или возросшими рисками необходимо управлять в соответствии с требованиями, приведенными в 4.4 — 6.5. Результаты анализа мер по управлению риском следует зарегистрировать в файле менеджмента риска. Соответствие требованиям данного подраздела проверяют путем экспертизы файла менеджмента риска. 6.7. Полнота управления риском
Изготовитель должен обеспечить рассмотрение риска(ов) для всех идентифицированных опасных ситуаций. Результаты данной деятельности должны быть зарегистрированы в файле менеджмента риска. Соответствие требованиям данного подраздела проверяют путем экспертизы файла менеджмента риска.

7. Оценивание допустимости совокупного остаточного риска

После выполнения и верификации всех мер по управлению риском изготовитель должен принять решение о допустимости совокупного остаточного риска, создаваемого медицинским изделием, с точки зрения критериев, установленных в плане менеджмента риска. Примечание. Руководящие указания по оцениванию совокупного остаточного риска приведены в D.7 (Приложение D).

Если совокупный остаточный риск по критериям, установленным в плане менеджмента риска, оценен как недопустимый, то изготовитель может собрать и проанализировать имеющиеся данные и литературу, чтобы установить, превышает ли польза при предусмотренном применении медицинского изделия совокупный остаточный риск. Если собранные доказательства свидетельствуют о том, что польза от предусмотренного применения медицинского изделия превышает совокупный остаточный риск, то риск считается допустимым. В противном случае совокупный остаточный риск считается недопустимым. В отношении совокупного остаточного риска, который оценен как допустимый, изготовитель должен решить, какую информацию необходимо включить в эксплуатационные документы для информирования о совокупном остаточном риске. Примечание. Руководящие указания по информированию об остаточном риске(ах) приведены в Приложении J.

Результаты оценивания совокупного остаточного риска должны быть зарегистрированы в файле менеджмента риска. Соответствие требованиям данного раздела проверяют путем экспертизы файла менеджмента риска и эксплуатационных документов.

8. Отчет по менеджменту риска

Перед введением медицинского изделия в обращение изготовитель должен провести анализ процесса менеджмента риска. Данный анализ должен, по меньшей мере, свидетельствовать о том, что: — менеджмент риска осуществлен в соответствии с планом; — совокупный остаточный риск является допустимым; — применяют надлежащие способы получения необходимой производственной и постпроизводственной информации. Результаты анализа процесса менеджмента риска должны быть занесены в отчет по менеджменту риска и включены в файл менеджмента риска. В плане менеджмента риска должны быть указаны лица, имеющие необходимые полномочия и ответственные за проведение анализа процесса менеджмента риска [см. 3.4, перечисление b)]. Соответствие данному разделу проверяют путем экспертизы файла менеджмента риска.

9. Производственная и постпроизводственная информация

Изготовитель должен разработать, документировать и поддерживать в рабочем состоянии систему сбора и анализа информации о рассматриваемом медицинском изделии или подобных изделиях на стадиях производства и постпроизводства. При разработке системы сбора и анализа информации о рассматриваемом медицинском изделии изготовитель среди прочего должен учитывать: a) механизмы, с помощью которых можно собирать и обрабатывать информацию, поступающую от операторов, пользователей или других лиц, ответственных за установку/монтаж, применение и поддержание в рабочем состоянии медицинского изделия; b) новые или пересмотренные стандарты.
В рамках данной системы следует также собирать и анализировать общедоступную информацию, опубликованную о подобных медицинских изделиях, находящихся на рынке. Данную информацию необходимо оценивать с точки зрения соответствия требованиям к безопасности, особенно с учетом того: — существуют ли не выявленные ранее опасности или опасные ситуации; — не стал ли недопустимым риск(и), определенный(ые) ранее для какой-либо опасной ситуации. При положительном ответе на любой из данных вопросов необходимо: — оценить влияние вышеуказанных факторов на ранее осуществленную деятельность по менеджменту риска и по результатам оценивания начать процесс менеджмента риска заново; — провести анализ файла менеджмента риска по рассматриваемому медицинскому изделию; при наличии потенциальной возможности изменения остаточного риска(ов) или его (их) допустимости следует оценить воздействие вышеуказанных факторов на ранее выполненные меры по управлению риском. Результаты оценивания должны быть зарегистрированы в файле менеджмента риска. Примечания. 1. Отдельные аспекты постпроизводственного мониторинга являются предметом национальных или региональных регламентов. В таких случаях могут быть задействованы дополнительные меры (например, перспективное постпроизводственное оценивание). 2. См. также [3], 8.2.

Соответствие требованиям данного раздела проверяют путем экспертизы файла менеджмента риска и другой соответствующей документации.

Приложение A
(справочное)

ОБОСНОВАНИЕ ТРЕБОВАНИЙ

A.1. Общие положения
Объединенная рабочая группа 1 ИСО/ТК 210 — МЭК/ПК 62А «Применение менеджмента риска к медицинским изделиям» разработала данное Приложение, для того чтобы документировать обоснованность требований, содержащихся в первой версии настоящего стандарта. В ходе разработки настоящей версии обоснование требований было обновлено с учетом изменений в нормативных документах. При дальнейшем пересмотре настоящего стандарта можно использовать данное Приложение наряду с опытом, приобретенным в ходе применения настоящего стандарта, для того чтобы сделать настоящий стандарт еще более полезным для изготовителей, регулирующих органов и поставщиков медицинских услуг. Важность разработки стандарта, рассматривающего менеджмент риска медицинских изделий, возросла благодаря осознанию регулирующими органами необходимости применения процесса менеджмента риска изготовителями медицинских изделий. Ранее не существовало ни одного стандарта по менеджменту риска медицинских изделий, и настоящий стандарт был призван заполнить пробел в данной области. Для разработки стандарта была сформирована рабочая группа 4 ИСО/ТК 210. Практически одновременно было запланировано включение в стандарт элементов, касающихся менеджмента риска. Была признана необходимость выделения деятельности по менеджменту риска и сформирована рабочая группа 15 МЭК/ПК 62А. Осознав, что интересы двух рабочих групп пересекаются, МЭК и ИСО сформировали объединенную рабочую группу 1 (JWG 1) по менеджменту риска. Совместная работа привела к изданию стандарта с двумя логотипами — ИСО и МЭК. Обе организации (как ИСО, так и МЭК) также признают стандарты друг друга, относящиеся к менеджменту риска, но опубликованные под каким-то одним логотипом, в качестве международных стандартов. Двойной логотип подчеркивает, что стандарт разработан усилиями двух сообществ — посредством участия государств — членов ИСО и национальных комитетов МЭК. На первоначальном этапе обсуждения стандарта по менеджменту риска необходимо было решить ключевые вопросы менеджмента риска, такие, как процесс оценивания риска, достижение баланса соотношения риск/польза для медицинских изделий. Изготовители, регулирующие органы и поставщики медицинских услуг пришли к осознанию того факта, что «абсолютная» безопасность в отношении медицинских изделий недостижима. Кроме того, риски, возникающие вследствие увеличения диверсификации медицинских изделий и расширения области их применения, невозможно всесторонне рассмотреть в рамках стандартов по безопасности продукции. Осознание данных фактов и вытекающая из них потребность в менеджменте риска медицинских изделий на протяжении всего их жизненного цикла способствовали принятию решения о разработке первой версии стандарта по менеджменту риска. Первоначально стандарт планировали разработать в нескольких частях, каждая из которых была бы посвящена конкретному элементу менеджмента риска. Часть, посвященная анализу риска, должна была стать первой частью общего стандарта по менеджменту риска. Позже было принято решение о разработке единого документа, включающего все элементы менеджмента риска. Главной причиной стала очевидность того факта, что выполнение менеджмента риска является обязательным видом деятельности сразу в нескольких международных регулирующих системах. Поэтому было признано нецелесообразным иметь отдельный стандарт по анализу риска для каждой из этих систем. Кроме того, разработка единого стандарта по менеджменту риска вместо нескольких частей должна была лучше продемонстрировать связь между разными элементами менеджмента риска. Настоящая версия разработана для того, чтобы внести дополнительные руководящие указания по применению настоящего стандарта. Незначительные изменения внесены в основную часть: добавлено требование планирования мониторинга постпроизводственной деятельности и из отчета по менеджменту риска удалено требование прослеживаемости. В Приложении E (ранее — Приложение D) приведены новые руководящие указания в отношении взаимосвязи опасностей и опасных ситуаций. Все случаи использования данных терминов в настоящем стандарте проанализированы в целях обеспечения согласованности с данными руководящими указаниями. Дальнейшая информация содержится в нижеприведенных разделах и подразделах настоящего стандарта. A.2. Обоснование требований, содержащихся в конкретных разделах и подразделах настоящего стандарта A.2.1. Область применения
Во введении к настоящему стандарту содержится объяснение необходимости разработки стандарта по менеджменту риска, применимого к проектированию и изготовлению всех медицинских изделий. Медицинские изделия для диагностики in vitro специально оговорены в области применения во избежание любого непонимания, которое в силу различий в регулирующих документах разных стран могло бы исключить данные изделия из области применения настоящего стандарта. Риски существуют на протяжении всего жизненного цикла медицинского изделия. Рисками, выявленными на одной стадии жизненного цикла медицинского изделия, можно управлять с помощью действий, выполняемых на совершенно другой стадии жизненного цикла. По этой причине настоящий стандарт должен быть применим ко всем стадиям жизненного цикла медицинского изделия. Это означает, что стандарт ориентирует изготовителя применять принципы менеджмента риска к медицинскому изделию, начиная от первоначального замысла и до вывода из эксплуатации и утилизации. Область применения настоящего стандарта не включает принятие решения относительно применения медицинского изделия. Принятие решения о проведении клинической процедуры с применением медицинского изделия требует достижения оптимального соотношения между остаточными рисками и ожидаемой пользой от проведения данной процедуры или альтернативных процедур. При вынесении таких решений необходимо учитывать предусмотренное применение, клиническую пользу и риски, связанные с конкретным медицинским изделием, а также риски и пользу, связанные с клинической процедурой или условиями применения медицинского изделия. Некоторые из этих решений могут быть приняты только квалифицированным медицинским работником, владеющим информацией о состоянии здоровья конкретного пациента или знающим субъективное мнение самого пациента по данному вопросу. Несмотря на серьезную полемику по поводу уровней допустимости риска, настоящий стандарт не устанавливает данные уровни. Установление единого для всех случаев уровня допустимого риска было бы неуместным по следующим причинам: — из-за большого разнообразия изделий и ситуаций, охватываемых областью применения настоящего стандарта, что лишает смысла выработку единого уровня допустимого риска; — из-за наличия местных законов, обычаев, ценностей и особенностей восприятия риска, более подходящих для определения допустимого риска в конкретной культурной среде и конкретном регионе. Поскольку не во всех странах требуется наличие системы менеджмента качества у изготовителей медицинских изделий, то система менеджмента качества не является требованием настоящего стандарта. Однако наличие системы менеджмента качества чрезвычайно важно для надлежащего менеджмента рисков. По этой причине, а также потому, что большинство изготовителей используют систему менеджмента качества, настоящий стандарт построен таким образом, что он легко может быть включен в применяемую изготовителем систему менеджмента качества. A.2.2. Термины и определения
Во избежание изобретения множества новых и, возможно, непривычных терминов настоящий стандарт намеренно основан на большом количестве информации по менеджменту риска, содержащейся как в стандартах, так и в прочих изданиях. Там, где возможно, использованы уже имеющиеся термины с соответствующими определениями. Основными источниками терминов и определений являются [2], [3], [5]. Определения некоторых терминов в настоящем стандарте отличаются от общепринятых. Например, объединенная рабочая группа 1 (JWG 1) намеревалась включить в определение термина «вред» (2.2) упоминание о чрезмерном психологическом стрессе или нежелательной беременности как части «вреда, наносимого здоровью людей». Было известно, что выполнение менеджмента риска будет обязательным требованием, выраженным в явной или скрытой форме, во многих странах или регионах. В этой связи была сделана попытка использовать определения, широко распространенные в регулирующих документах. Например, определение термина «изготовитель» (2.8), содержащееся в [10], соответствует определению того же термина, используемому в США. Термин «медицинское изделие» и его определение (2.9) взяты из [3], где они заимствованы у Группы по глобальной гармонизации (GHTF) [4]. Определение термина «предусмотренное применение» (2.5) является комбинацией из определений терминов «предусмотренное применение» (США) и «предусмотренное назначение» (ЕС). Эти термины имеют практически одно и то же определение. Считается, что при рассмотрении предусмотренного применения медицинского изделия изготовитель принимает во внимание предполагаемых пользователей данного изделия. Определения семи других терминов, приведенные в настоящем стандарте, не основаны на определениях, приведенных в других стандартах. Это определения таких терминов, как «жизненный цикл» (2.7), «постпроизводство» (2.11), «управление риском» (2.19), «оценивание риска» (2.21), «определение риска» (2.20), «менеджмент риска» (2.22) и «файл менеджмента риска» (2.23). Определение термина «жизненный цикл» необходимо для разъяснения того положения, что в контексте настоящего стандарта данный термин относится ко всем стадиям существования медицинского изделия. Определение термина «постпроизводство» введено, для того чтобы привлечь внимание к важности охвата всего жизненного цикла медицинского изделия для целей менеджмента риска. Определение термина «управление риском» согласовано с определением термина «анализ риска», приведенным в [2]. В первоначальной версии настоящего стандарта в определении термина «оценивание риска» была ссылка на «существующие общественные ценности». В данной версии эта ссылка отсутствует по двум причинам: 1) определение термина не должно содержать требование; 2) термин «существующие общественные ценности» не является достаточно точным. Удаление данного термина из определения компенсируется описанием концепции риска во введении к настоящему стандарту, обеспечением дополнительных нормативных требований к политике менеджмента риска, а также руководящими указаниями в отношении допустимости риска. В определении термина «менеджмент риска» сделан акцент на использовании системного подхода и необходимости контроля со стороны высшего руководства. Концепция «файла менеджмента риска» впервые была описана в [7], но в определение данного термина внесены изменения, поскольку определение из [7] относится к записям по качеству. Определение термина «высшее руководство» (2.26) заимствовано из [5]. Оно относится к лицу или группе лиц, находящихся на высшей ступени организации. A.2.3. Общие требования к менеджменту риска A.2.3.1. Процесс менеджмента риска
Требование к изготовителю установить процесс менеджмента риска как часть проектирования и разработки медицинского изделия содержит 3.1. Это необходимо, для того чтобы изготовитель мог систематически обеспечивать наличие требуемых элементов в процессе менеджмента риска. Анализ риска, оценивание риска и управление риском являются общепризнанными основными элементами менеджмента риска. Однако в настоящем стандарте делается акцент на том, что процесс менеджмента риска не заканчивается на проектировании, разработке и изготовлении (включая при необходимости стерилизацию, упаковывание и маркирование) медицинского изделия, а продолжается на стадии постпроизводства. По этой причине сбор постпроизводственной информации был признан необходимым элементом процесса менеджмента риска. Кроме того, при наличии у изготовителя системы менеджмента качества процесс менеджмента риска должен быть полностью интегрирован в данную систему качества. Несмотря на то что деятельность по менеджменту риска во многом зависит от конкретного медицинского изделия, существуют основные элементы, которые необходимо включать в процесс менеджмента риска и которые рассмотрены в данном подразделе. В данном подразделе также отражена возможность различий в регулирующих документах по применению менеджмента риска к медицинским изделиям. Требованиям стандартов по системе менеджмента качества строго следуют 3.2 и 3.3. В некоторых странах для введения изделия в обращение необходимо наличие системы менеджмента качества (кроме тех случаев, когда изделие специально исключено из области применения системы менеджмента качества). В других странах применение системы менеджмента качества является добровольным выбором изготовителя. Тем не менее выполнение требований 3.2 и 3.3 необходимо для обеспечения результативности менеджмента риска независимо от того, использует ли изготовитель все прочие элементы системы менеджмента качества. A.2.3.2. Ответственность высшего руководства Обязательства высшего руководства играют решающую роль в достижении результативности процесса менеджмента риска. Высшее руководство должно нести ответственность за процесс менеджмента риска в целом, и в данном подразделе уделено особое внимание роли высшего руководства, особенно следующим моментам: a) при отсутствии необходимых ресурсов деятельность по менеджменту риска будет менее результативной, даже если она отвечает всем другим требованиям настоящего стандарта; b) менеджмент риска является специализированной дисциплиной и требует вовлечения в процесс профессионалов, специально обученных методам менеджмента риска (см. A.2.3.3); c) поскольку настоящий стандарт не устанавливает уровни допустимого риска, от высшего руководства требуется разработать политику установления допустимости рисков; d) менеджмент риска представляет собой эволюционный процесс, и поэтому необходимо проводить периодический анализ деятельности по менеджменту риска, для того чтобы удостовериться в ее правильности, исправить недостатки, внедрить усовершенствования и адаптироваться к изменениям. A.2.3.3. Квалификация персонала
Для выполнения задач по менеджменту риска важно иметь квалифицированный персонал. Процесс менеджмента риска требует привлечения персонала, имеющего практический опыт в том, как: — устроено медицинское изделие;
— функционирует медицинское изделие;
— изготовлено медицинское изделие;
— применять медицинское изделие;
— применять процесс менеджмента риска.
К выполнению менеджмента риска необходимо привлекать представителей разных функциональных подразделений и дисциплин — специалистов в своей области. При этом следует взвешенно подходить к вопросу взаимоотношений между сотрудниками, выполняющими задачи менеджмента риска. Для обеспечения объективности свидетельств необходимо вести записи о квалификации персонала. Настоящий стандарт не содержит требования хранить эти записи в файле менеджмента риска во избежание дублирования и из соображений конфиденциальности и защиты информации. A.2.3.4. План менеджмента риска
План менеджмента риска необходим по следующим соображениям: a) для надлежащего менеджмента риска важен организованный подход; b) план является оперативной схемой для менеджмента риска; c) план способствует объективности менеджмента риска и помогает не забывать о его основных элементах. Перечисления a) — f) (см. 3.4) обязательны по следующим соображениям: — область применения плана включает две отличные друг от друга составляющие. Первая из них идентифицирует рассматриваемое медицинское изделие, вторая — стадии жизненного цикла данного изделия и соответствующие им элементы плана. Определив область применения плана менеджмента риска, изготовитель создает базу, на которой строится вся деятельность по менеджменту риска; — распределение ответственности и полномочий необходимо для гарантии того, что нет упущенной ответственности; — анализ такого вида деятельности, как менеджмент риска, является обязанностью высшего руководства; — критерии допустимости риска являются основополагающими для менеджмента риска, их следует устанавливать до начала анализа риска. Это поможет сохранить объективность процесса, описанного в разделе 5; — верификация является одним из основных видов деятельности, ее проведение является требованием 6.3. Планирование данного вида деятельности помогает обеспечить наличие необходимых ресурсов. Если верификация не запланирована, ее важные составляющие могут быть упущены; — необходимо разработать специальные методы получения производственной и постпроизводственной информации об изделии, для того чтобы существовала официальная и надлежащим образом организованная обратная связь, обеспечивающая включение производственной и постпроизводственной информации в процесс менеджмента риска. Для облегчения аудита и анализа процесса менеджмента риска включено требование хранить записи об изменениях. A.2.3.5. Файл менеджмента риска
В настоящем стандарте термин «файл менеджмента риска» применяют для обозначения намерения изготовителя разместить в конкретном месте или обозначить местоположение всех записей, относящихся к менеджменту риска. Это облегчает процесс менеджмента риска и способствует более эффективному проведению аудита на соответствие требованиям настоящего стандарта. Выполнение требования о прослеживаемости необходимо для демонстрации того, что процесс менеджмента риска применен к каждой идентифицированной опасности. Важную роль в процессе менеджмента риска играет его завершенность. Незавершенная задача может означать, что идентифицированной опасностью не управляют, следствием чего может стать причинение вреда. Проблема может быть следствием незавершенности действий на любой стадии процесса менеджмента риска. Это неидентифицированные опасности, неоцененные риски, неустановленные меры по управлению риском, невыполненные меры по управлению риском или меры по управлению риском, признанные нерезультативными. Для обеспечения уверенности в завершенности процесса менеджмента риска необходимо осуществление прослеживаемости. A.2.4. Анализ риска
A.2.4.1. Процесс анализа риска
В 4.1 описано, как применять доступную полезную информацию, используя результаты анализа риска подобного медицинского изделия. Примечание 1 (см. 4.1) информирует пользователей настоящего стандарта о том, что при наличии необходимой информации о подобном изделии ее можно и нужно использовать для экономии времени, усилий и других ресурсов. Однако пользователям настоящего стандарта необходимо внимательно и систематически оценивать данную информацию с точки зрения ее применимости к текущему анализу риска. Следует отметить, что перечисления a), b) и c) (см. 4.1, примечание 4) содержат требования к основному минимальному набору данных, необходимому для обеспечения прослеживаемости и представляющему важность для анализа со стороны высшего руководства и последующих аудитов. Требования, содержащиеся в перечислении c) (см. 4.1, примечание 4), помогают также уточнить область применения анализа риска и верифицировать его завершенность и полноту. A.2.4.2. Предусмотренное применение и идентификация характеристик, относящихся к безопасности медицинского изделия На данном этапе процесса менеджмента риска изготовитель должен проанализировать характеристики, влияющие на безопасность медицинского изделия. Изготовитель также должен принимать во внимание предполагаемого пользователя(ей) медицинского изделия, т.е. учитывать, будет ли это необученный пользователь или квалифицированный медицинский работник. При проведении анализа риска необходимо также учитывать, что медицинские изделия могут быть применены в отличных от предусмотренных изготовителем ситуациях, а также в ситуациях, не предусмотренных на этапах проектирования и разработки медицинского изделия. Важно, чтобы изготовитель попытался заглянуть в будущее и предусмотреть опасности, возможные при применении медицинского изделия. Приложение C предназначено для оказания помощи в описании характеристик конкретного медицинского изделия и условий его применения. Приведенный в нем перечень вопросов, на которые следует дать ответы, не является исчерпывающим. Каждый изготовитель должен творчески отнестись к определению характеристик, относящихся к безопасности конкретного медицинского изделия. Список, приведенный в Приложении C, взят из первоначальной версии настоящего стандарта и имеет дополнения, появившиеся в результате изучения комментариев к проектам стандарта. Список должен побуждать изготовителя к проведению анализа в отношении того, «когда и что может пойти неправильно». Приложение H в отношении медицинских изделий для диагностики in vitro разработано ИСО/ТК 212 «Клинические лабораторные исследования и диагностические тест-системы in vitro» специально для настоящего стандарта. Текст Приложения I в отношении токсикологических опасностей заимствован из Приложения B первоначальной версии настоящего стандарта с незначительными изменениями. A.2.4.3. Идентификация опасностей
На данном этапе изготовителю необходимо систематически идентифицировать прогнозируемые опасности, связанные с конкретным медицинским изделием, как для нормальных условий, так и для условий отказа. Идентификация должна быть основана на характеристиках, относящихся к безопасности медицинского изделия, идентифицированных в 4.2. A.2.4.4. Определение риска(ов) для каждой опасной ситуации Оценивать риск и осуществлять менеджмент риска можно только после того, как опасная ситуация идентифицирована. Необходимо систематически документировать обоснованно прогнозируемые последовательности событий, которые могут преобразовать опасность в опасную ситуацию. Приложение E включает перечень типичных опасностей и примеры, демонстрирующие взаимосвязь между опасностями, прогнозируемыми последовательностями событий, опасными ситуациями и возможным вредом, что позволяет помочь изготовителю в идентификации опасностей и опасных ситуаций. Это особенно важно при наличии последовательности событий, которая может привести к опасной ситуации и в итоге — к причинению вреда. Изготовителю следует распознавать и идентифицировать такие последовательности событий, для того чтобы должным образом определить возможный(ые) риск(и) [см. рисунок E.1 (Приложение E)]. Перечень, приведенный в Приложении E, не является исчерпывающим и не должен рассматриваться как контрольный перечень; он призван стимулировать творческое мышление изготовителя. Это последний этап анализа риска. Главной трудностью на данном этапе является то, что деятельность по определению риска будет разной для каждой исследуемой опасной ситуации и для каждого рассматриваемого медицинского изделия. Поэтому было принято решение изложить содержание данного подраздела в общих чертах. Поскольку опасности могут возникнуть как при нормальном, так и при неправильном применении изделия, следует внимательно рассмотреть обе ситуации. На практике обе составляющие риска — вероятность причинения и тяжесть вреда — рекомендуют анализировать отдельно. Если изготовитель систематически применяет способ разделения на категории в зависимости от уровней тяжести или вероятности причинения вреда, то ему следует разработать свою схему разделения на категории и зарегистрировать ее в файле менеджмента риска. Это позволит изготовителю правильно реагировать на повторное появление эквивалентных рисков и послужит свидетельством того, как он ранее поступал в подобном случае. Некоторые опасные ситуации являются следствием систематических ошибок или последовательностей событий. До сих пор нет единого мнения в отношении того, как рассчитать вероятность систематической ошибки. В случае, когда вероятность причинения вреда не может быть рассчитана, возможные опасности все равно необходимо принимать во внимание, а составление перечня связанных с ними опасных ситуаций позволит изготовителю сконцентрироваться на уменьшении рисков вследствие развития этих опасных ситуаций. Часто нелегко получить достаточные количественные данные при определении риска(ов), поэтому предложение осуществлять определение риска(ов) только количественным способом было отвергнуто. Приложение D содержит полезные руководящие указания по анализу риска. Информация взята из нескольких источников, включая [8]. Настоящий стандарт признает практическую пользу [8], при этом область его применения распространена на все медицинские изделия и все этапы процесса менеджмента риска. Несмотря на широкое использование в качестве примеров в Приложении D графиков и матриц по риску, настоящий стандарт не требует обязательного их применения. A.2.5. Оценивание риска
Изготовитель должен принимать решения в отношении допустимости риска. Он может использовать информацию о рисках, которые уже определены, и оценить эти риски с помощью критериев допустимости, установленных в плане менеджмента риска. Он может также рассмотреть риски в целях определения тех из них, которые требуется уменьшить. Раздел 5 написан таким образом, чтобы помочь пользователю избежать ненужной работы. A.2.6. Управление риском
A.2.6.1. Уменьшение риска
Этапы 6.2 — 6.7 образуют логическую последовательность. Такой систематический подход важен для обеспечения доступа к необходимой информации. A.2.6.2. Анализ возможностей управления риском Часто существует несколько способов уменьшения риска. В настоящем стандарте приведены три способа: a) внутренняя безопасность, обеспечиваемая проектом и конструкцией; b) защитные меры, предусмотренные в самом медицинском изделии или в процессе его изготовления; c) информация по безопасности.
Таковы стандартные меры по уменьшению риска, приведенные в [2] и перечисленные в порядке приоритета. Данный принцип описан в нескольких документах, включая [9], в том числе в местных и региональных документах (например, в [10]). Когда это практически осуществимо, безопасность изделия рекомендуется закладывать в его конструкции. В противном случае необходимо предусмотреть защитные меры, например ограждения или системы сигнализации. Наименее предпочтительной защитной мерой являются письменные предупреждения или ограничения/противопоказания. Общепризнано, что одним из результатов анализа возможностей управления риском может стать отсутствие практически возможного способа уменьшения риска до допустимого уровня согласно предварительно установленным критериям допустимости риска. Например, может быть практически неосуществимым проектирование изделия для поддержания жизни с оцененным допустимым остаточным риском. В этом случае следует выполнить анализ соотношения риск/польза, как это описано в 6.5, чтобы определить, перевешивает ли польза от применения изделия остаточный риск. Такая возможность описана в соответствующем подразделе настоящего стандарта и служит для обеспечения уверенности в том, что предприняты все усилия для уменьшения рисков до предварительно установленного допустимого уровня. A.2.6.3. Выполнение мер по управлению риском Выполнение мер по управлению риском включает проведение двух разных верификаций. Первая верификация необходима для обеспечения того, что в окончательном проекте приняты соответствующие меры по управлению риском, вторая верификация — что принятые меры по управлению риском действительно приводят к его уменьшению. В некоторых случаях для подтверждения результативности мер по управлению риском можно выполнить действия по валидации. A.2.6.4. Оценивание остаточного риска
На данном этапе определяют достаточность принятых мер, для того чтобы риск стал допустимым. Если остаточный риск не удовлетворяет критериям, установленным в плане менеджмента риска, то изготовитель должен принять дополнительные меры по управлению риском. Данный итеративный процесс рекомендуется осуществлять до тех пор, пока остаточный риск не будет уменьшен до допустимого уровня, установленного в плане менеджмента риска. Пользователя медицинского изделия следует обеспечить необходимой информацией об остаточных рисках, для того чтобы дать ему возможность принимать информированное решение. Однако изготовитель сам принимает решение о том, какую информацию об остаточном риске и в каком объеме следует предоставить пользователю. Это требование отражает подход, принятый во многих странах и регионах. A.2.6.5. Анализ соотношения риск/польза Возможны случаи, когда риск применения медицинского изделия превышает критерии допустимости риска, установленные изготовителем. В 6.5 предусмотрена возможность введения в обращение медицинского изделия с высокой степенью потенциального риска применения при условии, что изготовитель провел в отношении этого изделия тщательное оценивание и может продемонстрировать, что польза от применения данного медицинского изделия превышает риск. Важно довести до пользователя сведения о значимых остаточных рисках и конечной пользе, чтобы он мог принять информированное решение (см. Приложение J). A.2.6.6. Риски, возникающие вследствие выполнения мер по управлению риском В 6.6 содержится информация о том, что меры по управлению риском, предпринятые отдельно или в сочетании друг с другом, могут стать источником новой опасности, отличной от уже известных, а меры, предпринятые для уменьшения одного риска, могут привести к увеличению другого риска. A.2.6.7. Полнота управления риском
На данном этапе следует провести оценивание рисков всех известных опасностей. Такое оценивание необходимо для обеспечения уверенности в том, что ни одна из опасностей не осталась за пределами полного анализа риска. A.2.7. Оценивание допустимости совокупного остаточного риска При осуществлении процесса, описанного в разделах 4 — 6, изготовитель идентифицирует опасности, оценивает риски и принимает необходимые меры по управлению риском в рамках своего проекта. На данном этапе изготовитель должен остановиться, рассмотреть совокупное влияние отдельных остаточных рисков и принять решение о возможности дальнейшей работы над медицинским изделием. Совокупный остаточный риск может превышать установленные изготовителем критерии допустимости риска, даже если составляющие его отдельные остаточные риски будут допустимы. Это касается прежде всего сложных систем и изделий с большим числом возможных рисков. Даже если совокупный остаточный риск не удовлетворяет критериям плана менеджмента риска, изготовитель имеет возможность осуществить всестороннее оценивание соотношения риск/польза, чтобы определить, можно ли вводить в обращение медицинское изделие с высокой степенью потенциального риска применения, но приносящее при этом большую пользу. Очень важно проинформировать пользователя о значимых совокупных остаточных рисках, поэтому изготовителям предписано включать соответствующую информацию в эксплуатационные документы. A.2.8. Отчет по менеджменту риска
Отчет по менеджменту риска является важнейшей частью файла менеджмента риска. Предполагается, что он должен представлять собой сводную информацию по анализу окончательных результатов менеджмента риска. Отчет является документом высшего уровня и служит доказательством обеспечения изготовителем удовлетворительного выполнения плана менеджмента риска, а также того, что полученные им результаты подтверждают достижение поставленной цели. Первоначальная версия содержала требование, чтобы прослеживаемость была частью отчета по менеджменту риска. Это требование было отменено, так как анализ прослеживаемости в отношении сложных изделий значительно усложняет форму отчета по менеджменту риска по сравнению с первоначально предусмотренной объединенной рабочей группой 1 (JWG 1). Однако выполнение прослеживаемости остается частью файла менеджмента риска, и 3.5 был изменен с учетом данного требования. A.2.9. Производственная и постпроизводственная информация Необходимо подчеркнуть, что менеджмент риска не заканчивается выпуском готового медицинского изделия. Менеджмент риска часто начинается еще на стадии идеи, когда медицинское изделие отсутствует физически. Оценочные показатели риска могут быть уточнены на стадии проектирования и разработки, особенно в случае изготовления функционирующего опытного образца. Информация для менеджмента риска может поступать из любых источников, в том числе из производственных записей и записей по качеству. Однако никакой опытный образец не может заменить реальное медицинское изделие в процессе его применения реальными пользователями. Поэтому изготовитель должен осуществлять мониторинг производственной и постпроизводственной информации, которая может повлиять на определение им рисков и, следовательно, на принятие решений по менеджменту риска. Изготовителю также необходимо учитывать современный уровень научно-технического развития и практическую применимость медицинского изделия. Данную информацию следует использовать для улучшения процесса менеджмента риска. При наличии постпроизводственной информации процесс менеджмента риска становится действительно итеративным процессом с обратной связью. В настоящей версии стандарта наименование данного раздела изменено с «Постпроизводственная информация» на «Производственная и постпроизводственная информация» по той причине, что важная информация по менеджменту риска может быть получена еще на стадии изготовления медицинского изделия. Требования раздела 9 также были пересмотрены, для того чтобы подчеркнуть значение последовательности действий, ожидаемых от изготовителя.

Приложение B
(справочное)

ОБЗОР ПРОЦЕССА МЕНЕДЖМЕНТА РИСКА МЕДИЦИНСКИХ ИЗДЕЛИЙ

Рисунок B.1 предназначен для того, чтобы дать пользователям настоящего стандарта краткое представление о процессе менеджмента риска медицинских изделий. Как показано на рисунке B.1, данный процесс является итеративным, каждый риск рассматривают последовательно, возвращаясь на более ранние стадии в случае, если меры по управлению риском приводят к возникновению новых опасностей или если становится доступной не известная ранее информация.

Рисунок B.1. Обзор видов деятельности по менеджменту риска медицинских изделий

Приложение C
(справочное)

ВОПРОСЫ, НА КОТОРЫЕ НЕОБХОДИМО ОТВЕТИТЬ ДЛЯ ОПРЕДЕЛЕНИЯ ХАРАКТЕРИСТИК МЕДИЦИНСКОГО ИЗДЕЛИЯ, ВЛИЯЮЩИХ НА БЕЗОПАСНОСТЬ ЕГО ПРИМЕНЕНИЯ

C.1. Общие положения
Требование к изготовителю идентифицировать характеристики медицинского изделия, влияющие на безопасность его применения, содержится в 4.2. Рассмотрение этих характеристик является основным требованием в идентификации опасностей, связанных с медицинским изделием (см. 4.3). Одним из способов выполнения данного требования является составление перечня вопросов, относящихся к изготовлению, предусмотренному применению, предполагаемым пользователям, обоснованно прогнозируемому неправильному применению и утилизации медицинского изделия. Если задавать эти вопросы от имени всех заинтересованных лиц (например, пользователей, специалистов по техническому обслуживанию, пациентов и т.д.), то можно получить более полную картину о возможных опасностях. Приведенные ниже вопросы могут помочь в идентификации характеристик медицинского изделия, влияющих на безопасность его применения. Вопросы, помогающие определить риск для пациента от применения медицинских изделий для диагностики in vitro, содержит H.2.5.4 (Приложение H). Данный перечень не является исчерпывающим или типичным для всех медицинских изделий, в него можно добавлять вопросы, относящиеся к конкретному медицинскому изделию, и избегать рассмотрения вопросов, не относящихся к данному изделию. Предлагается также рассматривать каждый вопрос не только по отдельности, но и во взаимосвязи с другими вопросами. C.2. Вопросы
C.2.1. Каково предусмотренное применение и как следует применять медицинское изделие? Рассматриваемые факторы:
— роль медицинского изделия:
— в диагностике, профилактике, мониторинге, лечении или облегчении заболевания; — в компенсации травм или физических недостатков; — в замещении или модификации частей тела или управлении зачатием; — показания к применению (например, предполагаемые группы пользователей); — предназначено ли медицинское изделие для сохранения или поддержания жизни; — необходимость вмешательства специалистов при отказе медицинского изделия. C.2.2. Предусмотрена ли имплантация медицинского изделия? Рассматриваемые факторы: местонахождение имплантата; характеристики предполагаемых пользователей: возраст, вес, физическая активность; влияние старения на рабочие характеристики имплантата; предполагаемый срок действия имплантата; возможность извлечения имплантата. C.2.3. Предусмотрен ли контакт медицинского изделия с пациентом или другими лицами? Рассматриваемые факторы: характер предполагаемого контакта (поверхностный контакт, инвазивный контакт или имплантация) и в каждом случае — длительность и частота контакта. C.2.4. Какие материалы или компоненты входят в состав медицинского изделия, используются совместно либо контактируют с ним? Рассматриваемые факторы:
— совместимость с рассматриваемыми веществами; — совместимость с тканями или биологическими жидкостями; — характеристики, относящиеся к безопасности; — наличие в составе медицинского изделия материалов животного происхождения. Примечание. См. Приложение I, а также стандарты серии [11].

C.2.5. Может ли энергия быть передана пациенту или выработана пациентом? Рассматриваемые факторы:
— вид передаваемой энергии;
— управление энергией, качество, количество, интенсивность и длительность воздействия; — являются ли уровни энергии выше, чем в уже применяемых подобных изделиях. C.2.6. Вводят ли пациенту или выводят из него какие-либо вещества? Рассматриваемые факторы:
— сведения о введении или выведении веществ; — сведения о том, одно это вещество или группа веществ; — данные о максимальной и минимальной скорости введения/выведения вещества и управлении этим процессом. C.2.7. Проводят ли в медицинском изделии обработку биологических веществ для их последующего использования, трансфузии или трансплантации? Рассматриваемые факторы: вид обработки и обрабатываемое(ые) вещество(а) (например, аутотрансфузия, диализ, обработка компонентов крови или клеточная терапия). C.2.8. Стерильно ли поставляемое медицинское изделие или оно предназначено для стерилизации пользователем, или необходимы другие виды микробиологической обработки? Рассматриваемые факторы:
— предназначено ли медицинское изделие для однократного или многократного применения; — данные об условиях хранения;
— ограничение числа повторных применений; — способы стерилизации;
— воздействие способов стерилизации, не предусмотренных изготовителем. C.2.9. Предназначено ли медицинское изделие для рутинной очистки и дезинфекции, выполняемых пользователем? Рассматриваемые факторы: виды применяемых чистящих и дезинфицирующих средств, а также любые ограничения числа циклов очистки. Конструкция медицинского изделия может влиять на результативность рутинной очистки и дезинфекции. Кроме того, следует учитывать влияние чистящих и дезинфицирующих средств на безопасность или характеристики медицинского изделия. C.2.10. Влияет ли медицинское изделие на среду, окружающую пациента? Рассматриваемые факторы:
— температура;
— влажность;
— состав атмосферных газов;
— давление;
— освещенность.
C.2.11. Предназначено ли медицинское изделие для проведения измерений? Рассматриваемые факторы: измеряемые переменные, правильность и точность результатов измерений. C.2.12. Является ли медицинское изделие интерпретирующим? Рассматриваемые факторы: способность медицинского изделия давать заключение на основе входных или полученных в процессе применения данных, использованных алгоритмов и доверительных интервалов. Особое внимание следует уделить непредусмотренному применению данных или алгоритмов. C.2.13. Предусмотрено ли применение медицинского изделия в сочетании с другими медицинскими изделиями, медикаментами или другими медицинскими средствами? Рассматриваемые факторы: идентификация любых других применяемых медицинских изделий, медикаментов или медицинских средств и возможные проблемы, связанные с их взаимодействием; реакция пациента на получаемое лечение. C.2.14. Происходит ли нежелательное выделение энергии или веществ? Рассматриваемые факторы, связанные с энергией: шум и вибрация, тепло, излучение (в том числе ионизирующее, неионизирующее и ультрафиолетовое/видимое/инфракрасное излучение), температура на контактных поверхностях, токи утечки, электрические или магнитные поля. Рассматриваемые факторы, связанные с веществами: вещества, используемые при изготовлении, очистке и испытаниях и оказывающие нежелательное физиологическое воздействие в случае, если они остаются на изделии. Другие рассматриваемые факторы, связанные с веществами: выведение химических веществ, продуктов жизнедеятельности и биологических жидкостей. C.2.15. Чувствительно ли медицинское изделие к воздействию окружающей среды? Рассматриваемые факторы: производственная среда, транспортные средства и условия хранения. К ним относят: освещенность, температуру, вибрации, утечки, чувствительность к изменениям в энергоснабжении и охлаждении, электромагнитные помехи. C.2.16. Воздействует ли медицинское изделие на окружающую среду? Рассматриваемые факторы:
— воздействие на средства энергоснабжения и охлаждения; — выделение токсичных веществ;
— генерирование электромагнитных помех. C.2.17. Имеются ли расходные материалы или принадлежности, связанные с медицинским изделием? Рассматриваемые факторы: технические требования к расходным материалам или принадлежностям, связанным с медицинским изделием, и любые ограничения для пользователей в выборе данных материалов или принадлежностей. C.2.18. Необходимы ли техническое обслуживание или калибровка медицинского изделия? Рассматриваемые факторы включают сведения о том: — должны ли техническое обслуживание или калибровка выполняться оператором, пользователем или специалистом; — необходимы ли специальные вещества или оборудование для надлежащего технического обслуживания или калибровки. C.2.19. Входит ли в состав медицинского изделия программное обеспечение? Рассматриваемые факторы: сведения о том, должно ли программное обеспечение быть установлено, верифицировано, модифицировано или заменено оператором, пользователем или специалистом. C.2.20. Имеет ли медицинское изделие ограниченный срок хранения? Рассматриваемые факторы: соответствующая маркировка или индикаторы, а также сведения об утилизации медицинского изделия по истечении срока годности. C.2.21. Существуют ли отсроченные или длительные последствия применения медицинского изделия? Рассматриваемые факторы: эргономические и кумулятивные эффекты. К ним относят: воздействие коррозии на насосы для физиологического раствора, механическую усталость, ослабление узлов или креплений, воздействие вибрации, истирание или отклеивание маркировок, ухудшение свойств материалов при долгосрочном применении медицинского изделия. C.2.22. Какие механические силы могут воздействовать на медицинское изделие? Рассматриваемые факторы: сведения о том, управляет ли механическими силами, оказывающими воздействие на медицинское изделие, только пользователь или пользователь совместно с другими лицами. C.2.23. Чем определяется срок службы медицинского изделия? Рассматриваемые факторы: старение изделия и истощение элементов питания. C.2.24. Предназначено ли медицинское изделие для однократного применения? Рассматриваемые факторы: возможность самоликвидации медицинского изделия после применения; наличие указаний на то, что данное изделие уже было применено. C.2.25. Необходимы ли безопасный демонтаж или утилизация медицинского изделия? Рассматриваемые факторы: отходы, возникающие при утилизации медицинского изделия. Например, следует ответить на вопрос, содержит ли данное изделие токсичные или опасные вещества или вещества, пригодные для переработки. C.2.26. Необходимы ли специальное обучение или специальные навыки для монтажа или применения медицинского изделия? Рассматриваемые факторы: новизна медицинского изделия; навыки и знания, необходимые для монтажа данного изделия. C.2.27. Какая информация по безопасному применению будет предоставлена пользователю? Рассматриваемые факторы:
— сведения о том, будет ли информация предоставлена конечному пользователю непосредственно изготовителем или будут задействованы другие лица, например специалисты по монтажу/установке, поставщики медицинских услуг, медицинские работники или фармацевты, и как это повлияет на обучение; — информация о пусконаладочных работах (вводе в эксплуатацию) и передаче изделия конечному пользователю, а также о целесообразности/возможности монтажа лицами, не имеющими специальных навыков; — сведения о необходимости переобучения или переаттестации операторов или обслуживающего персонала исходя из предполагаемого срока службы изделия. C.2.28. Будут ли необходимы разработка и внедрение новых производственных процессов? Рассматриваемые факторы: новые технологии или новые масштабы производства. C.2.29. Зависит ли успешное применение медицинского изделия от человеческого фактора, такого, как пользовательский интерфейс? C.2.29.1. Могут ли особенности конструкции пользовательского интерфейса привести к ошибкам применения? Рассматриваемые факторы: особенности конструкции пользовательского интерфейса, которые могут привести к ошибкам применения. К ним относят: элементы управления или индикаторы, используемые символы, эргономические свойства, дизайн изделия и схему расположения элементов управления, иерархию действий, меню для изделий с программным управлением, наглядность предупреждений, хорошую слышимость сигналов тревоги, стандартные цветовые коды. Дополнительное руководство по эксплуатационной пригодности см. [12], по системам сигнализации — [13]. C.2.29.2. Используют ли медицинское изделие в среде, в которой отвлекающие факторы могут привести к ошибкам применения? Рассматриваемые факторы:
— последствия ошибок применения;
— сведения о том, являются ли отвлекающие факторы привычными для пользователя; — вероятность появления редко случающихся отвлекающих факторов. C.2.29.3. Имеет ли медицинское изделие соединительные части или принадлежности? Рассматриваемые факторы: возможность неправильных соединений, сходство с соединениями в других изделиях, прочность соединения, обратная связь при повреждении соединения, а также слишком прочное или недостаточно прочное соединение. C.2.29.4. Имеет ли медицинское изделие управляющий интерфейс? Рассматриваемые факторы: пространственное распределение элементов управления, их кодирование, группировка, схема пространственного распределения, режимы обратной связи, грубые ошибки, незначительные промахи, дифференциация управления, качество изображений, направление активирования или изменения, дискретность или непрерывность функционирования элементов управления, обратимость настроек или действий. C.2.29.5. Имеет ли медицинское изделие функцию отображения информации? Рассматриваемые факторы: качество изображения в разных условиях; ориентация, зрительные способности пользователя; степень заполнения экрана монитора и перспективное изображение; четкость представленной информации; единицы отображения информации; цветовые коды; доступ к наиболее важной информации. C.2.29.6. Имеет ли медицинское изделие меню управления? Рассматриваемые факторы: сложность и число уровней меню, осведомленность пользователя о состоянии меню, расположение настроек, способ перемещения между объектами, число шагов в одном действии, проблемы четкой последовательности действий и запоминания, соотношение важности и доступности функции управления, а также влияние, оказываемое отклонениями от установленных операционных процедур. C.2.29.7. Будет ли медицинское изделие применяться лицами с особыми потребностями? Рассматриваемые факторы: предполагаемый пользователь, его умственные способности и физические возможности, навыки и подготовка, эргономические аспекты, среда применения, требования к установке/монтажу, способность пациента управлять применением медицинского изделия или воздействовать на данное применение. Особое внимание следует уделять пользователям со специфическими потребностями, таким, как лица с ограниченными возможностями, пожилые люди и дети. К специфическим потребностям можно также отнести потребность в дополнительной помощи другого лица в процессе применения медицинского изделия. Следует рассмотреть возможность применения медицинского изделия лицами с разным уровнем подготовки и культурными особенностями. C.2.29.8. Можно ли использовать пользовательский интерфейс для инициирования действий пользователя? Рассматриваемые факторы: возможность инициирования намеренных действий пользователя для входа в управляемый рабочий режим, что увеличивает риски для пациента; осведомленность пользователя в данных обстоятельствах. C.2.30. Используют ли в медицинском изделии систему сигнализации? Рассматриваемые факторы: риск подачи ложных сигналов тревоги, несрабатывание системы сигнализации, отсоединение системы сигнализации, ненадежность удаленных систем сигнализации, а также возможность понимания медицинским персоналом принципов работы системы сигнализации. Руководство по системам сигнализации приведено в [13]. C.2.31. Каковы способы неправильного применения медицинского изделия? Рассматриваемые факторы: неправильное применение переключателей; выход из строя системы сигнализации или элементов, обеспечивающих безопасность применения; пренебрежение рекомендациями изготовителя в отношении технического обслуживания. C.2.32. Обеспечивает ли медицинское изделие хранение данных, важных для ведения пациента? Рассматриваемые факторы: последствия изменения или искажения данных. C.2.33. Является ли медицинское изделие мобильным или портативным? Рассматриваемые факторы: необходимые зажимы, рукоятки, колеса, тормоза, механическая устойчивость и прочность медицинского изделия. C.2.34. Зависит ли применение медицинского изделия от его важнейших эксплуатационных характеристик? Рассматриваемые факторы: выходные характеристики изделий, обеспечивающих жизнеобеспечение организма; срабатывание системы сигнализации. В [1] рассмотрены важнейшие эксплуатационные характеристики медицинских электрических изделий и медицинских электрических систем.

Приложение D
(справочное)

КОНЦЕПЦИИ РИСКА, ПРИМЕНИМЫЕ К МЕДИЦИНСКИМ ИЗДЕЛИЯМ

D.1. Общие положения
Данное Приложение содержит руководящие указания применительно к следующим концепциям риска, важным для менеджмента риска медицинских изделий: — опасности и опасные ситуации;
— определение риска;
— допустимость риска;
— управление риском;
— анализ соотношения риск/польза;
— всестороннее оценивание риска.
Термин «риск» определен в 2.16 как «сочетание вероятности причинения вреда и тяжести этого вреда». Но это не значит, что для определения величины риска данные факторы следует просто перемножить. Одним из способов описания риска и визуального воспроизведения смысла, заложенного в его определении, является построение двумерной диаграммы риска. Диаграмма риска, как показано на рисунке D.1, обеспечивает визуальное представление тяжести вреда по оси X и вероятности наступления вреда по оси Y. Для каждой опасности или опасной ситуации числовое значение, рассчитанное исходя из тяжести вреда и вероятности причинения вреда, наносят графически на диаграмму риска в виде отдельной точки. В этом примере на диаграмму нанесены риски, величина которых уже определена (, , , …).

Условные обозначения:
— X — увеличение тяжести вреда; — Y — увеличение вероятности причинения вреда.

Рисунок D.1. Пример диаграммы риска

D.2. Опасности и опасные ситуации
D.2.1. Общие положения
Медицинское изделие причиняет вред только в том случае, когда возникает последовательность событий, приводящая к опасной ситуации и впоследствии к причинению вреда. Последовательность событий может включать как отдельное событие, так и комбинацию событий. Опасная ситуация складывается, когда люди, имущество или окружающая среда подвергаются опасности. Приложение C содержит руководящие указания в виде вопросов, на которые необходимо ответить для определения характеристик медицинских изделий, влияющих на безопасность их применения, что будет способствовать идентификации возможных опасностей. Приложение E содержит руководящие указания относительно идентификации опасностей и последовательностей событий, которые могут привести к опасной ситуации. Приложение H содержит руководящие указания по идентификации опасностей и последовательностей событий, которые могут привести к опасным ситуациям и причинению вреда в отношении медицинских изделий для диагностики in vitro. Необходимо подчеркнуть, что опасные ситуации могут возникать даже в отсутствие отказов, т.е. в условиях нормального применения медицинского изделия. D.2.2. Опасные ситуации, являющиеся следствием отказов медицинского изделия D.2.2.1. Общие положения
В случае, когда опасная ситуация возникает вследствие отказа медицинского изделия, следует различать вероятность отказа и вероятность причинения вреда. Отказ медицинского изделия не всегда приводит к возникновению опасной ситуации, так же как и опасная ситуация не всегда приводит к причинению вреда. Особое внимание следует уделять опасным ситуациям, являющимся следствием отказов медицинского изделия. Важно понимать, что, как правило, бывают два вида отказов, которые могут привести к возникновению опасной ситуации: случайные и систематические отказы. D.2.2.2. Опасные ситуации, являющиеся следствием случайных отказов В отношении многих событий вероятности возникновения отказов можно присвоить числовое значение. Некоторые примеры случайных отказов: — отказ части изделия, например интегральной схемы в электронном блоке; — получение неверных результатов из-за загрязнения изделия вследствие старения IVD-реагента (реагента для диагностики in vitro); — отказ из-за наличия возбудителей инфекций или токсичных веществ в/на медицинском изделии. Количественное определение биологических рисков возможно только в том случае, когда имеется достаточная информация об опасности и обстоятельствах, влияющих на вероятность возникновения опасной ситуации, например, при обеспечении стерильности. Эту ситуацию можно трактовать так же, как случайный отказ аппаратного обеспечения. Во многих других случаях наличие возбудителей инфекций или токсичных веществ следует рассматривать как систематический отказ (см. D.2.2.3). Риск, возникающий из-за наличия токсичного вещества в материале изделия, следует определять в соответствии с [14]. Это может гарантировать, что ожидаемая степень причинения вреда от применения медицинского изделия ниже той, которая способна причинить вред здоровью пользователя. D.2.2.3. Опасные ситуации, являющиеся следствием систематических отказов Систематический отказ может быть результатом ошибки при осуществлении любого вида деятельности. Определенное сочетание входных данных или условий окружающей среды будет систематически приводить к отказу медицинского изделия, тогда как в других случаях отказ не произойдет. Ошибки, приводящие к систематическим отказам, могут быть как в аппаратном, так и в программном обеспечении и на любой стадии разработки, изготовления и технического обслуживания медицинского изделия. Некоторые примеры систематических отказов: — неверно рассчитанный плавкий предохранитель не позволяет предотвратить опасную ситуацию: параметры плавкого предохранителя могли быть неверно определены или неправильно установлены при изготовлении, или неправильно заменены при ремонте; — в базе данных программного обеспечения не предусмотрено состояние заполненности: если база данных заполнена, то неясно, что делать программному обеспечению; возможным следствием может стать удаление имеющихся записей в целях высвобождения места для новых записей; — жидкость, использованная при изготовлении медицинского изделия, имеет точку кипения ниже температуры тела человека: остатки жидкости могут при определенных обстоятельствах попасть в кровь и, возможно, привести к эмболии; — антитела в пробе на гепатит не распознают некоторые (новые) виды вирусов; — неадекватное управление окружающей средой или сбой в системах управления окружающей средой приводит к загрязнению данной среды токсичными веществами или возбудителями инфекций. Точное определение частоты систематических отказов затруднительно в первую очередь по следующим причинам: — измерение частоты систематических отказов требует больших затрат человеческих и денежных ресурсов. Достижение приемлемой достоверности результатов невозможно без наличия подробных данных о частоте отказов или без знания параметров, относящихся к управлению риском; — не достигнуто согласия по методу количественного определения частоты систематических отказов. Поскольку количественное определение риска в данных обстоятельствах затруднено, то для предотвращения опасных ситуаций предпочтительно применение робастных систем. D.3. Определение риска
D.3.1. Общие положения
Для определения риска можно использовать разные методы. Настоящий стандарт не требует применения конкретного метода определения риска, но он требует проведения процесса определения риска (см. 4.4). При наличии необходимых данных предпочтительнее осуществлять количественное определение риска, однако даже в отсутствие этих данных для определения риска достаточно применения качественных методов. Концепция риска является комбинацией следующих двух составляющих: — вероятности причинения вреда;
— последствий причиненного вреда, т.е. его тяжести. При определении риска следует рассматривать: — инициирующее событие или обстоятельство [см. E.3 (Приложение E)]; — последовательность событий, которая может привести к возникновению опасной ситуации; — вероятность возникновения такой ситуации; — вероятность того, что опасная ситуация приведет к причинению вреда. В зависимости от области применения возможно рассмотрение только некоторых элементов процесса определения риска. Например, в тех случаях, когда вред минимален или вероятность причинения вреда не может быть определена, нет необходимости идти дальше первичного анализа опасности и ее последствий. Риск следует определять в выражениях, облегчающих принятие решений по управлению риском, например используя шкалы и единицы измерения вреда и вероятности причинения вреда, отражающие фактическое применение процесса определения риска. При анализе риска его составляющие, а именно вероятность и тяжесть, следует анализировать отдельно. Диаграмма рисков, как показано на рисунке D.1, отображает риски, которые определены, что имеет значение для дальнейшего принятия решений. Риски наносят на диаграмму по мере их определения. Матрицы риска, созданные на основе рисунка D.1, использованы в примерах, приведенных в настоящем Приложении. Это не означает, что данный метод применим ко всем медицинским изделиям, однако он может быть полезен во многих случаях. Если диаграмму рисков или матрицу рисков используют для градации рисков, то применение диаграммы или матрицы конкретного риска для конкретного случая (с соответствующими разъяснениями) должно быть обосновано. D.3.2. Вероятность риска
D.3.2.1. Общие положения
В конкретных обстоятельствах при наличии необходимых данных предпочтительным является разделение уровней вероятности риска по количественным характеристикам. Если это невозможно, то изготовитель должен предоставить описание по качественным признакам. Хорошее описание по качественным признакам лучше неточного описания по количественным характеристикам. При разделении уровней вероятности риска по качественным признакам изготовитель может использовать дескрипторы, предназначенные для конкретного медицинского изделия. D.3.2.2. Определение вероятности риска
Несмотря на то, что фактически вероятность представляет собой непрерывное множество, на практике можно использовать дискретное число уровней. В этом случае изготовитель на основе предполагаемой достоверности определения вероятности риска решает, сколько уровней вероятности необходимо. Чем больше предполагаемая достоверность, тем больше уровней вероятности необходимо использовать. Для облегчения принятия решений следует использовать, как минимум, три уровня вероятности. Уровни могут быть описательными (риск маловероятен на протяжении жизненного цикла медицинского изделия, вероятность возникновения риска — несколько раз на протяжении жизненного цикла изделия, вероятно частое возникновение риска и т.д.) или могут быть выражены символами (P1, P2 и т.д.). Изготовителю следует четко определить уровни вероятности, для того чтобы не возникало путаницы. Особенно результативным способом является определение числовых значений для дискретных уровней. Определение вероятности риска включает все обстоятельства и всю последовательность событий, начиная от возникновения первоначальной причины и заканчивая причинением вреда. Рассмотрение вероятности причинения вреда связано с возможностью возникновения опасности. Если нет опасности, то не может быть и вреда. Таким образом, при определении вероятности причинения вреда необходимо учитывать возможность возникновения опасности, что подразумевает ответы на следующие вопросы: — возникает ли опасная ситуация в отсутствие отказа медицинского изделия; — возникает ли опасная ситуация в условиях отказа; — возникает ли опасная ситуация только в условиях множественных отказов; — насколько вероятно, что опасная ситуация приведет к причинению вреда. На вероятность того, что опасная ситуация приведет к причинению вреда, влияют жизненный цикл медицинского изделия и число таких изделий на рынке. Для определения вероятности риска обычно применяют семь подходов: — использование соответствующих данных, относящихся к истории медицинского изделия; — прогнозирование вероятности риска с использованием аналитических методов или моделирования; — использование экспериментальных данных; — использование показателей надежности; — использование данных, полученных в процессе изготовления; — использование постпроизводственной информации; — использование экспертных заключений.
Все эти подходы можно использовать как по отдельности, так и в комбинации. Первые три подхода являются взаимодополняющими: каждый из них имеет свои сильные и слабые стороны. Там, где возможно, следует использовать несколько подходов. Таким образом можно обеспечить независимую проверку одного подхода с помощью других, что способствует повышению достоверности результатов. В случае, если эти подходы нельзя использовать или их применение является недостаточным, следует положиться на заключение экспертов. D.3.2.3. Риски, вероятность которых не может быть определена Достоверность определения вероятности риска повышается, когда на основе точных и надежных данных может быть проведено количественное определение вероятности риска или когда возможно обоснованное определение вероятности риска по качественным признакам. Однако это не всегда осуществимо. Например, вероятность систематических отказов, таких как описанные в D.2.2.3, определить чрезвычайно трудно. Если точность определения вероятности риска ставится под сомнение, то часто бывает необходимо установить широкий диапазон вероятности риска или установить, что точность определения вероятности риска не хуже некоторой конкретной величины. Можно привести примеры опасностей, когда очень трудно определить вероятность риска: — отказ программного обеспечения;
— саботаж или несанкционированное вмешательство в конструкцию медицинского изделия; — новые опасности, природа которых еще плохо изучена (например, недостаточное знание инфицирующей способности возбудителя такого заболевания, как губчатая энцефалопатия крупного рогатого скота, мешает количественному определению риска передачи данного заболевания); — некоторые токсикологические опасности, такие как наличие генотоксичных канцерогенных веществ и сенсибилизаторов, когда бывает невозможно установить пороговую величину воздействия, ниже которой не наступает эффект токсичности. В отсутствие данных о вероятности причинения вреда невозможно определить величину риска и обычно необходимо оценивать риск только на основании характера вреда. Если можно сделать вывод о том, что опасность имеет незначительные практические последствия, то риск может быть сочтен допустимым и в мерах по управлению риском нет необходимости. Однако для значительных опасностей, таких как приведенные в D.3.2.3, которые могли бы причинить вред высокой степени тяжести, не может быть установлен уровень воздействия, соответствующий настолько низкому риску, которым можно было бы пренебречь. В таких случаях величину риска следует определять исходя из вероятности возникновения наиболее неблагоприятного прогнозируемого варианта. В некоторых случаях удобно по умолчанию установить значение вероятности отказов равным единице и меры по управлению риском основывать на исключении опасности, уменьшая вероятность вреда до допустимого уровня или уменьшая тяжесть вреда (см. D.4). Обычно считается, что существует обратная зависимость между отлаженностью процессов, используемых при проектировании и разработке сложных систем, и вероятностью выявления или невыявления систематических отказов. Часто целесообразно определить необходимую степень отлаженности процесса проектирования и разработки с учетом тяжести последствий систематических отказов и результатов мер по управлению риском, внешних по отношению к медицинскому изделию. Чем тяжелее последствия отказов и незначительнее результативность внешних мер по управлению риском, тем более отлаженным должен быть процесс проектирования и разработки. D.3.3. Тяжесть вреда
Для разделения тяжести возможного вреда на уровни изготовителю следует использовать дескрипторы, подходящие для медицинского изделия. Понятие тяжести вреда фактически представляет собой непрерывное множество, однако на практике для облегчения анализа можно использовать дискретное число уровней тяжести. В таких случаях изготовитель сам устанавливает необходимое число уровней тяжести и способ их определения. Уровни могут быть описательными (не требуется медицинское вмешательство, требуется медицинское вмешательство, требуется госпитализация, возможен летальный исход и т.д.). Они также могут быть выражены символами (S1, S2 и т.д.), но в таком случае каждый символ должен быть четко определен. В любом случае определение уровней тяжести не должно включать какой-либо элемент вероятности (см. примеры в D.3.4). Изготовителю необходимо выбрать и обосновать уровни тяжести для конкретного медицинского изделия при четко установленных условиях его применения. D.3.4. Примеры
D.3.4.1. Анализ риска по качественным признакам Для анализа риска по качественным признакам можно использовать несколько подходов. Типичным подходом является применение матрицы N x M для описания вероятности и тяжести риска для каждой опасной ситуации. Определяют N уровней вероятности и M уровней тяжести. Каждый элемент матрицы представляет собой подгруппу полного набора возможных рисков. Элементы матрицы образованы пересечением диапазона возможных вероятностей и диапазона возможной тяжести (возможных последствий). Простым примером является матрица 3 x 3, основанная на определениях, взятых из таблиц D.1 и D.2. Изготовителю следует давать определения в соответствии со спецификой конкретного изделия; определения должны быть настолько точными, чтобы можно было обеспечить воспроизводимость их применения.

Таблица D.1

Уровни тяжести по качественным признакам

Определение тяжести
Описание
Значительная
Смерть, или утрата функций организма, или изменение анатомического строения тела Умеренная
Обратимая или незначительная травма (поражение) Пренебрежимо малая
Отсутствие травмы (поражения) или очень незначительная травма (поражение)

Таблица D.2

Уровни вероятности по качественным признакам

Определение вероятности
Описание
Высокая
Очень вероятный, часто встречающийся риск Средняя
Возможный, но не частый риск
Низкая
Обычно невозможный, редкий, отдаленный риск

При использовании в строках матрицы обозначений вероятности, а в столбцах — обозначений тяжести можно создать матрицу риска 3 x 3. Риски, которые определены (, , , …), необходимо занести в соответствующие элементы матрицы. Полученный результат изображен на рисунке D.2.

Уровни тяжести по качественным признакам Уровни вероятности по качественным признакам Пренебрежимо малая
Умеренная
Значительная
Высокая

Средняя

, 
Низкая

Рисунок D.2. Пример матрицы риска 3 x 3 по качественным признакам

D.3.4.2. Полуколичественный анализ
В данном пункте приведен пример полуколичественного анализа. Шкала является полуколичественной, так как значения вероятности определены неточно, но известно, что они находятся в границах конкретного диапазона (т.е. определен порядок величины). Решения принимают, соотнося значения вероятности с уровнями тяжести, а не с числовой шкалой. На практике уровень тяжести редко определяется количественно, т.к. это невозможно по отношению к таким событиям, как летальный исход, стойкое нарушение состояния здоровья или поражение, угрожающее жизни. В данном примере используют матрицу риска 5 x 5. Уровни вероятности и тяжести установлены в таблицах D.3 и D.4 соответственно.

Таблица D.3

Пять уровней тяжести по качественным признакам

Определение тяжести
Описание
Катастрофическая
Ведет к смерти пациента
Критическая
Ведет к стойким нарушениям состояния здоровья или к поражениям, угрожающим жизни Значительная
Ведет к поражениям или нарушениям состояния здоровья, требующим профессионального медицинского вмешательства Незначительная
Ведет к временным нарушениям функций организма или к нарушениям состояния здоровья, не требующим профессионального медицинского вмешательства Пренебрежимо малая
Выражается в неудобстве или временном дискомфорте

Таблица D.4

Уровни вероятности при полуколичественном анализе

Определение вероятности
Примеры диапазона значений вероятности
Частая

Возможная
и 
Эпизодическая
и 
Отдаленная
и 
Невозможная

Определения вероятности могут быть разными для разных видов продукции. Например, изготовитель может выбрать один набор определений для рентгеновских аппаратов и другой — для стерильной одежды одноразового применения. В зависимости от области применения могут быть использованы разные показатели вероятности. Шкала вероятности может включать «вероятность причинения вреда при однократном применении», «вероятность причинения вреда при применении одного изделия», «вероятность причинения вреда за один час применения изделия» и т.д. Различают несколько статистических факторов, важных для анализа вероятности причинения вреда. Эти статистические факторы включают помимо прочего ответы на следующие вопросы: — Как часто применяют рассматриваемое медицинское изделие? — Каков срок жизни медицинского изделия? — Каков состав популяций пользователей и пациентов? — Сколько пользователей/пациентов подвергались воздействию медицинского изделия? — Как долго и при каких обстоятельствах пользователи/пациенты подвергались воздействию медицинского изделия? Риски, которые определены (, , , …), заносят в соответствующие элементы матрицы. Пример заполненной матрицы 5 x 5 приведен на рисунке D.3.

Уровни тяжести по качественным признакам Уровни вероятности при полуколичественном анализе Пренебрежимо малая
Незначительная
Серьезная
Критическая
Катастрофическая
Частая

Возможная

Эпизодическая

Отдаленная

Невозможная

Рисунок D.3. Пример матрицы риска
при полуколичественном анализе

Помимо матриц 3 x 3 и 5 x 5 можно применять другие матрицы, однако для матриц с более чем пятью уровнями может потребоваться значительно больше данных, для того чтобы данные уровни существенно отличались друг от друга. Необходимо документально обосновать выбор матриц и значения показателей на выходе. Следует также учесть, что трехуровневые матрицы не всегда являются достаточно точными для принятия правильного решения. Несмотря на то, что в качестве примеров приведены матрицы 3 x 3 и 5 x 5, нет необходимости выбирать исключительно между ними. Например, матрица 4 x 5 также может быть уместна в данном случае. D.4. Оценивание риска и допустимость риска Настоящий стандарт не устанавливает уровни допустимости риска. Это решение остается за изготовителем. Методы определения допустимости риска включают помимо прочих: — использование применимых стандартов, устанавливающих требования, соответствие которым указывает на достижение допустимого риска в отношении конкретных видов медицинских изделий или отдельных рисков; — сравнение уровней риска, очевидных для уже применяемых медицинских изделий; — оценивание данных клинических исследований, особенно при поиске новых технологий или новых предусмотренных применений, с учетом современного уровня научно-технического развития и имеющейся информации по новым технологиям и практическому применению подобных изделий на момент проектирования рассматриваемого медицинского изделия. Термин «современный уровень научно-технического развития» используют здесь для обозначения того, что в настоящий момент является общепризнанной надлежащей практикой. Для определения соответствия конкретного медицинского изделия современному уровню научно-технического развития можно использовать разные методы: — стандарты, применяемые для аналогичных или подобных изделий; — сведения о наилучшем практическом применении аналогичных или подобных изделий; — результаты общепризнанных научных исследований. Современный уровень научно-технического развития необязательно означает использование самого прогрессивного технического решения. Хорошо известно, что восприятие риска часто отличается от количественного определения риска, полученного опытным путем. По этой причине при принятии решения о допустимости риска следует учитывать восприятие риска возможно большим числом заинтересованных сторон. Принимая во внимание общественное мнение, бывает необходимо уделить особое внимание некоторым рискам. При этом иногда единственно возможным вариантом может быть следующий: считать, что интересы идентифицированных заинтересованных сторон являются общественно значимыми и учтены изготовителем при использовании методов, приведенных в D.4. Одним из способов применения критериев допустимости риска является демонстрация на примере матрицы допустимых и недопустимых комбинаций вероятности вреда и тяжести вреда, как показано на рисунках D.4 и D.5. Такого рода матрицы обычно (но не всегда) создают для конкретного медицинского изделия и его предусмотренного применения.

Условные обозначения:
— серый цвет — недопустимый риск; — белый цвет — допустимый риск.

Рисунок D.4. Пример матрицы оценивания риска 3 x 3 по качественным признакам

Условные обозначения:
— серый цвет — недопустимый риск; — белый цвет — допустимый риск

Рисунок D.5. Пример матрицы оценивания риска при полуколичественном анализе

Следует учесть, что изготовитель может и дальше подразделять область матрицы, обозначающую допустимый риск (например, на «незначительный» и т.д.), исследуя дальнейшее уменьшение риска (см. D.8.5). D.5. Управление риском
D.5.1. Анализ возможностей управления риском Различают несколько подходов к уменьшению риска, которые можно применять по отдельности или в комбинации друг с другом. Соответственно разработчик/инженер должен рассмотреть возможности обоснованного практического уменьшения риска(ов) до допустимого уровня. Далее приведен неполный перечень общепризнанных способов управления риском: a) конструкция медицинского изделия, обеспечивающая его внутреннюю безопасность посредством: — устранения конкретной опасности;
— уменьшения вероятности причинения вреда или — уменьшения тяжести вреда;
b) добавление средств защиты посредством: — применения автоматических предохранителей или клапанов безопасности; — применения визуальных и звуковых сигналов тревоги для предупреждения оператора об опасных состояниях; c) обеспечение информацией по безопасности посредством: — размещения предупреждений на маркировке медицинского изделия; — ограничения применения или области применения медицинского изделия; — обмена информацией о неправильном применении, возможных опасностях или другой информацией, способствующей уменьшению риска; — более широкого применения средств индивидуальной защиты, например перчаток или очков, при работе с токсичными или опасными материалами; — предоставления информации о мерах по уменьшению вреда; — обучения операторов в целях улучшения их работы или способности к обнаружению ошибок; — описания надлежащего технического обслуживания и его периодичности, максимального срока службы медицинского изделия или его правильной утилизации. Способы, описанные в перечислениях a) — c), приведены в порядке убывания их общепризнанной результативности в уменьшении рисков. Разработчикам/инженерам следует учитывать эти факторы, прежде чем принять решение о применении конкретной комбинации мер по управлению риском. D.5.2. Компоненты и изделия, спроектированные без учета требований настоящего стандарта Известно, что изготовитель не всегда имеет возможность следовать всем процессам, установленным в настоящем стандарте для каждого компонента рассматриваемого медицинского изделия, а именно для составных частей данного изделия, немедицинских подсистем, а также для медицинских изделий, которые были спроектированы до опубликования настоящего стандарта. В этом случае изготовителю следует обратить особое внимание на необходимость дополнительных мер по управлению риском. D.5.3. Примеры управления риском
В таблице D.5 представлены некоторые широко применяемые меры по управлению риском. Решение о применении одной из данных мер зависит от специфики продукта (медицинского изделия) и процесса.

Таблица D.5

Некоторые меры по управлению риском

Продукт/
процесс
Медицинское изделие
Опасность
Безопасность, заложенная в конструкции
Защитная мера/средство
Информация по безопасности
Медицинское изделие однократного применения Катетер
Биологическое (перекрестное) заражение
Саморазрушение после применения
Четкая индикация после первого применения Предостережение против негативных последствий повторного применения Активный имплантат
Водитель ритма
Электрические поля
Применение неэлектрических приводов и элементов управления Применение дифференциальных усилителей и дополнительных фильтрующих алгоритмов Предупреждение о часто возникающих опасных ситуациях Медицинское изделие для диагностики in vitro Анализатор крови
Неправильный результат вследствие методических погрешностей Применение прослеживаемых калибраторов
Применение прослеживаемых элементов управления Информирование потребителей о недопустимом отклонении от заданных значений Программное обеспечение
Менеджмент данных пациентов
Неверные данные
Программное обеспечение с высоким уровнем интеграции Применение контрольного суммирования
Появление на экране предупреждений для пользователя Стерилизация паром
Инструмент для биопсии, хирургические щипцы Высокая температура (результат — старение материала) Применение материалов, устойчивых к высоким температурам Мониторинг и регистрация давления и температуры Инструкции по упаковыванию и загрузке

D.5.4. Процесс изготовления и управление риском Ненадлежащее управление процессом изготовления может поставить под угрозу безопасность медицинского изделия вследствие: — наличия отходов производства или нежелательных загрязняющих частиц; — воздействия на существенные физические и химические свойства материала, такие как покрытие поверхности, прочность на разрыв, сопротивляемость старению, однородность и т.д.; — превышения критичных допустимых отклонений или — нарушения целостности паяных, клеевых или других соединений компонентов изделия. Для управления данными рисками важно идентифицировать элементы процесса изготовления. Управление некоторыми рисками наиболее результативно при тщательном соблюдении процесса изготовления с помощью таких методов, как, например, анализ опасностей в критических контрольных точках (Hazard Analysis on Critical Control Points — HACCP) [см. G.6 (Приложение G)]. D.5.5. Стандарты и управление риском
Применяя соответствующие стандарты, изготовитель может упростить задачу анализа остаточного риска, однако следует подчеркнуть, что области применения используемых стандартов не могут охватить все риски, связанные с рассматриваемым медицинским изделием. Многие стандарты рассматривают безопасность, заложенную в конструкции изделия, защитные меры/средства и информацию по безопасности для медицинских изделий. В соответствующих стандартах по безопасности могут быть рассмотрены некоторые или все риски, применимые в отношении конкретного медицинского изделия. Считается, что в отсутствие объективных доказательств обратного эффекта выполнение требований соответствующих стандартов приводит к уменьшению конкретных рисков до допустимого уровня, однако ответственность за достоверность такой аргументации для конкретного медицинского изделия несет изготовитель. D.6. Анализ соотношения риск/польза
D.6.1. Общие положения
Настоящий стандарт не требует анализа соотношения риск/польза для каждого риска. Анализ соотношения риск/польза применяется для обоснования остаточного риска после выполнения всех практически осуществимых мер по уменьшению риска. Если после выполнения данных мер риск все еще считается недопустимым, то необходим анализ соотношения риск/польза, для того чтобы установить, действительно ли польза от применения медицинского изделия превышает причиняемый им вред. Как правило, если всех практически осуществимых мер по управлению риском недостаточно для удовлетворения установленных в плане менеджмента риска критериев допустимости риска, то разработка изделия должна быть прекращена. Однако в некоторых случаях даже значительные риски могут быть оправданы, если они меньше ожидаемой пользы от применения медицинского изделия. Настоящий стандарт предоставляет изготовителям возможность провести анализ соотношения риск/польза, для того чтобы определить, является ли остаточный риск допустимым с учетом имеющейся пользы от применения медицинского изделия. Решение относительно соотношения риск/польза принимают главным образом на основании экспертизы, проводимой опытными и компетентными специалистами. Важным соображением в пользу допустимости остаточного риска является возможность достижения ожидаемой клинической эффективности с помощью альтернативных проектных решений или возможных методов лечения, исключающих конкретный остаточный риск или уменьшающих совокупный остаточный риск. При рассмотрении ожидаемой пользы (см. D.8.4) следует учитывать практическую осуществимость дальнейшего уменьшения риска. В настоящем стандарте описано, как можно идентифицировать риски, для того чтобы получить достоверное количественное определение риска. К сожалению, не существует стандартизованного метода количественного определения ожидаемой пользы от применения медицинского изделия. D.6.2. Определение пользы
Польза от применения медицинского изделия зависит от ожидаемой вероятности и степени улучшения здоровья пациента. Пользу можно определить, зная: — предполагаемое функционирование медицинского изделия при его клиническом применении; — предполагаемую клиническую эффективность при вышеуказанном функционировании; — факторы, относящиеся к рискам и пользе при использовании других способов лечения. Достоверность определения пользы существенно зависит от точного знания вышеперечисленных факторов и включает признание существования следующих возможных последствий и факторов, которые необходимо учитывать: — сложности сравнения разных по характеру последствий (например, что хуже: боль или потеря подвижности?). Разные последствия могут быть обусловлены разными побочными эффектами при решении одной и той же проблемы; — трудности учета нестабильных результатов, которые могут возникать как в период выздоровления пациента, так и при длительном воздействии на него. Из-за трудностей, возникающих ввиду отсутствия точного подхода, в большинстве случаев необходимо использовать упрощенные допущения. Поэтому часто бывает целесообразно сосредоточиться на наиболее вероятных последствиях каждого варианта — как самых благоприятных, так и самых неблагоприятных. Определение клинической пользы может заметно отличаться на разных стадиях проектирования медицинского изделия. При наличии надежных клинических данных, демонстрирующих надлежащие функционирование и клиническую эффективность медицинского изделия, можно достоверно определить клиническую пользу от применения данного изделия. Если клинических данных недостаточно или их качество не внушает доверия, то клиническую пользу определяют с меньшей достоверностью на основе любой доступной соответствующей информации. Например, иногда необходимо определить ожидаемую степень улучшения состояния здоровья пациента на ранних стадиях процесса проектирования медицинского изделия. Однако в отсутствие достоверных клинических данных вероятность достижения предполагаемого функционирования и ожидаемой клинической эффективности медицинского изделия следует прогнозировать исходя из мер по обеспечению качества, а также на основе сведений о функционировании медицинского изделия in vivo или in vitro. При наличии значительных рисков и высокой степени недостоверности в определении клинической пользы необходимо как можно быстрее верифицировать предполагаемое функционирование или клиническую эффективность медицинского изделия с помощью исследований на модели или клинических испытаний. Это важно для подтверждения того, что соотношение риск/польза соответствует ожидаемому результату, а также для предотвращения нежелательного воздействия существенного остаточного риска на пациентов. В [15] и [16] установлены процедуры организации и проведения клинических испытаний медицинских изделий. D.6.3. Критерии оценивания соотношения риск/польза Лица, проводящие оценку соотношения риск/польза, несут ответственность за понимание и учет технических, медицинских, регулирующих, экономических, социальных и политических составляющих принимаемых ими решений по менеджменту риска. К таким решениям можно отнести интерпретацию основополагающих требований, установленных в соответствующих нормативных документах или стандартах и применимых к рассматриваемой продукции в предполагаемых условиях применения. Поскольку данный вид анализа сильно зависит от специфики продукции, то дальнейшие руководящие указания общего свойства невозможны. Вместе с тем требования безопасности, установленные в стандартах на конкретные изделия или стандартах, областью применения которых являются конкретные риски, можно считать совместимыми с допустимым уровнем риска, особенно если применение данных стандартов санкционировано действующими регулирующими органами. Необходимо помнить, что для верификации допустимости соотношения между медицинской пользой и остаточным риском может потребоваться проведение клинических испытаний в соответствии с юридически признанной процедурой. D.6.4. Сопоставление риска и пользы
Прямое сопоставление риска и пользы возможно только при использовании единой шкалы. В этом случае риск и пользу можно сопоставлять посредством их количественного определения. При непрямом сопоставлении риска и пользы единая шкала неприменима, и данные показатели определяют по качественным признакам. В обоих случаях при сравнении риска и пользы следует: — изучить литературные источники о возможных опасностях для рассматриваемого класса продукции с точки зрения соотношения риск/польза; — рассмотреть медицинские изделия с высокой степенью потенциального риска применения/высокой клинической эффективностью, обычно основанные на использовании лучшей технологии, обеспечивающей максимальную медицинскую пользу, но не устраняющей полностью риск травмы или поражения. Поэтому для достоверного анализа соотношения риск/польза необходимо понимание используемой технологии и особенностей ее применения в медицинской практике. Для сопоставления риска и пользы могут быть использованы выражения, применяемые в аналогичных случаях для другой выпущенной в обращение продукции; — для валидации того, что медицинское изделие удовлетворяет критериям допустимости соотношения риск/польза, часто необходимо провести клинические испытания. Клинические испытания позволяют количественно определить ожидаемую пользу и риски от применения медицинского изделия. В ходе клинических испытаний можно установить допустимость соотношения риск/польза для пациентов, пользователей и медицинских работников; — в отношении медицинских изделий высокого риска применения/высокой клинической эффективности следует использовать маркировку, предоставляющую соответствующим пользователям, т.е. пациентам или медицинским работникам, информацию, необходимую для принятия ими решений в отношении соотношения риск/польза до применения данных изделий; — как правило, медицинские изделия высокого риска применения/высокой клинической эффективности должны удовлетворять дополнительным регулирующим требованиям до введения их в обращение. До выпуска новых или усовершенствованных медицинских изделий, требующих проведения анализа соотношения риск/польза, изготовитель должен суммировать доступную информацию, относящуюся к определению соотношения риск/польза, и документировать свои заключения по поводу данного соотношения (с обоснованием при необходимости). Руководящие указания в отношении анализа литературных источников, содержащих необходимые клинические данные, можно найти в Приложении A, [15]. D.6.5. Примеры решений с учетом соотношения риск/польза Примеры
1. Неправильное размещение нейтрального электрода прибора для высокочастотной хирургии на теле пациента может привести к ожогу. Соблюдение требований соответствующего стандарта на изделие сводит к минимуму, но не исключает вероятность ожогов. Тем не менее, польза от применения такого прибора для высокочастотной хирургии в сравнении с другими хирургическими методами превышает остаточный риск от ожогов. 2. Известно, что применение рентгеновского излучения причиняет вред пациентам, но клиническая эффективность стандартной цифровой рентгенографии почти всегда оправдывает ее применение. Однако нежелательное воздействие излучения на пациентов нельзя игнорировать. Существуют стандарты, соблюдение требований которых помогает свести к минимуму нежелательное воздействие излучения на пациентов и принять решение по поводу соотношения риск/польза. Если рассматривается возможность нового применения ионизирующего излучения для получения диагностических изображений, а имеющиеся стандарты неприменимы, то изготовителю следует верифицировать тот факт, что результаты анализа соотношения риск/польза, как минимум, так же благоприятны, как для альтернативных изделий и альтернативных методов лечения. 3. Некоторые компоненты кохлеарного имплантата, например имплантированный стимулятор приемника с матрицей электродов, трудно заменить после их имплантации. Они должны оставаться имплантированными на протяжении всей жизни пациента, и от них требуется надежное функционирование в течение многих лет и даже десятилетий, что особенно важно для молодого человека или ребенка. Можно проводить ускоренные испытания надежности данных компонентов для конкретных механизмов отказа. Однако нецелесообразно проводить валидацию надежности компонентов, которые должны функционировать на протяжении десятилетий. Поэтому совокупный остаточный риск, включая риск отказа изделия, сравнивают с приносимой им пользой, т.е. потенциальной возможностью улучшения слуха. Совокупный остаточный риск будет зависеть от количественного определения надежности компонентов и достоверности определения надежности тех компонентов, которые не могут быть валидированы. В некоторых случаях остаточный риск будет больше пользы, в других случаях польза будет больше остаточного риска. D.7. Оценивание совокупного остаточного риска D.7.1. Общие положения
Оценивание совокупного остаточного риска означает, что остаточный риск рассматривают во всем его многообразии. Изготовитель должен решить, как оценивать имеющийся остаточный риск с учетом критериев допустимости. Оценивание совокупного остаточного риска должны проводить лица, обладающие необходимыми знаниями, опытом и полномочиями для выполнения таких задач. Часто желательно привлекать узких специалистов, имеющих знания и опыт работы с конкретным медицинским изделием (см. 3.3). Не существует предпочтительного метода оценивания совокупного остаточного риска, и изготовитель несет ответственность за выбор соответствующего метода. В настоящем Приложении описаны некоторые возможные методы и даны рекомендации по их выбору. D.7.2. Анализ дерева событий
Определенная последовательность событий может привести к возникновению нескольких отличных друг от друга рисков, каждый из которых будет частью совокупного остаточного риска. Например, повторное применение изделия однократного применения может привести к заражению пациента, выделению токсичных веществ и биологически несовместимых остатков дезинфицирующих веществ, механическому отказу из-за старения материалов. Дерево событий может стать подходящим методом анализа перечисленных рисков. Для определения допустимости совокупного остаточного риска необходимо рассмотреть отдельные остаточные риски в совокупности. D.7.3. Анализ противоречивых требований Меры по управлению отдельными рисками могут порождать конфликтующие (противоречивые) требования. Например, предупреждение медицинскому работнику в отношении пациента, находящегося в бессознательном состоянии, во избежание риска падения данного пациента с кушетки «Никогда не оставляйте без присмотра пациента, находящегося в бессознательном состоянии» может противоречить предупреждению «Находитесь на предусмотренном расстоянии от пациента, подвергающегося воздействию рентгеновского излучения», предназначенному для защиты оператора от воздействия рентгеновского излучения. D.7.4. Анализ дерева неисправностей
Причинение вреда пациенту или пользователю может стать следствием опасных ситуаций (см. Приложение E). В таких случаях вероятность причинения вреда, применяемая для определения совокупного остаточного риска, основана на комбинации отдельных вероятностей. Анализ дерева неисправностей может быть подходящим методом установления совокупной вероятности причинения вреда. D.7.5. Анализ предупреждений
Каждое предупреждение, рассматриваемое по отдельности, может обеспечить требуемое уменьшение риска, однако слишком большое число предупреждений может снизить эффективность воздействия каждого отдельного предупреждения. Может даже возникнуть необходимость в анализе чрезмерного доверия, испытываемого пользователями в отношении предупреждений, а также влияния, оказываемого подобным доверием, на уменьшение риска и совокупный остаточный риск. D.7.6. Анализ рабочих инструкций
Анализ рабочих инструкций, прилагаемых к изделию, позволяет обнаружить противоречивость и чрезмерную сложность содержащейся в них информации. D.7.7. Сравнение рисков
Данный метод заключается в сопоставлении отдельных остаточных рисков, возможных при применении рассматриваемого медицинского изделия, с рисками, возникающими при применении подобных изделий (последовательное сопоставление рисков с учетом разных вариантов применения изделия). При проведении таких сравнений следует использовать актуальную информацию о нежелательных событиях, связанных с применяемыми изделиями. D.7.8. Анализ с привлечением экспертов
Для демонстрации допустимости рисков может потребоваться оценка пользы для пациента от применения медицинского изделия. Один из подходов заключается в свежем взгляде на совокупный остаточный риск практикующих специалистов, которые непосредственно не участвовали в разработке данного изделия. Практикующие специалисты могут провести оценивание допустимости совокупного остаточного риска, рассматривая такой фактор, как эксплуатационная пригодность при применении изделия в надлежащих клинических условиях. В подобном случае оценивание изделия в надлежащих клинических условиях может стать подтверждением допустимости рисков, связанных с его применением. D.8. Подход «Настолько малый, насколько практически осуществимо» D.8.1. Общие положения
При разработке политики в отношении допустимости рисков изготовитель может применять подход «Настолько малый, насколько практически осуществимо» (ALARP-подход). После применения конкретной меры по управлению риском возможны три результата: a) остаточный риск превышает критерии, установленные изготовителем в отношении допустимости риска; b) остаточный риск допустим, т.к. он настолько мал, что им можно пренебречь; c) величина остаточного риска занимает промежуточное положение между величинами, указанными в перечислениях a) и b); в таком случае остаточный риск допустим при условии применения мер, уменьшающих риск до практически осуществимого уровня, с учетом пользы для пациента и затрат на дальнейшее уменьшение данного риска. Подход «Настолько малый, насколько практически осуществимо» (ALARP-подход) можно использовать как часть анализа возможностей управления риском (см. 6.2). ALARP-подход обычно применяют в отношении рисков, вероятность которых не может быть определена. D.8.2. Уровни риска
Остаточный риск, находящийся ниже конкретного уровня, можно оценивать как настолько незначительный, что он станет сравнимым с каждодневными рисками, которые мы все испытываем. Такой риск можно назвать пренебрежимо малым. Имеется существенная разница между остаточным риском, являющимся настолько низким, что нет необходимости его рассматривать, и более высоким остаточным риском, который является допустимым вследствие приносимой изделием пользы и практической невозможности уменьшения данного риска. Когда риск определен, то возникает главный вопрос: «Является ли данный риск настолько малым, что нет необходимости анализировать возможности уменьшения риска?». Такое решение принимают для каждого риска в отдельности. D.8.3. Анализ возможностей управления риском Для каждого остаточного риска, которым нельзя пренебречь, должны быть проанализированы возможности уменьшения риска. Уменьшение риска может быть или не быть практически осуществимым, но его следует рассмотреть. При этом можно получить следующие выводы: — одна или несколько мер по управлению риском уменьшают риск до пренебрежимо малого уровня, и нет необходимости в его дальнейшем рассмотрении; — уменьшение риска до пренебрежимо малого уровня практически нецелесообразно независимо от имеющихся возможностей его уменьшения. Каждый остаточный риск, сохранившийся после выполнения мер по управлению риском, следует оценивать по критериям, установленным в плане менеджмента риска. Если остаточный риск отвечает критериям, установленным изготовителем в отношении допустимости риска, и был применен ALARP-подход, то в дальнейшем уменьшении риска нет необходимости. D.8.4. Практическая осуществимость уменьшения риска Может сложиться впечатление, что любой риск, связанный с медицинским изделием, является допустимым, если последует улучшение прогноза состояния здоровья пациента. Но такой посыл нельзя использовать как обоснование допустимости ненужного риска. Все риски следует уменьшать до самого низкого практически достижимого уровня, учитывая современный уровень научно-технического развития, пользу от допустимого риска и практическую осуществимость его дальнейшего уменьшения. Практическая осуществимость отражает способность изготовителя уменьшить риск и имеет две составляющие: — техническую осуществимость;
— экономическую осуществимость.
Техническая осуществимость отражает способность изготовителя уменьшить риск без учета материальных затрат. Ниже перечислены случаи, когда техническая осуществимость является спорной: — большое число маркировок с предупреждениями/предостережениями, затрудняющими применение пользователем медицинского изделия; — большое число сигналов тревоги, приводящих пользователя в замешательство; — сообщение о таком большом числе остаточных рисков, что оператору сложно понять, какие из них являются действительно значимыми; — слишком сложные процедуры применения медицинского изделия, противоречащие его предусмотренному применению; — выполнение мер по управлению риском, противоречащих предусмотренному применению (например, уменьшение мощности электрохирургического устройства до уровня ниже эффективного). Экономическая осуществимость отражает способность изготовителя уменьшить риск, не делая разработку и изготовление медицинского изделия экономически невыгодным проектом. Принятые решения обязательно должны базироваться на оптимальном соотношении между допустимостью рисков и пригодностью медицинского изделия для лечения и диагностики. Материальные затраты и пригодность медицинского изделия рассматривают при принятии решения о практической осуществимости уменьшения рисков, когда речь идет о сохранении или улучшении состояния здоровья пациента. Однако экономическую осуществимость не следует использовать как обоснование допустимости ненужного риска. Например, экономическая осуществимость является спорной при рассмотрении необходимости дублирования каждого критичного компонента дефибриллятора. Обычно следует уменьшать риски, незначительно превышающие критерии, установленные изготовителем в отношении допустимости риска, даже при условии существенных затрат. Если уровень риска приближается к «незначительному», то дальнейшее уменьшение риска может не понадобиться, если только оно не может быть легко достигнуто. В некоторых случаях (например, для защиты от радиации) применяют ALARP-подход. При этом вместо практической осуществимости принимают во внимание достижимость, что в действительности означает принятие во внимание только технической осуществимости и игнорирование экономической осуществимости. D.8.5. Пример
На рисунке D.6 приведен пример матрицы риска, где область допустимого риска матрицы имеет дальнейшее подразделение. Риски, количественное значение которых определено (, , , …), занесены в соответствующие элементы матрицы.

Условные обозначения:
— темно-серый цвет — недопустимый риск; — светло-серый цвет — необходимо исследовать возможности дальнейшего уменьшения риска; — белый цвет — незначительный риск

Рисунок D.6. Пример матрицы оценивания риска по трем критериям

Приложение E
(справочное)

ПРИМЕРЫ ОПАСНОСТЕЙ, ПРОГНОЗИРУЕМЫХ ПОСЛЕДОВАТЕЛЬНОСТЕЙ СОБЫТИЙ И ОПАСНЫХ СИТУАЦИЙ

E.1. Общие положения
Требование к изготовителю составить перечень известных и прогнозируемых опасностей, связанных с медицинским изделием, как для нормальных условий, так и для условий отказа содержится в 4.3. Требование к изготовителю рассмотреть прогнозируемые последовательности событий, следствием которых может стать возникновение опасной ситуации и причинение вреда, содержится в 4.4. Согласно определениям данных терминов опасность не может привести к причинению вреда до тех пор, пока последовательность событий или другие обстоятельства (в том числе условия нормального применения) не приведут к возникновению опасной ситуации. На данном этапе риск может быть оценен путем определения тяжести и вероятности причинения вреда, в который могла бы развиться опасная ситуация (см. рисунок E.1).

Условные обозначения:
— — вероятность возникновения опасной ситуации; — — вероятность возникновения опасной ситуации, ведущей к причинению вреда

Рисунок E.1. Схема взаимосвязи между опасностью, последовательностью событий, опасной ситуацией и вредом

Хорошей отправной точкой для составления перечня опасностей является анализ опыта работы с такими же или подобными видами изделий. При анализе следует учитывать собственный опыт изготовителя, а также опыт других изготовителей, нашедший отражение в базе данных нежелательных событий, публикациях и других доступных источниках. Данный вид анализа очень полезен для идентификации и составления перечня типичных опасных ситуаций и связанных с ними возможных рисков для рассматриваемого изделия. Далее перечень опасных ситуаций и такие вспомогательные средства, как перечень примеров из таблицы E.1, можно использовать для составления первоначального перечня опасностей. Следующим шагом является идентификация некоторых последовательностей событий, которые вместе с опасностями могут привести к возникновению опасных ситуаций и причинению вреда. Т.к. многие опасности могут никогда не причинить вред и поэтому их можно далее не рассматривать, то полезно проводить анализ, начиная с вреда, который медицинское изделие действительно может причинить, и далее следовать в обратном направлении. Однако, несмотря на полезность такого подхода, следует признать, что подобный анализ не является совершенным. Многие последовательности событий возможно идентифицировать только при систематическом применении методов анализа риска, описанных в Приложении G. Анализ и идентификация в дальнейшем усложняются из-за необходимости учета многих событий и обстоятельств, подобных приведенным в таблице E.2. Таким образом, для завершения всестороннего анализа необходимо использовать более чем один метод анализа риска, а иногда и дополнительные методы. Таблица E.3 содержит примеры взаимосвязи между опасностями, последовательностями событий, опасными ситуациями и вредом. Несмотря на то что составление перечня опасностей, опасных ситуаций и последовательностей событий желательно завершить на ранних стадиях процесса проектирования и разработки, для того чтобы облегчить управление риском, на практике идентификация и составление перечня — это непрерывная деятельность, которая продолжается, включая постпроизводство. Настоящее Приложение содержит неполный перечень возможных опасностей, связанных с различными медицинскими изделиями (таблица E.1), а также перечень инициирующих событий и обстоятельств (таблица E.2), которые могут привести к возникновению опасных ситуаций, а те, в свою очередь, — к причинению вреда. Таблица E.3 содержит логическую последовательность примеров того, как опасность может развиться в опасную ситуацию, а опасная ситуация — в причинение вреда через последовательность событий или обстоятельств. Понимание возможности развития опасности в опасную ситуацию является важным для определения вероятности причинения и тяжести вреда. Целью процесса является составление как можно более исчерпывающего перечня опасных ситуаций. Идентификация опасностей и последовательностей событий является средством достижения данной цели. Перечни, содержащиеся в таблицах настоящего Приложения, могут применяться для содействия в идентификации опасных ситуаций. Для проведения надлежащего анализа изготовитель должен сам определить, что считать опасностью. E.2. Примеры опасностей
Перечень, приведенный в таблице E.1, можно использовать как помощь в идентификации связанных с медицинским изделием опасностей, которые в итоге могут привести к причинению вреда пациенту или другим лицам.

Таблица E.1

Примеры опасностей

Примеры энергетических опасностей
Примеры биологических и химических опасностей Примеры эксплуатационных опасностей
Примеры информационных опасностей
Опасности, связанные с электромагнитной энергией: — сетевое напряжение;
— токи утечки:
— ток утечки на корпус;
— ток утечки на землю;
— ток утечки на пациента;
— электрические поля;
— магнитные поля
Опасности, связанные с энергией излучения: — ионизирующее излучение;
— неионизирующее излучение
Биологические опасности:
— бактерии;
— вирусы;
— прочие возбудители заболеваний (например, прионы); — повторная или перекрестная инфекция
Химические опасности:
— воздействие на дыхательные пути, ткани, окружающую среду или имущество, например, на инородные субстанции: Опасности, связанные с функционированием: — неправильные или ненадлежащие результаты или функционирование; — некорректные измерения;
— ошибки при передаче данных;
— утрата или ухудшение функции
Опасности, связанные с ошибками применения: — недостаток внимания;
Опасности, связанные с маркировкой:
— недостаточно полные инструкции по эксплуатации; — ненадлежащее описание эксплуатационных характеристик; — ненадлежащее описание предусмотренного применения; — ненадлежащая информация об ограничениях Опасности, связанные с рабочими инструкциями: Опасности, связанные с тепловой энергией: — высокие температуры;
— низкие температуры
Опасности, связанные с механической энергией: — сила тяжести:
— при падении;
— в подвешенном состоянии;
— вибрация;
— накопленная энергия;
— кислотами или основаниями;
— отходами;
— загрязняющими веществами;
— добавками или вспомогательными веществами; — чистящими и дезинфицирующими средствами, тестирующими веществами; — продуктами распада;
— медицинскими газами;
— анестетиками
— забывчивость;
— незнание правил;
— недостаточность знаний;
— нарушение установленного порядка
— ненадлежащая спецификация на принадлежности, применяемые совместно с медицинским изделием; — ненадлежащие спецификации на проверочные испытания перед применением медицинского изделия; — слишком сложные рабочие инструкции
— наличие движущихся частей;
— сила скручивания, усилие сдвига и сила растяжения; — перемещение пациента и придание ему требуемого положения; — акустическая энергия:
— ультразвуковая энергия;
— инфразвуковая энергия;
— звук;
— вливание жидкости под высоким давлением Опасности, связанные с биосовместимостью: — токсичность химических составляющих, например: — аллергенность/раздражающее действие;
— пирогенность

Опасности, связанные с предупреждениями: — о побочных эффектах;
— об опасностях, связанных с повторным применением медицинских изделий однократного применения Опасности, связанные с требованиями к техническому обслуживанию и текущему ремонту

E.3. Примеры инициирующих событий и обстоятельств Для идентификации прогнозируемых последовательностей событий часто полезно проанализировать их причины, а именно инициирующие события и обстоятельства. В таблице E.2 приведены примеры инициирующих событий и обстоятельств, разделенных на категории. Несмотря на то что данный перечень не является исчерпывающим, он содержит много разных видов инициирующих событий и обстоятельств, которые необходимо учитывать при идентификации прогнозируемых последовательностей событий для рассматриваемого медицинского изделия.

Таблица E.2

Примеры инициирующих событий и обстоятельств

Категория
Примеры инициирующих событий и обстоятельств Недостаточно подробные требования
Ненадлежащая спецификация на:
— параметры конструкции;
— эксплуатационные параметры;
— эксплуатационные требования;
— требования к обслуживанию (например, к текущему ремонту, переработке); — утилизацию
Производственные процессы
Недостаточное управление изменениями производственных процессов. Недостаточное управление информацией о материалах/совместимости материалов. Недостаточное управление производственными процессами. Недостаточное управление субподрядчиками Транспортирование и хранение
Ненадлежащее упаковывание.
Загрязнение или изнашивание (порча).
Ненадлежащие условия окружающей среды.
Факторы окружающей среды
Физические (тепло, давление, время).
Химические (коррозия, старение материалов, загрязнение). Электромагнитные поля (например, чувствительность к электромагнитным помехам). Недостаточное энергоснабжение.
Недостаточная подача хладагента
Очистка, дезинфекция и стерилизация
Отсутствие или недостаточно подробные требования к валидированным процедурам очистки, дезинфекции и стерилизации. Ненадлежащее проведение очистки, дезинфекции и стерилизации Вывод из эксплуатации и утилизация
Отсутствие информации или недостаточная информация. Ошибка применения
Химический состав
Биологический распад.
Биологическая совместимость.
Отсутствие информации или недостаточно подробные технические требования. Ненадлежащее предупреждение об опасностях, связанных с неправильным химическим составом. Ошибки применения
Человеческий фактор
Возможные ошибки применения, обусловленные дефектами конструкции, например: — недостаточно четкие инструкции по применению или их отсутствие; — сложная или недостаточно четкая система управления; — неоднозначное или неясное состояние изделия; — неправильная или нечеткая визуализация установочных параметров, результатов измерений или другой информации; — неправильное представление результатов; — недостаточные видимость, слышимость и тактильность; — ненадлежащее расположение элементов управления действиями или ненадлежащее представление информации о фактическом состоянии; — режимы работы или расположение элементов управления, противоречащие имеющемуся оборудованию; — применение медицинского изделия неквалифицированным/необученным персоналом; — недостаточное предупреждение о побочных эффектах; — недостаточное предупреждение об опасностях повторного применения медицинских изделий однократного применения; — неточные измерения и другие метрологические аспекты; — несовместимость с расходными материалами/принадлежностями/другими медицинскими изделиями; — промахи, упущения и заблуждения
Режим отказа
Внезапная потеря электрической или механической целостности. Ухудшение функциональных свойств (например, постепенная окклюзия магистралей для жидкости и газа, изменение гидравлического сопротивления, электропроводности) как результат старения, износа и многократного применения изделия. Отказ вследствие усталости

E.4. Примеры взаимосвязей между опасностями, прогнозируемыми последовательностями событий, опасными ситуациями и вредом Таблица E.3 демонстрирует взаимосвязь между опасностями, прогнозируемыми последовательностями событий, опасными ситуациями и вредом в упрощенном виде. Другой обобщенный пример последовательности событий, включающей косвенные риски, представлен для медицинских изделий для диагностики in vitro на рисунке H.1 (Приложение H). Следует помнить, что одна опасность может причинить несколько видов вреда, а более чем одна последовательность событий могут способствовать возникновению опасной ситуации. Для проведения надлежащего анализа необходимо установить, в чем заключается опасная ситуация. В некоторых обстоятельствах примером опасной ситуации может быть снятие кожуха с устройства, находящегося под высоким напряжением, тогда как при других обстоятельствах примером опасной ситуации можно считать непосредственный контакт человека с устройством, находящимся под высоким напряжением.

Таблица E.3

Взаимосвязь между опасностями, прогнозируемыми последовательностями событий, опасными ситуациями и вредом

Опасность
Прогнозируемая последовательность событий Опасная ситуация
Вред
Электромагнитная энергия (сетевое напряжение) Электродный кабель случайно включен в сетевую розетку На электродах появилось сетевое напряжение Серьезное возгорание.
Фибрилляция сердца.
Летальный исход
Химическая опасность (летучий растворитель) Неполная очистка летучего растворителя, использованного при изготовлении изделия. Переход остатка растворителя в газовое состояние при температуре тела Образование пузырьков газа в крови во время диализа Газовая эмболия.
Повреждение головного мозга.
Летальный исход
Биологическая опасность (бактериальное заражение) Ненадлежащие инструкции по обеззараживанию наркозных трубок многократного применения. Использование загрязненных наркозных трубок Высвобождение бактерий и попадание их в дыхательные пути пациента во время анестезии Бактериальная инфекция.
Летальный исход
Электромагнитная энергия (ESD — электростатический заряд) Пациент, имеющий электростатический заряд, касается инфузионного насоса. Наличие ESD приводит к отказу насоса и системы сигнализации насоса. Отсутствует подача инсулина пациенту
Незнание пациента с высоким уровнем сахара в крови о прекращении подачи инсулина Незначительное повреждение органов.
Помутнение сознания.
Кома, летальный исход
Ненадлежащее функционирование (нет выхода электроэнергии) Истечение срока службы элемента питания имплантируемого дефибриллятора. Слишком большой интервал между клиническими обследованиями При возникновении аритмии может не последовать разряд дефибриллятора Летальный исход

Приложение F
(справочное)

ПЛАН МЕНЕДЖМЕНТА РИСКА

F.1. Общие положения
План менеджмента риска может представлять собой самостоятельный документ или быть связан с другими документами, например с документами системы менеджмента качества. Он может также содержать ссылки на другие документы, что соответствует требованиям, установленным в 3.4. Структура и степень детализации плана должны быть сопоставимы с уровнем риска, связанным с рассматриваемым медицинским изделием. Требования, установленные в 3.4, являются минимальным набором требований к плану менеджмента риска. Изготовители могут включать в план менеджмента риска другие элементы, такие, как календарный план, средства анализа риска или обоснование установленных критериев допустимости риска. F.2. Область применения плана
В области применения идентифицируют и описывают медицинское изделие и стадии его жизненного цикла, для которых применим каждый элемент плана. Все элементы процесса менеджмента риска связаны с жизненным циклом медицинского изделия, установленным изготовителем. Некоторые элементы процесса менеджмента риска будут присутствовать на разных стадиях процессов жизненного цикла изделия, установленных изготовителем (см. [3]), например, при управлении проектированием и разработкой. Остальные элементы проявятся на других стадиях жизненного цикла, вплоть до вывода изделия из эксплуатации. В плане менеджмента риска эта связь для рассматриваемого медицинского изделия установлена непосредственно или посредством ссылок на другие документы. Несмотря на необходимость планирования всех видов деятельности по менеджменту риска, изготовитель может иметь несколько планов для разных стадий жизненного цикла медицинского изделия. Давая пояснения относительно области применения каждого плана, можно подтвердить, что планом менеджмента риска охвачен весь жизненный цикл медицинского изделия. F.3. Распределение ответственности и полномочий В плане менеджмента риска необходимо идентифицировать сотрудников, ответственных за выполнение конкретных видов деятельности по менеджменту риска, например: проверяющего(их), эксперта(ов), независимого(ых) специалиста(ов) по верификации, лицо, имеющее право утверждения (см. 3.2). Распределение полномочий может быть включено в матрицу распределения ресурсов, разработанную для стадии проектирования и разработки. F.4. Требования к анализу деятельности по менеджменту риска В плане менеджмента риска следует подробно описать, как и когда будет проводиться анализ деятельности по менеджменту риска применительно к конкретному медицинскому изделию. Требования к данному анализу могут быть частью требований к анализу системы менеджмента качества (см. [3], 7.3.4). F.5. Критерии допустимости риска, в том числе в тех случаях, когда вероятность причинения вреда не может быть определена Критерии допустимости риска разрабатывают исходя из политики изготовителя в отношении определения допустимого риска [см. D.4 (Приложение D)]. Критерии допустимости риска могут быть частью разработанной изготовителем системы менеджмента качества, на которую могут быть ссылки в плане менеджмента риска (см. [3], 7.1). F.6. Деятельность по верификации
План менеджмента риска устанавливает процедуры проведения двух разных верификаций согласно требованиям настоящего стандарта [см. также A.2.6.3 (Приложение A)]. Верификация результативности мер по управлению риском может потребовать сбора клинических данных, данных по эксплуатационной пригодности и т.п. (см. также 2.28). План менеджмента риска может включать подробное описание данного вида деятельности по верификации или ссылку на планы по другим видам деятельности по верификации. F.7. Метод(ы) получения постпроизводственной информации Метод(ы) получения постпроизводственной информации может быть частью установленных процедур системы менеджмента качества (см. [3], 8.2). Изготовителям следует установить универсальные процедуры сбора информации из таких источников, как пользователи, обслуживающий персонал, обучающий персонал, сообщения об инцидентах и обратная связь с пользователями. В большинстве случаев достаточно ссылки на процедуры системы менеджмента качества, однако любые специальные требования к медицинскому изделию следует внести непосредственно в план менеджмента риска. План менеджмента риска должен включать принятые на основе анализа риска документированные решения по способу наблюдения, пригодному для сбора постпроизводственной информации о медицинском изделии, например, необходимо ли наблюдение на основе обратной связи или же требуется активное наблюдение. План менеджмента риска должен также включать подробное описание предусмотренных клинических исследований.

Приложение G
(справочное)

ИНФОРМАЦИЯ О МЕТОДАХ АНАЛИЗА РИСКА

G.1. Общие положения
Настоящее Приложение содержит руководящие указания в отношении некоторых доступных методов анализа риска, применяемых согласно 4.3. Данные методы дополняют друг друга, и может возникнуть необходимость в использовании нескольких из них. Основной принцип анализа риска заключается в поэтапном анализе последовательности событий. Предварительный анализ опасностей (Preliminary Hazard Analysis — PHA) — это метод, применяемый на ранних стадиях процесса разработки для идентификации опасностей, опасных ситуаций и событий, которые могут привести к причинению вреда, когда конструкция медицинского изделия известна лишь в общем виде. Анализ диагностического дерева неисправностей (Fault Tree Analysis — FTA) — это метод, который может быть особенно полезен для обеспечения безопасности на ранних стадиях разработки медицинского изделия в целях идентификации и установления приоритета опасностей и опасных ситуаций, а также для анализа нежелательных событий. Анализ характера и последствий отказов (Failure Mode and Effect Analysis — FMEA) и анализ характера, последствий и критичности отказов (Failure Mode, Effects and Criticality Analysis — FMECA) являются методами, пригодными для систематической идентификации влияния и последствий отказов отдельных компонентов; эти методы больше подходят для практически завершенных конструкций. Исследование опасностей и эксплуатационной пригодности (Hazard and Operability Study — HAZOP) и анализ опасностей в критических контрольных точках (Hazard Analysis on Critical Control Points — HACCP) — это методы, обычно применяемые на более поздних стадиях разработки медицинского изделия для верификации, а затем для оптимизации концепций проекта или внесения изменений. G.2. Предварительный анализ опасностей (PHA) Предварительный анализ опасностей (PHA) — это индуктивный метод анализа, целью которого является идентификация опасностей, опасных ситуаций и событий, которые могут привести к причинению вреда определенному виду деятельности, устройству или системе. Чаще всего данный метод применяют на ранней стадии разработки проекта, когда имеется недостаточно информации о деталях конструкции или производственных процессах; зачастую PHA определяет направление дальнейших исследований. Он может быть полезен при анализе действующих систем или установлении приоритета опасностей в условиях, когда обстоятельства препятствуют применению другого метода. При использовании PHA составляют перечень опасностей и связанных с ними опасных ситуаций с учетом следующих факторов:

1. применяемые или изготавливаемые материалы и их реактивность;
2. применяемое оборудование;
3. производственная среда;
4. проектная схема;
5. взаимодействие компонентов медицинского изделия или системы. В завершение определяют вероятность несчастного случая, выполняют оценивание возможной травмы или возможного ущерба здоровью по качественным признакам и идентифицируют применимые восстановительные меры. Полученные результаты можно наглядно представить в виде таблиц или древовидных схем. Более подробная информация о процедурах PHA приведена в [8], A.5. G.3. Анализ диагностического дерева неисправностей (FTA) Метод FTA является в первую очередь средством анализа опасностей, идентифицированных с помощью других методов; его начинают с постулата о нежелательном последствии, называемом также «главное событие». Методом дедукции, начиная с главного события, идентифицируют возможные причины или характер неисправностей, вызывающие нежелательные последствия (отказы системы). Каждый раз идентификацию выполняют на все более низком функциональном уровне системы. Следующая за этим поэтапная идентификация нежелательного функционирования системы с последовательным понижением уровней приводит к искомому уровню системы, который обычно содержит источник неисправности или является самым низким уровнем, на котором могут применять меры по управлению риском. Это позволяет установить цепочки событий, с наибольшей вероятностью приводящие к заявленному нежелательному последствию (отказу). Результаты представляются графически — в виде дерева неисправностей. На каждом уровне схемы комбинации видов неисправностей описаны логическими операторами (И, ИЛИ и т.д.). Виды неисправностей, идентифицированные на дереве неисправностей, могут быть связаны с неисправностью аппаратного обеспечения, с человеческим фактором или с любыми другими событиями, ведущими к нежелательным последствиям (отказам). Они не ограничены условиями единичного отказа. Метод FTA позволяет систематически и в то же время достаточно гибко анализировать разные факторы, в том числе человеческий фактор. Данный метод используют при анализе риска в качестве инструмента определения вероятностей отказов или для идентификации единичных или множественных отказов одного вида, приводящих к развитию опасных ситуаций. Графическое представление в виде дерева неисправностей позволяет легко понять поведение системы и входящих в нее факторов, но если дерево неисправностей становится большим, то его обработка может потребовать применения компьютерных систем, что, впрочем, не представляет сложности. Более полная информация о процедурах FTA приведена в [17]. G.4. Анализ характера и последствий отказов (FMEA) Анализ характера и последствий отказов (FMEA) является методом, с помощью которого систематически идентифицируют и оценивают последствия отдельной неисправности (единичного отказа). Это индуктивный метод, при использовании которого отвечают на вопрос: «Что произойдет, если…?». Компоненты анализируют последовательно, один за другим, что в основном соответствует условию единичного отказа. Анализ выполняют в режиме «снизу вверх», т.е. следуя процедуре перехода к очередному, более высокому функциональному уровню медицинского изделия или системы. Метод FMEA не сводится к анализу отказов, являющихся следствием ошибки проектирования компонентов медицинского изделия, но может также включать анализ отказов в процессе изготовления и монтажа компонентов изделия или при применении или ошибочном применении изделия конечным пользователем (применение метода FMEA). Метод FMEA может быть расширен за счет исследования отказов отдельных компонентов, вероятности их возникновения и возможности выявления (до того уровня, когда выявление позволяет применять предупреждающие действия), а также степени тяжести последствий отказов. Анализ характера и последствий отказов (FMEA) может стать анализом характера, последствий и критичности отказов (FMECA). Для выполнения FMECA конструкция медицинского изделия должна быть известна во всех подробностях. Метод FMEA может быть также полезен при рассмотрении ошибок применения. Недостатками данного метода являются трудности его применения при наличии избыточной информации, при включении в анализ действий по ремонту и профилактическому техническому обслуживанию медицинского изделия, а также ограничение данного метода условиями единичного отказа. Более подробная информация о процедурах FMEA приведена в [18]. G.5. Исследование опасностей и эксплуатационной пригодности (HAZOP) Метод исследования опасностей и эксплуатационной пригодности (HAZOP) аналогичен методу FMEA. Исследование опасностей и эксплуатационной пригодности основано на теоретической предпосылке, что инциденты обусловлены отклонениями от проекта или предусмотренного применения. Это систематический метод идентификации опасностей и проблем эксплуатационной пригодности. Он был первоначально разработан для применения в химической промышленности. Поскольку применение метода в химической промышленности сфокусировано на отклонениях от проекта, то существуют возможности его альтернативного использования в области разработки медицинских изделий. Метод HAZOP можно использовать в отношении применения/функционирования медицинских изделий (например, применительно к существующим способам диагностики, лечения или облегчения заболеваний, выступающим в качестве цели проекта) или в отношении процессов, применяемых при изготовлении или профилактическом уходе/техническом обслуживании медицинских изделий (например, стерилизация), которые могут оказывать значительное влияние на их функционирование. Для данного метода характерно:
6. использование группы специалистов, компетентных в области проектирования и применения рассматриваемого медицинского изделия;
7. применение соответствующих ключевых слов (NONE — ничто, никто, нисколько; PART OF — часть чего-либо и т.д.) для идентификации отклонений от нормального применения. Целями данного метода являются: — составление полного описания медицинского изделия и его предусмотренного применения; — систематический анализ каждого аспекта предусмотренного применения медицинского изделия в целях определения причины отклонения от нормальных рабочих условий и утвержденного проекта; — определение последствий таких отклонений и принятие решения о том, могут ли данные последствия привести к возникновению опасностей или создать проблемы с функционированием медицинского изделия. Достижение последней цели особенно важно применительно к процессам, используемым при изготовлении медицинских изделий, когда характеристики медицинского изделия зависят от процесса изготовления. Более подробная информация о процедурах HAZOP приведена в [19]. G.6. Анализ опасностей в критических контрольных точках (HACCP) Анализ опасностей в критических контрольных точках (HACCP) — это систематический метод идентификации, оценивания и управления опасностями. Первоначально он был разработан Национальным агентством по аэронавтике и исследованию космического пространства (NASA) для предупреждения пищевого отравления астронавтов. Метод основан на использовании установленного набора принципов и терминов с определениями. Применительно к медицинским изделиям метод HACCP используют для мониторинга и управления причинами опасностей, связанных с медицинским изделием и инициированных сопутствующими процессами, особенно процессами изготовления. Метод HACCP основан на семи принципах:
8. проведение анализа опасностей согласно 4.3 и идентификация предупреждающих действий согласно 6.2;
9. определение критических контрольных точек (CCPs) согласно 6.2;
10. установление предельно допустимых значений согласно 4.2 и разделу 5;
11. мониторинг каждой критической контрольной точки (CCP) согласно 6.3 и разделу 9;
12. разработка корректирующих действий согласно разделу 9;
13. разработка процедур верификации согласно 6.3 и разделу 9;
14. разработка процедур ведения и хранения записей и других документов согласно 3.5 и разделу 8. Каждое медицинское изделие подвергается опасностям, связанным с его предусмотренным применением. Опасные ситуации могут быть вызваны событиями (причинами или сопутствующими факторами), происходящими на разных стадиях жизненного цикла изделия, таких, как проектирование, изготовление, обслуживание, применение, утилизация и т.д. Примеры некоторых видов опасностей приведены в Приложении E. Залогом результативности HACCP служат непрерывный мониторинг и управление идентифицированными опасностями (принципы HACCP 2, 3 и 4). Изготовитель демонстрирует результативность установленных мер по управлению опасностями (принципы HACCP 5 и 6) посредством разработки документированной схемы процесса, анализа опасностей и плана контроля критических точек (принцип HACCP 7). В системе HACCP в качестве документального подтверждения используют следующие средства ведения записей:
15. блок-схема процесса. Целью блок-схемы является простое и четкое графическое воспроизведение последовательности стадий процесса. Блок-схема необходима для последующей работы по методу HACCP. Она может стать в будущем руководством для тех, кому необходимо будет разобраться в процессе в целях его верификации. Область распространения блок-схемы должна охватывать все стадии процесса, непосредственно управляемые изготовителем;
16. рабочая карта для анализа опасностей. Анализ опасностей включает идентификацию опасностей и вызывающих их причин. Записи по анализу опасностей должны содержать: — идентификацию и перечень тех стадий процесса, на которых возникают значительные опасности; — перечень всех идентифицированных опасностей с указанием их значимости на каждой стадии процесса; — перечень всех предупреждающих действий, необходимых для управления каждой опасностью; — идентификацию всех критических контрольных точек (CCPs), средств их мониторинга и управления ими;
17. план HACCP. План HACCP представляет собой документ в письменной форме, основанный на семи принципах HACCP и описывающий процедуры, которым необходимо следовать для обеспечения управления проектом, изделием, процессом или процедурой. План включает:
    • идентификацию критических контрольных точек и предельно допустимых значений;
    • виды деятельности по мониторингу и непрерывному управлению;
    • идентификацию и мониторинг корректирующих действий, видов деятельности по верификации и ведению записей.

Приложение H
(справочное)

РУКОВОДСТВО ПО МЕНЕДЖМЕНТУ РИСКА МЕДИЦИНСКИХ ИЗДЕЛИЙ ДЛЯ ДИАГНОСТИКИ IN VITRO

H.1. Общие положения
Настоящее Приложение содержит дополнительные руководящие указания по применению менеджмента риска к медицинским изделиям для диагностики in vitro (IVD). Основное внимание уделено менеджменту риска в отношении пациентов на основании применения результатов исследований медицинских изделий для диагностики in vitro. Приведенные примеры не являются исчерпывающими, они предназначены для разъяснения общих принципов и служат отправной точкой при менеджменте риска. Медицинские изделия для диагностики in vitro предназначены для отбора, подготовки и исследования проб, взятых из тела человека. К данным изделиям относят реагенты, приборы, программное обеспечение, изделия для отбора проб и емкости для их хранения, калибраторы, контрольные материалы и соответствующие принадлежности. Перечисленные изделия можно применять как отдельно, так и комбинируя их в систему. Результаты, полученные с помощью медицинских изделий для диагностики in vitro, можно использовать для диагностики заболеваний или других состояний, в том числе состояния здоровья пациента, для восстановления здоровья и облегчения состояния пациента, лечения или предупреждения заболевания, а также для мониторинга лекарственной терапии и определения безопасности донорской крови или донорских органов. Данные изделия могут использовать лица с разным уровнем образования, подготовки и разным практическим опытом, а также в разной окружающей среде и при разной степени управления окружающей средой. Например, одни медицинские изделия для диагностики in vitro предназначены для применения специалистами в медицинских лабораториях, другие — медицинскими работниками на местах, третьи — непрофессиональными пользователями в домашних условиях. С одной стороны, результаты проведенных в лаборатории IVD-исследований передают врачу, который интерпретирует данные и ставит диагноз, проводит лечение или наблюдает пациента; с другой стороны, IVD-исследования может выполнять сам пациент, когда использует результаты исследований для наблюдения за состоянием своего здоровья и последующего лечения. Ввиду многообразия медицинских изделий для диагностики in vitro и их предусмотренного применения настоящие руководящие указания можно применять не во всех случаях. В отношении медицинских изделий для диагностики in vitro, предназначенных для самотестирования, термины «пациент» и «непрофессиональный пользователь» будут взаимозаменяемыми, хотя могут обозначать и разных пользователей (например, определение уровня сахара в крови у ребенка, страдающего диабетом, может провести его родственник). Если используют термин «врач», то следует понимать, что любой медицинский работник также может запрашивать, получать, интерпретировать результаты in vitro-исследований, проведенных в лаборатории, и действовать на их основании. Медицинские изделия для диагностики in vitro потенциально могут способствовать причинению вреда пациенту. Ошибочные или запоздалые результаты могут привести к ошибочным или запоздалым медицинским решениям и действиям, которые могут навредить пациенту. Ошибочные результаты, полученные при применении медицинских изделий для диагностики in vitro, предназначенных для скрининга переливания крови и трансплантации органов, потенциально могут причинить вред реципиентам крови или органов. Ошибочные результаты, полученные при применении медицинских изделий для диагностики in vitro, предназначенных для выявления инфекционных заболеваний, могут представлять потенциальную опасность для общественного здоровья. На рисунке H.1 представлена одна из моделей рисков применения медицинских изделий для диагностики in vitro в лабораторных условиях. В этом примере отказ системы менеджмента качества (СМК) изготовителя (например, на стадии проектирования, разработки, изготовления, упаковывания, маркирования, реализации или обслуживания) инициирует последовательность событий, которая начинается с неисправности или ненадлежащего функционирования медицинского изделия для диагностики in vitro. Если отказ медицинского изделия происходит в медицинской лаборатории, то это приводит к ошибочным результатам исследований. Если результат не идентифицирован в лаборатории как ошибочный, то он попадает к медицинскому работнику. Если медицинский работник также не идентифицирует результат как ошибочный, то это может привести к неправильному диагнозу и создать опасную ситуацию для пациента. Врач применяет результаты IVD-исследований совместно с другой доступной медицинской информацией, для того чтобы оценить состояние здоровья пациента, поставить диагноз или назначить лечение. В некоторых случаях результаты in vitro-исследований могут быть главным или даже единственным основанием для принятия клинического решения. Вероятность причинения вреда пациенту складывается из вероятностей наступления каждого события, показанного на рисунке H.1. Каждая отдельная вероятность наступления события частично компенсируется вероятностью обнаружения опасности или опасной ситуации изготовителем, лабораторией или врачом, что позволяет вмешаться и предотвратить причинение вреда пациенту. Фактическая последовательность событий будет зависеть от конкретного медицинского изделия для диагностики in vitro и его применения.

Рисунок H.1. Модель рисков применения медицинского изделия для диагностики in vitro в лабораторных условиях

На рисунке H.1 видно, что ошибочные или запоздалые результаты могут быть получены в лаборатории, например, вследствие несоблюдения процедур, графиков технического обслуживания или калибровки, игнорирования предупреждений и предостережений. События, которые могут привести к причинению вреда пациенту, также могут быть инициированы в лаборатории. Поэтому признана необходимость уменьшения числа ошибок с помощью применения процесса менеджмента риска к медицинской лаборатории, а информация по безопасности, получаемая на выходе процесса менеджмента риска изготовителя, может стать входом процесса менеджмента риска применительно к лаборатории. H.2. Анализ риска
H.2.1. Идентификация предусмотренного применения H.2.1.1. Общие положения
Медицинские изделия для диагностики in vitro, предназначенные для лабораторных исследований или исследований на месте проведения лечения, имеют двух пользователей: медицинского работника, проводящего исследование, и медицинского работника, получающего результаты, интерпретирующего их и действующего на их основании. В случае IVD-изделия для самотестирования пациент может быть единственным пользователем. При идентификации предусмотренного применения следует рассматривать заявленные цели изготовителя в отношении обоих вариантов применения: 1) применение IVD-изделия для получения результатов исследования; 2) применение результатов исследования для диагностики, лечения или наблюдения за пациентом. В настоящем Приложении применены следующие термины с соответствующими определениями: — оператор — лицо, проводящее in vitro-исследования; данное лицо может быть как сотрудником лаборатории, так и медицинским работником или непрофессиональным пользователем с минимальной подготовкой или ее отсутствием; — медицинский работник — лицо, запрашивающее, получающее результаты исследований или действующее на основе данных результатов от имени пациента; медицинским работником является врач, медсестра, фельдшер «скорой помощи» или любое другое лицо, принимающее клиническое решение на основе результатов IVD-исследований. H.2.1.2. Предусмотренное применение
Предусмотренное применение медицинского изделия для диагностики in vitro может включать требования к измерительной системе, анализируемым пробам (образцам), лабораторному оборудованию, матрице проб, процедуре исследования (анализ по качественным, полуколичественным или количественным признакам), оператору и месту применения. Например, может возникнуть необходимость в исследовании содержания хорионического бета-гонадотропина человека (-hCG) в образцах сыворотки, плазмы крови или мочи. Не каждая процедура исследования -hCG имеет те характеристики, которые соответствуют всем трем видам матрицы проб. H.2.1.3. Показания к применению
Показания к применению включают медицинское применение и определение популяций пользователей, для которых предназначено медицинское изделие для диагностики in vitro. Например, результаты исследования содержания -hCG можно использовать для подтверждения беременности, скрининга беременных женщин на наличие у плода синдрома Дауна, а также для мониторинга некоторых форм рака. Каждое медицинское применение может выдвигать разные требования к чувствительности, специфичности, точности и погрешности измерений. H.2.2. Идентификация возможных ошибок применения H.2.2.1. Ошибки применения
Ошибки применения включают действия, не предусмотренные изготовителем, такие, как ускорение процедур, попытки оптимизации и импровизации, а также невыполнение действий, предусмотренных изготовителем и описанных в инструкциях по применению. H.2.2.2. Примеры возможных ошибок применения со стороны сотрудников лаборатории Ниже приведены примеры возможных ошибок применения в лабораторных условиях. Данные примеры являются показательными, но не исчерпывающими: — применение медицинского изделия для диагностики in vitro с ненадлежащим калибратором, реагентом, прибором или анализируемым образцом; — попытка оптимизации процедуры исследования для улучшения эксплуатационных характеристик; — сокращение процедуры исследования (ускорение процедуры); — невыполнение технического обслуживания прибора; — неспособность или невозможность осуществления мер по обеспечению безопасности; — функционирование в неблагоприятных условиях окружающей среды. H.2.2.3. Примеры возможных ошибок применения со стороны медицинского персонала Ниже приведены примеры возможных ошибок применения со стороны медицинского персонала. Данные примеры являются показательными, но не исчерпывающими: — применение результатов in vitro-исследования для скрининга населения на наличие заболевания, в то время как процедура исследования предназначена для диагностики данного заболевания (эксплуатационные характеристики IVD-изделия могут не соответствовать задаче скрининга населения); — применение результатов IVD-исследования для диагностики заболевания, в то время как процедура исследования предназначена для наблюдения за состоянием здоровья (эксплуатационные характеристики IVD-изделия могут не соответствовать задачам диагностики);

• применение результатов IVD-исследования для нового способа медицинского применения, не заявленного изготовителем (эксплуатационные характеристики IVD-изделия могут оказаться непригодными для нового способа клинического применения). H.2.2.4. Примеры возможных ошибок применения пациентами при самотестировании Ниже приведены примеры возможных ошибок применения пациентами при самотестировании. Эти примеры являются показательными, но не исчерпывающими:
• использование недостаточного объема образца;
• неспособность правильно вставить модуль с реагентом;
• разделение реагентных стрипов (для уменьшения материальных затрат);
• неспособность или невозможность осуществления мер по обеспечению безопасности;
• хранение реагента в ненадлежащих условиях. H.2.3. Идентификация характеристик, относящихся к безопасности H.2.3.1. Общие положения Помимо химических, механических, электрических и биологических характеристик и наряду с другими медицинскими изделиями медицинские изделия для диагностики in vitro имеют эксплуатационные характеристики, определяющие точность результатов исследования. Неспособность данных медицинских изделий соответствовать эксплуатационным характеристикам, необходимым для конкретного медицинского применения, может привести к созданию опасной ситуации и соответственно риска для пациентов. H.2.3.2. Характеристики процедур исследования по количественным признакам Процедуры исследования по количественным признакам предназначены для определения количества или концентрации анализируемого вещества (аналита). Результаты отмечают на интервальной шкале. Основными аналитическими характеристиками процедур исследования по количественным признакам являются точность (неточность), погрешность (систематическая ошибка оценки, обусловленная субъективным фактором или неточностью прибора), специфичность анализа и диапазон количественного определения. Эксплуатационные требования зависят от вида медицинского применения. Ошибочно высокий или ошибочно низкий результат может привести к неправильному диагнозу или запоздалому лечению, а последующий вред, причиняемый пациенту, может зависеть от концентрации анализируемого вещества и значения систематической погрешности. H.2.3.3. Характеристики процедур исследования по качественным признакам Процедуры исследования по качественным признакам предназначены только для выявления присутствия или отсутствия аналита. Результаты процедур классифицируют как положительные, отрицательные или неопределенные. К характеристикам процедур исследования по качественным признакам обычно относят диагностическую чувствительность и специфичность. Положительный результат при отсутствии аналита или отрицательный результат при наличии аналита может привести к постановке неправильного диагноза или запоздалому лечению и причинению вреда пациенту. H.2.3.4. Характеристики функциональной надежности Если лечащему врачу необходимы результаты in vitro-исследования для принятия срочного клинического решения, например, о направлении пациента в отделение интенсивной терапии, то своевременность результатов может быть так же важна, как и их точность. Невозможность получения результата, когда он необходим, может привести к созданию опасной ситуации. H.2.3.5. Дополнительная информация о пациенте В некоторых случаях для правильной интерпретации результатов исследования могут потребоваться демографические данные пациента, а также данные о пробе или ее исследовании. Примерами таких данных, вводимых вручную лаборантом-аналитиком или автоматически с помощью лабораторной компьютерной системы, являются идентификация пациента, идентификация пробы, вид пробы, описание пробы, единицы измерения, образцовый интервал, возраст, пол и генетические факторы. Если медицинское изделие для диагностики in vitro спроектировано так, чтобы вместе с результатами исследования сообщать дополнительную информацию (т.е. является интерпретирующим), то неспособность изделия выдать правильную информацию совместно с результатами исследования может нарушить правильность интерпретации данных результатов и привести к созданию опасной ситуации. H.2.4. Идентификация известных и прогнозируемых опасностей H.2.4.1. Опасности для пациентов С точки зрения пациента, результат IVD-исследования представляет собой опасность, если он может привести к несоответствующему медицинскому вмешательству, следствием которого может стать причинение вреда здоровью или смерть, или к невозможности оказать медицинскую помощь, которая могла бы предотвратить причинение вреда здоровью или смерть. Ошибочный или запоздалый результат IVD-исследования может быть обусловлен ненадлежащим функционированием медицинского изделия для диагностики in vitro, что является инициирующей опасностью в прогнозируемой последовательности событий, приводящей к созданию опасной ситуации. Идентификация опасностей и последовательностей событий помогает изготовителю в составлении подробного перечня опасных ситуаций. В процессе анализа риска изготовитель устанавливает, что именно необходимо рассматривать как опасность. Как показано на рисунке H.1, опасная ситуация может возникнуть, если медицинский работник получает ошибочный результат исследования и принимает решения на его основании. Опасная ситуация может также возникнуть в отсутствие результата, когда он необходим. В случае с изделиями для самотестирования опасная ситуация может возникнуть при получении ошибочного результата пациентом или отсутствии результата, когда он необходим. При проведении исследования по количественным признакам результат можно рассматривать как ошибочный, если разница по сравнению с правильным значением превышает предельное значение, основанное на клинической пользе от применения медицинского изделия. Клиническая значимость неправильного результата может зависеть от величины разницы между измеренным и правильным значениями, а также от физиологического состояния пациента (например, наличия у него гипогликемии или гипергликемии). При проведении исследования по качественным признакам, когда может быть получен только положительный или отрицательный результат (например, исследования на ВИЧ или на беременность), данный результат является также либо верным, либо ошибочным. Следующие опасности могут обусловить неправильную диагностику и возможность причинения вреда или запоздалое медицинское вмешательство:
• ошибочные результаты (см. H.2.3.2 и H.2.3.3);
• запоздалые результаты (см. H.2.3.4);
• ошибочная информация, сообщаемая прибором в дополнение к результату исследований (см. H.2.3.5). H.2.4.2. Взаимосвязь с эксплуатационными характеристиками Необходимо оценивать несоответствие любой из эксплуатационных характеристик, относящихся к безопасности (см. H.2.3), предъявляемым изготовителем требованиям, для того чтобы определить возможность создания опасной ситуации. Методы анализа опасностей, такие, как предварительный анализ опасностей (Preliminary Hazard Analysis — PHA), анализ диагностического дерева неисправностей (Fault Tree Analysis — FTA), анализ характера и последствий отказов (Failure Mode and Effect Analysis — FMEA) и анализ опасностей в критических контрольных точках (Hazard Analysis on Critical Control Points — HACCP), описаны в Приложении G. H.2.4.3. Идентификация опасностей в условиях отказа При идентификации IVD-опасностей в условиях отказа следует рассматривать режимы отказов, которые могут привести к несоответствию эксплуатационных характеристик, требуемых для применения медицинского изделия (например, погрешность, точность, специфичность и т.д.), а именно:
• неоднородность внутри одной серии медицинских изделий;
• несовместимость разных серий медицинских изделий;
• непрослеживаемость значений калибратора;
• невозможность замены калибратора;
• неспецифичность (например, факторы, создающие помехи);
• использование остатков проб или реагентов для нового исследования;
• неточность измерений (связанная с прибором);
• нарушение стабильности (при хранении, транспортировании, применении). При идентификации IVD-опасностей в условиях отказа медицинского изделия следует рассматривать те режимы отказов, которые могут привести к запоздалым результатам при необходимости оказания срочной медицинской помощи, например:
• нестабильность реагентов;
• отказ аппаратного или программного обеспечения;
• ненадлежащее упаковывание. При идентификации IVD-опасностей в условиях отказа медицинского изделия следует рассматривать те режимы отказов, которые могут привести к выдаче ошибочной информации о пациенте, например:
• ошибочные Ф.И.О. или идентификационный номер пациента;
• ошибочная дата рождения или возраст;
• неправильно указанный пол. H.2.4.4. Идентификация опасностей в условиях нормального применения Ошибочные результаты могут появиться также в условиях нормального применения, даже если эксплуатационные характеристики медицинского изделия для диагностики in vitro отвечают требованиям изготовителя. Это может быть следствием недостоверности результатов исследования, биологической вариабельности проб пациентов, выбора границы отсекания или других факторов. Ошибочный результат в условиях нормального применения может привести к созданию опасной ситуации в отношении отдельного пациента, например:
• недостаточно четкое различие между положительными и отрицательными результатами: процедуры исследования по качественным признакам демонстрируют типичные ложно положительные и ложно отрицательные оценки, частично обусловленные погрешностями измерения, связанными с определением подходящей границы отсекания;
• погрешность измерения: современный уровень научно-технического развития может ограничивать точность определения значения параметра медицинскими изделиями для диагностики in vitro (глюкометры, описанные в [20]); если критерии функционирования требуют, чтобы не менее 95% результатов находились в границах установленного диапазона значений, основанного на понятии клинической пользы, то до 5% результатов могут выходить за рамки данного диапазона;
• непредвиденное влияние других элементов (факторов, создающих помехи) в основном анализируемом образце: новые лекарственные средства, биохимические метаболиты, гетерофильные антитела и вещества для подготовки проб могут воздействовать на функциональные характеристики процедуры IVD-исследования;
• естественная гетерогенность аналита: антитела и другие белки в образцах крови являются смесями разных изоформ; известные функциональные характеристики процедуры IVD-исследования могут быть неприменимы ко всем составным частям такой смеси. H.2.4.5. Идентификация опасных ситуаций К опасным ситуациям, создаваемым медицинскими изделиями для диагностики in vitro, относят:
• ложно отрицательный результат анализа на ВИЧ (HIV) или на поверхностный антиген гепатита B (HbsAg) при скрининге переливаемой крови, получаемый банком крови;
• диагностирование лечащим врачом заболевания печени на основе результатов исследования функции печени, которые были искажены под влиянием билирубина;
• ошибочное измерение прибором для самотестирования концентрации сахара в крови (завышенное значение) у больного гипогликемией. H.2.5. Определение риска для пациента H.2.5.1. Общие положения Определение риска основано на определении тяжести и вероятности причинения вреда каждой идентифицированной опасной ситуацией, связанной с медицинским изделием для диагностики in vitro, как в нормальных условиях, так и в условиях отказа. Для получения ошибочного результата IVD-исследования ключевыми определяющими факторами являются: a) вероятность того, что результат будет признан ошибочным, и b) вероятность того, что результат приведет к нежелательному медицинскому воздействию. При получении результатов, ошибочно показывающих, что в медицинском вмешательстве нет необходимости (например, ложно отрицательные результаты или ложно «нормальные» результаты), в процессе оценивания риска следует учитывать: 1) прогноз для невылеченного заболевания; 2) возможность диагностирования данного заболевания другими средствами; 3) последствия для лиц, не являющихся пациентами (перенос возбудителя инфекции или наследственного заболевания, воздействие на плод опасных веществ). При получении результатов, ошибочно показывающих, что требуется медицинское вмешательство (например, ложно положительные результаты или ложно «анормальные» результаты), в процессе оценивания риска следует учитывать: 1) возможный вред от ненадлежащего лечения; 2) возможность лечения другими средствами; 3) последствия для других лиц (исследование или лечение в связи с опасностью инфицирования, диагностирование или лечение наследственного заболевания). H.2.5.2. Определение тяжести вреда Медицинское применение результатов IVD-исследования позволяет определить возможный вред, который может быть причинен пациенту вследствие получения ошибочного результата. Следует рассматривать предусмотренное применение и возможное неправильное применение, описанные в H.2.1 и H.2.2. Для определения тяжести вреда необходимо понимание медицинских последствий применения результатов IVD-исследования, аналитических эксплуатационных требований для каждого случая применения и того, в какой степени клинические решения основаны на результатах IVD-исследования. По этой причине решающее значение имеют надлежащие клинические входные данные для процесса определения риска. H.2.5.3. Определение вероятности причинения вреда Как показано в Приложении E, вероятность причинения вреда при применении медицинского изделия для диагностики in vitro зависит от суммы вероятностей, связанных с последовательностью событий. При применении медицинского изделия для диагностики in vitro в лабораторных условиях, как показано на рисунке H.1, данные вероятности включают:
• вероятность того, что медицинское изделие для диагностики in vitro выдаст ошибочный результат;
• вероятность того, что лаборатория не идентифицирует полученный результат как ошибочный и передаст данный ошибочный результат врачу;
• вероятность того, что лечащий врач не идентифицирует полученный результат как ошибочный и предпримет (или не предпримет) надлежащие действия;
• вероятность того, что пациенту будет причинен вред в результате действия или бездействия лечащего врача. Лаборатория может идентифицировать результат как ошибочный в следующих случаях:
• система управления качеством идентифицировала изменение в процедуре исследования;
• значение измеренного параметра несовместимо с жизнью;
• результат превысил критическое значение, что требует проведения верификации;
• разница по сравнению с предыдущим результатом для данного пациента превысила ожидаемую или возможную величину. При определении вероятности причинения вреда следует учитывать, что не все лаборатории имеют результативные системы обнаружения ошибок, которые в состоянии предотвратить сообщение неправильных результатов. Врач может идентифицировать результат как ошибочный в следующих случаях:
• данный результат физиологически невозможен;
• данный результат не согласуется с состоянием здоровья пациента;
• данный результат вступает в противоречие с другой информацией. Если медицинское изделие для диагностики in vitro применяют за пределами лаборатории, то надлежащие или результативные системы обнаружения ошибок при этом зачастую отсутствуют. Непрофессиональные пользователи могут не знать, какие результаты являются неправдоподобными. Для подобных медицинских изделий для диагностики in vitro примеры, приведенные в данном пункте, следует видоизменить, исключив неприменимые события и вероятности. Для того чтобы определить количественные значения вероятностей причинения вреда, редко имеются достаточные данные. Вопросы, приведенные в H.2.5.4, могут быть полезными для получения качественных и полуколичественных оценок вероятностей. В первую очередь данные вопросы относятся к медицинским изделиям для диагностики in vitro, применяемым в лабораторных условиях, но подобные вопросы могут быть составлены и для других видов медицинских изделий для диагностики in vitro. H.2.5.4. Проблемы, которые необходимо рассмотреть при определении риска для пациента H.2.5.4.1. Вероятность получения ошибочного результата при применении медицинского изделия для диагностики in vitro;
• в предполагаемых условиях отказа;
• в нормальных условиях;
• при обоснованно прогнозируемом неправильном применении. H.2.5.4.2. Вероятность идентификации ошибочного результата IVD-исследования пользователем/лабораторией:
• возможность поставки контрольных материалов вместе с медицинским изделием для диагностики in vitro;
• наличие в составе медицинского изделия элементов управления для выявления неисправности;
• результативность элементов управления при выявлении неисправности;
• наличие других средств обеспечения качества, способных выявить ошибочный результат (например, предельно допустимых значений, проверки достоверности результата);
• возможность для пользователя откорректировать проблему на основании сообщения об ошибке и получить достоверный результат исследования при повторном исследовании. Например, сообщение «Недостаточное количество крови» на дисплее прибора для самотестирования дает пользователю подсказку о необходимости повторного исследования;
• наличие в лаборатории результативной системы обнаружения ошибочных результатов, если медицинское изделие предназначено для применения в лабораторных условиях. H.2.5.4.3. Вероятность того, что ошибочный результат IVD-исследования будет выявлен врачом:
• требуют ли действующие стандарты медицинской практики подтверждающего исследования аналита;
• проводит ли лаборатория подтверждающее исследование положительного результата скринингового исследования автоматически;
• можно ли распознать ошибочный результат исходя из других результатов, признаков, симптомов и медицинского анамнеза пациента;
• подтверждает ли обычно врач результаты, полученные для аналита, с помощью других средств и ставит ли под вопрос результаты, не соответствующие клинической картине заболевания;
• существуют ли другие способы проверки надежности результатов, полученных для аналита, помогающие предотвратить врачебную ошибку;
• является ли исследование единственным основанием для принятия важных клинических решений и в какой мере диагноз основан на результате исследования (т.е. как исследование влияет на принятие клинического решения);
• требует ли ситуация принятия срочного решения в отсутствие возможности получения подтверждающих данных или информации; приводит ли результат исследования непосредственно к принятию клинического решения или к назначению лечения;
• доступны ли альтернативные исследования, например, в центральной лаборатории в случае отказа медицинского изделия на месте оказания медицинской помощи. H.2.5.4.4. Вероятность того, что врач будет действовать (или не сможет действовать) в соответствии с результатом исследования:
• является ли медицинское изделие для диагностики in vitro определяющим фактором в терапии тяжелых состояний, например злокачественных опухолей или опасных для жизни инфекций;
• предназначено ли медицинское изделие для диагностики in vitro для трансфузии, трансплантации или другого медицинского применения, при котором возможно заражение реципиента;
• предназначено ли медицинское изделие для диагностики in vitro для мониторинга жизненно важных функций организма, когда ошибка или промедление могут привести к смерти или тяжелому поражению здоровья пациента. H.2.5.4.5. Вероятность того, что действие или бездействие врача приведет или будет способствовать причинению вреда пациенту:
• является ли действие необратимым, как, например, хирургическая резекция или прерывание беременности;
• в какой мере действие является обратимым;
• в какой мере действие может причинить вред пациенту;
• в какой мере бездействие ведет к летальному исходу или ухудшению состояния здоровья;
• какие физиологические условия способствуют причинению вреда. H.2.5.4.6. Тяжесть причиненного вреда:
• летальный исход;
• поражение, опасное для жизни;
• сокращение ожидаемой продолжительности жизни;
• необратимое ухудшение состояния здоровья;
• стойкое нарушение состояния здоровья;
• постоянное нарушение функции организма или анатомического строения тела;
• поражение, требующее медицинского вмешательства для предупреждения причинения серьезного вреда;
• обратимое ухудшение состояния здоровья;
• незначительная травма (поражение);
• временное ограничение физических возможностей, не требующее медицинского вмешательства;
• временный дискомфорт. H.2.5.5. Информация о риске для медицинских изделий для диагностики in vitro H.2.5.5.1. Базы данных о неблагоприятных событиях Программы контроля медицинских изделий собирают от изготовителей и конечных пользователей данные, включающие примеры нежелательных последствий ошибочных или запоздалых результатов IVD-исследования. Изготовитель может анализировать сообщения о подобных медицинских изделиях для диагностики in vitro, для того чтобы определить их возможное соответствие своим изделиям и идентифицировать ранее не обнаруженные опасности или тенденции. Однако, делая выводы на основании отдельных сообщений, необходимо соблюдать осторожность. Информация в базах данных о неблагоприятных событиях не верифицирована, а отдельные сообщения могут содержать неполные, ошибочные или вводящие в заблуждение данные. H.2.5.5.2. Изучение согласованного заключения экспертов Согласованное заключение экспертов было впервые изучено при классификации воздействия ошибочного определения уровня сахара в крови у пациентов, прибегающих к самоконтролю сахарного диабета. В [21] описан метод систематического исследования для получения клинических входных данных о риске для пациентов. Авторы метода разработали классификацию погрешностей с использованием категорий разной клинической достоверности, смоделированную на основании графического подхода, примененного в [22]. Метод изучения согласованного заключения экспертов, описанный в [21], можно применять и для других измеряемых величин. H.2.5.5.3. Беседы с врачами Традиционным способом получения клинических входных данных о риске для пациента являются беседы с практикующими врачами для определения того: 1) как они применяют результаты IVD-исследования; 2) могут ли они выявить ошибочные результаты; 3) какие действия они могут предпринять при получении ненадлежащих результатов; 4) какие последствия может иметь ненадлежащее медицинское действие. Хотя данный способ является более субъективным по сравнению с методом изучения согласованного заключения экспертов, но можно разработать стратегию проведения беседы, помогающую определить величину систематической погрешности или неточности, представляющую риск для пациентов. H.3. Оценивание риска Глубина оценивания риска должна быть пропорциональна тяжести возможного вреда. Оценивание риска при получении каждого ошибочного результата, идентифицированного как опасный, следует проводить в соответствии с требованиями D.3 и D.4 (Приложение D). H.4. Управление риском H.4.1. Общие положения Тяжесть вреда, причиняемого пациенту, определяется медицинским вмешательством (или его отсутствием), обусловленным результатом IVD-исследования. Способность изготовителя оказывать влияние на тяжесть вреда зависит от конкретного IVD-исследования. Если медицинское вмешательство зависит от значения конкретного физического параметра, например от содержания в крови сахара, электролитов, терапевтических лекарственных средств или конкретных ферментов, то тяжесть вреда может быть уменьшена с помощью мер по управлению риском, предназначенных для уменьшения погрешностей, неточностей и помех. Однако если результат является положительным или отрицательным, то тяжесть вреда, причиняемого пациенту, не может быть уменьшена изготовителем. Риски для пациентов вследствие получения ошибочных результатов IVD-исследования обычно можно уменьшить посредством снижения вероятности их возникновения. Виды деятельности по уменьшению рисков, являющихся следствием ошибочных результатов, должны быть распределены в порядке приоритета согласно иерархии, приведенной в 6.2. В отношении медицинских изделий для диагностики in vitro это означает: a) попытку уменьшить вероятность получения ошибочного результата благодаря внутренней безопасности изделия, обусловленной его конструкцией, улучшению соответствующих эксплуатационных характеристик (например, аналитической и диагностической специфичности, подлинности или точности), что может быть необходимо для обеспечения соответствия результатов медицинским требованиям; b) если внутренняя безопасность изделия, обеспечиваемая проектом и конструкцией, практически неосуществима, то следует предпринять защитные меры для снижения вероятности передачи ошибочного результата врачу или пациенту преимущественно путем выявления таких результатов самим изделием или с помощью процедур управления качеством, предоставляемых вместе с изделием; c) если защитные меры практически неосуществимы, то следует предоставить пользователям информацию по безопасности, например инструкции, предупреждения и другую информацию, необходимую, чтобы избежать опасных ситуаций. Примечания. 1. Предусмотренные для применения отдельно от прибора методы обнаружения возможных рисков, например рекомендованное управление качеством, осуществляемое лабораторией, или рекомендованные подтверждающие исследования, затребованные врачом, следует рассматривать как информацию по безопасности, а не как защитные меры. 2. Минимальная информация, которую должен предоставлять изготовитель с медицинским изделием для диагностики in vitro, определена в нормативных документах и международных стандартах (см. H.4.2.4).

H.4.2. Анализ возможностей управления риском H.4.2.1. Внутренняя безопасность, обеспечиваемая проектом и конструкцией Если медицинское изделие для диагностики in vitro не постоянно соответствует предъявляемым медицинским требованиям, то, возможно, его конструкция может быть изменена во избежание получения ошибочных результатов, например, посредством улучшения при необходимости одной или нескольких нижеследующих характеристик: — точности измерительной системы;
— соответствия значений калибратора нормативным требованиям; — аналитической специфичности IVD-реагентов (например, использования более качественных антител);

• диапазона обнаружения или диапазона предельно допустимых количественных значений;
• надежности прибора (например, возможности предупреждения ошибочных результатов);
• разграничения между положительными и отрицательными пробами;
• автоматизации процедурных этапов, имеющих высокую предрасположенность к ошибкам;
• идентификации положительных проб (например, с помощью штрих-кодов);
• простоты применения (например, посредством изучения человеческого фактора). Подобным образом процесс изготовления можно усовершенствовать, для того чтобы избежать выпуска медицинских изделий для диагностики in vitro, обеспечивающих получение ошибочных результатов (т.е. не соответствующих медицинским требованиям). Анализ опасностей в критических контрольных точках [Hazard Analysis on Critical Control Points — HACCP, см. G.6 (Приложение G)] может помочь идентифицировать элементы процесса изготовления, влияющие на предотвращение изготовления несоответствующей продукции, а именно:
• реагенты с очень большой разницей результатов для разных серий изделий;
• компоненты приборов, влияющие на получение неверных результатов;
• калибраторы со значениями, превышающими технические требования в отношении систематической погрешности;
• контрольные материалы, калибраторы или реагенты, не удовлетворяющие заявленным требованиям к сроку хранения. H.4.2.2. Защитные меры Если улучшение конструкции медицинского изделия для диагностики in vitro является практически неосуществимым, то для выявления условий, приводящих к ошибочным результатам, можно встроить в изделие дополнительные элементы, например:
• средства контроля сохранности для выявления неприемлемых проб (например, гемолизированных);
• устройства для удаления с пробы пены (если устройство для отбора проб снабжено датчиком уровня жидкости) или сгустков фибрина;
• встроенные датчики и средства контроля программного обеспечения для выявления неблагоприятных состояний системы (например, ненадлежащей температуры, отклонения спектрофотометра, встроенного дозирующего устройства);
• встроенные элементы управления для выявления отказа калибратора, реагента или прибора;
• системы сигнализации, сообщения об ошибках или алгоритмы для подавления ненадлежащих результатов;
• алгоритмы достоверности для идентификации недостоверных результатов. Если совершенствование процесса изготовления практически неосуществимо, то для предотвращения выпуска несоответствующей продукции могут понадобиться дополнительные средства управления процессом или более жесткие технические требования, например:
• проверка входных материалов на соответствие техническим требованиям к качеству;
• эксплуатационные испытания в ходе процесса изготовления для выявления несоответствующих компонентов;
• применение контрольных материалов для обеспечения метрологической прослеживаемости калибраторов (см. [23] и [24]);
• эксплуатационные характеристики, удовлетворяющие требованиям пользователей;
• окончательные испытания перед выпуском продукции. H.4.2.3. Информация по безопасности H.4.2.3.1. Эксплуатационные характеристики Руководителям лабораторий и медицинским работникам необходимо знать эксплуатационные характеристики медицинского изделия для диагностики in vitro, для того чтобы определить их соответствие рассматриваемому медицинскому изделию. Данную информацию предоставляет изготовитель. Надежные числовые значения эксплуатационных характеристик позволяют выявить остаточные риски в основные моменты принятия клинического решения и надлежащим образом интерпретировать результаты исследования. Это следующие характеристики:
• аналитическая специфичность (например, интерферирующих или перекрестно реагирующих веществ);
• погрешность (т.е. допустимая систематическая погрешность);
• точность;
• диапазон обнаружения или предельно допустимые количественные значения;
• правильность (сочетание точности и погрешности);
• диагностическая чувствительность (доля правильных положительных результатов исследования у пациентов с заболеваниями);
• диагностическая специфичность (доля правильных отрицательных результатов исследования у пациентов без заболеваний). H.4.2.3.2. Информация, необходимая для предотвращения получения ошибочных результатов Инструкции по применению, процедурные ограничения и требования к окружающей среде помогают пользователю предотвратить получение ошибочных (опасных) результатов, а именно:
• требования к отбору, хранению и подготовке проб;
• вещества, известные как обеспечивающие помехи;
• валидированный измерительный интервал;
• предупреждения в отношении неправильного применения, способствующего получению ошибочных результатов;
• ограничения в отношении некоторых категорий пациентов;
• предупреждения о ненадлежащих клинических условиях или ненадлежащих видах проб;
• надлежащие методы очистки;
• процедуры профилактического технического обслуживания и их периодичность;
• требования к хранению реагентов и дата истечения срока их годности. H.4.2.3.3. Информация, способствующая выявлению ошибочных результатов Следующие дополнительные инструкции и рекомендации помогают уменьшить вероятность сообщения врачу ошибочных (опасных) результатов:
• по процедурам контроля для выявления условий, способствующих получению ошибочных результатов (см. [25]);
• по процедуре монтажа, необходимого для верификации надлежащего функционирования IVD-изделия;
• руководящие указания по пригодности системы для идентификации отказа HPLC- или GC-колонок (колоночная жидкостная хроматография высокого давления и колоночная газовая хроматография);
• по подтверждающей процедуре исследования, основанной на принципе измерения, отличном от использованного. H.4.2.3.4. Подготовка и квалификация пользователя Во избежание ошибок применения изготовитель может предложить пользователю пройти необходимую подготовку. Пользователю медицинских изделий для диагностики in vitro могут быть предоставлены учебные материалы для программ непрерывного обучения. В отношении некоторых критичных медицинских изделий для диагностики in vitro (например, систем мониторинга перорального приема антикоагулянтов, пригодных для домашнего применения) можно предложить официальные программы повышения квалификации пользователей, финансируемые изготовителем (см. [26]). H.4.2.4. Обязательная информация по безопасности Во многих странах установлены регулирующие требования к информации, предоставляемой изготовителем. К ним можно отнести требования к управлению рисками, связанными с возможными ошибками применения и другими опасностями, типичными для медицинских изделий для диагностики in vitro. Соответствие применимым регулирующим документам и стандартам может служить свидетельством управления рисками, возникающими при конкретных ошибках применения, при условии верификации результативности такого управления (см. H.4.3). Таблица H.1 содержит примеры возможных ошибок применения и соответствующую информацию, обычно поставляемую изготовителем, для того чтобы помочь пользователям избежать данных ошибок.

Таблица H.1

Примеры возможных ошибок применения и идентифицированных мер по управлению риском

Ошибка применения
Мера по управлению риском
Некалиброванный прибор
Установление межкалибровочного интервала Реагенты, потерявшие реакционную способность Указание срока годности на упаковке реагента Ненадлежащее техническое обслуживание прибора Надлежащие инструкции по техническому обслуживанию Смешивание несовместимых серий реагентов Маркирование серий и надлежащие инструкции по применению Исследование невзаимозаменяемых биологических жидкостей Технические требования к соответствующим видам проб Неправильное приготовление проб
Инструкции по приготовлению проб
Неправильное хранение реагентов
Требования к хранению, включающие критические факторы (температуру, освещение, влажность и т.д.) Путаница в единицах измерения (например, ммоль/л или мг/дл) Визуализация или распечатка единиц измерения по каждому результату Ненадлежащая установка прибора
Инструкции по установке; квалификационные испытания Ненадлежащее функционирование прибора
Инструкции по применению с идентификацией основных этапов Ненадлежащее разведение проб
Требования к разведению, включающие приемлемые разбавители

H.4.2.5. Предупреждения, предостережения и ограничения Четкие предупреждения, инструкции и противопоказания могут служить результативными мерами по управлению риском при профессиональном применении медицинских изделий для диагностики in vitro, поскольку последствия невыполнения данных мер опубликованы и являются очевидными. Информация, не отражающая опасных последствий несоблюдения инструкций по применению, не может быть результативной мерой по управлению риском. Например, медицинское изделие для диагностики in vitro может быть предназначено для исследования образцов плазмы или сыворотки крови, но не мочи. Если в инструкциях по применению не содержится информация относительно применения медицинского изделия для исследования образцов мочи, то некоторые лаборатории могут применять данное изделие для подобных исследований, особенно если медицинские изделия для диагностики in vitro, отвечающие современному уровню технического развития, способны проводить исследование образцов мочи. При отсутствии указаний на невозможность удовлетворительного исследования образцов мочи исследование подобных образцов будет являться прогнозируемой ошибкой применения. Подобным же образом результаты исследования могут быть использованы для не предусмотренного изготовителем медицинского применения, не пригодного для данного медицинского изделия для диагностики in vitro. Изготовитель должен оценить риски от такого применения с учетом опыта работы с подобными изделиями, подобных условий применения других изделий и возможности данных условий применения. Изготовитель должен предоставить пользователям предупреждения, предостережения и ограничения в целях уменьшения возможных рисков. H.4.2.6. Стандарты по медицинским изделиям для диагностики in vitro По некоторым видам медицинских изделий для диагностики in vitro имеются международные стандарты, национальные стандарты, нормативные и регулирующие документы. Соблюдение общепризнанных стандартов на изделия, регулирующих требований и руководящих указаний, рассматривающих внутреннюю безопасность, обеспечиваемую проектом и конструкцией, защитные меры и информацию по безопасности, способствует установлению требований к проектированию и проведению испытаний, соответствие которым служит свидетельством управления риском (например, [20], [26], [27]). H.4.3. Верификация результативности мер по управлению риском Осуществление и результативность мер по управлению риском, включая информацию по безопасности, необходимо верифицировать. Степень верификации зависит от степени управления риском. Для рисков с низкой тяжестью или вероятностью причинения вреда достаточной верификацией может служить анализ жалоб потребителей. Если целесообразно, то данная верификация может включать анализ имеющейся информации по медицинским изделиям для диагностики in vitro с подобными элементами управления риском. Для рисков с высокой тяжестью или вероятностью причинения вреда может потребоваться перспективное исследование в целях верификации результативности управления риском. Например, посредством изучения человеческого фактора можно оценить степень осознания пользователем и соблюдения им предупреждений и инструкций, а также верифицировать результативность информации по безопасности. Человеческий фактор включает формат печати, уровень читаемости предупреждений и предостережений, выделение предупреждающей информации надлежащим образом и т.д. Допущения в отношении результативности информации по безопасности необходимо делать с осторожностью. При определении возможности уменьшения риска в результате предоставленной изготовителем информации следует принимать во внимание следующее: — требования к аккредитации лабораторий, нормативные документы и меры по обеспечению их выполнения не являются универсальными; практика управления качеством и обеспечения качества сильно отличается в разных странах; — инструкции по применению, прилагаемые к медицинским изделиям для диагностики in vitro для профессионального применения, предназначены для медицинских лабораторий; информация о противопоказаниях, несовместимых медицинских средствах, а также другая информация, относящаяся к применению результатов IVD-исследования, может быть неизвестна лечащим врачам, назначающим исследования. H.5. Мониторинг производственной и постпроизводственной информации H.5.1. Мониторинг функционирования медицинского изделия для диагностики in vitro на основании данных из внешних источников Изготовители медицинских изделий для диагностики in vitro обычно имеют доступ к данным из внешних источников, которые можно использовать для мониторинга некоторых аспектов функционирования медицинского изделия. К подобным источникам можно отнести: — отчеты о неблагоприятных событиях;
— жалобы в отношении ошибочных результатов, неправильно идентифицированных проб, функциональной надежности приборов и т.д.; — данные по управлению качеством в пределах лаборатории; — схемы оценки качества на основании данных из внешних источников (External Quality Assessment Schemes — EQAS), называемые также обзорами профессиональной пригодности; — оценивание функционирования медицинского изделия независимыми лабораториями (результаты часто публикуют в научной литературе). H.5.2. Внутренний мониторинг эксплуатационных характеристик Данные, регулярно получаемые от изготовителей, можно применять для мониторинга некоторых эксплуатационных характеристик медицинского изделия для диагностики in vitro в регулируемых условиях, а именно: — мониторинга процесса;
— мониторинга стабильности;
— приписывания значений калибраторам;
— испытания надежности оборудования;
— видов деятельности по валидированию.

Приложение I
(справочное)

РУКОВОДЯЩИЕ УКАЗАНИЯ ПО ПРОЦЕССУ АНАЛИЗА РИСКА В ОТНОШЕНИИ БИОЛОГИЧЕСКИХ ОПАСНОСТЕЙ

I.1. Общие положения
Настоящее Приложение содержит руководящие указания по применению анализа риска к биологическим опасностям. Диапазон воздействия возможных биологических опасностей велик и может включать как кратковременные воздействия (острая токсичность, раздражение кожи, глаз и слизистых оболочек, гемолиз и тромбогенность), так и долговременные или специфические токсические воздействия (подострые и хронические токсические воздействия, сенсибилизация, генотоксичность, канцерогенность или онкогенность и воздействие на репродуктивную способность, в том числе тератогенность). Стандарт [28] устанавливает общие принципы оценки биологического действия материалов/медицинских изделий. I.2. Определение биологических рисков
I.2.1. Факторы, которые необходимо рассматривать При проведении анализа биологических рисков следует учитывать: — физические и химические свойства рассматриваемых материалов; — историю клинического применения или данные о воздействии на человека; — имеющиеся данные по биологической и токсикологической безопасности в отношении материалов, используемых в медицинском изделии и его компонентах; — методику испытаний.
Количество необходимых данных и глубина исследования будут отличаться в зависимости от предусмотренного применения, а также от характера и продолжительности контакта с пациентом. Требования к данным обычно являются менее строгими для упаковочных материалов; медицинских изделий, находящихся в контакте с неповрежденной кожей; любых компонентов медицинских изделий, не вступающих в непосредственный контакт с тканями тела, растворами для внутривенного вливания, слизистыми оболочками или поврежденной кожей. Для определения потребности в дополнительных данных следует проанализировать имеющуюся в научной литературе информацию о применяемых материалах/медицинских изделиях, предшествующий клинический опыт их применения и другие соответствующие данные. В некоторых случаях необходимо получить данные о химическом составе, остаточных продуктах (отходах) (например, мономерах, отходах при стерилизации), данных биологических испытаний и т.д. I.2.2. Химическая природа материалов
Информация, характеризующая химическую идентичность и биологическое воздействие материалов, полезна при оценивании предусмотренного применения медицинского изделия. К факторам, способным повлиять на биологическую совместимость материалов, относят: — идентичность, концентрацию, доступность и токсичность всех ингредиентов (добавок, средств обработки, мономеров, катализаторов, продуктов реакции); — влияние биодеградации и коррозии на материалы. Если при производстве, обработке, хранении или деградации материалов были применены или могли быть получены реагирующие или опасные ингредиенты, то следует рассмотреть возможное воздействие остаточных продуктов. Может понадобиться информация о концентрации или выщелачивании остаточных продуктов. Это могут быть экспериментальные данные или информация о химических свойствах применяемых материалов. Если необходимые данные (например, о полном химическом составе) недоступны изготовителю по причине конфиденциальности, то следует верифицировать оценивание соответствия материала на предполагаемое применение. I.2.3. Предыдущий опыт применения
Необходимо анализировать доступную информацию о предыдущем опыте применения каждого материала, предусмотренных добавках и о любых нежелательных реакциях. Однако предыдущий опыт применения ингредиента или материала необязательно гарантирует его пригодность для аналогичных применений. Следует учитывать предусмотренное применение, концентрацию ингредиентов и текущую токсикологическую информацию. I.2.4. Данные испытаний на биологическую безопасность Серия международных стандартов [28] содержит руководящие указания о том, какие испытания необходимо провести в каждом конкретном случае применения. Необходимость испытаний следует рассматривать в свете имеющихся данных для каждого случая отдельно, для того чтобы избежать проведения необязательных испытаний.

Приложение J
(справочное)

ИНФОРМАЦИЯ ПО БЕЗОПАСНОСТИ И ОСТАТОЧНОМУ РИСКУ

J.1. Общие положения
В настоящем Приложении содержатся руководящие указания в отношении того, как: — информация по безопасности [см. 6.2, перечисление c), и D.5.1, перечисление c) (Приложение D)] может быть мерой по управлению риском; — информировать об остаточном(ых) риске(ах) (см. 6.4 и раздел 7) в целях управления и осознания риска(ов). Информация по безопасности является последним по степени предпочтения способом управления риском(ами); ее следует использовать только в том случае, когда исчерпаны другие меры по управлению риском(ами). Информация по безопасности служит руководством к выполнению (невыполнению) действия (действий) в целях избежания риска(ов). Информирование о каждом отдельном и совокупном остаточном риске служит основой и дает необходимые сведения для объяснения остаточного(ых) риска(ов) пользователям, чтобы они могли заранее предпринять надлежащие действия в целях минимизации воздействия остаточного(ых) риска(ов). По возможности необходимо учитывать как структуру и содержание информации по безопасности, так и способы ее применения. Информацию по безопасности можно сообщать разными способами в зависимости от того, на какой стадии жизненного цикла медицинского изделия данная информация должна быть доведена до сведения пользователя, например в виде предупреждений в сопроводительной документации или в виде примечания или через пользовательский интерфейс изделия, управляемого с помощью меню. J.2. Информация по безопасности
При подготовке информации по безопасности важно установить, кому предназначена данная информация и как ее следует сообщать. Изготовителю необходимо предоставить описание риска, его последствий и действий, необходимых для предотвращения причинения вреда. При подготовке информации изготовителю следует рассмотреть: — степень приоритета, необходимую для классификации действий (опасность, предупреждение, предостережение, примечание и т.д.); — степень детализации необходимой информации; — местоположение информации по безопасности (например, предупреждающая маркировка); — словесные формулировки или изображения, применяемые для обеспечения ясности и доходчивости информации; — непосредственных получателей информации (пользователи, обслуживающий персонал, монтажники, пациенты); — соответствующие средства обеспечения информации (инструкции по эксплуатации, маркировки, сигналы тревоги, предупреждения в пользовательском интерфейсе); — регулирующие требования и т.д.
J.3. Информирование об остаточном(ых) риске(ах) При разработке способа информирования о каждом отдельном или совокупном остаточном риске важно установить, что именно необходимо сообщить и кому предназначена данная информация, для того чтобы довести ее до сведения пользователя, объяснить и помочь пользователю безопасно и результативно применять медицинское изделие. Изготовителю следует рассмотреть остаточный(ые) риск(и), идентифицированный(ые) согласно 6.4 и разделу 7, и определить, о чем следует информировать пользователя. Изготовитель также должен рассмотреть:
— необходимую степень детализации информации; — формулировки, применяемые для обеспечения ясности и доходчивости информации; — непосредственных получателей информации (пользователей, обслуживающий персонал, монтажников, пациентов); — используемые средства сообщения/источники информации.

БИБЛИОГРАФИЯ

[1] IEC 60601-1:2005
Medical electrical equipment — Part 1: General requirements for basic safety and essential performance (Электроаппаратура медицинская. Часть 1. Общие требования к общей безопасности и существенные рабочие характеристики) [2] (ISO/IEC Guide 51:1999)
Safety aspects — Guidelines for their inclusion in standards (Аспекты безопасности. Руководящие указания по включению их в стандарты) [3] ISO 13485:2003
Medical devices — Quality management systems — Requirements for regulatory purposes (Изделия медицинские. Системы менеджмента качества. Требования к регулированию) [4] (Document N N029R11, dated 2 Feb. 2002) Global Harmonization Task Force (GHTF) — Study Group 1 (SG1) (Целевая группа по глобальной организации, исследовательская группа 1) [5] ISO 9000:2005
Quality management systems — Fundamentals and vocabulary (Системы менеджмента качества. Основные положения и словарь) [6] IEC 62366:2007
Medical devices — Application of usability engineering to medical devices (Аппаратура медицинская. Использование технологий по применимости к медицинской аппаратуре) [7] IEC 60601-1-4:1996
Medical electrical equipment — Part 1-4: General requirements for safety — Collateral standard: Programmable electrical medical systems (Электроаппаратура медицинская. Часть 1-4. Общие требования к безопасности: Дополняющий стандарт. Программируемые медицинские электрические системы) [8] IEC 60300-3-9:1995
Dependability management — Part 3: Application guide — Section 9: Risk analysis of technological systems (Управление общей надежностью. Часть 3. Руководство по применению. Раздел 9. Анализ риска для технических систем) [9] IEC/TR 60513:1994
Fundamental aspects of safety standards for medical electrical equipment (Электрооборудование медицинское. Основные аспекты безопасности) [10] (Council Directive 93/42/EEC of 14 June 1993) Directive concerning medical devices as amended by Directive 98/79/EC of the European Parliament and of the Council of 27 October 1998 on in vitro diagnostic medical devices [О медицинских изделиях (с изменениями, внесенными Директивой 98/79/EC о медицинских изделиях для диагностики in vitro)] [11] ISO 22442:2007 (all parts)
Medical devices utilizing animal tissues and their derivatives (Медицинские изделия, использующие ткани и их производные животного происхождения) [12] IEC 60601-1-6:2010
Medical electrical equipment — Part 1-6: General requirements for basic safety and essential performance — Collateral standard: Usability (Электрооборудование медицинское. Часть 1-6. Общие требования безопасности и основные рабочие характеристики. Дополняющий стандарт. Возможность использования) [13] IEC 60601-1-8:2006
Medical electrical equipment — Part 1-8: General requirements for basic safety and essential performance — Collateral standard: General requirements, tests and guidance for alarm systems in medical electrical equipment and medical electrical systems (Электроаппаратура медицинская. Часть 1-8. Общие требования к базовой безопасности и существенные рабочие характеристики. Дополняющий стандарт. Общие требования, испытания и руководство системами сигнализации в электрической медицинской аппаратуре и системах) [14] ISO 10993-17:2002
Biological evaluation of medical devices — Part 17: Establishment of allowable limits for leachable substances (Оценка биологическая медицинских изделий. Часть 17. Установление допустимых пределов выщелачиваемых веществ) [15] ISO 14155-1:2003
Clinical investigation of medical devices for human subjects — Part 1: General requirements (Испытания клинические медицинских изделий для людей. Часть 1. Общие требования) [16] ISO 14155-2:2003
Clinical investigation of medical devices for human subjects — Part 2: Clinical investigation plans (Испытания клинические медицинских изделий для людей. Часть 2. Схемы клинических испытаний) [17] IEC 61025:2006
Fault tree analysis (FTA)
(Анализ диагностического дерева неисправностей) [18] IEC 60812:2006
Analysis techniques for system reliability — Procedures for failure mode and effects analysis (FMEA) (Техника анализа надежности систем. Метод анализа вида и последствий отказа) [19] IEC 61882:2001
Hazard and operability studies (HAZOP studies) — Application guide (Исследования опасности и работоспособности (HAZOP). Руководство по применению) [20] ISO 15197:2003
In vitro diagnostic test systems — Requirements for blood-glucose monitoring systems for self-testing in managing diabetes mellitus (Системы диагностические in vitro. Требования к системам мониторного наблюдения за концентрацией глюкозы в крови для самоконтроля при лечении сахарного диабета) [21] (Parkes J.L. et al., Diabetes Care, 23, 2000) A new consensus error grid to evaluate the clinical significance of inaccuracies in the measurement of blood glucose (Новая согласованная таблица ошибок для оценивания клинической значимости неточностей при измерении концентрации глюкозы в крови) [22] (Clarke W.L. et al., Diabetes Care, 10(5), 1987) Evaluating Clinical Accuracy of Systems for Self-Monitoring of Blood Glucose (Оценивание клинической точности систем для самоконтроля концентрации глюкозы в крови) [23] ISO 17511:2003
In vitro diagnostic medical devices — Measurement of quantities in biological samples — Metrological traceability of values assigned to calibrators and control materials (Оборудование медицинское для диагностики in vitro. Количественные измерения в биологических образцах. Метрологическая прослеживаемость величин, заданных для калибраторов и контрольных материалов) [24] ISO 18153:2003
In vitro diagnostic medical devices — Measurement of quantities in biological samples — Metrological traceability of values for catalytic concentration of enzymes assigned to calibrators and control materials (Оборудование медицинское для диагностики in vitro. Количественные измерения в биологических образцах. Метрологическая прослеживаемость величин каталитической концентрации ферментов, заданных для калибраторов и контрольных материалов) [25] ISO 15198:2004
Clinical laboratory medicine — In vitro diagnostic medical devices — Validation of user quality control procedures by the manufacturer (Клиническая лабораторная медицина. Медицинские приборы для диагностики in vitro. Валидация пользовательских процедур контроля качества изготовителем) [26] ISO 17593:2007
Clinical laboratory testing and in vitro diagnostic test systems — Requirements for in vitro monitoring systems for self-testing of oral-anticoagulant therapy (Клинические лабораторные исследования и медицинские устройства in vitro. Требования к системам контроля in vitro для самоконтроля пероральной антикоагуляционной терапии) [27] ISO 19001:2002
In vitro diagnostic medical devices. Information supplied by the manufacturer with in vitro diagnostic reagents for staining in biology (Приборы медицинские для диагностики in vitro. Информация, предоставляемая изготовителем вместе с диагностическими реактивами in vitro для окрашивания в биологии) [28] ISO 10993-1:2009
Biological evaluation of medical devices — Part 1: Evaluation and testing within a risk management system (Оценка биологическая медицинских изделий. Часть 1. Оценка и испытания процесса менеджмента риска)

---

В соответствии с Приказом Росстандарта от 13.12.2011 N 1347-ст данный документ введен в действие с 1 января 2013 года. Текст документа

МЕЖГОСУДАРСТВЕННЫЙ СОВЕТ ПО СТАНДАРТИЗАЦИИ, МЕТРОЛОГИИ И СЕРТИФИКАЦИИ

INTERSTATE COUNCIL FOR STANDARDIZATION, METROLOGY AND CERTIFICATION

МЕЖГОСУДАРСТВЕННЫЙ СТАНДАРТ

ГОСТ ISO 10993-10-2011

ИЗДЕЛИЯ МЕДИЦИНСКИЕ

ОЦЕНКА БИОЛОГИЧЕСКОГО ДЕЙСТВИЯ МЕДИЦИНСКИХ ИЗДЕЛИЙ

ЧАСТЬ 10
ИССЛЕДОВАНИЯ РАЗДРАЖАЮЩЕГО И СЕНСИБИЛИЗИРУЮЩЕГО ДЕЙСТВИЯ

Medical devices. Biological evaluation of medical devices. Part 10. Tests for irritation and delayed-type hypersensitivity

(ISO 10993-10:2002, IDT)

Дата введения — 2013-01-01

Предисловие

Цели, основные принципы и порядок проведения работ по межгосударственной стандартизации установлены ГОСТ 1.0-92 «Межгосударственная система стандартизации. Основные положения» и ГОСТ 1.2-2009 «Межгосударственная система стандартизации. Стандарты межгосударственные, правила и рекомендации по межгосударственной стандартизации. Правила разработки, принятия, применения, обновления и отмены».

Сведения о стандарте

1. ПОДГОТОВЛЕН Федеральным государственным унитарным предприятием «Всероссийский научно-исследовательский институт стандартизации и сертификации в машиностроении)» (ВНИИНМАШ).
2. ВНЕСЕН Федеральным агентством по техническому регулированию и метрологии.
3. ПРИНЯТ Межгосударственным советом по стандартизации, метрологии и сертификации (протокол от 29 ноября 2011 г. N 40). За принятие проголосовали:

Краткое наименование страны по МК
(ИСО 3166) 004-97
Код страны по МК
(ИСО 3166) 004-97
Сокращенное наименование национального органа по стандартизации Беларусь
BY
Госстандарт Республики Беларусь
Казахстан
KZ
Госстандарт Республики Казахстан
Киргизия
KG
Кыргызстандарт
Россия
RU
Росстандарт
Таджикистан
TJ
Таджикстандарт

4. Приказом Федерального агентства по техническому регулированию и метрологии от 13 декабря 2011 г. N 1347-ст межгосударственный стандарт ГОСТ ISO 10993-10-2011 введен в действие в качестве национального стандарта Российской Федерации с 1 января 2013 г. 5. Настоящий стандарт идентичен международному стандарту ISO 10993-10:2002 Biological evaluation of medical devices — Part 10: Tests for irritation and delayed-type hypersensitivity (Оценка биологического действия медицинских изделий. Часть 10. Исследования раздражающего и сенсибилизирующего действия). Сведения о соответствии межгосударственных стандартов ссылочным международным стандартам приведены в дополнительном приложении ДА. Степень соответствия — идентичная (IDT). Стандарт подготовлен на основе применения ГОСТ Р ИСО 10993-10-2009. 6. ВВЕДЕН ВПЕРВЫЕ.

Информация об изменениях к настоящему стандарту публикуется в ежегодном информационном указателе «Национальные стандарты», а текст изменений и поправок — в ежемесячном информационном указателе «Национальные стандарты». В случае пересмотра (замены) или отмены настоящего стандарта соответствующее уведомление будет опубликовано в ежемесячном информационном указателе «Национальные стандарты». Соответствующая информация, уведомление и тексты размещаются также в информационной системе общего пользования — на официальном сайте Федерального агентства по техническому регулированию и метрологии в сети Интернет.

Введение

Соблюдение положений стандартов серии ISO 10993 «Оценка биологического действия медицинских изделий» позволит обеспечить системный подход к исследованию биологического действия медицинских изделий. Целью этих стандартов не является безусловное закрепление единообразных методов исследований и испытаний за группами однородных медицинских изделий в соответствии с принятой классификацией их по виду и длительности контакта с организмом человека. Поэтому планирование и проведение исследований и испытаний должны осуществлять специалисты, имеющие соответствующую подготовку и опыт в области санитарно-химической, токсикологической и биологической оценок медицинских изделий. Стандарты серии ISO 10993 являются руководящими документами для прогнозирования и исследования биологического действия медицинских изделий на стадии выбора материалов, предназначенных для их изготовления, а также для исследований готовых изделий. В серию ISO 10993 входят следующие части под общим названием «Оценка биологического действия медицинских изделий»: Часть 1 — Оценка и исследования;
Часть 2 — Требования к обращению с животными; Часть 3 — Исследования генотоксичности, канцерогенности и токсического действия на репродуктивную функцию; Часть 4 — Исследование изделий, взаимодействующих с кровью; Часть 5 — Исследование на цитотоксичность: методы in vitro; Часть 6 — Исследование местного действия после имплантации; Часть 7 — Остаточное содержание этиленоксида после стерилизации; Часть 9 — Основные принципы идентификации и количественного определения потенциальных продуктов деградации; Часть 10 — Исследование раздражающего и сенсибилизирующего действия; Часть 11 — Исследование общетоксического действия; Часть 12 — Приготовление проб и стандартные образцы; Часть 13 — Идентификация и количественное определение продуктов деградации полимерных медицинских изделий; Часть 14 — Идентификация и количественное определение продуктов деградации изделий из керамики; Часть 15 — Идентификация и количественное определение продуктов деградации изделий из металлов и сплавов; Часть 16 — Моделирование и исследование токсикокинетики продуктов деградации и вымывания; Часть 17 — Установление пороговых значений для вымываемых веществ; Часть 18 — Исследование химических свойств материалов; Часть 19 — Исследование физико-химических, морфологических и топографических свойств материалов; Часть 20 — Принципы и методы исследования иммунотоксического действия медицинских изделий. Настоящий стандарт гармонизирован со многими стандартами и руководствами, включая BS 5736, Руководящие документы OECD, Американскую фармакопею и Европейскую фармакопею. Это позволяет настоящему стандарту быть основным документом для выбора и поведения исследований, позволяющих оценить раздражающее и сенсибилизирующее действие, относящиеся к безопасности медицинских материалов и изделий.

1. Область применения

Настоящий стандарт описывает методы оценки возможного раздражающего и сенсибилизирующего действия медицинских изделий и материалов, входящих в их состав. Настоящий стандарт включает в себя:
a) требования к описанию исследуемых образцов; b) детальное описание методов исследования; c) ключевые факторы, влияющие на интерпретацию полученных результатов. В приложении А приведены инструкции по подготовке образцов для проведения вышеуказанных исследований. Настоящий стандарт распространяется на категории изделий в соответствии с ISO 10993-1. Подготовку образцов к исследованиям проводят в соответствии с приложением А. В приложении B приведены дополнительные специфические методы исследования для изделий, используемых интрадермально, орально, вагинально, контактирующих с пенисом, в офтальмологии.

2. Нормативные ссылки

В настоящем стандарте использованы нормативные ссылки на следующие международные стандарты: ISO 10993-1:1997 <> — Biological evaluation of medical devices — Part 1: Evaluation and testing (Оценка биологического действия медицинских изделий. Часть 1. Оценка и исследования).

---

<> Заменен на ISO 10993-1:2003.

ISO 10993-2 Biological evaluation of medical devices — Part 2: Animal welfare requirements (Оценка биологического действия медицинских изделий. Часть 2. Требования к обращению с животными). ISO 10993-9 Biological evaluation of medical devices — Part 9: Framework for identification and quantification of potential degradation products (Оценка биологического действия медицинских изделий. Часть 9. Основные принципы идентификации и количественного определения потенциальных продуктов деструкции). ISO 10993-12 Biological evaluation of medical devices — Part 12: Sample preparation and reference materials (Оценка биологического действия медицинских изделий. Часть 12. Приготовление проб и стандартные образцы). ISO 10993-13 Biological evaluation of medical devices — Part 13: Identification and quantification of degradation products from polymeric medical devices (Оценка биологического действия медицинских изделий. Часть 13. Идентификация и количественное определение продуктов деструкции полимерных медицинских изделий). ISO 10993-14 Biological evaluation of medical devices — Part 14. Identification and quantification of degradation products from ceramics (Оценка биологического действия медицинских изделий. Часть 14. Идентификация и количественное определение продуктов деструкции изделий из керамики). ISO 10993-15 Biological evaluation of medical devices — Part 15. Identification and quantification of degradation products from metals and alloys (Оценка биологического действия медицинских изделий. Часть 15. Идентификация и количественное определение продуктов деструкции изделий из металла и сплавов). ISO 10993-18 Biological evaluation of medical devices — Part 18. Chemical characterization of materials (Оценка биологического действия медицинских изделий. Часть 18. Исследование химических свойств материалов). ISO 14555-1 Clinical investigation of medical devices for human subjects — Part 1: General requirements (Клинические исследования медицинских изделий. Часть 1. Общие требования). ISO 14555-2 Clinical investigation of medical devices for human subjects — Part 2: Clinical investigation plans (Клинические исследования медицинских изделий. Часть 2. Протокол клинических исследований).

3. Термины и определения

В настоящем стандарте применены термины по ISO 10993-1, а также следующие термины с соответствующими определениями: 3.1 аллерген: Вещество или материал, которые способны вызывать специфичную гиперчувствительность таким образом, что при последующем воздействии вещества или материала с аналогичной характеристикой возникает аллергический эффект. 3.2 контрольный раствор: Порция раствора, приготовленная так же, как и идентичный раствор, используемый для подготовки исследуемых образцов, предназначенная для определения фонового ответа растворителя. 3.3 провокационная проба: Процесс, следующий за фазой индукции, в котором оценивается иммунологический эффект последующих воздействий индуцируемого материала на организм. 3.4 коррозия: Медленное разрушение структуры или материала ткани (например, действие сильного раздражителя). 3.5 гиперчувствительность замедленного типа: Индукция специфически опосредованной Т-лимфоцитами иммунологической памяти на аллерген, воздействующий на организм, приводящей к реакции гиперсенсибилизации замедленного типа после повторного контакта с аллергеном. 3.6 доза: Объем, вводимый в тест-систему за один прием. 3.7 эритема: Покраснение кожи или слизистой оболочки. 3.8 струп: Корка или бесцветная пленка на коже. 3.9 индукция: Процесс, ведущий к образованию de novo измененного состояния иммунологической реактивности индивидуума на конкретный материал. 3.10 раздражитель: Агент, производящий раздражение. 3.11 раздражение: Локализованный неспецифический воспалительный ответ на однократное, повторное или продолжительное применение вещества/материала. 3.12 некроз: Гибель одной или более клеток, либо части ткани или органа, ведущая к необратимому поражению. 3.13 отрицательный контроль: Материал или вещество, которое при исследовании описанным путем, демонстрирует пригодность для процедуры получения воспроизводимого соответствующего отрицательного, нереактивного или фонового ответа в тест-системе. 3.14 отек: Увеличение объема ткани вследствие абнормальной инфильтрации жидкости. 3.15 положительный контроль: Материал или вещество, которое при исследовании описанным путем, демонстрирует пригодность для процедуры получения воспроизводимого соответствующего положительного или реактивного ответа в тест-системе. 3.16 растворитель: Материал или вещество, используемое для смачивания, разбавления, суспензирования, экстрагирования или растворения материала испытуемого вещества (например, химикат, наполнитель, среда и т.д.). 3.17 исследуемый материал: Материал, изделие, его часть или компонент, пробу которых подвергают биологическому или химическому испытанию. 3.18 испытуемая проба: Экстракт или порция исследуемого материала, которую подвергают биологическому или химическому испытанию. 3.19 изъязвление: Открытая язва, представляющая разрушение поверхностных тканей.

4. Основные принципы поэтапного подхода

Доступные методы для исследования реакций раздражения или сенсибилизации исследуемых образцов на кожу были разработаны только относительно раздражающего и сенсибилизирующего действия. В настоящем стандарте предложен поэтапный подход, состоящий частично или полностью из следующих этапов: a) характеристика исследуемого материала, включающая описание химических свойств и анализ испытуемого образца в соответствии с основными положениями ISO 10993-9; ISO 10993-13; ISO 10993-14; ISO 10993-15 и ISO 10993-18; b) обзор литературы, содержащей оценку химических и физических свойств, а также информацию о потенциально возможном раздражающем и сенсибилизирующем действии компонента исследуемого материала либо о сходных по структуре химических реагентов или веществ; c) анализ преимуществ существующих методов исследования в условиях in vitro по сравнению с методами in vivo с целью замены последних на новые, информативные и надежные методы in vitro; d) исследования в условиях in vivo на экспериментальных животных. Примечание. Острые эксперименты на животных должны проводиться для материалов, которые могут и не относиться к сильным раздражающим или сенсибилизирующим агентам при их анализе на этапах а) или b). Материалы, не проявившие острого раздражающего эффекта при однократном воздействии на кожу, далее подвергают исследованиям при многократном воздействии.

Метод положительного контроля для оценки сенсибилизирующего действия [7] необходимо проводить в исследовательской лаборатории, по крайней мере, каждые шесть месяцев для подтверждения надежности используемых методов исследований и демонстрации положительной реакции; e) неинвазивные методы исследования на добровольцах. Если исследуемый материал не проявляет токсического, раздражающего и сенсибилизирующего действия при испытаниях на животных, то его раздражающее действие может быть исследовано на коже добровольцев.

5. Предварительный анализ исследуемых образцов

5.1 Общие сведения
Необходимо подчеркнуть, что результатом предварительного анализа может быть заключение о нецелесообразности проведения исследований на раздражающее и сенсибилизирующее действие. Общие требования приведены в разделе 5 ISO 10993-1.

5.2 Виды материалов
5.2.1 Предварительное описание
Необходимо помнить, что в процессе изготовления и сборки медицинских изделий могут быть использованы различные химические компоненты, например, смазочные материалы или покрытия для оснастки. Кроме того, в химических компонентах, участвующих в процессе изготовления изделия, в конечной продукции могут присутствовать остаточные количества адгезивов, растворителей и стерилизующих агентов, а также продуктов реакции, образующихся в процессе стерилизации. Насколько велик риск того, что эти вещества опасны для здоровья, зависит от склонности к разрушению или деградации конечного изделия. 5.2.2 Керамики, металлы и сплавы
Данные материалы обычно менее сложны относительно входящих в их состав химических веществ, по сравнению с полимерами и материалами из биотканей. 5.2.3 Полимеры
Как правило, данные материалы имеют существенно более сложный состав по сравнению с описанием, приведенным в 5.2.1. Может присутствовать целый ряд примесей, степень полимеризации может варьироваться в широких пределах. 5.2.4 Материалы из биотканей
Эта самая сложная по составу группа материалов. Эти материалы часто содержат остаточные количества веществ, появляющихся в процессе изготовления (например, сшивающие и антимикробные агенты). По плотности образцы одного и того же биологического материала могут отличаться. Методы настоящего стандарта не предназначены для исследования биотканей, и поэтому они менее адекватны для исследования их раздражающего и сенсибилизирующего действия, чем для материалов другой природы. Например, методы настоящего стандарта не рассматривают сенсибилизирующее действие сшивающих агентов.

5.3 Данные о химическом составе
5.3.1 Общие сведения
Должен быть полностью определен качественный химический состав материала. Необходимо иметь количественные данные относительно биологической безопасности материала. Если количественные данные по биологической безопасности отсутствуют, то этот факт должен быть обоснован и документирован. 5.3.2 Существующие источники сведений о химическом составе Качественная и количественная информация о составе должна быть получена от поставщика или изготовителя материала. Для полимеров часто требуется доступ к информации, защищенной правами на интеллектуальную собственность. Для этого необходим договор о конфиденциальности на передачу и использование информации. Качественная информация о добавках, используемых в процессе переработки (например, вещества, облегчающие высвобождение изделия из формы), также может быть получена от компетентного представителя производства, включая наименование технологических стадий и состав оборудования. При отсутствии каких-либо данных о составе необходимо по данным литературы найти для аналогичного материала и добавок рекомендуемые соответствующие методы для их анализа. Примечание. Состав керамики, металлов и сплавов должен быть определен в соответствии с соответствующими стандартами ISO 10993 или ASTM (Американского общества по исследованию материалов). Однако, чтобы получить полные и детальные данные о качественном и количественном составах материала, необходимо затребовать их от поставщика или изготовителя исходного материала, а также получить сведения о дополнительных веществах, используемых в процессе переработки. Могут быть использованы также досье на материал или другие источники, если они доступны.

5.4 Характеристика материалов
Если информация о детальном составе материала недоступна или существует только качественная информация, или может ожидаться, что новые или неизвестные вещества могут появиться в процессе производства, может возникнуть необходимость проведения анализа материала. Необходимо использовать аналитические подходы, соответствующие исследуемому материалу. Все аналитические методики должны быть обоснованы, утверждены и отражены в отчете. Если значение рН материала (химических растворов) не известно заранее, то оно должно быть измерено, по возможности, до испытаний in vivo или in vitro. Химический анализ (качественный и количественный) экстрактов может предоставить полезную информацию. В данном контексте необходимо подчеркнуть, что химический анализ экстракта может дать результаты, делающие исследование раздражительности и сенсибилизации ненужным, так как в них уже может содержаться информация по раздражающему и сенсибилизирующему потенциалу соединений, присутствующих в растворе экстракта.

6. Методы исследования раздражающего действия

6.1 Методы in vitro
Два метода in vitro, исследование на коже крыс методом чрескожного электрического сопротивления (TER) и EPISKIN тест, относятся к международным, официально утвержденным альтернативным методам для оценки коррозионного действия на кожу химических веществ. Однако в настоящее время нет утвержденных методов по исследованию раздражающего действия материалов на кожу. Национальные и международные организации продолжают работу по разработке и утверждению методов in vitro по раздражающему действию на кожу параллельно с поиском серии альтернативных методов; продолжается разработка методов количественной оценки реакции животных и человека для более четкого определения времени завершения исследования с использованием неинвазивных методов, см. С.1 приложения С.

6.2 Факторы, влияющие на планирование исследования и выбор методов in vitro Исследование раздражающего действия медицинских изделий проводят с конечным продуктом и (или) с его экстрактом. На результаты изучения раздражающего действия оказывают влияние следующие факторы: — природа изделия, используемого в аппликационном исследовании; — доза исследуемого материала;
— способ аппликации испытуемого материала; — степень окклюзии;
— место аппликации;
— продолжительность и число экспозиций; — методика оценки результатов исследований. Дополнительная информация приведена в приложении С. Определенная свобода исследователей в выборе методов и желание модифицировать их для повышения чувствительности в соответствии с условиями применения материалов, частотой и длительностью их использования требуют сравнения результатов исследований, полученных разными организациями. Описанные методики используют для исследования материалов и изделий, имеющих многократный и/или длительный контакт с организмом. После консультаций с изготовителем исследователь должен спланировать эксперимент таким образом, чтобы его продолжительность и/или концентрация испытуемого вещества превышали значения, применяемые в медицинской практике. Увеличение концентрации экстракта из материала учитывают при анализе результатов эксперимента. При использовании материалов, контактирующих со здоровой и тем более поврежденной кожей, не оправдан даже незначительный риск, однако многие потенциальные раздражители находят широкое применение в связи с преобладанием их полезных свойств. Следует отметить, что если значение рН испытуемого образца меньше или равно 2,0 или больше или равно 11,5, материал признают потенциальным раздражителем и дальнейшие исследования его не проводят. Экспериментально доказано, что на возникновение серьезных повреждений влияют также концентрация испытуемого вещества, время контакта и ею химические и физические свойства. Если при проведении исследований доза материала сознательно завышена, то незначительное неблагоприятное воздействие последнего не всегда является основанием для его запрещения.

6.3 Исследование раздражающего действия на кожу экспериментальных животных 6.3.1 Принцип метода
Оценивают потенциальную способность материала оказывать раздражающее действие на кожу животного. В качестве экспериментальной модели предпочтительнее использовать кролика. 6.3.2 Исследуемый материал
Твердые вещества (включая порошки) или жидкость готовят к исследованиям в соответствии с приложением А. Для демонстрации чувствительности оценки желательно, дополнительно к отрицательному контролю, ввести положительный контроль для каждого животного. Так как образцы и контроль исследуют в двух местах каждый, то следует применять максимально не более двух исследуемых материалов с контролем на одном животном с использованием при аппликации одного и того же растворителя. 6.3.3 Экспериментальные животные и их содержание Используют половозрелых молодых кроликов-альбиносов одной линии, любого пола, массой не менее 2 кг. Акклиматизацию и уход за животными осуществляют в соответствии с ISO 10993-2. При ожидаемой реакции раздражения для первичной оценки исследуемого материала используют одно животное. Если наблюдается хорошо выраженная положительная реакция (оценочный балл больше двух либо для эритемы, либо для отека, см. таблицу 1), дальнейшие исследования проводят минимум на двух животных. Если возникновение реакции раздражения маловероятно, то первичную оценку проводят на трех животных. Если результаты исследований, полученные не менее чем на трех животных, сомнительны или неясны, проводят дополнительные исследования. 6.3.4 Проведение исследований
6.3.4.1 Подготовка животных
Критическим фактором исследования является состояние кожи животного. Используют только животных со здоровой неповрежденной кожей. За 4-24 ч. до начала проведения исследований выстригают шерсть на участках площадью примерно 10 х 15 см по обеим сторонам спины для аппликации и наблюдения. Примечание. Сбривать шерсть на подготовленных участках необязательно, так как практика показала, что это не влияет на результаты исследований.

При многократном воздействии исследования проводят в соответствии с 6.3.4.2, 6.3.4.3 или 6.3.4.4 в течение не более 21 сут. 6.3.4.2 Аппликация порошкообразных и жидких образцов Наносят 0,5 г или 0,5 мл исследуемого материала на кожу с каждой стороны, как показано на рисунке 1. Порошкообразный исследуемый материал перед нанесением слегка смачивают водой или другим подходящим растворителем. Участки с нанесенным материалом сверху покрывают кусочками ткани или марли, сложенными вчетверо, площадью 25 х 25 мм и фиксируют полуокклюзионной или окклюзионной повязкой. Время экспозиции — не менее 4 ч. Удаляют защитную повязку и кусочки ткани, отмечают положение участков. Затем удаляют остатки испытуемого вещества соответствующими средствами, например теплой водой или другим растворителем, не оказывающим раздражающего действия, и насухо промокают.

1 — голова; 2 — исследуемая область; 3 — контрольная область: 4 — выстриженная дорсальная область; 5 — контрольная область; 6 — исследуемая область, 7 — хвост.

Рисунок 1. Расположение областей для аппликации.

6.3.4.3 Аппликация экстрактов и растворителя Смачивают соответствующим экстрактом сложенный вчетверо кусочек марли (0.5 мл на кусочек), прикладывают его к участку кожи с каждой стороны спины животного, как показано на рисунке 1. Контрольный кусочек марли, смоченный растворителем, помещают на кожу другого участка. Покрывают места аппликаций полуокклюзионной или окклюзионной повязкой не менее чем на 4 ч. Затем снимают фиксирующую повязку и отмечают положение участков, удаляют остатки испытуемого вещества подходящими средствами, например теплой водой или другим растворителем, не оказывающим раздражающего действия, и насухо промокают. 6.3.4.4 Аппликация твердых образцов
Прикладывают образцы исследуемого материала на кожу спины каждого кролика с каждой стороны позвоночника, как показано на рисунке 1. Подобным образом прикладывают контрольные образцы на кожу спины каждого кролика. Поверхность твердых образцов {которые при необходимости могут быть измельчены) смачивают водой или другим растворителем, что позволяет обеспечить более плотное прилегание образца к коже (см. приложение А). Если в опыте используют растворитель, учитывают его влияние на результаты эксперимента. Покрывают исследуемый образец защитным покрытием размерами 25 х 25 мм (таким как подушечка ткани или марли) и фиксируют места аппликации полуокклюзионной или окклюзионной повязкой не менее чем на 4 ч. Затем снимают повязку, отмечают положение участков, удаляют остатки исследуемых материалов подходящими средствами, например теплой водой или другим растворителем, не оказывающим раздражающего действия, и насухо промокают. 6.3.5 Обследование животных
6.3.5.1 Общие положения
Наблюдение за реакцией кожи осуществляют при естественном или близком к естественному искусственном освещении. Описывают и оценивают степень кожной реакции, включая эритему и отек, в соответствии с классификацией, представленной в таблице 1. для каждого участка и каждого интервала времени наблюдения. Регистрируют результаты в отчете об исследовании. Примечание. В некоторых случаях можно применять гистологические и неинвазивные методы исследования.

6.3.5.2 Однократный аппликационный метод При однократном воздействии регистрируют состояние каждого участка кожи, где проводили аппликации, через 1, 24, 48 и 72 ч. после удаления образцов. Более длительное наблюдение (но не более 14 сут.) проводят при возникновении стойких изменений кожи для определения их обратимости.

Таблица 1

СИСТЕМА КЛАССИФИКАЦИИ КОЖНЫХ РЕАКЦИЙ

Реакция
Оценка в баллах
Эритема и образование струпа

Отсутствие эритемы
0

Очень слабая эритема (едва заметная)
1

Хорошо различимая эритема
2

Умеренная эритема
3

Резко выраженная эритема (темно-красная) с образованием струпа 4
Образование отека

Отсутствие отека
0

Очень слабый отек (слегка заметный)
1

Заметный отек, выступающий над поверхностью кожи и имеющий четко выраженные границы 2

Умеренный отек (выступающий над поверхностью кожи около 1 мм) 3

Выраженный отек (распространенный, выступающий над поверхностью кожи более чем на 1 мм) 4
Максимально возможное число баллов
8
Примечание. Другие кожные реакции должны быть внесены в отчет об исследовании и зарегистрированы.

6.3.5.3 Многократный аппликационный метод При многократном воздействии регистрируют состояние кожи в месте аппликации через 1 ч. после удаления образца и непосредственно перед следующей аппликацией. После последней аппликации регистрируют состояние каждого участка через 1, 24, 48 и 72 ч. после снятия образцов. Более длительное наблюдение (но не более 14 сут.) проводят при стойких изменениях кожи для определения их обратимости. 6.3.6 Оценка результатов
При остром воздействии определяют индекс первичного раздражения (ИПР), при этом для каждого животного складывают баллы первичного раздражения, вызванного исследуемым материалом, включая отеки и эритемы, в каждый интервал времени наблюдения и делят их на общее число наблюдений (на 6 — по 2 на каждый интервал времени). Если в исследованиях использовался контроль, вычисляют балл первичного раздражения контроля. Для объективности исследований из балла первичного раздражения исследуемого материала вычитают балл первичного раздражения контроля. Для вычислений используют только данные наблюдений, полученные через 24, 48, 72 ч. Наблюдения, сделанные при определении дозы или позже чем через 72 ч., во внимание не принимают. Для получения ИПР складывают баллы каждого животного и делят на число особей. При многократном воздействии определяют индекс суммарного раздражения, при этом для каждого животного складывают баллы раздражения, включая эритемы и отеки, в каждый интервал времени. Делят полученное число на общее число наблюдений и получают средний балл раздражения для каждого животного. Для получения индекса суммарного раздражения складывают средние баллы раздражения всех подопытных животных и делят на число особей. Индекс суммарного раздражения сравнивают со значениями, представленными в таблице 2, и регистрируют в отчете об исследовании.

Таблица 2

СТЕПЕНИ ОТВЕТНОЙ РЕАКЦИИ НА РАЗДРАЖЕНИЕ У КРОЛИКОВ

Ответная реакция
Число баллов
Незначительная
От 0 до 0,4
Слабая
От 0,5 до 1,9
Умеренная
От 2,0 до 4,9
Выраженная
От 5,0 до 8,0

Примечание. Индекс суммарного раздражения позволяет экстраполировать на человека результаты определения ИПР на химические вещества у кроликов, учитывая предыдущий опыт исследования ряда химических веществ на обоих видах.

Для каждого случая определяют максимальный ответ на раздражение, фиксируют время, при котором это раздражение возникает, и его продолжительность. Оценка в баллах и описания, представленные в таблице 2, характеризуют индексы первичного и суммарного раздражений. 6.3.7 Представление результатов
В отчет об исследованиях включают:
— описание испытуемого образца;
— предполагаемый способ применения материала или изделия; — подробное описание подготовки образца к исследованиям; — вид экспериментальных животных;
— способ аппликации исследуемых образцов; — методы ведения наблюдений и их регистрации; — оценку результатов.

6.4 Исследование раздражающего действия на коже человека 6.4.1 Введение
В настоящее время прогноз кожного раздражения у человека для определения вредных факторов основан на использовании подопытных животных (см. приложение С). Тем не менее, существуют проблемы экстраполяции от животных на человека. Для химикатов, контакт человека с которыми высок (например, косметика и чистящие средства), оценку риска часто проводят с помощью аппликационного метода на коже человека. Исследования на человеке могут служить нескольким целям: a) прямое определение опасности для человека проведением тестирования химикатов на людях, а не на лабораторных животных; b) предоставление оценки риска для определенных химикатов, контакт человека с которыми высок; c) облегчение экстраполяции данных, полученных ранее при исследованиях лабораторных животных, на человека. Настоящий стандарт позволяет прямое получение для человека данных по раздражению кожи в целях определения вредных факторов. Его целью является определение, представляет ли собой материал опасность, ведущую к значительному раздражению кожи после острого воздействия. Клинические испытания должны проводиться в соответствии с ISO 14155-1 и ISO 14155-2. Примечание. В С.1 приложения С приведена дальнейшая информация по исследованиям раздражения.

6.4.2 Предварительный анализ
Для уверенности в том, что исследование не представляет собой никакого значительного риска для здоровья, должна быть в наличии адекватная информация по токсичному профилю материала и (где применимо) составляющих его химикатов, включая данные впитывания через кожу. Материалы не должны испытываться на людях, если a) в прогнозирующей пробе было показано, что они являются раздражителями, in vitro или in vivo; b) в прогнозирующей пробе было показано, что они являются едкими, in vitro или in vivo; c) потенциальная едкость для кожи человека может быть спрогнозирована на основе соотношения структура/действие и/или физико-химических свойств, таких как сильная кислота или щелочь; d) они представляют риск сенсибилизации кожи или дыхательных путей; e) они представляют любую степень опасности острой токсичности при условиях исследования и/или f) они представляют любую генотоксичную, репродуктивную или канцерогенную опасность. Дальнейшие инструкции по выбору добровольцев приведены в 6.4.5.1 и С.1 приложения С. 6.4.3 Принцип метода
Однократную дозу тестируемого материала наносят под окклюзией на кожу добровольцев. Раздражение сводится к минимуму нанесением исследуемого материала на короткие периоды. Более длительные периоды воздействия могут быть приемлемы при определенных условиях. Основным способом оценки является определение пропорции добровольцев, у которых появилось кожное раздражение, связанное с реакцией на сопутствующий материал положительного контроля. 6.4.4 Описание метода
6.4.4.1 Выбор добровольцев для исследования Настоящий стандарт предназначен для проведения испытаний на здоровых добровольцах. Выбранным добровольцам должно быть, по меньшей мере, 18 лет; они не должны быть беременными или кормить грудью. Кроме того, добровольцы, с известной чувствительностью к исследуемому материалу или демонстрирующие любые признаки дерматита, должны быть исключены из исследования. Выбор добровольцев должен проходить под наблюдением дерматолога или другого квалифицированного специалиста. 6.4.4.2 Приготовление доз
Жидкие исследуемые материалы обычно используют в неразведенном виде. При исследовании твердых веществ, увлажняют исследуемый материал небольшим количеством воды (обычно 0,2 мл) или, при необходимости, другим подходящим раствором для обеспечения хорошего контакта с кожей. Необходимо учитывать структуру твердого вещества, и выбор подготовки исследуемого материала должен быть обоснован. При использовании увлажненных образцов необходимо убедиться, что каждый субъект получает одинаковое количество исследуемого материала. Используют одинаковое количество воды для увлажнения кожи каждого добровольца в исследовании и отражают это количество документально. При использовании растворителя необходимо учитывать его влияние на кожное раздражение исследуемым материалом. Если в качестве смачивающего агента для твердых соединений используется растворитель, не являющийся водой, рассматривают возможность применения аппликации с контрольным раствором (контроль растворителя) на каждом субъекте. 6.4.4.3 Проведение исследования
6.4.4.3.1 Число добровольцев
Исследование должно быть выполнено, по меньшей мере, на 30 добровольцах, не менее трети из которых должны быть противоположного пола. 6.4.4.3.2 Способ аппликации исследуемого материала Наносят исследуемый материал на неповрежденную кожу в приемлемом месте, например, на верхнюю внешнюю часть руки, посредством окклюзионной камеры, содержащей марлевую прокладку. Место нанесения должно быть одинаковым для всех добровольцев и отражено документально. Обычно размер аппликации должен составлять как минимум 1,8 см, предпочтительно 2,5 см в диаметре. Аппликация должна находиться в контакте с кожей с помощью подходящей нераздражающей повязки, включая нераздражающую липкую ленту, в течение всей продолжительности периода воздействия. Аппликация должна содержать адекватную дозу на площадь единицы, оптимальным считается примерно от 50 до 100 мг исследуемого материала на квадратный сантиметр. При нанесении жидких исследуемых материалов обычно добавляют от 0,2 до 0,4 мл к марлевой прокладке, пока та не становится влажной. При исследовании твердых материалов обычно 0,2 г исследуемого материала смачивают и добавляют к марлевой прокладке. Как альтернативный метод нанесения твердых материалов марлевую прокладку смачивают и исследуемым материалом покрывают весь испытуемый участок. 6.4.4.3.3 Продолжительность воздействия Во избежание неприемлемо сильных реакций необходимо использовать адаптированный подход к исследованию. Методика последовательной аппликации дает возможность развития положительного, но не тяжелого, ответа на раздражитель. Аппликации применяют прогрессивно, начиная с длительности в 15 и 30 мин., и до 1, 2, 3 и 4 ч. Возможно пропустить 15 и/или 30-минутные периоды воздействия при наличии достаточных признаков того, что чрезмерных реакций не произойдет после 1-часового воздействия. Переход к более длительному воздействию, включая 24-часовое воздействие закрытой аппликацией на новом участке кожи, будет зависеть от отсутствия кожного раздражения (оцениваемого по меньшей мере до 43 ч.), возникающего от более краткого воздействия, для обеспечения того, чтобы любая замедленная реакция на раздражитель была адекватно оценена. Аппликацию материала на более длительный период воздействия всегда проводят на ранее не обработанный участок. В конце периода воздействия удаляют остатки исследуемого материала, используя, по показаниям, воду или соответствующий растворитель, не меняющий существующей кожной реакции или целостности эпидермиса. 6.4.4.3.4 Ограничения в длительности воздействия В дополнение к информации об увеличении длительности аппликации, как описано в 6.4.4.3.3, если есть подозрения, что материал может вызвать сильное раздражение, необходимо использовать значительно сокращенное время воздействия, возможно, в ограниченной по численности группе добровольцев. Прогресс исследования затем может быть определен на основе полученных данных. Последующие аппликации наносят только после получения результатов данных после 48/72 ч. 6.4.4.3.5 Клиническое наблюдение и оценка кожных реакций Обработанные участки осматривают на предмет признаков раздражения и кожную реакцию оценивают немедленно после удаления аппликации и после 1 ч. до 2, 24, 48 и 72 ч. после удаления аппликации. Если необходимо определить обратимость ответа, период наблюдения может быть продлен более 72 ч. Дополнительно состояние кожи до и после исследования должно быть тщательно описано (например, пигментация и степень увлажнения). Кожное раздражение оценивают и записывают согласно оценочной шкале в таблице 3. Возможно применение неинвазивных биоинженерных методов (см. приложение С).

Таблица 3

ИССЛЕДОВАНИЕ РАЗДРАЖЕНИЯ НА КОЖЕ ЧЕЛОВЕКА, ОЦЕНОЧНАЯ ШКАЛА

Описание ответной реакции
Баллы
Нет реакции
0
Слабо положительная реакция (обычно охарактеризованная легкой эритемой и/или сухостью на большей части обработанного участка) 1
Умеренно положительная реакция (обычно отчетливая эритема или сухость, возможно распространяющаяся за пределы обработанного участка) 2
Сильно положительная реакция (сильная и зачастую распространяющаяся эритема с отеком и/или образованием струпа) 3

Предполагается, что добровольцы с баллом 1 и более после воздействия длительностью менее 4 ч. покажут более сильную реакцию при воздействии материала длительностью в 4 ч. Как только была получена оценка 1 балл или выше, необходимость подвергать реагирующего добровольца дальнейшей обработке материалом отпадает. Может понадобиться дальнейшее наблюдение для надлежащего ухода за добровольцем. В дополнение к наблюдению за раздражением любые другие эффекты должны быть отражены документально и полностью описаны. Например, добровольцы должны быть обучены делать комментарии в связи с нанесением аппликаций (например, сенсорные эффекты), а эксперты должны быть готовы отмечать немедленные ответы (например, крапивницу), когда аппликации удалены. Такие наблюдения могут не обозначать раздражающего эффекта, но они должны быть включены в отчет об исследовании, если замечены. При их важности они должны быть учтены в управлении исследованием для обеспечения надлежащего ухода за добровольцами. Критическими полученными данными является число добровольцев, у которых появилось или ожидалось появление раздражения кожи после воздействия до 4 ч. Время, требующееся для выработки индивидуального ответа (если таковой есть), не является оцениваемой частью результатов; оно имеет отношение только к обеспечению надлежащего ухода за добровольцами. 6.4.4.3.6 Обоснование и выбор вещества для положительного контроля Так как клинические исследования демонстрируют вариацию в своих ответах на раздражители, необходимо включить положительный контроль для определения адекватности группы испытуемых для обнаружения раздражающих эффектов исследуемого соединения. В качестве положительного контроля предпочтительно использовать 20%-ныЙ додецилсульфат натрия (SDS), так как его раздражающий эффект хорошо охарактеризован (см. С.1 приложения С). При обосновании возможно использовать другой контроль. Стандартный положительный контроль может быть включен в качестве опорной точки. Кожное раздражение не является абсолютным феноменом. Любой материал может стать причиной кожного раздражения, в зависимости от дозы, характера и длительности воздействия. Таким образом, исследования раздражения на коже человека почти всегда являются сравнительными и должны быть привязаны к известной химической раздражительности. 6.4.5 Данные и отчетность
6.4.5.1 Данные
Данные, включая результаты воздействия положительного и отрицательного контролей, должны быть суммированы в форме таблицы, показывающей для каждого индивидуума оценку раздражения через 24, 48 и 72 ч. после удаления аппликации, а также любые другие наблюдаемые эффекты. 6.4.5.2 Оценка/интерпретация данных
Целью данного исследования является определение, представляет ли собой материал потенциальную опасность, ведущую к значительному раздражению кожи после острого воздействия. Таким образом, если материал вызывает раздражение кожи у объектов исследования с частотой, сходной или превышающей положительный контроль, то он будет рассматриваться как значительный кожный раздражитель. С другой стороны, если материал вызывает раздражение кожи в объектах исследования с частотой, которая значительно меньше положительного контроля, то он не может рассматриваться в качестве значительного кожного раздражителя. Важно, чтобы предварительные данные, полученные в ходе наблюдения за добровольцами, не были спутаны с конечными данными, т.е. пропорцией субъектов, показывающих раздражающую реакцию. Также важно не путать индивидуальные различия в подверженности кожному раздражению с общим потенциалом исследуемого материала к раздражению кожи. 6.4.5.3 Отчет об исследовании
Отчет об исследовании должен содержать следующую информацию: a) этические аспекты и информационное согласие от добровольцев; b) данные об исследуемом материале:
— физические параметры и, где применимо, физико-химические свойства; — идентификационные данные;
c) носитель (растворитель):
— идентификация и обоснование выбора носителя, используемого для увлажнения твердого исследуемого материала; d) данные о добровольцах:
— число добровольцев, обработанных исследуемым веществом; — распределение добровольцев по возрасту/полу; e) результаты:
— уровень ответов в 0; 1,2; 24; 48 и 72 ч. и в любое другое время наблюдений; — занесение в таблицу данных раздражительной реакции для каждого индивидуума в каждый временной период наблюдения (с суммированной частотой показателей раздражительной реакции после, например 24, 48 и 72 ч. после удаления аппликации); — описание всех наблюдаемых реакций на раздражитель; — описание любых других эффектов в дополнение к наблюдаемому раздражению; — статистическую обработку результатов (сравнение с положительным контролем, например, используя точный критерий Фишера); — описание или ссылку на исследование на животных in vitro или in vivo, если таковое было проведено перед исследованием на добровольцах, включая детали процедуры и полученные результаты с материалами исследования и ссылками; f) обсуждение результатов.

7. Методы исследования гиперчувствительности замедленного типа

7.1 Выбор метода
Наиболее широко для исследования гиперчувствительности замедленного типа материалов применяют два метода: метод максимального сенсибилизирующего воздействия (GPMT) и метод закрытых накожных аппликаций (Buehler). Метод максимального сенсибилизирующего воздействия более чувствителен и является предпочтительным для простых веществ. Этот метод применим для исследования экстрактов. Однако значимость этого метода показана для простых химических веществ. Недавно был утвержден в качестве международного метод оценки простых химических веществ — местная проба на лимфоузле мыши (LLNA) как альтернатива оценке на коже морских свинок [83]. Примечание. Перечень альтернативных методов приведен в приложении С.

7.2 Выбор концентрации испытуемого образца 7.2.1 Общие сведения
Данные методы для исследования потенциального сенсибилизирующего действия простых химических веществ рекомендованы только для одного значения концентрации на каждое исследование. Однако результаты исследования сильно зависят от дозы введенного вещества. Если метод используется для оценки сенсибилизирующего действия экстракта, рекомендуется проведение количественного и качественного анализа его состава. 7.2.2 Индукционная фаза
Скорость сенсибилизации в большой степени зависит от индукционной дозы, которая должна вызывать умеренное раздражение кожи. Если порог раздражения кожи не достигнут, то выбирают более высокую концентрацию, но которая не должна сказываться на здоровье животного. Индукционную дозу выбирают на основе предварительных экспериментов. Неразбавленные экстракты на основе известных растворов для парентерального введения не нуждаются в предварительных исследованиях. 7.2.3 Провокационная фаза
Концентрацию провокационной пробы также определяют в ходе предварительных экспериментов на животных, ранее не подвергавшихся воздействию исследуемого материала. Концентрация провокационной пробы должна быть ниже порога концентрации, вызывающей раздражение кожи. Рекомендуется использовать более чем одну концентрацию для провокационной пробы для того, чтобы сделать более легкой оценку результатов (см. С.2 приложения С).

7.3 Прочие факторы, влияющие на полученные результаты исследований При выборе метода учитывают биохимические и физические характеристики исследуемого материала. Метод максимального воздействия требует внутрикожного введения, следовательно, если исследуемый материал нельзя ввести внутрикожно, необходимо использовать альтернативный метод. Выбранный растворитель должен повышать чувствительность метода благодаря частичному растворению материала и проникновению в более глубоко лежащие слои кожи. Концентрация исследуемого материала должна быть максимально возможной, но не оказывать влияния на интерпретацию результатов. Важным фактором при местном воздействии является концентрация материала на поверхности кожи, а не его объем. Большинство исследователей предпочитает растворы, потому что дисперсии склонны к образованию осадка, что затрудняет точное дозирование. Примерами носителей для внутрикожной инъекции служат солевой раствор, пропиленгликоль и растительное масло. Расхождение в результатах, полученных разными лабораториями, возможно по нескольким причинам. В процедуре испытаний важно следующее: окружающие условия, место испытания на животном, метод удаления волос или химической депиляции, тип пластыря, объем исследуемого материала, качество окклюзии, время экспозиции и осмотра животных. Реактивность животных также изменяется в зависимости от генетических факторов и сезонных колебаний. Сравнение подопытных животных с положительной реакцией с животными контрольных групп дает возможность адекватно выявить положительную реакцию, при этом тяжесть возникших патологических изменений также имеет значение для интерпретации результатов. Пограничные реакции в спорных случаях лучше всего разрешаются повторным исследованием. Гистопатологические исследования, как показано, не помогают в оценке результатов. Чтобы гарантировать воспроизводимость и чувствительность испытательной процедуры, тесты с известными контактными аллергенами, например меркаптовензотиазолом (mercaptobenzothiazole), гексиломом коричным альдегидом (hexyl cinnamic aldehyde) и бензокаином (benzocaine), должны регулярно выполняться.

7.4 Метод максимального сенсибилизирующего воздействия 7.4.1 Цель исследования
Исследование проводят для определения потенциальной способности материала оказывать сенсибилизирующее действие на кожу морских свинок. 7.4.2 Подготовка исследуемого материала Твердые вещества (включая порошки) или жидкость готовят к исследованиям в соответствии с приложением А. Концентрация пробы должна быть максимально возможной, но не мешать интерпретации результатов (см. 7.4.4.2). 7.4.3 Экспериментальные животные и их содержание Используют здоровых молодых половозрелых морских свинок-альбиносов одной линии, любого пола, массой до начала эксперимента 300-500 г. В эксперименте не используют беременных самок или животных после спаривания. Акклиматизацию и содержание животных осуществляют в соответствии с ISO 10993-2. Предварительные тесты должны быть выполнены на одном наборе животных, чтобы определить оптимальные концентрации для исследования (см. 7.4.4.2). Для исследования порошкообразных или жидких материалов используют не менее 10 животных на каждый исследуемый образец, и не менее пяти животных составляют контрольную группу. Для проведения предварительных исследований используют дополнительное число животных. При исследовании экстрактов также используют не менее 10 животных для каждого экстракта, и не менее пяти морских свинок составляют контрольную группу для каждого раствора. Для проведения предварительных исследований используют дополнительное число животных. Если испытание на 10 опытных и пяти контрольных животных полностью отрицательное, маловероятно, что дальнейшее испытание на 10 опытных и пяти контрольных животных даст положительные результаты. Однако, если проявятся какие-нибудь сомнительные реакции, перепроверка должна быть выполнена (см. 7.4.6). Если сомнительные реакции остаются, проводят новое исследование на минимум 20 опытных и 10 контрольных животных. 7.4.4 Проведение исследования
7.4.4.1 Подготовка
Шерсть на подопытных участках кожи тщательно выстригают до начала исследования. Доза, вводимая внутрикожно в каждый исследуемый участок, составляет 0,1 мл. Для аппликаций пропитывают испытуемой пробой фильтровальную бумагу или гигроскопичную марлевую подушечку (4-8 кв. см), которые прикладывают на выстриженные участки кожи и фиксируют окклюзионной повязкой вокруг тела животного. 7.4.4.2 Предварительные исследования
Предварительные испытания предназначены, чтобы определить концентрацию испытуемой пробы, которая будет использоваться в основном исследовании, см. 7.4.4.3. Неразведанные экстракты при использовании известных растворителей не нуждаются в предварительном испытании. Должно быть рассмотрено возможное влияние введения полного адъюванта Фрейнда (FCA) в сочетании с испытуемым материалом во время основного теста и, таким образом, возможное искажение результатов. Согласно применению испытывают крайние разведения на трех животных. Через 24 ч. снимают повязку и образцы и оценивают состояние опытных участков на наличие эритемы и отека в соответствии с таблицей 4 (по классификации Magnusson и Kligman). Для индукционной фазы в основном тесте выбирают самую высокую концентрацию, которая не вызывает более чем очень слабую эритему, и не оказывает общего отрицательного воздействия на животных.

Таблица 4

СИСТЕМА КЛАССИФИКАЦИИ РЕАКЦИИ КОЖИ

Описание ответной реакции
Баллы
Нет видимых изменений
0
Дискретная или очаговая эритема
1
Умеренная и сплошная эритема
2
Интенсивная эритема и припухлость
3

7.4.4.3 Основной тест
7.4.4.3.1 Внутрикожная индукционная фаза Каждому животному в выстриженные участки кожи (А, В и С) в соответствии с рисунком 2 проводят парные внутрикожные инъекции в объеме 0,1 мл. А: Смесь полного адъюванта Фрейнда с выбранным растворителем в соотношении V/V = 50/50. Необходимо использовать физиологический солевой раствор (в соответствии с Британской Фармакопеей, Фармакопеей США или эквивалентный) для водорастворимых материалов. В: Испытуемый образец (неразделенный экстракт), контрольным животным вводят только растворитель. С: Испытуемый образец в концентрации, выбранной для участка B. эмульгированный с полным адъювантом Фрейнда в соотношении V/V = 50/50 и растворителем (50%); контрольным животным вводят только эмульсию контрольного раствора с адъювантом.

1 — голова; 2 — 0,1 мл внутрикожная инъекция (см. 7.4.4.3.1); 3 — выстриженная внутрилопаточная область; 4 — хвост

Рисунок 2. Расположение участков внутрикожной инъекции

7.4.4.3.2 Местная индукционная фаза
Через семь дней ( 1 день) после внутрикожной индукционной фазы начинают накожные аппликации исследуемого материала на участки инъекций, на внутрилопаточную область каждого животного, используя для этого пропитанные кусочки фильтровальной бумаги или марли площадью 8 кв. см. При этом используют концентрацию согласно 7.4.4.3.1 для участка В. Если максимальная концентрация, которая может быть достигнута в 7.4.4.3.1, не вызывает раздражения, предварительно обрабатывают область аппликации 10%-ным раствором натрия додецил сульфата, вмассировав в кожу за (24 2) ч. до аппликации. Накладывают окклюзионную повязку. Удаляют повязку через (48 2) ч. Предпочтительны свежеприготовленные экстракты. Если экстракты приготовлены ранее чем за 24 ч., то стабильность экстрактов при хранении должна быть проверена. Процедуру с контрольными животными повторяют в том же режиме, используя только контрольный раствор. 7.4.4.3.3 Провокационная фаза
Через 14 дней ( 1 день) после завершения местной индукционной фазы провоцируют всех опытных и контрольных животных испытуемым материалом. Для этого проводят аппликации исследуемого материала в концентрации согласно 7.4.4.3.1 для участка С, на интактные участки кожи бока каждого животного, используя фильтровальную бумагу или гигроскопичную марлевую подушечку. Разбавления этой концентрации могут также быть наложены к другим интактным участкам подобным образом. Накладывают фиксирующую окклюзионную повязку. Удаляют повязку и аппликации через (24 2) ч. 7.4.5 Обследование животных
Осматривают поверхность участков, где проводили провокационную пробу подопытных и контрольных животных, через 24, 48 ч. после снятия повязки. Для визуализации реакций кожи рекомендуют использование естественного или освещения с полным спектром. Описывают и оценивают степень кожной реакции, включая эритему и отек, в соответствии с таблицей 4 (по Magnusson и Kligman) для каждого участка и в каждый интервал времени наблюдения. Настоятельно рекомендуется, чтобы описание было сделано без учета предварительного воздействия, чтобы минимизировать погрешность в оценке результатов. 7.4.6 Оценка результатов
Если оценка в баллах, полученная в подопытной группе, равна 1 или выше, о наличии сенсибилизации говорят в том случае, если у контрольных животных этот показатель менее 1 балла. Если оценка в баллах у контрольных животных равна 1 или выше, то реакция кожи подопытных животных, которая превышает самую сильную реакцию, наблюдаемую в контроле, является результатом сенсибилизации. Если реакция сомнительная, проводят дополнительную провокационную пробу. Результат испытания может быть представлен как частота положительных результатов провокационной пробы в опытной и контрольной группах. Иногда в подопытной группе у большего, чем в контроле, числа животных выявлена ответная реакция, однако интенсивность реакции не выше, чем у контрольных животных. В этом случае проводят дополнительную провокационную пробу для получения более четкого ответа организма. При необходимости дополнительную провокационную пробу проводят в срок от 1 до 2 недель после первой провокации. При этом применяют описанный выше метод, используя другой бок животного. Рекомендуется использовать новую контрольную группу с введением адъюванта. 7.4.7 Отчет об исследовании
В отчет об исследовании включают:
a) описание исследуемого материала или изделия; b) предполагаемый способ применения материала или изделия; c) подробное описание подготовки образца к исследованию; d) описание экспериментальных животных; e) способ нанесения испытуемых проб;
f) маркировку участков введения и их описание; g) данные наблюдений;
h) оценку результатов.

7.5 Метод закрытых накожных аппликаций для выявления гиперчувствительности замедленного типа 7.5.1 Цель исследования
Оценивают потенциальную способность материала оказывать кожное сенсибилизирующее действие на морских свинках. 7.5.2 Подготовка испытуемого образца
Если материал не может быть использован как есть, он должен быть подготовлен в соответствии с приложением А, с использованием полярного и неполярного растворителей. Форма и размеры конкретных устройств (например, электродов) должны быть учтены. 7.5.3 Экспериментальные животные и их содержание Используют здоровых молодых половозрелых морских свинок-альбиносов одной линии, любого пола, массой до начала эксперимента 300-500 г. В эксперименте не используют беременных самок или животных после спаривания. Акклиматизацию и содержание животных осуществляют в соответствии с ISO 10993-2. Предварительные тесты должны быть выполнены на одном наборе животных, чтобы определить оптимальные концентрации для исследования (см. 7.5.4.2). Для исследования порошкообразных или жидких материалов используют не менее 10 животных на каждый исследуемый образец, и не менее 5 животных составляют контрольную группу. Дополнительное число животных используют для проведения предварительных исследований. При исследовании экстрактов также используют не менее 10 животных для каждого экстракта, и не менее пяти морских свинок составляют контрольную группу для каждого раствора. Дополнительное число животных используют для предварительных исследований. Если испытание на 10 опытных и пяти контрольных животных полностью отрицательное, маловероятно, что дальнейшее испытание на 10 опытных и пяти контрольных животных даст положительные результаты. Однако, если проявятся какие-нибудь сомнительные реакции, должна быть выполнена перепроверка (см. 7.5.6). Если сомнительные реакции остаются, проводят новое исследование на минимум 20 опытных и 10 контрольных животных. 7.5.4 Проведение исследования
7.5.4.1 Подготовка
Шерсть на подопытных участках кожи тщательно выстригают до начала эксперимента. Для всех способов применения пропитывают исследуемым материалом фильтровальную бумагу или гигроскопичную марлевую подушечку соответствующих размеров, прикладывают ее к выстриженному участку и фиксируют окклюзионной повязкой на 6 ч. Чтобы обеспечить плотное прилегание испытуемого образца к коже, животное рекомендуется фиксировать. Если используют обертывание, его адекватность должна быть оценена в каждом эксперименте. 7.5.4.2 Предварительные испытания
Предварительные испытания проводят для того, чтобы определить концентрацию исследуемого материала, которая будет использована в основном испытании в соответствии с 7.5.4.3. Медицинские изделия, предназначенные для типичного использования, и неразделенные экстракты, полученные при использовании обычных растворителей, не требуется подвергать предварительному тестированию. Для всех способов применения пропитывают исследуемым материалом фильтровальную бумагу или гигроскопичную марлевую подушечку соответствующих размеров, прикладывают ее к выстриженному участку и фиксируют окклюзионной повязкой на 6 ч. Описывают и оценивают степень кожной реакции, включая эритему и отек, в соответствии с таблицей 4 (по Magnusson и Kligman) для каждого участка через 24 и 48 ч. после удаления повязки. Выбирают:
a) для индукционной фазы в основном испытании — наивысшую концентрацию, которая вызывает незначительную эритему, но не оказывает общего отрицательного влияния на организм животного; b) для провокационной фазы в основном эксперименте — наивысшую концентрацию, которая не вызывает эритемы. 7.5.4.3 Основное испытание
7.5.4.3.1 Индукционная фаза
Наносят испытуемый образец актуальным способом на выстриженную область левой верхней части спины каждого животного, используя адекватный путь и концентрации, выбранные по 7.5.4.2, перечисление а). Удаляют фиксирующие приспособления и повязку через 6 ч. Повторяют эту процедуру последовательно три дня в неделю в течение трех недель. Контрольным животным проводят все процедуры в том же режиме, используя при этом только контрольный раствор. 7.5.4.3.2 Провокационная фаза
Через 14 дней ( 1 день) после последней индукционной аппликации проводят провокационную пробу с испытуемым материалом. Провокационную пробу проводят способом однократной местной аппликации на выстриженный, интактный участок кожи каждого животного, используя соответствующий исследуемый материал в концентрации, выбранной в 7.5.4.2, перечисление b). Удаляют фиксирующие приспособления и повязку через 6 ч. 7.5.5 Обследование животных
Через (24 2) ч. после первой или второй провокационной пробы проводят: a) удаление шерсти у всех животных на подопытных участках и окружающей их коже с помощью депилятора, имеющегося в продаже, в соответствии с прилагаемой к нему инструкцией или b) выбривание шерсти у всех животных на подопытных участках и окружающей их коже. Полностью обмывают теплой водой лишенную волос область и высушивают кожу полотенцем перед возвращением животных в клетки. Не менее чем через 2 ч. после описанной выше процедуры удаления шерсти оценивают состояние исследуемых участков в соответствии с таблицей 4. Осмотр повторяют через (48 2) ч. после провокационного воздействия. Использование естественного или освещения с полным спектром рекомендуют для визуализации реакций кожи. Настоятельно рекомендуется, чтобы описание было сделано без учета предварительного воздействия, чтобы минимизировать погрешность в оценке результатов. 7.5.6 Оценка результатов
Если оценка в баллах, полученная в подопытной группе, равна 1 или выше, о наличии сенсибилизации говорят в том случае, если у контрольных животных этот показатель менее 1 балла. Если оценка в баллах у контрольных животных равна 1 или выше, то реакция кожи подопытных животных, которая превышает самую сильную реакцию, наблюдаемую в контроле, является результатом сенсибилизации. Если реакция сомнительная, проводят дополнительную провокационную пробу. Результат испытания может быть представлен как частота положительных результатов провокационной пробы в опытной и контрольной группах. Иногда в подопытной группе у большего, чем в контроле, числа животных выявлена ответная реакция, однако интенсивность реакции не выше, чем у контрольных животных. В этом случае проводят дополнительную провокационную пробу для получения более четкого ответа организма. При необходимости дополнительную провокационную пробу проводят в срок от 1 до 2 недель после первой провокации. При этом применяют описанный выше метод, используя другой бок животного. Рекомендуется использовать новую нативную контрольную группу. 7.5.7 Отчет об исследовании
В отчет об исследовании включают:
a) описание исследуемого материала или изделия; b) предполагаемый способ применения материала или изделия; c) подробное описание подготовки образца к исследованию; d) описание экспериментальных животных; e) способ нанесения испытуемых проб;
f) маркировку участков введения и их описание; g) данные наблюдений;
h) оценку результатов.

8. Ключевые факторы при интерпретации результатов исследований

Методы, включенные в настоящий стандарт, являются важным инструментом при разработке безопасной продукции при условии, что их выполняет и интерпретирует обученный персонал. Обнаруженное любым из методом сенсибилизирующее действие не является причиной невозможности применения данного материала или изделия, так как объем образца при проведении испытаний может существенно превышать объем, используемый в реальных условиях. Найденный любым утвержденным методом отрицательный эффект свидетельствует о необходимости дальнейшего анализа, что позволит уменьшить риск исследований на коже человека. При интерпретации результатов не следует опираться только на исследования, полученные методами, изложенными в настоящем стандарте. Отрицательный результат не всегда исключает возможность того, что продукция может вызывать аллергическую реакцию кожи. Как отрицательный, так и положительный результаты должны быть тщательно проверены для исключения ложного вывода. Для обоснования результата его необходимо проверить, используя другие источники информации, такие как: a) претензии со стороны изготовителя и покупателя; b) опыт работы с изделиями, содержащими сходные составляющие; c) результаты диагностических тестов в дерматологических клиниках; d) ретроспективные эпидемиологические данные.

Приложение А
(обязательное)

ПОДГОТОВКА МАТЕРИАЛОВ ДЛЯ ИССЛЕДОВАНИЯ
РАЗДРАЖАЮЩЕГО И СЕНСИБИЛИЗИРУЮЩЕГО ДЕЙСТВИЯ

А.1 Общие положения
При изучении раздражающего и сенсибилизирующего действия и интерпретации результатов учитывают свойства исследуемого материала или изделия, продолжительность, частоту, способ и степень его контакта с организмом. Одним из важных условий проведения исследований является подготовка исследуемого материала.

А.2 Материалы для прямого контакта
А.2.1 Твердые материалы
Твердые материалы подходящей формы (лист, пленка и т.д.) исследуют, не подвергая изменениям, используя образцы размерами 2,5 х 2,5 см и толщиной не более 0,5 см. Образцы отрицательного контроля готовят аналогичным образом. Отрицательный контроль должен быть близок по физическим параметрам с испытуемым материалом и не должен быть раздражителем. Твердый материал может быть измельчен (исключая возможное загрязнение), если при этом полностью сохраняются его свойства или он в достаточной степени увлажнен водой или подходящим растворителем, не обладающим раздражающим действием, что обеспечивает более тесный контакт материала с кожей. Керамические материалы измельчают, однако следует помнить, что физико-химические свойства керамики меняются при ее переходе в порошкообразное состояние. Порошки (например, суперабсорбенты) исследуют при непосредственном нанесении или после приготовления из них пасты с использованием подходящего растворителя, при этом параллельно со смешанным, растворенным или суспендированным исследуемым материалом в качестве контрольного раствора используют этот растворитель. Примечание. Площадь поверхности и/или размер частиц — важные факторы в биологических реакциях, таких как фагоцитоз, который играет важную роль в воспалительном и иммунном ответах.

А.2.2 Жидкие материалы
Жидкие материалы исследуют непосредственно или в виде растворов с использованием подходящего растворителя, при этом параллельно со смешанным, растворенным или суспендированным исследуемым материалом в качестве контрольного раствора используют этот растворитель.

А.3 Экстракты из испытуемых материалов
Твердые материалы испытывают, подвергая исследованию экстракты из них. Если испытывают экстракты, то они должны быть подготовлены в соответствии с ISO 10993-12, с использованием полярных, неполярных и/или других подходящих растворителей, если это необходимо. Параллельно с экстрактом из исследуемого материала в качестве контроля используют экстрагирующий растворитель.

А.4 Растворители
Если испытуемый материал подвергают экстракции, разбавлению, суспендированию или увлажнению, следует использовать соответствующий растворитель, не обладающий раздражающим действием. Список соответствующих растворителей рассматривается в ISO 10993-12.

А.5 Стерильные испытуемые материалы
Если изделие поступает в продажу стерильным, то перед изучением исследуемый материал подвергают стерилизации тем же методом. Существуют определенные трудности при исследовании образцов, стерилизованных окисью этилена, поскольку окись этилена и продукты ее деструкции могут оказывать биологическое действие в исследованиях, рекомендованных настоящим стандартом. При обнаружении любого неблагоприятного воздействия на организм проводят исследования, позволяющие дифференцировать, вызвана ли обнаруженная реакция действием самого изучаемого материала или она обусловлена остаточным количеством окиси этилена. Если выявлено первичное раздражающее действие, образец исследуют до и после стерилизации окисью этилена.

Приложение В
(справочное)

ДОПОЛНИТЕЛЬНЫЕ МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ РАЗДРАЖАЮЩЕГО ДЕЙСТВИЯ

B.1 Общие положения
Следующие специальные методы нужно считать дополнительными к базовым исследованиям, они не заменяют основные. Если эти методы применяют, то необходимо объяснить их выбор. Они рекомендуются для медицинских изделий, имеющих соответствующее специфическое применение.

B.2 Внутрикожная реакция
B.2.1 Принцип метода
Исследование проводят для определения потенциальной возможности материала оказывать раздражающий эффект после внутрикожной инъекции экстракта из материала. B.2.2 Исключение из исследования
Материал, вызывающий раздражение кожи, глаз или слизистой, или материал, значение рН которого меньше или равно 2 или больше или равно 11,5, внутрикожным исследованиям не подвергают. B.2.3 Исследуемый материал
Испытуемый образец должен быть экстрактом, приготовленным в соответствии с приложением А. Большое число участков на каждом животном может быть подготовлено вместе с соответствующим отрицательным контролем или контролем растворителя. B.2.4 Экспериментальные животные и их содержание Используют молодых здоровых половозрелых кроликов-альбиносов любого пола, одной линии, массой не менее 2 кг. Акклиматизацию и содержание животных осуществляют в соответствии с ISO 10993-2. Для предварительной оценки исследуемого материала в опытную и контрольную группы берут по две особи. При неудовлетворительных или сомнительных результатах, полученных при предварительной оценке, проводят дополнительные исследования. B.2.5 Процедура исследований
За 4 — 18 ч. до начала исследования, подстригают мех на спинах животных, оставляя достаточное расстояние с обеих сторон позвоночного столба для инъекции экстрактов. Вводят внутрикожно 0,2 мл экстракта, полученного с полярным растворителем на пяти участках на одной стороне каждого кролика (см. рисунок В.1). Используют иглу для внутрикожных инъекций наименьшего диаметра, соответствующего вязкости исследуемого материала. Точно так же вводят 0,2 мл контроля полярного растворителя на следующих пяти участках, на том же самом боку каждого кролика (см. рисунок В.1). Повторяют все процедуры для экстрактов, полученных с неполярным растворителем и контролем неполярного растворителя на другом боку каждого кролика (см. рисунок В.1). Если используют другие растворители, повторяют вышеупомянутые процедуры для экстрактов, полученных с другими растворителями и контрольными группами растворителей. B.2.6 Обследование животных
Отмечают состояние мест инъекции непосредственно сразу, через 24, 48 и 72 ч. после введения. Оценивают степень тканевой реакции, включая эритему и отек, в соответствии с классификацией, представленной в таблице В.1, для каждого места инъекции и каждого интервала времени наблюдения и регистрируют результаты. Примечание. Внутрикожная инъекция масла часто вызывает воспалительную реакцию.

Внутривенное введение соответствующих витальных красителей, таких как трипановый синий или Evans blue, сделанное перед последним обследованием животных (72 ч. после инъекции), позволяет лучше оценить реакцию на внутрикожное введение вещества, окрашивая места возникшего раздражения. Для оценки, по возможности, применяют методы, наименее травмирующие животных.

1 — голова; 2 — инъекция 0,2 мл полярного экстракта; 3 — инъекция 0,2 мл контроля полярного растворителя; 4 — инъекция 0,2 мл неполярного экстракта; 5 — инъекция 0,2 мл контроля неполярного растворителя; 6 — хвост

Рисунок В.1. Расположение участков инъекции

Таблица В.1

СИСТЕМА ОЦЕНКИ ВНУТРИКОЖНЫХ (ИНТРАДЕРМАЛЬНЫХ) РЕАКЦИЙ

Реакция
Оценка в баллах
Эритема и образование струпа

Отсутствие эритемы
0

Очень слабая эритема (едва заметная)
1

Хорошо различимая эритема
2

Умеренная эритема
3

Резко выраженная эритема (темно-красная) с образованием струпа 4
Образование отека

Отсутствие отека
0

Очень слабый отек (едва заметный)
1

Хорошо различимый отек
2

Умеренный отек (выступающий над поверхностью кожи около 1 мм) 3

Резко выраженный отек (распространенный, выступающий над поверхностью кожи более чем на 1 мм) 4
Максимально возможное число баллов
8
Примечание. Другие реакции, возникшие в месте инъекции, должны быть отмечены в отчете об исследовании.

В.2.7 Оценка результатов
После 72-часовой оценки, складывают все баллы эритемы и отека для каждого испытуемого образца и контрольного раствора. Делят каждую сумму на 12 (2 животных x 3 периода оценки x 2 оцениваемые категории), чтобы определить среднее значение для каждого испытуемого образца и соответствующего контрольного раствора. Требования испытания выполнены, если разница между средним значением в опытной группе и соответствующим контролем меньше или равна 1,0. Если в любой период наблюдения средняя реакция на испытуемый образец больше, чем средняя реакция на контроль растворителя, повторяют исследование, используя трех дополнительных кроликов. Требования испытания выполнены, если разница между средним значением в опытной группе и соответствующим контролем меньше или равна 1,0. В.2.8 Протокол исследований
Протокол исследований должен включать:
a) описание испытуемых образцов;
b) предполагаемый способ применения материала или изделия; с} подробное описание подготовки образцов к исследованиям; d) описание экспериментальных животных; e) метод инъекции;
f) описание процедуры снятия показаний; д) ведение наблюдений и их регистрацию; h) оценку результатов.

В.3 Исследование глазного раздражающего действия B.3.1 Общие положения
Исследование глазного раздражающего действия проводят, только если данные по безопасности не могут быть получены другими средствами, и только для материалов, которые контактируют с глазами или веками. Примечание. Тест-системы in vitro находятся в стадии разработки. Когда эти методы будут валидированы, их можно будет применять взамен этого in vivo метода.

B.3.2 Принцип метода
Исследование проводят для определения потенциальной возможности материала оказывать раздражающий эффект на ткани глаза. B.3.3 Исключение из исследования
Материал и/или готовый продукт, вызывающий явную коррозию и сильное раздражение кожи не подвергают исследованию на глазах. Любой материал, вызывающий раздражение кожи, или материал, рН которого 2 или 11,5, исследованиям не подвергают и признают потенциальным раздражителем глаз. B.3.4 Исследуемый материал
Если исследуемый материал представляет собой жидкость, закапывают 0,1 мл в нижний отдел конъюнктивального мешка глаза. Твердый или гранулированный продукт измельчают до пылеобразного состояния и затем, слегка уплотнив, аккуратно вводят в нижний отдел коньюнктивального мешка глаза такое количество материала, которое занимает объем 0,1 мл, но не более 100 мг. Примечание. Некоторые материалы нельзя исследовать непосредственно на слизистой глаза, так как возникают механические повреждения.

Если исследуемый материал находится в баллоне под давлением, получают некоторое количество этого вещества и вводят 0,1 мл так же, как для жидких веществ. Материал в аэрозольной упаковке:
a) разбрызгивают в течение 1 с. с расстояния 10 см непосредственно на поверхность открытого глаза или b) впрыскивают в охлажденную емкость и наносят так же, как жидкие продукты. Если исследованиям подвергают экстракт из образцов, его приготавливают в соответствии с приложением А. Закапывают 0,1 мл экстракта в нижний отдел коньюнктивального мешка глаза. В идентичных условиях готовят контроль с использованием полярных и неполярных растворителей в отсутствии испытуемого вещества. B.3.5 Экспериментальные животные и их содержание Используют здоровых молодых половозрелых кроликов-альбиносов одной линии, любого пола, массой от 2 до 3 кг. Акклиматизацию и содержание животных осуществляют в соответствии с ISO 10993-2. Для предварительной оценки исследуемого материала используют одно животное. Если никакой реакции не ожидается, предварительная оценка может быть проведена на трех животных. При выраженной реакции (см. таблицу В.2), полученной при предварительной оценке на одном животном, дальнейшие исследования не проводят. Если при исследованиях твердых или жидких материалов не наблюдается выраженной реакции, далее используют не менее двух животных, а при исследовании экстрактов из материалов — не менее двух животных на каждый экстракт. Если результаты исследований, полученные не менее чем на трех животных, сомнительны или неясны, дополнительные исследования обосновывают. B.3.6 Процедура исследований
За 24 ч. до начала испытания визуально проверяют оба глаза каждого кролика на предмет обнаружения отклонений от нормы. Если обнаружится отклонение от нормы любого глаза, то следует взять другое животное. При осмотре можно использовать 2%-ный раствор флуоресцеина натрия (в соответствии с Британской фармакопеей) для более четкого выявления изменений роговицы. Рекомендуется использовать офтальмоскоп, ручную щелевую лампу или другие устройства. Вводят исследуемый материал, как указано в В.3.4. в один глаз. После инстилляции веки соединяют и держат в таком положении в течение 1 с. Другой глаз каждого животного служит контрольным, на нем выполняют все процедуры, используя контрольный раствор. Если в остром эксперименте исследуемый материал не проявил выраженной реакции, допускается проведение повторных процедур с перерывом в 72 ч. Продолжительность исследования определяют в соответствии с продолжительностью воздействия материала или изделия на организм при его применении в медицинской практике. B.3.7 Обследование животных
Оба глаза животного, которому однократно инсталлировали исследуемый материал, осматривают через 1, 24, 48 и 72 ч. после воздействия. Если имеются стойкие изменения, проводят постоянное наблюдение (но не более 21 сут.) для оценки их прогрессирования и обратимости. При обнаружении тяжелых повреждений постоянные наблюдения не проводят. Примечание. FDA требует проведения исследование контактных линз в течение 21 сут. по 8 ч. в день. Это требование является исключением из настоящего стандарта.

Оценивают и регистрируют любые наблюдаемые реакции в соответствии с классификацией, представленной в таблице В.2.

Таблица В.2

СИСТЕМА ОЦЕНКИ ПОВРЕЖДЕНИЯ ГЛАЗА

Реакция
Оценка в баллах
1. Роговица

Степень помутнения (площадь поражения)

Отсутствие
0
Генерализованное или диффузное помутнение, детали радужной оболочки хорошо различимы 1 <>
Легко различимое полупрозрачное помутнение, детали радужной оболочки замутнены 2 <>
Опалесцирующее помутнение, детали радужной оболочки не различимы, размер зрачка определить невозможно 3 <>
Помутнение светонепроницаемо, радужная оболочка не видна 4 <>
Площадь пораженной роговицы

Одна четверть (или менее)
0
Более одной четверти, но меньше половины 1
Более половины, но меньше трех четвертей 2
Более трех четвертей и площадь всего глаза 3
2. Радужная оболочка

Нормальная
0
Складчатость выше нормы, заметное набухание, сосуды инъецированы (один или все указанные симптомы), радужная оболочка реагирует на свет (реакция положительная) 1 <>
Реакция на свет отсутствует, увеличение кровоизлияний (один или все симптомы) 2 <>
3. Конъюнктива

Краснота (относится к конъюнктиве век и глазного яблока, исключая роговицу и радужную оболочку)

Нормальные сосуды
0
Сосуды заметно инъецированы (выше нормы) 1
Более выраженная диффузная краснота, отдельные сосуды плохо различимы 2 <>
Диффузная резко выраженная краснота
3 <>
Хемоз (отек конъюнктивы)

Отсутствие отека
0
Слегка заметный отек (включая мигательную перепонку) 1
Выраженный отек с частичным выворотом век 2 <>
Отек с половинным закрытием века
3 <>
Отек с закрытием века от половинного до полного 4 <*>
Выделения

Отсутствие выделений
0
Незначительные выделения, отличающиеся от нормальных (не учитывать наличие выделений во внутреннем углу глаза, наблюдаемое и у контрольных животных) 1
Выделения на веках и шерсти вокруг глаз 2
Выделения на веках, шерсти вокруг глаз и значительной площади мордочки 3
<*> Положительный результат.

Животным, которым проводят многократные инстилляции, глаза осматривают до начала процедуры, непосредственно после нее и через 1 ч. после каждой процедуры. Если наблюдается выраженное раздражение после последней процедуры, наблюдение продолжают. Наблюдение продолжают в случае изменений роговицы или других признаков раздражения глаза для оценки прогрессирования и обратимости возникших патологических процессов. Оценивают и регистрируют любые наблюдаемые реакции в соответствии с классификацией, представленной в таблице В.2. Немедленный вывод животных из эксперимента проводят с использованием гуманных методов эвтаназии в следующих случаях: a) тяжелые поражения глаз (такие, как изъязвление или образование струпа на конъюнктиве, перфорация на роговице, скопление крови и гноя в передней камере глаза) или b) кровотечение или нагноение или
c) серьезные изъязвления роговицы.
Животное выводят из эксперимента при обнаружении максимального, в соответствии с системой оценки (см. таблица В.2), действия: — отсутствия светового рефлекса (степень поражения 2 радужной оболочки) или помутнения роговицы (степень 4) без видимого улучшения в течение 24 ч.; — сильного воспаления конъюнктивы (хемоз степени 4 совместно с гиперемией степени 3) без видимого улучшения через 48 ч. В.3.8 Оценка результатов
Выявленные различия в состоянии испытуемого и контрольного глаза описывают и объясняют, используя классификацию в таблице В.2. а) Острое воздействие
Если при воздействии исследуемого материала в подопытном глазу более чем у одного животного обнаружены патологические изменения (оценка со знаком сноски в таблице В.2), считают, что материал обладает раздражающим действием, и дальнейшие исследования не проводят. Если патологические изменения выявлены в подопытном глазу только одного из трех кроликов или при сомнительных результатах, исследования продолжают. Если при продолжении воздействия патологические изменения на опытных глазах (оценка со знаком сноски в таблице В.2) обнаруживаются более чем у половины кроликов на любой стадии обследования, считают, что материал обладает раздражающим действием. При тяжелом поражении глаза даже у одного животного материал признают раздражителем. b) Повторное воздействие
Если при повторном воздействии на глаз более чем у половины животных исследуемой группы возникают патологические изменения (оценка со знаком сноски в таблице В.2) на любой стадии обследования, признают исследуемый материал раздражителем.

В.3.9 Протокол исследований
Протокол исследований должен содержать: a) описание испытуемых образцов;
b) предполагаемый способ применения материала или изделия; с) подробное описание подготовки образцов к исследованиям; d) описание экспериментальных животных; e) метод инъекции;
f) описание процедуры снятия показаний; g) ведение наблюдений и их регистрации; h) оценку результатов.

В.4 Исследование раздражающего действия на слизистую ротовой полости B.4.1 Общие положения
Исследование раздражающего действия на слизистую ротовой полости проводят для материалов с контактом указанного вида, если данные по безопасности не могут быть получены другими средствами. B.4.2 Принцип метода
Исследование проводят для определения потенциальной возможности материала оказывать раздражающий эффект на ткани ротовой полости. B.4.3 Исключение из исследования
Любой материал, вызывающий раздражение кожи или глаз, или материал, значение рН которого менее или равно 2 или более или равно 11,5, исследованиям не подвергают и признают потенциальным раздражителем тканей ротовой полости. B.4.4 Исследуемый материал
Подготовку исследуемых материалов проводят в соответствии с приложением А. B.4.5 Экспериментальные животные и их содержание Используют молодых здоровых половозрелых сирийских хомячков инбредной линии обоих полов. Акклиматизацию и содержание животных осуществляют в соответствии с ISO 10993-2. На шею каждого хомячка надевают воротник шириной 3-4 мм, располагающийся так, чтобы не мешать нормальному питанию и дыханию, но препятствовать выталкиванию шарика изо рта. Взвешивают животных ежедневно в течение 7 дней. Следят за массой каждого животного и, если необходимо, поправляют воротник. Если масса животного резко уменьшается, его исключают из опыта. Для предварительной оценки исследуемого материала используют не менее трех хомячков. Примечание. Дополнительно могут быть использованы животные, подвергаемые воздействию отрицательного контроля или контрольного раствора, при необходимости. Если результаты в предварительном испытании сомнительные, то проводят дополнительные исследования.

B.4.6 Процедура исследований
Снимают с каждого животного воротник и выворачивают защечный мешок. После промывания защечного мешка физиологическим раствором обследуют его слизистую на наличие любых изменений. Твердые образцы в виде таблеток или шариков диаметром не более 5 мм помещают непосредственно в защечный мешок. Жидкими материалами или экстрактами пропитывают ватные шарики, регистрируют используемый при этом объем и помещают в один защечный мешок каждого животного. Вместо этого можно таким же объемом наполнить защечный мешок. Другой защечный мешок без образца является контролем. Все процедуры с контрольными животными проводят параллельно. По необходимости снимают воротник и возвращают животных в клетку. Продолжительность контакта с материалом зависит от реального времени воздействия изделия при применении в медицинской практике, но не должна быть менее 5 мин. После воздействия снимают воротник, удаляют ватный тампон и промывают защечный мешок физиологическим раствором, стараясь не загрязнить второй мешок. При остром воздействии указанную процедуру повторяют каждый час в течение 4 ч. При многократном воздействии число аппликаций, их продолжительность и интервалы между аппликациями зависят от особенностей применения изделия в медицинской практике. В.4.7 Обследование животных
Макроскопическое исследование защечных мешков проводят после извлечения таблетки или шарика и непосредственно перед следующей аппликацией, если она необходима. Оценивают состояние слизистой защечных мешков и степень реакции в соответствии с таблицей В.3 на каждый интервал времени наблюдения для каждого животного. Регистрируют результаты в отчете об исследовании. Через 24 ч. после последнего воздействия макроскопически исследуют защечные мешки, умерщвляют животных гуманными методами и берут образцы тканей с соответствующих участков защечного мешка. Помещают их в соответствующий фиксатор до обработки для гистологических исследований.

Таблица В.3

СИСТЕМА ОЦЕНКИ РЕАКЦИИ ТКАНЕЙ РОТОВОЙ ПОЛОСТИ И ПЕНИСА

Реакция
Оценка в баллах
Эритема и образование струпа

Отсутствие эритемы
0
Очень слабая эритема (едва заметная)
1
Хорошо различимая эритема
2
Умеренная эритема
3
Резко выраженная эритема (темно-красная) с образованием струпа 4
Примечание. Другие возникшие реакции в тканях должны быть отмечены в отчете об исследовании.

В.4.8 Оценка результатов
B.4.8.1 Макроскопическое исследование
Сравнивают состояние слизистой подопытных защечных мешков с защечными мешками на противоположной стороне и, если это предусмотрено, с защечными мешками животных контрольной группы. Баллы (таблица В.3) каждого наблюдения складывают и делят на общее число наблюдений, чтобы получить среднее значение на одно животное. Примечания.
1. Эти наблюдения могут быть полезны для гистологической оценки. 2. Результаты предварительной оценки, проведенной до первой аппликации исследуемой пробы, не включают в подсчет баллов.

B.4.8.2 Гистологические исследования
Раздражающее действие исследуемого материала на ткани ротовой полости оценивают патоморфологи. Определяют состояние тканей в соответствии с системой классификации, представленной в таблице В.4. Баллы, полученные при микроскопическом исследовании всех животных в опытной группе, суммируют и делят на число наблюдений для определения среднего значения в группе. Те же вычисления повторяют для контрольной группы. Максимальное значение может достигать 16. Общее число баллов больше девяти, полученное при микроскопическом исследовании контрольных защечных мешков в опытной группе, может указывать на скрытые патологические процессы, а у контрольных животных — на травмирование при дозировании. Такая ситуация может потребовать повторного исследования, если в других исследованиях или контрольных группах обнаружены высокие значения. Разность средних баллов, полученных для опытной и контрольной групп, дает индекс раздражения (см. таблицу В.5). При оценке результатов многократного воздействия таблицу В.4 модифицируют, чтобы учесть показатели реакции тканей, связанные с хроническим раздражением. В.4.9 Протокол исследований
Протокол исследований должен содержать: a) описание испытуемых образцов;
b) предполагаемый способ применения материала или изделия; c) подробное описание подготовки образцов к исследованиям; d) описание экспериментальных животных; e) способ аппликации исследуемых образцов; f) описание процедуры снятия показаний; g) ведение наблюдений и их регистрации; h) гистологическую оценку;
i) оценку результатов.

Таблица В.4

СИСТЕМА ОЦЕНКИ В МИКРОСКОПИЧЕСКОМ ИССЛЕДОВАНИИ РЕАКЦИИ ТКАНЕЙ РОТОВОЙ ПОЛОСТИ, ПЕНИСА, ВАГИНЫ

Реакция
Оценка в баллах
1. Эпителий

Нормальный, интактный
0
Клеточная дистрофия или уплощение
1
Метаплазия
2
Локальная эрозия
3
Генерализованная эрозия
4
2. Лейкоцитарная инфильтрация (на поле наблюдения)

Отсутствие
0
Минимальная — менее 25
1
Слабая — от 25 до 50
2
Средняя — от 50 до 100
3
Значительная — более 100
4
3. Закупорка сосудов

Отсутствие
0
Минимальная
1
Слабая
2
Средняя
3
Значительная с некрозом сосудов
4
4. Отек

Отсутствие
0
Минимальный
1
Слабый
2
Средний
3
Значительный
4

Таблица В.5

ИНДЕКС РАЗДРАЖЕНИЯ

Индекс раздражения
Средний балл
Прилагаемое описание
0
Отсутствие
1 до 4
Минимальный
5 до 8
Слабый
9 до 11
Средний
12 до 16
Резко выраженный
Примечание 1. Другие выявленные изменения в тканях должны быть зарегистрированы и учтены при оценке результатов. Примечание 2. Система оценки при микроскопическом исследовании в таблице В.4 может быть применена ко всем перечисленным методам. «Индекс раздражения» был разработан для исследования вагинального раздражающего действия, но может применяться и в остальных случаях.

В.5 Исследование раздражающего действия на пенис B.5.1 Общие положения
Исследование раздражающего действия на ткани пениса проводят для материалов с контактом указанного вида, если данные по безопасности не могут быть получены другими средствами. B.5.2 Принцип метода
Исследование проводят для определения потенциальной возможности материала оказывать раздражающий эффект на пенис. B.5.3 Исключение из исследования
Любой материал, вызывающий раздражение кожи или глаз, или материал, значение рН которого менее или равно 2 или более или равно 11,5, исследованиям не подвергают и признают потенциальным раздражителем пениса. B.5.4 Исследуемый материал
Если исследуемый материал является твердым или жидким, то подготовку пробы проводят в соответствии с приложением А. B.5.5 Экспериментальные животные и их содержание Используют молодых здоровых половозрелых самцов кроликов-альбиносов или морских свинок массой не менее 2 кг для кроликов и 300-500 г для морских свинок. Акклиматизацию и содержание животных осуществляют в соответствии с ISO 10993-2. Длина пениса должна быть не менее 1 см. Так как существуют индивидуальные различия в пигментации, животных осматривают перед первой аппликацией исследуемого материала. Для оценки степени реакции используют систему оценки, приведенную в таблице В.3. Животных со значительными отклонениями от нормы или с эритемой степенью 2 балла или выше, исключают из эксперимента. Для предварительной оценки исследуемого материала в опытную и контрольную группы берут по три особи. При неудовлетворительных или сомнительных результатах, полученных при предварительной оценке, проводят дополнительные исследования B.5.6 Процедура исследований
Животных помещают на спину, фиксируют конечности. Осторожно надавливая указательным и средним пальцами на генитальную область, извлекают пенис. Наносят достаточный объем (приблизительно 0,2 мл) испытуемой пробы так, чтобы пенис был покрыт полностью. Позволяют органу втянуться обратно. Необходимо помешать животному облизывать испытуемый участок во избежание искажения проявления первичного раздражения вторичными факторами {например, следует применить елизаветинский воротник). Другой возможный способ — помещение животного в специальное устройство, где оно остается в течение 1 ч. после аппликации, а затем возвращение его в клетку. В остром эксперименте эту процедуру повторяют каждый час в течение 4 ч. В длительном эксперименте число аппликаций, их продолжительность и интервалы между аппликациями зависят от особенностей применения изделия в медицинской практике. B.5.7 Обследование животных
При остром воздействии отмечают состояние кожи пениса через 1 ч. после первой аппликации (т.е. непосредственно перед следующей) и далее после каждой следующей аппликации. Отмечают и регистрируют состояние кожи пениса через 1, 24 и 48 ч. после последней аппликации. При длительном многократном воздействии состояние пениса оценивают через 1 ч. после первой аппликации и непосредственно перед каждым последующим воздействием. Оценивают степень реакции поверхности кожи на наличие эритемы в соответствии с системой оценки, приведенной в таблице В.3, для каждого животного и каждого интервала времени наблюдения и регистрируют результаты в отчете об исследовании. Если у какого-либо животного обнаружено покраснение до первой аппликации, то баллы, которыми оценено это состояние кожного покрова, вычитают из баллов эритемы возникшей в результате воздействия, чтобы определить баллы эритемы, появившейся только под воздействием материала. В.5.8 Оценка результатов
B.5.8.1 Макроскопическое исследование
Сравнивают состояние пениса и его оболочки у экспериментальных и контрольных животных. Баллы (таблица В.3) каждого наблюдения суммируют и делят на общее число наблюдений, чтобы получить среднее значение на одно животное. Примечания
1. Эти наблюдения могут быть полезны для гистологической оценки. 2. Результаты предварительной оценки, проведенной до первой аппликации исследуемой пробы, не включают в подсчет баллов.

Через 48 ч. после последней аппликации животных подвергают эвтаназии, используя гуманные методы. Дистальный участок пениса и оболочки иссекают и помешают в соответствующий фиксатор перед обработкой для гистологических исследований. B.5.8.2 Гистологические исследования
Раздражающее действие на кожу пениса оценивают патоморфологи. Определяют состояние тканей в баллах в соответствии с системой оценки, представленной в таблице В.4. Баллы, полученные при микроскопическом исследовании всех животных опытной группы, суммируют и делят на число наблюдений, чтобы определить средний балл в группе. Максимальное значение может достигать 16. Те же вычисления повторяют для контрольной группы. Общее число баллов большее девяти, полученное при микроскопическом исследовании у контрольных животных, свидетельствует о наличии травмы. Повторное исследование проводят, если другие исследования или контрольные животные дают такие же высокие баллы. Разность средних баллов, полученных для опытных и контрольных групп, дает индекс раздражения (см. таблицу В.5). При оценке результатов многократного воздействия таблицу В.4 модифицируют, чтобы учесть показатели реакции тканей, связанные с хроническим раздражением. B.5.9 Протокол исследований
Протокол исследований должен содержать: а) описание испытуемых образцов;
b) предполагаемый способ применения материала или изделия; с) подробное описание подготовки образцов к исследованиям; d) описание экспериментальных животных; е) способ аппликации исследуемых образцов; f) описание процедуры снятия показаний; g) ведение наблюдений и их регистрации; h) гистологическую оценку;
i) оценку результатов.

В.6 Исследование ректального раздражающего действия B.6.1 Общие положения
Исследование ректального раздражающего действия проводят для материалов с контактом указанного вида, если данные по безопасности не могут быть получены другими средствами. B.6.2 Принцип метода
Исследование проводят для определения потенциальной возможности материала оказывать ректальный раздражающий эффект. B.6.3 Исключение из исследования
Любой материал, вызывающий раздражение кожи или глаз, или материал, значение рН которого менее или равно 2 или более или равно 11,5, исследованиям не подвергают и признают потенциальным ректальным раздражителем. B.6.4 Исследуемый материал
Если исследуемый материал является твердым или жидким, то подготовку пробы проводят в соответствии с приложением А. B.6.5 Экспериментальные животные и их содержание Используют молодых здоровых половозрелых кроликов-альбиносов любого пола, одной линии, массой не менее 2 кг. Если используют другие виды, их выбор должен быть обоснован. Акклиматизацию и содержание животных осуществляют в соответствии с ISO 10993-2. Для предварительной оценки исследуемого материала в опытную и контрольную группы берут по три особи. При неудовлетворительных или сомнительных результатах, полученных при предварительной оценке, проводят дополнительные исследования. Животных перед экспериментом и перед каждым воздействием обследуют для выявления возможных повреждений прямой кишки: опухолей, раздражения, связанного с инфекционными заболеваниями, и т.д. B.6.6 Процедура исследований
Короткий (6 см) мягкий катетер или канюлю с тупым концом присоединяют к шприцу объемом 1 мл и более и заполняют шприц с катетером таким образом, чтобы объем исследуемого материала не превышал 1 мл. Для каждого животного используют индивидуальный шприц с катетером. Фиксируют животное с помощью удерживающего приспособления, которое обеспечивает свободный доступ к промежности, или при помощи лаборанта, осторожно удерживающего животное и фиксирующего его за задние конечности таким образом, чтобы открыть промежность. Катетер перед введением смачивают контрольным раствором или подходящей смазкой для облегчения ввода в кишку. Захватывают и поднимают хвост животного, открывая промежность. Мягко вводят катетер глубоко в прямую кишку и впрыскивают 1 мл жидкости из шприца, затем катетер вынимают. Поскольку объем прямой кишки у животных неодинаков, исследуемый материал может частично выйти из нее во время или сразу после введения. Аккуратно удаляют остатки материала мягкой тканью. Повторяют вышеописанную процедуру через 24 ч. ежедневно в течение 5 сут. В длительном эксперименте число введений, их продолжительность и интервалы между ними зависят от особенностей применения изделия в медицинской практике. B.6.7 Обследование животных
Через 24 ч. после первой аппликации и непосредственно перед следующей отмечают и регистрируют изменения внешнего вида промежности, появление выделений, эритемы, раздражения. Животных, у которых обнаружены выраженные изменения, выделения или опухоли, не позволяющие повторить процедуру, подвергают эвтаназии, применяя гуманные методы, и исследуют ткани в соответствии с В.6.8.1. Через 24 ч. после последнего введения исследуемого материала животных подвергают эвтаназии с применением гуманных методов. Отсекают участок прямой кишки и дистальную часть толстой кишки, разрезают вдоль и обследуют, отмечая наличие раздражения, повреждений эпителиального слоя или некроза тканей. Прямую кишку и дистальную часть толстой кишки помещают в соответствующий фиксатор для дальнейших гистологических исследований. B.6.8 Оценка результатов
В.6.8.1 Макроскопическое исследование
Через 24 ч. после последнего введения исследуемого материала животных подвергают эвтаназии с применением гуманных методов. Отсекают участок прямой кишки и дистальную часть толстой кишки, разрезают вдоль и обследуют, отмечая наличие раздражения, повреждений эпителиального слоя или некроза тканей. Прямую кишку и дистальную часть толстой кишки помещают в соответствующий фиксатор для дальнейших гистологических исследований. Сравнивают ректальные ткани в опытных и контрольных группах. Регистрируют и описывают макроскопические изменения ректальных тканей каждого животного, отмечая различия между животными опытной и контрольной групп. Примечание. Эти наблюдения могут быть полезны при гистологических исследованиях.

В.6.8.2 Гистологические исследования
Раздражающее действие на ректальные ткани проводят патоморфологи. Определяют состояние тканей в соответствии с системой оценки, представленной в таблице В.4. Баллы, полученные при микроскопическом исследовании всех животных опытной группы, суммируют и делят на число наблюдений, чтобы определить средний балл в группе. Максимальное значение может достигать 16. Те же вычисления повторяют для контрольной группы. Общее число баллов большее девяти, полученное при микроскопическом исследовании у контрольных животных, свидетельствует о наличии травмы. Повторное исследование проводят, если другие исследования или контрольные животные дают такие же высокие баллы. Разность средних баллов, полученных для опытных и контрольных групп, дает индекс раздражения (см. таблицу В.5). При оценке результатов многократного воздействия таблицу В.4 модифицируют, чтобы учесть показатели реакции тканей, связанные с хроническим раздражением. В.6.9 Протокол исследований
Протокол исследований должен содержать: a) описание испытуемых образцов;
b) предполагаемый способ применения материала или изделия; c) подробное описание подготовки образцов к исследованиям; d) описание экспериментальных животных; e) способ аппликации исследуемых образцов; f) описание процедуры снятия показаний; g) ведение наблюдений и их регистрации; h) гистологическую оценку;
i) оценку результатов.

В.7 Исследование вагинального раздражающего действия B.7.1 Общие положения
Исследование вагинального раздражающего действия проводят для материалов с контактом указанного вида, если данные по безопасности не могут быть получены другими средствами. B.7.2 Принцип метода
Исследование проводят для определения потенциальной возможности материала оказывать вагинальный раздражающий эффект. B.7.3 Исключение из исследования
Любой материал, вызывающий раздражение кожи или глаз, или материал, значение рН которого менее или равно 2 или более или равно 11,5, исследованиям не подвергают и признают потенциальным вагинальным раздражителем. B.7.4 Исследуемый материал
Если исследуемый материалов является твердым или жидким, то подготовку пробы проводят в соответствии с приложением А. B.7.5 Экспериментальные животные и их содержание Используют здоровых молодых половозрелых самок кроликов-альбиносов одной линии массой не менее 2 кг. Если используют другие виды, их выбор должен быть обоснован. Акклиматизацию и содержание животных осуществляют в соответствии с ISO 10993-2. Для предварительной оценки исследуемого материала в опытную и контрольную группы берут по три особи. При неудовлетворительных или сомнительных результатах, полученных при предварительной оценке, проводят дополнительные исследования. Животных перед экспериментом и перед каждым воздействием обследуют для выявления выделений, возможных повреждений влагалища: наличие опухолей, вагинальных инфекций, раздражения и т.д. Обследование проводят также для определения фазы овуляционного цикла, чтобы отличить реакцию тканей на возможное действие исследуемого материала от физиологических изменений. B.7.6 Процедура исследований
Короткий (6 см) мягкий катетер или канюлю с тупым концом присоединяют к шприцу объемом 1 мл и более и заполняют шприц с катетером таким образом, чтобы объем испытуемого раствора не превышал 1 мл. Для каждого животного используют индивидуальный шприц с катетером. Фиксируют животное с помощью удерживающего приспособления, которое обеспечивает свободный доступ к влагалищу, или при помощи лаборанта, осторожно удерживающего животное и фиксирующего его за задние конечности таким образом, чтобы открыть промежность. Катетер перед введением смачивают контрольным раствором или подходящей смазкой для облегчения ввода во влагалище. Захватывают и поднимают хвост животного, открывая вход во влагалище. Мягко вводят катетер глубоко во влагалище и впрыскивают 1 мл исследуемой пробы из шприца, вынимают катетер. Поскольку объем влагалища у животных неодинаков, исследуемый материал может частично выйти из влагалища во время или сразу после введения. Аккуратно удаляют остатки материала мягкой тканью. Повторяют вышеописанную процедуру через 24 ч. ежедневно в течение 5 сут. В продолжительном эксперименте число введений, их продолжительность и интервалы между ними зависят от особенностей применения изделия в медицинской практике. B.7.7 Обследование животных
Через 24 ч. после первого введения и непосредственно перед следующей процедурой отмечают и регистрируют появление выделений, изменений внешнего вида входа во влагалище и промежности, эритемы, раздражения. Животных, у которых обнаружены выраженные изменения или опухоли, не позволяющие повторить введение, подвергают эвтаназии, применяя гуманные методы, и исследуют ткани в соответствии с В.6.8.1. B.7.8 Оценка результатов
B.7.8.1 Макроскопическое исследование
Через 24 ч. после последнего введения исследуемого материала животных подвергают эвтаназии с применением гуманных методов. Отделяют влагалище, разрезают вдоль и осматривают, отмечая наличие раздражения, повреждений эпителиального слоя и некроза тканей. Ткани влагалища помещают в соответствующий фиксатор для дальнейших гистологических исследований. Выделяют три кусочка из цервикальной, центральной и каудальной частей влагалища. Сравнивают вагинальные ткани в опытных и контрольных группах. Регистрируют и описывают макроскопические изменения ректальных тканей каждого животного, отмечая различия между животными опытной и контрольной групп. Примечание. Эти наблюдения могут быть полезны в гистологических исследованиях.

B.7.8.2 Гистологические исследования
Раздражающее действие на вагинальные ткани проводят патоморфологи. Определяют состояние тканей в соответствии с системой оценки, представленной в таблице В.4. Баллы, полученные при микроскопическом исследовании всех животных опытной группы, суммируют и делят на число наблюдений, чтобы определить средний балл в группе. Максимальное значение может достигать 16. Те же вычисления повторяют для контрольной группы. Общее число баллов большее девяти, полученное при микроскопическом исследовании у контрольных животных, свидетельствует о наличии травмы. Повторное исследование проводят, если другие исследования или контрольные животные дают такие же высокие баллы. Разность средних баллов, полученных для опытных и контрольных групп, дает индекс раздражения (см. таблицу В.5). При оценке результатов многократного воздействия таблицу В.4 модифицируют, чтобы учесть показатели реакции тканей, связанные с хроническим раздражением. B.7.9 Протокол исследований
Протокол исследований должен содержать: a) описание испытуемых образцов;
b) предполагаемый способ применения материала или изделия; с} подробное описание подготовки образцов к исследованиям; d) описание экспериментальных животных; e) способ аппликации исследуемых образцов; f) описание процедуры снятия показаний; g) ведение наблюдений и их регистрации; h) гистологическую оценку;
i) оценку результатов.

Приложение С
(справочное)

ДОПОЛНИТЕЛЬНАЯ ИНФОРМАЦИЯ

С.1 Дополнительная информация по раздражающему действию Исследование кожного раздражения мелких животных проводится для идентификации материалов, которые могут являться потенциальными раздражителями кожи и/или слизистой оболочки человека. Первичным раздражителем является материал, вызывающий воспалительные изменения кожи в результате прямого поражающего воздействия, охарактеризованного наличием воспаления, или, при сильном раздражителе, везикуляцией и/или некрозом. Кролик является наиболее предпочтительным испытуемым животным, что подтверждается наличием обширной информации по кожному раздражению в этих животных в Регистре токсического действия химических веществ (RTECS). Из более чем 2000 записей в RTECS 85% сообщают о результатах исследований на кроликах. 7.5% — на человеке, 4% — на мышах и 3% — на морских свинках. В результате, кроликов используют для получения значительного большинства существующих данных в открытом доступе. Очистка от шерсти участка исследования не является необходимой, так как данные указывают на похожие ответы на выскобленных и невыскобленных участках. Исследования кожного раздражения могут давать различные результаты вследствие вариации ряда различных факторов, связанных с исследованием, таких как реципиент, тестовая доза, размеры аппликации, степень окклюзии, длительность воздействия, наполнитель, время считывания и качество считывания данных. Таким образом, в исследования кожного раздражения на человеке важно включить хорошо известные материалы положительного и отрицательного контролем для сравнения результатов исследования с контрольными материалами, что позволяет соотнести результаты. В качестве раздражителя положительного контроля преимущественно выбирают додецилсульфат натрия (SDS) чистотой, более или равной 99%, так как это наиболее широко используемый контрольный раздражитель в клинических испытаниях [2], [4], [31]. Он также легко и широко доступен и не имеет других негативных эффектов. Нонановая кислота, способ действия которой отличается от SDS, также может использоваться как положительный контроль [18], [19]. Воздействие SDS определяет группу человеческих добровольцев и служит отправной точкой. SDS классифицируется как кожный раздражитель согласно критериям ЕС (88/379/ЕЕС Директива совета от 7 июня 1988 г.). Тем не менее, не ясно, находится ли SDS на пороговом уровне ответа, при котором химикаты должны рассматриваться как кожные раздражители, или близко к таковому. Таким образом, вместо использования материала в чистом виде, более пригодно взять в качестве отправной точки минимальный уровень SDS, признанный, по меньшей мере, одной региональной группой (ЕС) значительным острым кожным раздражителем, каковым является 20%-ный (массовая концентрация) водный раствор [31]. Использование лабораторных животных для исследования кожного раздражения снижается по причине разработки моделей in vitro и более частого использования пациентов добровольцев [10], [14). Для исчисления ответа на раздражитель используют биоинженерные или неинвазивные, объективные методы измерения, что снижает зависимость от более субъективной визуальной шкалы замера [12], [16], [17]. Тем не менее, десятилетия опыта были приобретены благодаря исследованию кожного раздражения Драйза (Draize) на кроликах-альбиносах. Данный метод приведен в [8]. Исследуемый материал применяют на неповрежденных участках выстриженной спины под кусочками марли. Аппликации наносят на трех кроликов. Кусочки марли прикрепляют пластырем, а все туловище животного оборачивают полуокклюзивной или окклюзивной повязкой на 4 ч. После 4 ч. кусочки марли снимают, исследуемые участки очищают и спустя 1 ч., любую результативную реакцию оценивают на предмет наличия эритемы или отека. Реакцию также оценивают через 24, 48 и 72 ч. Исследование раздражения глаза на кроликах было разработано для прогнозирования раздражения глаза у человека {27]. Для оценки степени глазного раздражения Draize [26] опубликовал иллюстрированное пособие по системе оценки степени раздражения. Альтернативные методы in vitro для исследования эффекта глазного раздражения находятся в стадии разработки, но еще не обоснованы и не утверждены на международном уровне [21]. Обширные данные по кожному раздражению у человека представлены Исследовательским институтом душистых веществ (Research Institute for Fragrance Materials). Монографии по эфирным маслам и другим ароматическим соединениям опубликованы в Food and Cosmetic Toxicology («Пищевая и косметическая токсикология»). Проект Руководства OECD по исследованию острого кожного раздражения на пациентах-добровольцах предоставляет дополнительную справочную информацию. Группа химиков, участвующих в программе разработки Руководств OECD, пока не достигла согласия о необходимости создания Руководства OECD по местным кожным эффектам у пациентов-добровольцев.

С.2 Дополнительная информация по исследованиям сенсибилизации на выявление гиперчувствительности замедленного типа Сенсибилизация у человека наступает после однократного или многократного накожного воздействия, инициируется и запускается компонентами иммунной системы. Особенно важно, чтобы гаптен (химикат) являлся существенным по отношению к коже и обладал проникающей способностью. Затем он вступает в реакцию с белками кожи для формирования иммуногенных комплексов. Клетки Лангерганса на эпидермальной/дермальной границе вырабатывают антиген на специфические лимфоциты, которые затем активируются для инициации иммунных ответов. Небольшой процент этих лимфоцитов является клетками долгосрочной памяти, которые служат основными активаторами в провокационной фазе. Таким образом, последующие повторные воздействия могут привести к негативным реакциям, которые сопровождаются выбросом лимфокинов активированными лимфоцитами и другими воспалительными клетками, привлеченными в зону раны. В 1895 Jadassohn, используя метод аппликаций, обнаружил у пациента клинически контактную аллергию на ртуть. Этот новаторский подход предоставил научную базу для последующих исследований, направленных на диагноз и прогноз контактной аллергии у человека и животных. Развитие перспективных/прогнозирующих исследований для оценки сенсибилизирующего потенциала химикатов последовало за новаторской работой Landsteiner и Chase [49], которые твердо обосновали использование морских свинок для изучения гиперчувствительности замедленного типа. Magnusson и Kligman [50] опробовали множество вариантов исследований на морских свинках и предложили процедуру максимизации на морских свинках (GPMT), основанную на внутрикожных инъекциях (с полным адъювантом Фрейнда [FCA] или без него) и последующих местных аппликациях исследуемого материала на тот же участок. Предложенная методика требует предварительной обработки испытуемого участка, если исследуемый материал не является раздражителем. Как правило она достоверно обнаруживает слабые сенсибилизаторы, так как понятие «слабый» включает нулевую вероятность положительных реакций. Этот чувствительный метод широко используется. Применение полного адъюванта Фрейнда повышает чувствительность метода исследования и, в некоторых случаях, может переоценить сенсибилизирующий потенциал испытуемого соединения. В 1965 Buehler [41] предложил использование закрытых аппликаций для обеспечения окклюзии как метод для оптимизации воздействия и приближения к условиям процедур, используемых на человеке (Human Repeat Instult Patch Test HRIPT). Высказывалось предположение, что методика окклюзивной аппликации является чувствительной и точно прогнозирует средние и сильные сенсибилизаторы, таким образом, предотвращая вероятность негативных реакций у человеческих моделей при повторной накожной пробе (Human Repeat Insult Patch Test, HRIPT). Представленные данные показали преимущества окклюзии по сравнению с внутрикожными инъекциями и местным применением открытого типа. Стимуляция иммунной системы адъювантами не использовалась. Данный метод признан достаточно чувствительной процедурой для определения самых слабых сенсибилизаторов и доказан как достаточно гибкий для использования в процедуре оценки риска. Тем не менее, исследование закрытой аппликацией (исследование Бюлера) менее чувствительно по сравнению с GPMT [46]. Эти два исследования, метод закрытой аппликации и максимизации наиболее часто использовались для оценки безопасности в Соединенных Штатах Америки и в Европе. Они также являются предпочтительными методами исследованиями в действующих Руководствах по исследованиям OECD и ЕС. Результаты сенсибилизирующих проб на морских свинках зависят от многих факторов, связанных с животными и с техническими аспектами, что объясняет различия в результатах исследований разных лабораторий, например, линия животных, их пол, возраст, окружающие условия исследования, исследуемый участок на животном, метод удаления шерсти (стрижка/ бритье) или химическая депиляция, тип конфигурации аппликации, число исследуемого материала, качество окклюзии, время воздействия и считывание тканевого ответа. Были использованы и изучены многочисленные другие исследования, и у каждого из них есть свои сторонники. В настоящий момент существует несколько методик, признанных приемлемыми в нормативных целях, при условии, что методика отражена документально надлежащим образом и обоснована исследователем. Во всех случаях процедуры следует проводить в соответствии с первоисточником. Список других исследований приведен в таблице С.1. Недавняя монография ЕСЕТОС приводит новейшую информацию по исследованию накожной сенсибилизации [44].

Таблица С.1

АЛЬТЕРНАТИВНЫЕ МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ СЕНСИБИЛИЗАЦИИ ЗАМЕДЛЕННОГО ТИПА

1 Метод с использованием полного адьюванта Фрейнда 2 Метод с использованием разделенного адъюванта 3 Метод открытых эпикутанных аппликаций 4 Оптимальный метод Мауера
5 Тест на подушечках стопы морских свинок 6 Кумулятивный метод с увеличением степени контакта 7 Скарификационный метод (с адъювантом и аппликациями) 8 Метод исследования на ушах мыши
9 Местная проба на лимфоузле мыши

Последняя проба в таблице С.1. местная проба на лимфоузле мыши (LLNA), заслуживает особого внимания. Местная проба на лимфоузле мыши (LLNA) была принята Организацией Экономического Сотрудничества и Развития (OECD) как самостоятельная альтернатива проводящимся исследованиям на морских свинках и как метод улучшения обращения с животными [83]. Научной базой для исследования является измерение введенного 3Н-метил-тимидина в лимфоциты в дренируемых лимфоузлах мыши под местным воздействием испытуемого образца как показатель сенсибилизации. Это исследование не включает провокационную фазу. Конечной интересующей точкой является индекс стимуляции, означающий соотношение введенного тимидина в лимфоузлы животных, получивших дозу воздействия, с введенным в лимфоузлы контрольной группы. Исследование является положительным, когда индекс стимуляции превышает 3 (SI > 3). Внутри и межлабораторная оценки LLNA показали воспроизводимое соотношение доза — ответ внутри и между лабораториями [60], [76], [78], [72], [59], [65], [82]. Тем не менее, сообщалось о трудностях в различии между раздражающими и аллергенными веществами при использовании LLNA [72], [62], [79]. Таким образом, LLNA может производить ложно положительные результаты с раздражителями и может переоценить аллергенность веществ, имеющих и раздражающие, и аллергенные свойства [59]. Тем не менее, у LLNA есть преимущества по сравнению с пробами на морских свинках по причине более короткой продолжительности исследования, более объективной конечной точки, меньшего объема требуемого испытуемого вещества, а также это исследование не включает инъекции полного адъюванта Фрейнда. Возможны усовершенствования методики исследования путем использования анализа маркеров активации клеток и цитометрии потока [68], [69]. Не установлено, могут ли они быть внедрены на практике в стандартные протоколы LLNA для обычной токсикологии. С другой стороны, LLNA ограничивает выбор тестовых растворителей: в большинстве исследований использовалась смесь ацетона и оливкового масла. Недавнее исследование демонстрирует вариабельность результатов с использованием разных растворителей [77]. Кроме того, при использовании LLNA невозможно изучать провокационную фазу или конфигурации перекрестной реактивности, так как животные умерщвляются после индукции до забора лимфоузлов. Проба подколенного лимфоузла (PLNA), использующая подкожное введение в подушечку стопы [63], [66], [81], является альтернативой пробе на лимфоузле. В данной пробе, кроме прямого измерения активации лимфоузла, возможно использование антигенов-репортеров для дальнейшего прояснения иммуномодуляции, вызванной исследуемым химикатом [58]. Процесс оценки риска не должен полагаться на единственную модель или подход; его проведение должно быть продуманно для предоставления максимальной гарантии безопасности потребителю. Как правило, это требует исследований на животных моделях и человеческих экспериментальных моделях. Требуется определенная гибкость при выборе моделей и методов при наличии соответствующей документации и/или обоснования выбора. Отрицательный ответ, полученный на морских свинках, при надлежащем проведении, может быть определяющим, если исследуемая концентрация имеет достаточный фактор безопасности при условиях использования. Тем не менее, необходимо избегать классификации исследуемых материалов исключительно на основании вероятности и/или тяжести, без должного учета использования этого продукта в будущем. Риск, т.е. вероятность и тяжесть аллергической реакции на продукт, определяется, в основном, следующими четырьмя факторами: сенсибилизирующий потенциал химического аллергена, его число в продукте, биодоступность и условия воздействия. Относительный сенсибилизирующий потенциал химических веществ может быть определен минимальной индукционной концентрацией, необходимой для стимуляции данного уровня сенсибилизации: чем меньше эта концентрация, тем выше потенциал аллергена [80], [40]. Было продемонстрировано, что значительное число случаев аллергического контактного дерматита обнаруживалась у потребителей, когда остаточный уровень аллергена в продукте превышал его минимальную индукционную концентрацию, полученную путем GPMT [51]. С другой стороны, прогнозирующее исследование смесей и продуктов гораздо менее обоснованно и может проводиться после исследования ингредиентов продукта. Соответственно, план исследования и интерпретация результатов могут быть неопределенными, несколько примеров подтверждают и отражают эту возможность. В исследованиях на животных с экстрактами ацетона из свитера, вызвавшего контактный дерматит у людей, были выявлены аллергены (хлорофенилгидразоны фосгена) [48]. В другом случае, исследования на животных с экстрактами ацетона/хлороформа из резиновых сапог, вызвавших контактный дерматит у человека, в результате были выявлены каузативные аллергены меркаптобензотиазол и дибензотиазилдисульфид [47]. Была ясно продемонстрирована необходимость использования надлежащего органического растворителя. Экстракты, подготовленные с органическим растворителем, вызвали гиперчувствительность на морских свинках, в то время как экстракты с солевым раствором не вызвали такой реакции. Японское руководство основных биологических исследований медицинских материалов и изделий (1995) принимает процедуру приготовления пробы с органическим растворителем, с последующим выпариванием до получения осадка, а также процедуру оценки риска путем сравнения процента выхода осадка из материала с минимальным процентным раствором осадка (смесью) для индукции гиперчувствительности замедленного типа на животных. In vitro методы для исследования кожной сенсибилизации на данный момент не доступны для стандартного использования [13].

Приложение ДА
(справочное)

СВЕДЕНИЯ О СООТВЕТСТВИИ МЕЖГОСУДАРСТВЕННЫХ СТАНДАРТОВ ССЫЛОЧНЫМ МЕЖДУНАРОДНЫМ СТАНДАРТАМ

Таблица ДА.1

Обозначение и наименование международного стандарта Обозначение и наименование международного стандарта другого года издания Степень соответствия
Обозначение и наименование межгосударственного стандарта ISO 10993-1:1997 Оценка биологического действия медицинских изделий. Часть 1. Оценка и исследования ISO 10993-1:2003 Оценка биологического действия медицинских изделий. Часть 1. Оценка и исследования IDT
ГОСТ ISO 10993-1-2011
Изделия медицинские. Оценка биологического действия медицинских изделий. Часть 1. Оценка и исследования (ISO 10993-1:2003. IDT) ISO 10993-2:2006 Оценка биологического действия медицинских изделий. Часть 2. Требования к обращению с животными —
—
<>
ISO 10993-9:1999 Оценка биологического действия медицинских изделий. Часть 9. Основные принципы идентификации и количественного определения потенциальных продуктов деструкции —
IDT
ГОСТ ISO 10993-9-2011 Изделия медицинские. Оценка биологического действия медицинских изделий. Часть 9. Основные принципы идентификации и количественного определения потенциальных продуктов деградации ISO 10993-12:2002 Оценка биологического действия медицинских изделий. Часть 12. Приготовление проб и стандартные образцы ISO 10993-12:2007 Оценка биологического действия медицинских изделий. Часть 12. Приготовление проб и стандартные образцы IDT
ГОСТ ISO 10993-12-2011 Изделия медицинские. Оценка биологического действия медицинских изделий. Часть 12. Приготовление проб и стандартные образцы (ISO 10993-12:2007, IDT) ISO 10993-13:1998 Оценка биологического действия медицинских изделий. Часть 13. Идентификация и количественное определение продуктов деструкции полимерных медицинских изделий —
IDT
ГОСТ ISO 10993-13-2011 Изделия медицинские. Оценка биологического действия медицинских изделий. Часть 13. Идентификация и количественное определение продуктов деградации полимерных медицинских изделий ISO 10993-14:2001 Оценка биологического действия медицинских изделий. Часть 14. Идентификация и количественное определение продуктов деструкции изделий из керамики —
IDT
ГОСТ ISO 10993-14-2011 Изделия медицинские. Оценка биологического действия медицинских изделий. Часть 14. Идентификация и количественное определение продуктов деградации изделий из керамики ISO 10993-15:2000 Оценка биологического действия медицинских изделий. Часть 15. Идентификация и количественное определение продуктов деструкции изделий из металла и сплавов —
IDT
ГОСТ ISO 10993-15-2011 Изделия медицинские. Оценка биологического действия медицинских изделий. Часть 15. Идентификация и количественное определение продуктов деградации изделий из металлов и сплавов ISO 10993-18:2005 Оценка биологического действия медицинских изделий. Часть 18. Исследование химических свойств материалов —
IDT
ГОСТ ISO 10993-18-2011 Изделия медицинские. Оценка биологического действия медицинских изделий. Часть 18. Идентификация и количественное определение продуктов деградации изделий из металлов и сплавов ISO 14555-1:2003 Клинические исследования медицинских изделий. Часть 1. Общие требования —
—
<>
ISO 14555-2:2003 Клинические исследования медицинских изделий. Часть 2. Протокол клинических исследований —
—
<>
<> Соответствующий межгосударственный стандарт отсутствует. До его утверждения рекомендуется использовать перевод на русский язык данного международного стандарта. Перевод данного международного стандарта находится в Федеральном информационном фонде технических регламентов и стандартов. Примечание. В настоящей таблице использовано следующее условное обозначение степени соответствия стандартов: — IDT — идентичные стандарты.

БИБЛИОГРАФИЯ

Общие ссылки по исследованию раздражающего действия на кожу и глаза, а также сенсибилизирующего действия на кожу [1] ISO 10993-6, Biological evaluation of medical devices — Part 6: Tests for local effects after implantation (Оценка биологического действия медицинских изделий. Часть 6. Исследование местного действия после имплантации) [2] AGNER Т. Noninvasive measuring methods for the investigation of irritant patch test reactions. A study of patients with hand eczema, atopic dermatitis and controls. Acta Derm. Venereol. Suppl. Stockh., 173, pp. 1-26. 1992 [3] World Medical Association. Declaration of Helsinki. Recommendation guiding physicians in biomedical research involving human subjects. Adopted by the 18th World Medical Assembly. Helsinki June 1964, amended by the 29th World Medical Assembly. Tokyo. October 1975. the 35th World Medical Assembly, Venice. October 1983 and 41st World Medical Assembly. Hong Kong. September 1989. Proc. XXVIth Conf., Geneva, 1993 [4] LEE C.H. and MAIBACH H.I. The sodium lauryl sulfate model: an overview. Contact Dermatitis, 33, pp. 1-7.1995 [5] MARZULLI F.N. and MAIBACH H.I. (eds.) Dermatotoxicology, 5th edn.. Hemisphere Publ. Соrp., 1996 [6] Organization for Economic Cooperation and Development (OECD) Guidelines for the testing of chemicals. Acute dermal irritation study in human volunteers. Draft document, Nov, 1997 [7] Organization for Economic Cooperation and Development (OECD) Guidelines for the testing of chemicals No. 406, Skin sensitization, OECD Publications, 1992 [8] Organization for Economic Cooperation and Development (OECD) Guidelines for testing of chemicals No. 404, Acute skin irritation/corrosion. OECD Publications. 1992 [9] Organization for Economic Cooperation and Development (OECD). Guidelines for testing of chemicals No. 405, Acute eye irritation/corrosion, OECD Publications. 1992 [10] PONEC M. in vitro models to predict skin irritation. In: The Irritant Contact Dermatitis Syndrome. Van der Valk P.G.M. and Maibach H.I. (eds). Boca Raton. CRC Press, pp. 335-341, 1996 [11] RUSSEL W.M.S. and BURCH R.L. The principles of humane experimental technique. 238 pp., London. Methuen, 1959 [12] SERUP J. and JEMEC G.B.E. Handbook of non-invasive methods and the skin. CRC Press. 1995 [13] SILVA O. de., BASKETTER D.A., BARRATT M.D. et al. Alternative methods for skin sensitization testing. The Report and Recommendations of ECVAM Workshop 19. ATLA. 24, pp. 683-705.1996 [14] SIMION F.A. In vivo models to predict skin irritation. In: The Irritant Contact Dermatitis Syndrome. Van der Valk P.G.M. and Maibach H.I. (eds). Boca Raton, CRC Press, pp. 329-334.1996 [15] SVENDSEN O., GARTHOFF В., SPIELMANN H. et al. Alternatives to the animal testing of medical devices. ALTA 24. pp- 659-670. 1996 [16] WAHLBERG J.E. Assessment of skin irritancy: measurement of skin fold thickness. Contact Dermatitis. 9, pp. 21-26. 1983 [17] WAHLBERG J.E. and WAHLBERG E.N. Quantification of skin blood flow at patch test sites. Contact Dermatitis, 17. pp. 229-233. 1987 [18] WAHLBERG J.E. and MAILBACH H.I. Nonanoic acid irritation -A positive control at routine patch testing? Contact dermatitis. 6. pp. 128-130.1980 [19] WAHLBERG J.E., WRAN GSJO K. and HIETASOLA A- Skin trritancy from nonanoic acid. Contact dermatitis. 13, pp. 266-269, 1985 [20] WEIL S.C. and SCALA R A. Study of intra- and interlaboratory variability in the results of rabbit eye and skin irritation tests. Toxicol. Appl. Pharmacol., 12. pp. 276-360, 1971 Библиография по исследованию раздражающего действия на кожу и глаза [21] BALLS M., BERG N. and BRUNER L.H. et al. Eye irritation testing: the way forward. ATLA, 27, pp. 53-78, 1999 [22] BASKETTER D.A., WHITTLE E., GRIFFITHS H.A et al. The identification and classification of skin irritation hazard by a human patch test. Food Chem. Toxicol., 32. pp. 769-775, 1994 [23] BOTHAM P.A., EARL L.K., FENTEM J.H. el al. Alternative methods for skin irritation testing: the current status. ALTA, 26, pp. 195-212, 1998 [24] BRUNER L.H., KAIN D.J., ROBERTS DA et al. Evaluation of seven in vitro alternatives for ocular testing. Fundam. Appl. Toxicol., 17, pp. 136-149, 1991 [25] DRAIZE J.H. Dermal Toxicity. Association of food and drug officials of the U.S. FDA, Washington. D.C. pp. 46-59, 1955 [26] DRAIZE J.H. Appraisal of the safety of chemicals in foods, drugs, and cosmetics, Austin, Texas, Association of food and drug officials of the United States, Texas State Department of Health, Texas, 1959 [27] European Chemical Industry Ecology and Toxicology Centre. Eye irritation testing. Monograph 11, Brussels. Belgium. 1988 [28] European Chemical Industry Ecology and Toxicology Centre. Skin irritation. Monograph 15, Brussels. Belgium, 1990 [29] GERNER L., GRAETSCHEL G., KAHL J. et al. Development of a decision support system for the introduction of alternative methods into local irritancy/corrosivity testing strategies. Development of a relational database. ALTA, 26, pp. 11-28, 2000 [30] STEINBERG M., AKERS W.A., WEEKS M. et al. A comparison of test techniques based on rabbit and human skin responses to irritants with recommendations, regarding the evaluation of mildly or moderately irritating compounds. Animal Models in Dermatology. Maibach H.I. (ed.), N.Y., Churchill Livingstone, pp. 1-11, 1975 [31] YORK M., GRIFFITHS H.A., WHITTLE E. et al. Evaluation of a human patch test for the identification and classification of skin irritation potential. Contact Dermatitis, 34, pp. 204-212, 1996 Библиография по исследованию раздражающего действия на слизистую оболочку полости рта [32] NILSSON R., FALLAN J.O., LARSSON K.S. el al. Electrical impedance-A new parameter for oral mucosal irritation tests. J. Mater. Science: Materials in Medicine, 3, p. 278, 1992 [33] ROY M. and WHITE H.I. Establishment of an improved technique for hamster mucous membrane irritation testing. J. Dent. Res., 11, pp. 365-1375, 1986 Библиография по исследованию раздражающего действия на влагалище [34] CHVAPIL М., CHVAPIL Т.А., OWEN J.A. et al. Reaction of vaginal tissue of rabbits to inserted sponges made of various materials J. Biomed Mater. Res., 13, pp. 1-13, 1979 [35] ECKSTEIN P., JACKSON M.C., MILLMAN N. et al. Comparisons of vaginal tolerance tests of spermicidal preparations in rabbits and monkeys. J. Reprod. Fertil., 20, pp. 85-93, 1969 [36] KAMINSKY M. and WILLIGAN D.A. pH and the potential irritancy of douche formulations to the vaginal mucosa of the albino rabbit and rat. Food Chem. Toxicol., 20, pp. 193-196, 1982 [37] MULLER P., RAABE G., HOROLD J. et al. Action of chronic peracetic acid (wofastenl) administration on the rabbit oral mucosa. vaginal mucosa and skin. Exp. Pathol., 34, pp. 223-228, 1988 Библиография по исследованию сенсибилизирующего действия на кожу [38] ANDERSEN K.E. and MAIBACH H.I. Contact allergy predictive tests in guinea pigs., Curr. Probl. Dermatol., 14, 1985 [39] ANDERSEN K.E. and MAIBACH H.I. Guinea pig sensitization assays. An overview. Curr. Probl. Dermatol., 14, pp. 263-290, 1985 [40] ANDERSEN K.E., VOLUND A. and FRANKILD S. The guinea pig maximization test with a multiple dose design. Acta Derm. Venereol., 75, pp. 463-469, 1995 [41] BUEHLER E.V. Delayed contact hypersensitivity in the guinea pig. Arch. Dermatol., 91. pp. 171-175, 1965 [42] BUEHLER E.V. A rationale for the selection of occlusion to induce and elicit delayed contact hypersensitivity in the guinea pig. A prospective test. Curr. Probl. Dermatol., 14, pp. 39-58, 1985 [43] European Chemical Industry Ecology and Toxicology Centre. Skin sensitization testing. Monograph 14, Brussels, Belgium, 1990 [44] European Chemical Industry Ecology and Toxicology Centre. Skin sensitization testing for the purpose of hazard identification and risk assessment Monograph 29. Brussels. Belgium, 2000 [45] FRANKILD S., BASKETTER D.A. and ANDERSEN K.E. The value and limitations of rechallenge in the guinea pig maximization test. Contact Dermatitis. 35, pp. 135-140, 1996 [46] FRANKILD S., VOLUND A., WAHLBERG J.E. et al. Comparison of the sensitivities of the Buehler test and the guinea pig maximization test for predictive testing of contact allergy. Acta Derm. Venereol., 80, pp. 256-262, 2000 [47] KANIWA M.A., MOMMA J., IKARASHI Y. et al. A method for identifying causative chemicals of allergic contact dermatitis using a combination of chemical analysis and patch testing in patients and animal groups: application to a case of rubber boot dermatitis. Contact Dermatitis. 27, pp. 166-173, 1992 [48] KOJIMA S., MOMMA J. and KANIWA M.A. Phosgene (chlorophenyl) hydrazones, strong sensitizers found in yellow sweaters bleached with sodium hypochlorite, defined as causative allergens for contact dermatitis by an experimental screening method in animals published erratum appears in Contact Dermatitis. 23. p. 383. Contact Dermatitis. 23. pp. 129-141, 1990 [49] LANDSTEINER K. and CHASE M.W. Studies on the sensitization of animals with simple chemical compounds. J. Exp. Med., 69. p. 767, 1939 [50] MAGNUSSON B. and KLIGMAN A.M. The identification of contact allergens by animal assay. The guinea pig maximization test. J. Invest. Dermatol., 52. pp. 268-276, 1969 [51] NAKAMURA A., MOMMA J., SEKIGNCHI H. et al. A new protocol and criteria for quantitative determination of sensitization potencies of chemicals by guinea pig maximization test. Contact Dermatitis. 31, pp. 72-85, 1994 [52] NEWMANN E.A., BUEHLER E.V. and PARKER R.D. Delayed contact hypersensitivity in the vagina and skin of the guinea pig. Fundam. Appl. Toxicol., 3, pp. 521-527, 1983 [53] POLIKANDRITOU M. Enhancement of the sensitivity of the Buehler method by use of the Hill Top chamber. Soc. Cosmetic Chem., 36. pp. 151-168, 1996 [54] RITZ H.L. and BUEHLER E.V. Planning, conduct and interpretation of guinea pig sensitization patch tests. In DRILL V. and LAZAR P. (eds.) Current concepts in cutaneous toxicity. Academic Press. New York pp. 25-40, 1979 [55] ROBERTS D.W. Structure-activity relationships for skin sensitization potential of diacrytates and dimethacrylates. Contact Dermatitis, 17, pp. 281-289, 1987 [56] ROBINSON M.K., STOTTS J., DANNEMAN P.J. et al. A risk assessment process for allergic contact sensitization. Food. Chem. Toxicol., 27, pp. 479-489, 1989 [57] ROBINSON M.K., NUSAIR T.L., FLETCHER E.R. et al. A review of the Buehler guinea pig skin sensitization test and its use in a risk assessment process for human skin sensitization. Toxicology, 61, pp. 91-107, 1990 Библиография по местной пробе на лимфоузле мыши [58] ALBERS R., BROEDERS A., VANDER PIJL A. et al. The use of reporter antigens in the popliteal lymph node assay to assess immonomodulation by chemicals. Toxicol. Appl. Pharmacol., 143, pp. 102-109, 1997 [59] BASKETTER D.A., LEA L.J., COOPER K. et al. Threshold for classification as a skin sensitizer in the local lymph node assay: a statistical evaluation. Food. Chem. Toxicol., 37, pp. 1167-1174, 1999 [60] BASKETTER D.A., ROBERTS D.W., CRONIN M. et al. The value of the local lymph node assay in quantitative structure-activity investigations. Contact Dermatitis. 27, pp. 137-142, 1992 [61] BASKETTER D.A. and SCHOLES E.W. Comparison of the local lymph node assay with the guinea pig maximization test for the detection of a range of contact allergens. Food. Chem. Toxicol., 30. pp. 65-69, 1992 [62] BASKETTER D.A., SCHOLES E.W. and KIMBER I. The performance of the local lymph node assay with chemicals identified as contact allergens in the human maximization test. Food. Chem. Toxicol., 32. pp. 543-547, 1994 [63] DE BAKKER J.M., KAMMULLER M.E., MULLER E.S.M. et al. Kinetics and morphology of chemically induced popliteal lymph node reactions compared with antigen-mitogen-, and graft-versus-host-reaction-inducedresponses. Virchows Archiv. В Cell Pathol., 58, pp. 279-287, 1990 [64] DEAN J., TWERDOK L.E., ANDERSEN K.E. et al. The murine local lymph node assay: A test method (for assessing the allergic contact dermatitis potential of chemicals/compounds. NIH publication No. 99-494, Research Triangle Park, 1999, available at http/iccvam.niehs.nih.gov/methods/ilnadocs/ilnarep.pdf [65] DEARMAN R.J., BASKETTER D.A. and KIMBER I. Local lymph node assay: use in hazard and risk assessment. J. Appl. toxicol., 19, pp. 299-306, 1999 [66] DESCOTES J., PATRIARCA C., VIAL T. et al. The popliteal lymph node assay in 1996. Toxicol., 119. pp. 45-49, 1997 [67] EDWARDS D.A., SORANOO T.M., AMORUSO M.A. et al. Screening petrochemicals for contact hypersensitivity potential: a comparison of the murine local lymph node assay with guinea pig and human test data. Fundam. Appl. Toxicol., 23, pp. 179-187, 1994 [68] GERBERICK G.F., GRUSE L.W. and RYAN C.A. Local lymph node assay: differentiating alergic and irritant responses using flow cytometry. Methods. 19, pp. 48-55, 1999(a) [69] GERBERICK G.F., GRUSE L.W., MILLER C.M. et al. Selective modulation of B-cell activation markers CD86 and I-AK on murine draining lymph node сеlls following allergen or irritant treatment. Toxicol. Appl. Pharmacol. 159, pp. 142-151, 1999(b) [70] IKARASHI Y., OHNO K., MOMMA J. et al. Assessment of contact sensitivity of two thiourea rubber accelerators: comparison of two mouse lymph node assays with the guinea pig maximization test. Food Chem. Toxicol., 32. pp. 1067-1072, 1994 [71] IKARASHI Y., TSUCHIYA T. and NAKAMURA A. Detection of contact sensitivity of metal salts using the murine local lymph node assay. Toxicol. Lett. 62, pp. 53-61, 1992 [72] IKARASHI Y., TSUCHIYA T. and NAKAMURA. A sensitive mouse lymph node assay with two application phases for detection of contact allergens. Arch. Toxicol., 67, pp. 629-636, 1993 [73] IKARASHI Y., TSUCHIYA T. and NAKAMURA A. Application of sensitive mouse lymph node assay for detection of contact sensitization capacity of dyes. J. Appl. Toxicol., 16. pp. 349-354, 1996 [74] IKARASHI Y., TSUKAMOTO Y., TSUCHIYA T. et al. influence of irritants on lymph node cell proliferation and the detection of contact sensitivity to metal salts in the murine local lymph node assay. Contact Dermatitis. 29. pp. 128-132, 1993 [75] KIMBER I. and BASKETTER D.A. The murine local lymph node assay: a commentary on collaborative studies and new directions. Food Chem. Toxicol., 30. pp. 165-169, 1992 [76] KIMBER I., HILTON J., DEARMAN R.J. et al. An international evaluation of the murine local lymph node assay and comparison of modified procedures. Toxicol., 103, pp. 63-73, 1995 [77] LEA L.J., WARBRICK E.V., DEARMAN R.J. et al. The impact of vehicle on assessment of relative skin sensitization potency or 1.4-dihydroquinone in the local lymph node assay. Am. J. Contact Dermatitis. 10, pp. 213-218, 1999 [78] LOVELESS S.E., LADICS G.S., GERBERICK G.F. et al. Further evaluation of the local lymph node assay in the final phase of an international collaborative trial. Toxicol., 108, pp. 141-152, 1996 [79] MONTELIUS J., WAHLKVIST H., BOMAN A. et al. Experience with the munne local lymph node assay: inability to discriminate between allergens and irritants. Acta Derm. Venereol., 74, pp. 22-27, 1994 [80] ROBERTS D.W. Structure-activity relationships of skin sensitization potential of diacrylates and dimethacrytates. Contact Dermatitis. 17, pp. 281-289, 1987 [81] VIAL Т., CARLEER J., LEG RAIN B. et al. The popliteal lymph node assay: results of a preliminary interlaboratory validation study. Toxicol., 122, pp. 213-218, 1997 [82] WARBRICK E.V., DEARMAN R.J., LEA L.J. et al. Local lymph node assay responses to paraphenylenediamine: intra- and inter-laboratory evaluations. J. Appl. Toxicol., 19, pp. 225-260, 1999 [83] Organization tor Economic Cooperation and Development, Guideline for the testing of chemicals No. 429, Skin sensitisation: Local lymph node assay, OECD Publications, 2002

---

В соответствии с Приказом Росстандарта от 13.12.2011 N 1310-ст данный документ введен в действие с 1 января 2013 года. Текст документа

МЕЖГОСУДАРСТВЕННЫЙ СОВЕТ ПО СТАНДАРТИЗАЦИИ, МЕТРОЛОГИИ И СЕРТИФИКАЦИИ

INTERSTATE COUNCIL FOR STANDARDIZATION, METROLOGY AND CERTIFICATION

МЕЖГОСУДАРСТВЕННЫЙ СТАНДАРТ

ГОСТ ISO 10993-7-2011

ИЗДЕЛИЯ МЕДИЦИНСКИЕ

ОЦЕНКА БИОЛОГИЧЕСКОГО ДЕЙСТВИЯ МЕДИЦИНСКИХ ИЗДЕЛИЙ

ЧАСТЬ 7
ОСТАТОЧНОЕ СОДЕРЖАНИЕ ЭТИЛЕНОКСИДА ПОСЛЕ СТЕРИЛИЗАЦИИ

Medical devices. Biological evaluation of medical devices. Part 7. Ethylene oxide sterilization residuals

(ISO 10993-7:1995, IDT)

Дата введения — 2013-01-01

Предисловие

Цели, основные принципы и порядок проведения работ по межгосударственной стандартизации установлены ГОСТ 1.0-92 «Межгосударственная система стандартизации. Основные положения» и ГОСТ 1.2-2009 «Межгосударственная система стандартизации. Стандарты межгосударственные, правила и рекомендации по межгосударственной стандартизации. Правила разработки, принятия, применения, обновления и отмены».

Сведения о стандарте
1. ПОДГОТОВЛЕН Федеральным государственным унитарным предприятием «Всероссийский научно-исследовательский институт стандартизации и сертификации в машиностроении» (ВНИИНМАШ). 2. ВНЕСЕН Федеральным агентством по техническому регулированию и метрологии. 3. ПРИНЯТ Межгосударственным советом по стандартизации, метрологии и сертификации (протокол от 29 ноября 2011 г. N 40). За принятие стандарта проголосовали:

Краткое наименование страны по МК (ИСО 3166) 004-97 Код страны по МК (ИСО 3166) 004-97
Сокращенное наименование национального органа по стандартизации Беларусь
BY
Госстандарт Республики Беларусь
Казахстан
KZ
Госстандарт Республики Казахстан
Кыргызстан
KG
Кыргызстандарт
Российская Федерация
RU
Росстандарт
Таджикистан
TJ
Таджикстандарт
Узбекистан
UZ
Узстандарт

4. Приказом Федерального агентства по техническому регулированию и метрологии от 13 декабря 2011 г. N 1310-ст межгосударственный стандарт ГОСТ ISO 10993-7-2011 введен в действие в качестве национального стандарта Российской Федерации с 1 января 2013 г. 5. Настоящий стандарт идентичен международному стандарту IS0 10993-7:1995 Biological evaluation of medical devices — Part 7: Ethylene oxide sterilization residuals (Оценка биологического действия медицинских изделий. Часть 7. Остаточное содержание этиленоксида после стерилизации). Степень соответствия — идентичная (IDT). Стандарт подготовлен на основе применения ГОСТ Р ИСО 10993-7-2009. Сведения о соответствии межгосударственных стандартов ссылочным международным стандартам приведены в дополнительном приложении ДА. 6. ВВЕДЕН ВПЕРВЫЕ.

Информация об изменениях к настоящему стандарту публикуется в ежегодно издаваемом информационном указателе «Национальные стандарты», а текст изменений и поправок — в ежемесячно издаваемом информационном указателе «Национальные стандарты». В случае пересмотра (замены) или отмены настоящего стандарта соответствующее уведомление будет опубликовано в ежемесячно издаваемом информационном указателе «Национальные стандарты». Соответствующая информация, уведомление и тексты размещаются также в информационной системе общего пользования — на официальном сайте Федерального агентства по техническому регулированию и метрологии в сети Интернет.

Введение

Соблюдение положений стандартов серии IS0 10993 «Оценка биологического действия медицинских изделий» позволит обеспечить системный подход к исследованию биологического действия медицинских изделий. Целью этих стандартов не является безусловное закрепление единообразных методов исследований и испытаний за группами однородных медицинских изделий в соответствии с принятой классификацией их по виду и длительности контакта с организмом человека. Поэтому планирование и проведение исследований и испытаний должны осуществлять специалисты, имеющие соответствующую подготовку и опыт в области санитарно-химической, токсикологической и биологической оценок медицинских изделий. Стандарты серии IS0 10993 являются руководящими документами для прогнозирования и исследования биологического действия медицинских изделий на стадии выбора материалов, предназначенных для их изготовления, а также для исследований готовых изделий. В серию ISO 10993 входят следующие части под общим названием «Оценка биологического действия медицинских изделий»: Часть 1 — Оценка и исследования;
Часть 2 — Требования к обращению с животными; Часть 3 — Исследования генотоксичности, канцерогенности и токсического действия на репродуктивную функцию; Часть 4 — Исследование изделий, взаимодействующих с кровью; Часть 5 — Исследование на цитотоксичность: методы in vitro; Часть 6 — Исследование местного действия после имплантации; Часть 7 — Остаточное содержание этиленоксида после стерилизации; Часть 9 — Основные принципы идентификации и количественного определения потенциальных продуктов деградации: Часть 10 — Исследование раздражающего и сенсибилизирующего действия; Часть 11 — Исследование общетоксического действия; Часть 12 — Приготовление проб и стандартные образцы; Часть 13 — Идентификация и количественное определение продуктов деградации полимерных медицинских изделий; Часть 14 — Идентификация и количественное определение продуктов деградации изделий из керамики; Часть 15 — Идентификация и количественное определение продуктов деградации изделий из металлов и сплавов; Часть 16 — Моделирование и исследование токсикокинетики продуктов деградации и вымывания; Часть 17 — Установление пороговых значений для вымываемых веществ; Часть 18 — Исследование химических свойств материалов; Часть 19 — Исследование физико-химических, морфологических и топографических свойств материалов; Часть 20 — Принципы и методы исследования иммунотоксического действия медицинских изделий. Настоящий стандарт обосновывает необходимость проведения контроля содержания остаточных количеств этиленоксида (ЭО) и этиленхлоргидрина (ЭХГ) после стерилизации в изделиях медицинского назначения в связи с их токсическим действием в определенных концентрациях. В стандарте обращается особое внимание на биологические реакции, включающие раздражение, повреждение органов, мутагенность и канцерогенность у человека и животных, влияние на репродуктивную функцию у животных. Методы исследования, изложенные в настоящем стандарте, взяты из международных, национальных стандартов, директив и нормативов. Допускается применение других методов, обеспечивающих оценку биологического действия медицинских изделий в соответствии с требованиями международных стандартов.

1. Область применения

Настоящий стандарт устанавливает допустимые предельные значения для остаточного количества этиленоксида (ЭО) и этиленхлоргидрина (ЭХГ) в медицинских изделиях (далее — изделия), стерилизованных ЭО, методы определения ЭО и ЭХГ и требования, в соответствии с которыми осуществляется выпуск изделий. Требования настоящего стандарта являются рекомендуемыми. Стандарт не распространяется на изделия, стерилизованные ЭО, но не имеющие контакта с пациентом (например, диагностические устройства, использующиеся in vitro).

2. Нормативные ссылки

В настоящем стандарте использованы нормативные ссылки на следующие стандарты: ISО 10993-1:2003 Biological evaluation of medical devices — Part 1: Evaluation and testing (Оценка биологического действия медицинских изделий. Часть 1 Оценка и исследования). ISО 10993-3:2003 Biological evaluation of medical devices — Part 3: Tests for genotoxicity, carcenogenicety and reproductive toxicity (Оценка биологического действия медицинских изделий. Часть 3. Исследования генотоксичности, канцерогенности и токсического действия на репродуктивную функцию). ISО 10993-10:2002 Biological evaluation of medical devices — Part 10: Tests for irritation and delayed-type hypersensitivity (Оценка биологического действия медицинских изделий. Часть 10. Исследование раздражающего и сенсибилизирующего действия).

3. Термины и определения

В настоящем стандарте применены термины по ISO 10993-1, а также следующие термины с соответствующими определениями: 3.1. экстракция, моделирующая условия применения: Экстракция с использованием воды в качестве модельной среды, моделирующая реальные условия применения, выполняемая в соответствии с требованиями настоящего стандарта и позволяющая оценить остаточные количества ЭО и ЭХГ, воздействующие на пациента или пользователя изделий в процессе их применения по назначению. Примечание. При оценке в аналитической лаборатории следует обратить особое внимание на то, чтобы экстракция данного вида проводилась в условиях, обеспечивающих наибольшее соответствие предполагаемому способу применения. Моделирование условий применения изделия в медицинской практике должно проводиться с учетом максимально возможного времени воздействия, принимая во внимание температуру воздействия и ткани, контактирующие с данным изделием.

3.2. исчерпывающая экстракция: Экстракция, выполняемая до тех пор, пока количество ЭО и ЭХГ в последующей порции модельной среды не будет составлять менее 10% определенного при первой экстракции или пока не будет аналитически значимого увеличения в определяемых совокупных остаточных уровнях. Примечание. Если невозможно показать исчерпывающий характер при оценке остаточных количеств, определение исчерпывающей экстракции принимается в указанном выше виде.

4. Основные требования

Примечание. Информация по источникам ограничений в настоящем стандарте так же, как и другая важная дополнительная информация, и руководство к использованию настоящего стандарта приведены в приложениях.

4.1. Общие положения

В настоящем разделе устанавливают максимально допустимые уровни остаточного содержания ЭО для отдельных изделий, простерилизованных ЭО. Регламентируется также максимальное содержание ЭХГ в случаях, когда его обнаруживают в медицинских изделиях, стерилизованных ЭО. Для содержания этиленгликоля (ЭГ) никакие ограничения не устанавливают, поскольку оценка степени риска показывает, что, когда остаточные количества ЭО контролируют согласно требованиям настоящего стандарта, маловероятно присутствие биологически значимых остаточных количеств ЭГ (см. D.1. приложение D). Требования, изложенные в настоящем стандарте, являются дополнением к программам биологических исследований, представленным в ISO 10993-1. При применении изделий, стерилизованных ЭО, следует обратить особое внимание на ISO 10993-3 и ISO 10993-10. При выполнении требований ISO 10993-1 следует учитывать остаточные количества ЭО в момент выпуска продукции для каждого конкретного изделия. Результаты биологической оценки изделия могут обусловить более жесткие, чем приведенные в 4.3 требования, предназначенные для учета обычных реакций. Например, при биологической оценке раздражающее действие должно рассматриваться для всех изделий, в частности для изделий малых размеров (см. D.2 приложение D). Настоящий стандарт не учитывает возможности острых локальных реакций, для которых могут быть получены неудовлетворительные данные. Следует обратить внимание на возможность таких реакций, особенно для небольших изделий, и учитывать концентрацию ЭО на единицу площади поверхности.

4.2. Категории изделий по продолжительности контакта

Для установления максимальной суточной дозы ЭО и ЭХГ, которая может выделяться из изделия и воздействовать на пациента, изделие в зависимости от продолжительности контакта относят к определенной категории. Согласно ISO 10993-1 изделия однократного, многократного или непрерывного применения по продолжительности контакта относят к одной из трех категорий: А — изделия кратковременного контакта продолжительностью не более 24 ч.; B — изделия длительного контакта продолжительностью свыше 24 ч., но не более 30 сут.; С — изделия постоянного контакта продолжительностью свыше 30 сут. Примечания
1. Если материал или изделие могут быть отнесены более чем к одной категории по продолжительности контакта, следует выбирать более жесткие условия исследований. При многократном применении изделия для принятия решения, к какой категории следует отнести изделие, учитывают возможный кумулятивный эффект, принимая во внимание период времени между повторными применениями. 2. В настоящем стандарте термин «многократное применение» означает применение одного и того же изделия более одного раза.

4.3. Допустимые пределы

Для каждого изделия максимально допустимые дозы ЭО и ЭХГ, которые воздействуют на пациента, не должны превышать значений, приведенных ниже для соответствующей категории. Примечание. Предельные значения для изделий постоянного и длительного контакта выражаются в максимальной среднесуточной дозе. Для изделий, имеющих постоянный контакт, введены ограничения для первых 24 ч. и для первых 30 сут., а для изделий длительного контакта — для первых 24 ч. Эти ограничения устанавливают предельные значения ЭО и ЭХГ, которые могут воздействовать на пациента в ранние периоды времени. Методика, которую использовали для установки допустимых предельных значений, описана в D.2. 4.3.1. Изделия постоянного контакта
Среднесуточная доза ЭО для пациента должна быть не более 0,1 мг. Дополнительные требования: максимальная доза ЭО должна быть не более: 20 мг — в течение первых 24 ч.;
60 мг — в течение первых 30 сут.;
2,5 г — в течение жизни.
Среднесуточная доза ЭХГ для пациента должна быть не более 2 мг. Дополнительные требования: максимальная доза ЭХГ должна быть не более: 12 мг — в течение первых 24 ч.;
60 мг — в течение первых 30 сут.;
50 г — в течение жизни.
4.3.2. Изделия длительного контакта
Среднесуточная доза ЭО для пациента должна быть не более 2 мг. Дополнительные требования: максимальная доза ЭО должна быть не более: 20 мг — в течение первых 24 ч.;
60 мг — в течение первых 30 сут.
Среднесуточная доза ЭХГ должна быть не более: 12 мг — в течение первых 24 ч.;
60 мг — в течение первых 30 сут.
4.3.3. Изделия кратковременного контакта Среднесуточная доза ЭО для пациента должна быть не более 20 мг. Среднесуточная доза ЭХГ для пациента не должна превышать 12 мг. Примечание. Одновременное использование нескольких изделий или использование изделий для новорожденных может привести к дополнительному воздействию, как указано в Е.2.1.1, приложение Е. 4.3.4. Особые случаи
Для систем, состоящих из нескольких изделий, предельные дозы должны рассчитываться отдельно для каждого изделия. Остаточное содержание ЭО в интраокулярных линзах должно быть не более 0,5 мкг ЭО на линзу в сутки и 1,25 мкг на линзу. Для оксигенаторов и сепараторов крови среднесуточная доза ЭО для пациента не должна превышать 60 мг. Для изделий, предназначенных для экстракорпоральной очистки крови, используют предельные содержания ЭО и ЭХГ, установленные для изделий длительного и кратковременного контакта, но допустимая доза ЭО в течение всей жизни может быть превышена. Примечание. Рациональный подход для определения предельного содержания ЭО для некоторых изделий, не соответствующих общим требованиям, представлен в Е.2.1.3, приложение Е.

4.4. Определение остаточного содержания ЭО и ЭХГ

Метод определения остаточного содержания ЭО и ЭХГ для проверки соответствия требованиям, изложенным в 4.3, заключается в экстрагировании остаточных количеств из образцов, количественной оценке, анализе и интерпретации полученных данных. 4.4.1. Вопросы безопасности
Аналитики и другие лица, работающие с образцами, должны выполнять все работы, связанные с использованием химических реагентов и растворителей, необходимых для данных методов, под вытяжным шкафом, в соответствующей защитной одежде, а перед использованием каждого химического реактива ознакомиться с информацией по безопасности материалов. 4.4.1.1. ЭО
Это воспламеняющийся и высокоактивный газ, оказывающий раздражающее действие на поверхность тела. Обладает мутагенным действием, проявляет фетотоксичные и тератогенные свойства и может повреждать многие органы организма человека. При изучении канцерогенных свойств ингаляционное воздействие на животных вызывало неопластические изменения нескольких типов, включая лейкемию, опухоли мозга и молочной железы, в то время как прием внутрь и внутрикожное введение вызывали опухоли лишь в месте контакта. 4.4.1.2. ЭХГ
Это воспламеняющаяся жидкость, которая оказывает раздражающее действие на поверхность тела, вызывает острую токсичность и легко всасывается в кожу в количествах, оказывающих токсическое действие. Обладает слабым мутагенным действием, может вызывать фетотоксические и тератогенные изменения, может повреждать различные органы, включая легкие, почки и сердечно-сосудистую систему. Исследования канцерогенности на животных дали отрицательные результаты. 4.4.2. Определение остаточного содержания Для определения остаточных количеств ЭО и, при необходимости, ЭХГ, воздействующих на пациента, необходимо использовать узаконенные методики экстракции и анализа. Примечание. Если по результатам анализов, проведенных по методикам, представленным в В.5.2 и В.5.7, приложение В, ЭХГ не обнаружен, в дальнейшем его определение не требуется. Методики, удовлетворяющие этим требованиям, представлены в приложении В. Допускается использование любого аналитического метода при условии, что он обоснован, то есть показано, что он удовлетворяет требованиям, изложенным в приложении А, и что он оценен арбитражными методами, представленными в приложении В. При выборе пригодных методов экстракции (4.4.6) для количественного определения ЭО или, при необходимости, ЭХГ учитывают дозу, воздействующую на пациента, для того, чтобы показать ее соответствие требованиям, приведенным в 4.3. Если обосновано, что остаточное содержание ЭО и ЭХГ, определяемое методом исчерпывающей экстракции, соответствует требованиям 4.3, экстракцию, моделирующую условия применения в медицинской практике, не проводят. При применении исчерпывающей экстракции обращают особое внимание на предельные значения для первых 24 ч. и 30 сут. в соответствии с 4.3. Известно много аналитических методов для определения остаточного содержания ЭО после стерилизации; их обзоры представлены в библиографии. Методы, для которых в результате межлабораторного изучения была проведена сравнительная оценка, выполненная высококвалифицированным персоналом с использованием современного оборудования, представлены в приложении В. Однако большое разнообразие материалов и конструкторских решений при создании медицинских изделий в ряде случаев может вызвать трудности в определении остаточного содержания ЭО и ЭХГ методами, приведенными в приложении В. Поэтому любой аналитически значимый метод (т.е. обеспечивающий достоверность, точность, линейность, чувствительность и селективность) может быть использован при условии, что он обоснован. Приложение А содержит общие требования к выполнению методик, а методы, представленные в приложении В, могут быть использованы как арбитражные для оценки альтернативных методов. 4.4.3. Отбор образцов
4.4.3.1. Репрезентативные образцы
Образцы, которые предназначены для определения остаточного содержания ЭО и ЭХГ, должны быть отобраны таким образом, чтобы они в достаточной степени отражали свойства изделия в целом. При отборе образцов следует обратить внимание на ряд факторов, указанных в приложении С. Так как многие из этих факторов влияют не только на исходные уровни остаточных веществ во всех компонентах изделия, но и на скорость выделения этих веществ, их также необходимо учитывать, начиная с этапа производства и представления в лабораторию для проведения анализа. Извлечение образцов изделий из обработанной партии сразу после окончания цикла стерилизации и отправка их в лабораторию, находящуюся удаленно от места стерилизации, а также хранение отобранных образцов в лаборатории для последующего анализа могут нарушить корреляцию в содержании остаточных количеств ЭО и ЭХГ в отобранных образцах и в оставшихся в обработанной партии. Более того, если образцы изделий из обработанной партии не могут быть отобраны и доставлены таким образом, чтобы эффект дегазации был незначительным, проводят исследование для установления соответствия дегазации анализируемых образцов и изделий из партии в разное время года. 4.4.3.2. Работа с образцами
Следует контролировать или уменьшить влияние лабораторных условий на скорость дегазации образцов, которые отобраны из партии изделий (см. С.1.5, приложение С). При проведении анализа соблюдают меры безопасности для оператора и аналитика. Образцы, предназначенные для анализа, должны оставаться в составе партии вплоть до дня проведения анализа. Время между изъятием образца из зоны контролируемой дегазации и началом экстракции должно быть сведено к минимуму. Образцы герметично закрывают, перевозят и хранят в замороженном виде, если анализ откладывается. Образцы перевозят обложенными сухим льдом с привлечением службы круглосуточной доставки. Сухой лед оставляют в контейнере для перевозки во время транспортирования и при вскрытии упаковки. В качестве альтернативы образцы для анализа отбирают непосредственно из партии изделий после соответствующей дегазации и сразу помещают в соответствующую жидкость для экстракции или емкость для анализа методом паровоздушной фазы, герметично закрывают и затем перевозят в лабораторию для анализа. Образцы готовят в соответствии с инструкцией по предварительной подготовке, указанной на этикетке изделия. Анализируемые образцы помещают в вытяжной шкаф и освобождают от упаковки. Экстракцию следует начинать по возможности сразу после того, как образец извлечен из упаковки или закончена предварительная подготовка. 4.4.3.3. Контрольный образец
Для того чтобы убедиться в отсутствии в веществе, составляющем основу образца, других компонентов со временем удерживания таким же, как и определяемые остаточные продукты, необходимо оценить контрольный образец, не подвергавшийся стерилизации, путем экстракции его с использованием тех же процедур, что и для образцов, стерилизованных ЭО. При наличии материалов, экстрагируемых из такого контрольного образца, для которых времена удерживания совпадают или близки к временам удерживания определяемых веществ, изменяют условия хроматографирования таким образом, чтобы отделить мешающие пики от анализируемого пика, или используют другую аналитическую методику. 4.4.4. Выбор объема модельной среды
Объем модельной среды, используемой для извлечения остаточных количеств определяемых веществ из изделий или их представительных частей, должен быть таким, чтобы обеспечить максимальную эффективность экстракции при достаточной чувствительности определения анализируемых веществ в экстракте. Таким образом, материал и размер образца изделия обуславливают оптимальный объем модельной среды. Соотношение масса образца/объем модельной среды для различных изделий обычно варьируется от 1:2 до 1:10 (т.е. 1 г в 2 мл и 1 г в 10 мл). Для изделий, изготовленных из материалов с высокими поглотительными свойствами, или для тех, экстракция остаточных количеств из которых проводится методом заполнения, может потребоваться соотношение масса образца/объем модельной среды с большим содержанием последней составляющей. В любом случае выбор соотношения масса образца/объем модельной среды не должен приводить к уменьшению чувствительности определения. 4.4.5. Время и условия экстракции
Задача экстракции из изделий состоит в извлечении максимального количества вредных веществ, которые могут оказать воздействие на пациента в процессе применения изделия: выход за сутки — для изделий кратковременного контакта, выход за сутки и за месяц — для изделий длительного контакта, выход за сутки, за месяц и на протяжении жизни — для изделий постоянного контакта. Как указано в приложении D, исчерпывающая экстракция, описанная ниже, является полезным альтернативным методом для оценки изделий постоянного контакта, если учтены ограничения для более короткого периода применения. 4.4.6. Экстракция из изделий
Существуют два основных метода экстракции, которые используют для определения остаточного содержания ЭО после стерилизации: экстракция, моделирующая условия применения в медицинской практике, являющаяся эталонным методом, и исчерпывающая экстракция, которая в ряде случаев является приемлемым альтернативным методом. Выбор метода экстракции должен быть основан на предполагаемом способе применения изделия. В приложении D приведены примеры предложенных методов экстракции. Чтобы не занизить реальные значения остаточных количеств веществ, выбранный метод экстракции должен учитывать предполагаемый способ применения изделия с учетом максимального воздействия на пациента. Температуру и время экстракции выбирают с учетом вида и длительности контакта пациента с изделием в соответствии с 4.2 и 4.3. 4.4.6.1. Экстракция, моделирующая условия применения изделия в медицинской практике (эталонный метод) 4.4.6.1.1. Водная экстракция, моделирующая условия применения, является эталонным методом в том смысле, что это единственный метод, который дает результаты, напрямую сравнимые с предельными содержаниями остаточных количеств веществ в соответствии с требованиями 4.3. Эти предельные содержания выражены в дозах ЭО и ЭХГ, воздействующих на пациента. Так как необходимо оценить остаточные количества веществ, воздействующих на пациента или пользователя в процессе применения изделия в нормальных условиях, требуются методы экстракции, моделирующие условия применения в медицинской практике. Экстракция, моделирующая условия применения изделия, должка проводиться с учетом максимального приближения к процессу применения. Например, для многих парентеральных изделий или изделий, контактирующих с кровью, может быть использована экстракция водой или другими водными средами путем заполнения или пропускания модельной среды через те пути, по которым протекает кровь или жидкость, там, где это возможно. Экстракцию из образцов проводят в течение времени, равного или превышающего максимальное время использования при однократном применении (что обеспечивает полную экстракцию) и при температуре, максимально приближенной к реальным условиям применения. Альтернативным способом является приготовление серии экстрактов (не менее трех), охватывающих более короткие промежутки времени, на основе которых определяют скорость экстракции для расчета влияния более длительного или многократного воздействия. Для определения дозы ЭО и, где необходимо, ЭХГ, воздействующей на пациента или пользователя в течение времени применения изделия, используют метод водной экстракции, моделирующей условия применения. Метод экстракции, моделирующей условия применения, должен быть оценен с точки зрения того, насколько точно он отражает реальные количества веществ, воздействующих на пациента. Примечание. Количества ЭО (или ЭХГ), выделенные путем экстракции, моделирующей условия применения, необязательно должны совладать с их общим содержанием в изделии.

Для извлечения остаточных количеств ЭО и ЭХГ методом экстракции, моделирующей условия применения, в качестве модельной среды используют воду и другие водные среды [52]. Эти водные среды используют для извлечения остаточных количеств ЭО, а не для растворения материала самого образца. Если предполагается моделирование применения изделия путем заполнения, его заполняют таким образом, чтобы не образовывалось воздушных мешков. Если анализ проводят не сразу, экстракт сливают в емкость и герметично закрывают крышкой с прокладкой из политетрафторэтилена. Свободное пространство в емкости с любым раствором или экстрактом должно составлять менее 10% общего объема. Экстракт можно хранить в холодильнике в течение нескольких суток (приложение Е), но если использовали водную экстракцию, следует соблюдать осторожность, так как ЭО может превратиться в этиленгликоль или ЭХГ (или в оба продукта) в процессе хранения экстракта [18]. Аналитик должен оценить возможность превращения при хранении. 4.4.6.1.2. Исчерпывающая экстракция представляет собой приемлемый альтернативный метод и может дать полезную информацию. Как правило, остаточные количества веществ, полученные этим методом, соответствуют дозе, большей или равной той, которую может получить пациент. Поскольку экстракция данного вида исключает возможность определения дозы в зависимости от времени, она не гарантирует, что масса остаточного количества ЭО не поступит к пациенту в первые 24 ч. или 30 сут. воздействия. Однако если все допустимые предельные значения согласно 4.3 соблюдаются и показано, что остаточное содержание веществ укладывается в требования для изделий, подвергаемых исчерпывающей экстракции, нет необходимости проводить в дальнейшем экстракцию, моделирующую условия применения. Когда используют исчерпывающую экстракцию, обращают особое внимание на предельные значения, рассчитанные для первых 24 ч. и 30 сут. согласно 4.3. 4.4.6.2. Исчерпывающая экстракция (приемлемый альтернативный метод) 4.4.6.2.1. Методы исчерпывающей экстракции предназначены для определения полного содержания остаточных веществ в изделии. Для определения ЭО применяют методы экстракции, включающие в себя температурную экстракцию с последующим анализом равновесной паровой фазы, экстракцию растворителем, когда экстракт анализируют методом равновесной паровой фазы, прямым хроматографированием экстракта или путем получения бромгидринового производного ЭО, которое определяют с использованием более чувствительного ГХ-детектора. а) Остаточное содержание ЭО
Для определения остаточного содержания ЭО методом исчерпывающей экстракции существует ряд модельных сред. Примером метода, в котором не используют модельную среду, является температурная десорбция с последующим анализом равновесной паровой фазы, как описано в В.5.3. При проведении анализа подобным образом методы с использованием равновесной паровой фазы считают исчерпывающими, поскольку они предназначены для выделения всех остаточных количеств ЭО в образце. Однако данным методам нельзя отдать предпочтение, или они могут быть вообще невыполнимыми при прямом анализе. Выполняя анализы методом равновесной паровой фазы при определении остаточного содержания ЭО в полимерных материалах, таких как полиметилметакрилат, аналитик должен обратить особое внимание на то, чтобы обеспечить полное выделение ЭО. Для методов жидкостной экстракции выбор подходящей модельной среды зависит от состава материала изделия и его фрагментов. Чтобы облегчить полное выделение ЭО из образца, в методе исчерпывающей экстракции предпочтение следует отдать жидкостям, которые растворяют материал образца, при условии, что данным методом в раствор не будут внесены мешающие вещества. Методы жидкостной экстракции в сочетании с анализом равновесной паровой фазы описаны в В.5.4. Такие методы могут оказаться удобными для отделения ЭО от мешающих химических веществ, соэкстрагируемых из вещества, составляющего основу образца. Модельные среды, приведенные в В.3.2, были оценены в ходе сравнительных межлабораторных исследований [66], [67]. Для того чтобы установить пригодность других модельных сред для метода исчерпывающей экстракции, следует оценить эффективность экстракции по отношению к одному или нескольким методам, изложенным в настоящем стандарте. Аналитическая методика предписывает в случае использования метода исчерпывающей экстракции при первичном анализе исследуемого образца проводить определение несколько раз, чтобы убедиться в количественном извлечении. Для изделий, содержащих относительно малые количества остаточного ЭО, общепринятые методы могут не обеспечить экстракцию этих количеств даже после относительно продолжительной экстракции. b) Остаточное содержание ЭХГ
Для экстракции остаточных количеств ЭХГ из изделий обычно используют воду. 4.4.6.2.2. Изделия небольших размеров помещают в емкость для экстракции целиком и проводят экстракцию из всего изделия. Для изделий больших размеров, когда необходимо определить остаточное содержание ЭО в части изделия, отбирают представительные фрагменты материалов, входящих в состав изделия. В последнем случае следует соблюдать осторожность. При необходимости, для того, чтобы убедиться в правильности данных, полученных при анализе небольших образцов изделий больших размеров, отбирают несколько представительных фрагментов изделия. Эти представительные фрагменты могут быть отобраны двумя способами. При наличии нескольких разных материалов доля каждого компонента по сравнению с массой образца должна соответствовать доле этого компонента по отношению к общей массе исследуемого изделия. В качестве альтернативы для исследования может быть выбрана часть изделия, если ее оценка показала, что она является наихудшей с точки зрения содержания остаточных продуктов. Выбранный метод должен быть обоснован. 4.4.7. Результаты анализа и их интерпретация 4.4.7.1. Вычисление количества экстрагируемых остаточных веществ Общее количество экстрагируемых остаточных веществ АЕ, мг, рассчитывают исходя из концентрации остаточных веществ, обнаруженных в экстрактах, по формуле

,

где: n — число экстракций;
ER — концентрация ЭО, определенная по калибровочной кривой, мг/мл; EV — объем экстракта, мл.

Остаточное содержание при экстракции, моделирующей условия применения изделия, AR, мл, рассчитывают по формуле

,

где: ER — концентрация ЭО, определенная по калибровочной кривой, мг/мл; m — масса экстракта, г;

• плотность воды, г/мл.

Остаточное содержание при исчерпывающей экстракции АЕ, мл, рассчитывают по формуле

,

где: Rs — масса остаточных веществ, экстрагированных из образца, мг;

• общая масса изделия, г;
• масса образца, г.

4.4.7.2. Расчет средней действующей дозы (ADD) для сравнения с допустимыми значениями, представленными в 4.3 Для изделий постоянного контакта среднесуточную дозу ADD рассчитывают по формуле

,

где: 25000 — продолжительность жизни, сут.; АЕ — в соответствии с 4.4.7.1.

Для изделий постоянного контакта ADD также должны соответствовать допустимым значениям, установленным для изделий длительного и кратковременного контакта. Для изделий длительного контакта ADD рассчитывают по формуле

,

где: 30 — число суток в месяце;
АЕ — в соответствии с 4.4.7.1.
Для изделия длительного контакта ADD также должны соответствовать допустимым значениям, установленным для изделий кратковременного контакта. Для изделий кратковременного контакта ADD рассчитывают по формуле

ADD = АЕ,

где: АЕ — в соответствии с 4.4.7.1.

5. Выпуск продукции

Изделия соответствуют настоящему стандарту, если они отвечают требованиям по содержанию ЭО и, при необходимости, ЭХГ. Если имеются соответствующие экспериментальные данные по диффузионной кинетике остаточных веществ, изделия для оценки их качества можно сгруппировать по сходству материалов, процессу изготовления и применению (приложение С). Для выпуска партии стерильных изделий используют один из методов, описанных в 5.1 и 5.2. 5.1. Выпуск продукции без использования данных по кривым дегазации Когда результаты по кривым дегазации изделий отсутствуют, изделия могут быть выпущены, если они соответствуют настоящему стандарту, а данные, полученные в результате исследований, проведенных по методикам, описанным в приложении В, соответствуют требованиям по содержанию ЭО и, при необходимости, ЭХГ, установленным в 4.3. 5.2. Методика выпуска продукции с использованием кривых дегазации Кривые дегазации используют для определения времени после стерилизации, необходимого для того, чтобы содержание остаточных веществ в изделиях или группах однородных изделий достигло значений, особенно в отношении ЭО, соответствующих требованиям 4.3. Изделия должны поставляться на рынок с учетом предварительно установленного времени после окончания стерилизации и условий, определяемых по экспериментальным кривым дегазации так, чтобы остаточные содержания ЭО в изделиях удовлетворяли требованиям 4.3. Вопросы дегазации продукции, изложенные в приложении С, должны рассматриваться на основе данных о качестве простерилизованных партий, которые хранились в условиях контролируемой дегазации в разные времена года при разных температурах дегазации. Для получения экспериментальных данных при построении кривых дегазации необходимо учитывать наличие других, находящихся рядом, простерилизованных ЭО изделий. Выпуск изделий, произведенных и простерилизованных в контролируемых условиях в соответствии с [1] или [2], осуществляют, если собраны данные минимум от трех партий изделий, простерилизованных в разное время. Миграция ЭО из большинства материалов и изделий протекает как кинетическая реакция первого порядка, то есть In [ЭО] пропорционален времени, прошедшему после стерилизации. График зависимости натурального логарифма экспериментально определенной концентрации ЭО от времени, прошедшего после стерилизации, линеен. Выпуск изделий определяется временем, прошедшим после стерилизации, соответствующим точке пересечения средней линии регрессии со значением максимально допустимого уровня содержания остаточных веществ. Этот подход можно использовать для изделий, которые стерилизуются в количестве (число стерилизуемых партий), не достаточном для использования в методе, описанном ниже, или пока собираются данные по кривым дегазации. Использование для построения кривых дегазации регрессионного анализа данных, собранных в результате обработки достаточного числа временных точек, по меньшей мере, для трех партий изделий, обеспечивает выпуск изделий с допустимым содержанием остаточных веществ на прогнозируемом уровне (PL) с доверительной вероятностью 95%. Кривые времени — концентрация для изделий, выполненных из комбинации различных материалов, могут не соответствовать этой простой модели во всей рассматриваемой области и потребовать отдельного рассмотрения. Прогнозируемый уровень PL вычисляют по формулам:

,

,

где:

• расчетное среднее значение времени выпуска изделия, соответствующее допустимому содержанию ЭО, ч.;
• значение логарифма допустимого содержания ЭО; a — отрезок прямой линейной регрессии; b — угол наклона линии регрессии; PL — прогнозируемое предельное значение для одной единицы изделия:
• значение коэффициента Стьюдента при доверительной вероятности a с (n — 2)степенями свободы;
• дисперсия линии регрессии для остаточных веществ;
• среднее значение логарифма ЭО; n — число измеряемых величин;
• время, прошедшее с момента стерилизации, при котором были проведены измерения;
• среднее время, прошедшее с момента стерилизации;
• сумма квадратов для х (время). Все данные, используемые для выпуска изделий в соответствии с настоящим стандартом, должны быть получены в процессе экспериментов и анализов, выполненных по стандартизованным методикам. При изменении условий стерилизации, перечисленных в приложении С, следует провести проверку содержания остаточных веществ в изделии. Если эта проверка показывает увеличение уровня остаточного содержания ЭО, чтобы убедиться в пригодности изделий, следует получить новые кривые дегазации остаточных веществ.

Приложение А
(обязательное)

ОЦЕНКА ХРОМАТОГРАММ,
ПОЛУЧЕННЫХ МЕТОДОМ ГАЗОВОЙ ХРОМАТОГРАФИИ

А.1 Общие положения
В настоящем приложении устанавливается минимальный набор требований при выполнении аналитических методик, используемых для определения ЭО и ЭХГ. А.2 Источники
Эти требования приведены в справочниках по газовой хроматографии [106] и перед выполнением какой-либо методики должны быть проанализированы аналитиком. Рекомендуется также просмотреть статьи, касающиеся пределов обнаружения [12], [18], [39]. А.3 Обозначения
В настоящем приложении используют следующие обозначения (см. рисунки А.1, А.2): R — разрешение;
Т- фактор образования «хвоста» пика;

• время удерживания хроматографических пиков 1 и 2, где соответствует пику ЭО (или ЭХГ), a — время удерживания ближайшего соседнего пика;
• соответствующая ширина пиков, экстраполированная к базовой линии для пиков 1 и 2, выраженная в тех же единицах, что и время удерживания;
• ширина пика на уровне 5% высоты; f — расстояние от максимума пика до начала фронта пика; -фактор емкости;
• время выхода компонентов, не удерживающихся на колонке, таких как воздух; t — время удерживания основного пика определяемого остаточного вещества (ЭО или ЭХГ). А.4 Минимальные требования А.4.1 Для выполнения методик рекомендуется, чтобы параметры отвечали следующим минимальным требованиям (см. рисунки А.1, А.2). Разрешение R рассчитывают по формуле

.

Значение разрешения при расчете по площади или высоте пика должно быть больше или равно 1,2. Альтернативно фактор емкости рассчитывают по формуле

.

Значение фактора емкости должно быть больше или равно 1,5. Фактор образования «хвоста» пика рассчитывают по формуле

.

Значение «хвоста» пика должно быть меньше или равно 1,5. При количественной оценке низких концентраций ЭО или ЭХГ отношение сигнал-шум должно быть, по меньшей мере, 10:1 (для определения соотношения сигнал-шум может оказаться необходимым предусмотреть аттенюацию усилителя газового хроматографа 1×1). Для вычисления разрешения и фактора образования «хвоста» пика скорость самописца должна быть не менее 10 см/мин., а высота пика должна составлять не менее 75% полного размаха шкалы.

Рисунок А.1. Хроматографическое разделение двух веществ

Рисунок А.2. Асимметричный хроматографический пик

А.4.2 Номинальное относительное отклонение калибровочного графика (RSD) должно быть меньше или равно 5% для ЭО и ЭХГ для ряда используемых контрольных растворов.

,

,

где:
n — число измерений;
у — площадь или высота хроматографического пика; х — концентрация контрольного раствора; S — наклон линии регрессии для калибровочного графика, рассчитанный по методу наименьших квадратов;

• среднее значение;
• стандартное отклонение;
• дисперсия. Эти критерии рассчитаны при многократных анализах, по крайней мере, трех контрольных растворов, приготовленных таким образом, чтобы они охватывали всю линейную область калибровочного графика, используемого в анализе ЭО и ЭХГ. А.5 Базовая линия хроматограммы Рекомендуется, чтобы между отдельными хроматографическими измерениями базовая линия возвращалась на уровень, не превышающий 5% первоначальной базовой линии. А.6 Дополнительные источники информации Когда необходимо внести изменения в аналитические методики, изложенные выше, рекомендуют использовать следующие источники информации: руководство по эксплуатации используемого газового хроматографа, различные учебники по газовой хроматографии.

Приложение В
(обязательное)

ГАЗОХРОМАТОГРАФИЧЕСКОЕ ОПРЕДЕЛЕНИЕ ЭО И ЭХГ

В.1 Хроматографические методики
В.1.1 Методы определения остаточного содержания ЭО Для количественного определения ЭО в экстрактах используют различные методы. В научной литературе описан ряд методик проведения исчерпывающей экстракции с последующим определением ЭО методом газовой хроматографии. В библиографии даны ссылки на несколько опубликованных методов, а также на ряд обзорных статей. Возможно, также существует ряд неопубликованных методов для определения остаточного содержания ЭО. Опубликованные методы не всегда могут оказаться подходящими в связи с разнообразием изделий. Поэтому допускается использовать любой метод, являющийся аналитическим и оцененный в сравнении с утвержденными методами, изложенными в настоящем стандарте. Метод является аналитическим, когда он обладает соответствующими точностью, селективностью, линейностью и чувствительностью, достаточными для определения уровня содержания этиленоксида в изделиях, который предназначен для анализа на соответствие предельным значениям остаточных количеств, установленным в 4.3 и применим к анализируемому изделию. Методы, изложенные в настоящем приложении, являются арбитражными методами, по отношению к которым должен оцениваться любой альтернативный метод. В настоящем приложении методы представлены таким образом, чтобы аналитик мог выбрать наиболее приемлемый. Для более детального обсуждения каждого метода следует обращаться к оригинальной литературе. Аналитики должны установить стабильность контрольных растворов, используемых для калибровки в хроматографических методиках, и убедиться, что не используются контрольные растворы с просроченным сроком годности. В.1.2 Подготовка контрольных растворов ЭО В.1.2.1 Общие положения
В следующих пунктах изложены в общих чертах методики приготовления контрольных растворов для газовой хроматографии. Примечание. Альтернативой является приобретение контрольных образцов, стабильность которых гарантирована, изготовленных под контролем Good Manufacturing Practices.

Готовят контрольные растворы либо объемным методом при растворении известных объемов газообразной ЭО, либо гравиметрически, растворяя жидкий ЭО известной массы. В обоих случаях строят стандартный калибровочный график зависимости высоты или площади пика от концентрации ЭО.

1 — клапан; 2 — регулятор; 3 — трубки ПВХ; 4 — стакан с водой; 5 — флакон; 6- входная игла 1; 7 — выходная игла 2; 8 — завинчивающаяся крышка с ПТЭФ прокладкой; 9 — баллон с газообразным ЭО

Рисунок В.1. Устройство для приготовления стандартов ЭО

Соединяют баллон, содержащий ЭО с нормированными характеристиками, с флаконом объемом приблизительно 30 мл, снабженным пробкой, как показано на рисунке В.1, для чего трубкой связывают регулятор баллона с иглой для инъекций. Протыкают входной иглой (1) пробку флакона и опускают ее конец вниз до дна. Внимание! Крайне важно для защиты аналитика от вредного действия проводить данную процедуру в вытяжном шкафу (см. 4.4.1). Прокалывают пробку флакона второй иглой для инъекций так, чтобы кончик иглы находился в верхней части флакона. Присоединяют трубку к выходной игле (2) и опускают конец трубки в стакан с водой объемом 300 мл. Начинают пропускать ЭО через систему таким образом, чтобы пузырьки вытесняемого газа выходили из трубки со скоростью один пузырек в секунду. Продувают сосуд в течение приблизительно 15 мин. Удаляют входную иглу (1) из флакона и уравновешивают давление газообразного ЭО в сосуде с атмосферным, что достигается удалением выходной иглы (2), как только исчезнут пузырьки в стакане с водой. В приближении к закону для идеальных газов можно показать, что концентрация ЭО во флаконе составит 1,83 мкг/мл при давлении 760 мм рт.ст. <1> и температуре 20 °С. Концентрация этиленоксида , мкг/мл, согласно закону для идеальных газов, может быть рассчитана для конкретной температуры t в градусах Цельсия и давления , мм рт. ст., по формуле

,

где:
0,706 — значение, обратное газовой постоянной R для определения ЭО, гК/мм рт. ст. л. В.1.2.2 Разбавления контрольных растворов ЭО для анализа методом равновесной паровой фазы Разбавляют контрольный раствор, приготовленный согласно В.1.2.1, во флаконе (номинальный объем 15 мл). Объем флакона должен быть предварительно определен с погрешностью до 0,01 мл (при анализе образцов необходимо использовать флаконы такой же вместимости). Сначала во флакон пропускают сухой азот в течение 1 мин. Из флакона с газообразным ЭО отбирают около 10 мкл с помощью газового шприца. Удаляют шприц из флакона и поршнем шприца получают желаемый объем в положении с поднятой вверх иглой. Помещают флакон, заполненный азотом, на конец направленной вверх иглы и вводят 10 мкл ЭО во флакон. Не прокачивая шприц, немедленно удаляют его из флакона. Теперь флакон содержит 18,3 мкг ЭО при температуре 20 °C и давлении 760 мм рт.ст. Уравновешивают концентрацию ЭО с окружающими условиями, как описано в В.1.2.1. Вводят пробу газа 100 мкл из флакона в газовый хроматограф для получения хроматограммы. Анализ повторяют дважды. Приготавливают более высококонцентрированные контрольные растворы путем разбавления больших аликвот чистого газообразного ЭО. Так как во флаконах содержится свободный газообразный ЭО, контрольные растворы не нужно нагревать в отличие от других образцов. В.1.2.3 Разбавления стандартных образцов ЭО для методов с участием растворителя Примечания
1. Удобнее переносить жидкий ЭО с помощью предварительно охлажденного шприца. Следует принять меры предосторожности, чтобы игла шприца не касалась растворителя. 2. Опыт показал, что ошибки измерения, связанные с приготовлением основных растворов, постоянны и не зависят от объема приготовленного раствора. Относительная ошибка будет меньше, если приготовить и использовать большие объемы. 3. Данную методику используют также и для приготовления водных контрольных растворов ЭО.

Устанавливают баллон, содержащий газообразный ЭО с нормированными характеристиками, как описано в В.1.2.1, соединив его с флаконом, предварительно продутым, как описано выше, и помещенным в баню со смесью сухого льда с изопропанолом или аналогичную, чтобы сконденсировать газообразный ЭО в жидкость. К флакону через иглу для инъекций присоединяют только трубку, по которой поступает ЭО из баллона. Нет необходимости вставлять выходную иглу (2), так как ЭО собирают в жидком виде. Заполняют флакон нужным объемом жидкого ЭО, перекрывают регулятор на баллоне и удаляют входную иглу (1) с трубкой. Достают флакон из бани со льдом. Взвешивают герметично закрытую мерную колбу объемом 100 мл (с пробкой с покрытием из ПТФЭ), содержащую 60 мл растворителя, с погрешностью 0,1 мг. Добавляют в колбу пять капель жидкого ЭО и вновь взвешивают. Заполняют колбу растворителем до отметки 100 мл, переворачивают и перемешивают <2>

---

<1> 1 мм рт. ст. = 133.322 Па; 760 мм рт. ст. = 101,325 кПа. <2> Опыт практической газовой хроматографии показывает, что при введении образцов в колонку газового хроматографа точность ввода улучшается при увеличении вводимого объема образца. Относительная ошибка, связанная с неточностью калибровки шприца, уменьшается при увеличении вводимого объема.

Готовят ряд разбавленных растворов, смешивая аликвоты контрольного раствора с подходящим объемом растворителя. Если, например, точно 100 мг ЭО было добавлено к 100 мл растворителя, конечная концентрация будет составлять 1 мг/мл. Разбавляя 1 мл этого раствора до 10 мл, получают контрольный раствор с содержанием ЭО 100 мкг/мл. Таким же способом готовят контрольные растворы с более высокой и более низкой концентрацией ЭО. Готовят контрольные растворы таким образом, чтобы они охватывали всю область ожидаемых количеств ЭО в анализируемом образце. Вводят от 1 до 5 мкл аликвот каждого контрольного раствора в колонку хроматографа для получения значения площади или высоты пика. Определение повторяют дважды. Для повышения точности объем вводимой пробы должен составлять не менее 10% объема шприца. В.1.3 Приготовление контрольных растворов ЭХГ Взвешивают мерную колбу объемом 100 мл, содержащую 60 мл воды, с погрешностью 0,1 мг. По каплям добавляют ЭХГ (около 100 мг). Вновь взвешивают колбу. Если контрольные растворы хранят в течение некоторого времени, определяют разницу в массах; затем доводят объем до метки водой и перемешивают. Если контрольные растворы используют не сразу, их хранят в холодильнике (см. приложение Е). После 14 сут. хранения контрольные растворы подлежат уничтожению. Доводят контрольные растворы ЭХГ до комнатной температуры. Готовят, как минимум, три рабочих раствора различной концентрации. До использования контрольных растворов для построения калибровочного графика проверяют линейность параметров хроматографического пика в этих областях концентраций. Готовят контрольные растворы таким образом, чтобы они охватывали всю область ожидаемых содержаний ЭХГ в анализируемом образце. Для определения значения площади или высоты пика вводят аликвоты каждого контрольного раствора от 1 до 5 мкл в колонку хроматографа. Определение повторяют дважды. В.2 Точность методов
В.2.1 Методы определения ЭО
Межлабораторная оценка ряда методов определения ЭО, изложенных в приложении В, [66]-[68], была проведена с использованием серий образцов, содержащих ЭО от 40 до к 350 мг/кг. Вычисленный общий коэффициент вариации изложенных методов представлен в таблице В.1.

Таблица В.1

СРАВНЕНИЕ КОЭФФИЦИЕНТОВ ВАРИАЦИИ
ПРИ ВНУТРИ- И МЕЖЛАБОРАТОРНОМ ИЗУЧЕНИИ МЕТОДОВ

Определение ЭО
Межлабораторное изучение, %
Внутрилабораторное изучение, %
Метод равновесного пара
3.7
21,3
Метод с использованием ацетона
4.1
16.3
Метол с использованием DMF
2.9
8.3
Метод с использованием воды
2.7
17.0

При другом межлабораторном изучении проведена оценка метода определения ЭО, изложенного в В.5.6. [51]. Данные линейной регрессии были получены при сравнении результатов двух лабораторий для серий образцов, содержащих ЭО от 3,6 до 26 мг/кг. Рассчитанное уравнение регрессии у = 0,04 + 0,904 x; коэффициент корреляции (r) — 0,974 . Рассчитанный коэффициент вариации метода при межлабораторном изучении составлял 4,0% при содержании ЭО в анализируемой матрице 14 мг/кг или 8,3% при содержании ЭО 30 мг/кг (неопубликованные данные, представленные A.Nakamura, H.Kikuchi и К.Tsuji). В двух лабораториях были получены данные анализа образцов с тремя различными содержаниями ЭО с использованием как метода экстракции растворителем с последующим анализом равновесной паровой фазы, изложенного в В.5.4, [81], так и метода бромирования, изложенного в В.5.6, [51]. Результаты сравнивали, используя линейный регрессионный анализ. Были получены следующие характеристики регрессии: у = -0,03 + 1,07 х, коэффициент корреляции r = 0,999. При межлабораторном изучении методики, представленной в B.5.4, коэффициент вариации составлял 4,7%; 1,8% и 2,7% при содержании ЭО в анализируемой матрице 12, 25 и 56 мг/кг соответственно. [77]. В.2.2 Методы определения ЭХГ
Межлабораторную оценку проводили с использованием метода определения ЭХГ, изложенного в В.5.7, [9]. Вычисленный коэффициент вариации был следующим: 7,46% — при внутрилабораторном изучении; 10,99% — при межлабораторном изучении.
Эти данные были получены для концентраций ЭХГ от 3,0 до 100 мкг/мл. В.3 Оборудование и реагенты
В.3.1 Оборудование
В.3.1.1 Газовый хроматограф, оснащенный пламенно-ионизационным детектором (FID) или детектором электронного захвата (ECD). Примечание. Для получения воспроизводимых результатов предпочтительно использовать электронный интегратор.

В.3.1.2 Инъекционные иглы и трубки из поливинилхлорида, необходимые для приготовления контрольных растворов. В.3.1.3 Мерная стеклянная посуда, снабженная пробками, покрытыми ПТФЭ, или прокладками из ПТФЭ, для приготовления контрольных растворов. Примечания
1. Для стеклянной посуды с закатываемыми крышками необходим инструмент для закатки. 2. Следует соблюдать меры предосторожности при выборе стеклянной посуды подходящей вместимости, с тем чтобы уменьшить пространство, занятое равновесным паром, над раствором экстракта или контрольным раствором. При приготовлении жидких контрольных растворов или экстрактов пространство, занятое равновесным паром, должно быть менее или равно 10% объема экстракта или контрольного раствора.

В.3.1.4 Микрошприц (объемом 5 или 10 мкл) для ввода аликвот экстракта в газовый хроматограф. В.3.1.5 Вытяжной шкаф для обеспечения соответствующей вентиляции при приготовлении контрольных и других растворов. В.3.1.6 Аналитические весы, обеспечивающие взвешивание с погрешностью до 0,1 мг. В.3.1.7 Газовый регулятор для емкости, содержащей ЭО. В.3.1.8 Газонепроницаемые шприцы объемом 10, 50, 100 и 1000 мкл для приготовления контрольных растворов и ввода равновесной паровой фазы в колонку газового хроматографа. В.3.1.9 Лабораторный термошкаф для нагревания образцов до температуры (100 +/- 2) °C. В.3.1.10 Лабораторный термошкаф для нагревания образцов до температуры (37 +/- 1) °С. В.3.1.11 Водяная баня для термостатирования образцов при температуре (70 +/- 2) °C. В.3.1.12 Механический встряхиватель.
В.3.1.13 Стеклянные емкости для проведения анализа методом равновесного пара, снабженные прокладками с покрытием из ПТФЭ и закатанными крышками, номинальным объемом 20 мл для приготовления контрольных растворов при построении калибровочного графика. Примечание. Для стеклянной посуды с закатываемыми крышками необходим инструмент для закатки.

В.3.1.14 Емкость с плоским дном и завинчивающейся крышкой объемом 4 мл (= 15 мм в диаметре), снабженная силиконовой прокладкой с покрытием из ПТФЭ и тонкой пленкой из ПТФЭ, которую используют для экстракции и получения производных ЭО. В.3.1.15 Игла для ввода бромистоводородной кислоты диаметром 0,65 мм и длиной 24 мм. В.3.1.16 Фильтр фирмы «Миллипор» <1> с порами размером 45 мкм для фильтрации реакционной смеси перед хроматографическим определением. В.3.1.17 Холодильная камера для хранения образцов при температуре от 2 °C до 8 °C. В.3.2 Реагенты
В.3.2.1 Эпоксиэтан (этиленоксид) в подходящем газовом баллоне; содержание основного вещества — 99,7%. В.3.2.2 2-Хлорэтанол (этиленхлоргидрин): содержание основного вещества 99%. В.3.2.3 1,2-Эпоксипропан (пропиленоксид), реактив. В.3.2.4 Свежеперегнанная (дважды) бромистоводородная кислота, приготовленная следующим образом. Перегоняют 100 мл 47 %-ной бромистоводородной кислоты в присутствии 100 мг хлорида олова (II). Первые 25 мл дистиллята отбрасывают, а следующие 50 мл собирают. Вновь перегоняют 50 мл дистиллята в присутствии 50 мг хлорида олова (II), отбрасывают первые 15 мл дистиллята и собирают следующие 20 мл бесцветной жидкости (температура кипения от 125 °C до 126 °C). Хранят в стеклянном контейнере со стеклянной пробкой и используют в течение недели. В.3.2.5 Хлорид олова (II), реактив.
В.3.2.6 Вода, пригодная для газовой хроматографии по степени чистоты. В.3.2.7 Этиловый спирт, пригодный для газовой хроматографии по степени чистоты. В.3.2.8 Пропанон (ацетон), пригодный для газовой хроматографии по степени чистоты. В.3.2.9 Диметилформамид (ДМФА), пригодный для газовой хроматографии по степени чистоты.

---

<1> «Миллипор» — торговая марка продукта. Данная информация приведена только для удобства пользователей настоящего стандарта, она не является характеристикой качества изделий со стороны ИСО. Можно использовать аналогичные изделия, если показано, что результаты от этого не изменяются.

В.4 Приготовление контрольных растворов В.4.1 Приготовление контрольных растворов ЭО Соответствующие контрольные растворы готовят методом, изложенным в В.1.2. В.4.2 Приготовление контрольных растворов ЭХГ Контрольные растворы ЭХГ готовят методом, изложенным в В.1.3. В.4.3 Приготовление контрольных растворов пропиленоксида (ПО) Готовят контрольные растворы растворением ПО в этиловом спирте таким образом, чтобы получить раствор концентрацией 0,5 мкг/мл. В.5 Экстракция из изделий
В.5.1 Общие положения
Готовят экстракты в соответствии с указаниями, представленными в 4.4.6. В.5.2 Экстракция, моделирующая условия применения изделия Для моделирования условий применения изделия в медицинской практике применяют воду. Осуществляют экстракцию в условиях, наиболее приближенных к тем, в которых применяют изделие. Например, выполняют экстрагирование из изделий, контактирующих с кровью, и парентеральных изделий водой или другими жидкостями путем их полного заполнения, или пропуская модельную среду по тем каналам, по которым протекает кровь или жидкость (подходит любой метод). Примечание. При полном заполнении необходимо убедиться, что отсутствуют пустоты.

Когда невозможно заполнить составные части изделия, контактирующие с пациентом или пользователем, помещают все изделие или исследуемый фрагмент изделия в подходящий контейнер, соблюдая нужное соотношение образец/модельная среда. Чтобы убедиться в достоверности данных, полученных при анализе небольших образцов или изделий большого размера, отбирают несколько представительных фрагментов изделия. Образцы подвергают экстракции в течение времени, равного или превышающего наибольшее время контакта изделия с пациентом при однократном применении. Выбирают температуру экстракции в соответствии с 4.4.6. В качестве альтернативного метода готовят серию экстрактов (рекомендуется, как минимум, три), соответствующих нескольким более коротким периодам времени, и используют скорость экстракции для вычисления влияния при более длительном или многократном воздействии. Если анализ не проводят сразу, декантируют экстракт во флакон и хранят, закрыв пробкой с прокладкой, покрытой ПТФЭ. Пространство, занятое равновесным паром, во флаконе с контрольным раствором или экстрактом должно быть менее 10% общего объема. Экстракт хранят в холодильной камере до 4 сут. Когда для определения ЭО и ЭХГ используют водные экстракты, соблюдают меры предосторожности, так как в процессе хранения водного экстракта, [18], ЭО может превратиться в ЭГ или ЭХГ, или в оба этих продукта. В.5.3 Методика исчерпывающей экстракции при повышенной температуре Взвешивают 1 г образца с погрешностью 0,1 мг и помещают его во флакон объемом 15 мл с самоуплотняющейся мембраной и закатанной крышкой. Помещают герметично закрытый флакон в термошкаф, нагретый до 100 °C, и термостатируют в течение 60 мин. Вынимают флакон из термошкафа, доводят до комнатной температуры и энергично перемешивают до отбора пробы. Вводят 100 мкл пробы равновесной паровой фазы в колонку хроматографа (анализ повторяют дважды) и определяют высоты и площади пиков, соответствующих ЭО. Рассчитывают среднее значение для двух измерений. Используя вытяжной шкаф, удаляют крышку с флакона и продувают его в течение 30 с. сухим азотом. Используя новую мембрану, снова закатывают крышку и повторяют нагревание и ввод пробы до полного извлечения ЭО. Полное извлечение достигается, когда экстрагируемое количество ЭО составляет менее 10% полученного при первой экстракции. С использованием калибровочного графика рассчитывают количество ЭО в образце, суммируя количества ЭО, полученные для средних значений измерений площадей или высот пиков при каждом из нескольких нагреваний образца. Примечания
1. Выбор режима время/температура, описанного в В.5.3, относительно произволен. Более пригодной экспериментальной методикой является изменение времени для достижения равновесия парциального давления ЭО с паровой фазой. Будьте осторожны. При введении пробы игла не должна соприкасаться с наполнителем колонки. Опыт показал, что анализ горячих образцов сразу после того, как они были удалены из термошкафа, часто приводит к ошибке более 20% из-за потери материала в шприце, так как при удалении шприца из флакона давление в шприце уравновешивается с атмосферным давлением. Некоторые материалы ресорбируют ЭО во время уравновешивания их температуры с комнатной. Существуют также некоторые материалы, которые полностью ресорбируют ЭО при охлаждении. При проведении анализа таких материалов может оказаться необходимым вводить исследуемые образцы и контрольные растворы в колонку хроматографа, пока они еще горячие или теплые, а затем прокачать шприц без дальнейшего охлаждения. 2. Рабочая группа 11 ИСО/ТК 194 изучала автоматизированные методики анализа равновесной паровой фазы с точки зрения их включения в будущие издания настоящего стандарта.

В.5.4 Исчерпывающая экстракция этиловым спиртом с последующим анализом этанольных экстрактов методом равновесной паровой фазы

1 — жидкость; 2 — О-образное кольцо; 3 — зажим; 4 — равновесная паровая фаза; 5 — самоуплотняющаяся мембрана

Рисунок В.2. Специальный флакон для проведения анализа методом равновесной паровой фазы

В.5.4.1 Контрольные растворы для построения калибровочного графика Готовят контрольные растворы, разбавляя ЭО в этиловом спирте таким образом, чтобы получить растворы с концентрацией ЭО 0,4; 0,8; 1,2; 1,6 и 2 мкг/мл. Готовят контрольный раствор ПО в этиловом спирте концентрацией 0,5 мкг/мл в соответствии с БАЗ. Охлаждают эти растворы и соответствующее число специальных флаконов для анализа методом равновесной паровой фазы (рисунок В.2) в бане, заполненной смесью сухого льда с изопропанолом, или аналогичным образом. Переносят соответствующие аликвоты каждого контрольного раствора ЭО и те же самые объемы контрольного раствора ПО во флаконы для проведения анализа методом равновесной паровой фазы. Термостатируют флаконы при температуре 70 °C в течение 30 мин. и вводят от 100 мкл до 1 мл аликвот равновесной паровой фазы из каждого флакона в колонку газового хроматографа (анализ проводят дважды). Чтобы получить калибровочный график, измеряют высоты или площади пиков ЭО и ПО и строят зависимость отношения высот или площадей пиков от концентрации ЭО. В.5.4.2 Методика анализа
Взвешивают 5 (или 0,5) г исследуемого образца, разрезанного на небольшие кусочки (длиной 5 мм для трубок, площадью 10 для пластин), с погрешностью до 0,1 мг и помещают во флакон объемом 100 (или 10) мл для проведения анализа методом равновесной паровой фазы. Добавляют во флакон 50 (или 5) мл контрольного раствора ПО (0.25 мкг/мл). Закрывают флакон, закатывают крышку и термостатируют герметично закрытый флакон при температуре 70 °C в течение 3 ч. с легким встряхиванием. Вводят от 100 мкл до 1 мл равновесной паровой фазы в колонку газового хроматографа и определяют отношения параметров пиков ЭО/ПО (определение повторяют дважды). Используя калибровочный график, вычисляют среднее содержание ЭО для двух параллельных образцов. В.5.5 Исчерпывающая экстракция с использованием растворителя Взвешивают около 1 г образца изделия и помещают в мерную стеклянную посуду с крышкой такой вместимости, чтобы объем равновесной паровой фазы был минимален. С помощью пипетки добавляют в мерную колбу 10 мл выбранного растворителя. Закрывают колбу и оставляют при комнатной температуре на 24 ч. Примечание. Эти значение температуры и времени использовались при сравнительном изучении. Можно использовать другие значения времени и температур, если выбор обоснован.

Вводят аликвоты от 1 до 5 мкл в колонку хроматографа (анализ повторяют дважды). Вычисляют содержание ЭО в образцах, используя калибровочный график, и рассчитывают среднее значение для двух анализов. В.5.6 Исчерпывающая экстракция этиловым спиртом с последующим получением бромгидринового производного и газохроматографическим определением с использованием ECD В.5.6.1 Контрольные растворы для построения калибровочного графика Готовят контрольные растворы, растворяя ЭО в этиловом спирте, чтобы получить растворы, содержащие ЭО в концентрациях 0,4; 0,8; 1,2; 1,6 и 2 мкг/мл. Готовят контрольный раствор, содержащий ПО в этиловом спирте с концентрацией 0,5 мкг/мл, в соответствии с БАЗ. Готовят контрольные смеси, смешивая равные объемы каждого контрольного раствора ЭО и контрольного раствора ПО. Переносят 1 мл каждой смеси во флакон с завинчивающейся крышкой <1>. Добавляют 2 капли (= 0,015 г) бромистоводородной кислоты к смеси через мембрану с помощью инъекционной иглы. Оставляют флакон при комнатной температуре на 1 ч. Нагревают флакон в течение 1 ч. при температуре 50 °C на водяной бане с легким перемешиванием, затем охлаждают до комнатной температуры. Добавляют 0,02 г бикарбоната натрия во флакон и перемешивают путем встряхивания в вертикальном направлении в течение 30 мин. Оставляют флакон стоять на 10 мин. Встряхивают флакон в горизонтальном направлении в течение 30 мин. Оставляют флакон стоять на 10 мин., а затем центрифугируют с частотой вращения 3000 об./мин. в течение 5 мин. Фильтруют смесь через фильтр «Миллипор» <2>. Чтобы получить значения отношений высоты пика этиленбромгидрина (ЭБГ) и пропиленбромгидрина (ПБГ), вводят 1 мкл аликвоты каждого фильтрата в колонку газового хроматографа (определение повторяют дважды). Строят калибровочный график — зависимость отношения высот пиков ЭБГ/ПБГ от количества ЭО в микрограммах. В.5.6.2 Методика анализа
Используют данную методику с контрольными растворами, приготовленными в соответствии с В.5.6.1. Охлаждают контрольный раствор ПО (0,25 мкг/мл) и флакон с завинчивающейся крышкой в бане со смесью сухой лед/изопропиловый спирт или аналогичным образом. Переносят 1 мл контрольного раствора ПО во флакон <1>. Взвешивают от 10 до 30 мг исследуемого образца с погрешностью до 0,1 мг и помещают его во флакон. Добавляют две капли (0,015 г) бромистоводородной кислоты во флакон через мембрану с помощью инъекционной иглы. Оставляют флакон при комнатной температуре на 1 ч., а затем нагревают его на водяной бане при температуре 50 °C в течение 8 ч. с легким перемешиванием и дополнительно еще в течение 16 ч. при температуре 50 °C в термошкафу, а затем охлаждают до комнатной температуры. Добавляют 0,02 г бикарбоната натрия во флакон и встряхивают флакон в вертикальном направлении в течение 30 мин. Оставляют флакон на 10 мин. Снова встряхивают флакон в горизонтальном направлении в течение 30 мин. Оставляют флакон на 10 мин., а затем центрифугируют при частоте вращения 3000 об./мин. в течение 5 мин. Фильтруют смесь через маленький фильтр «Миллипор» <2>. Чтобы получить значения отношения высоты пика ЭБГ к высоте пика ПБГ, вводят 1 мкл аликвоты каждого фильтрата в колонку газового хроматографа (определение повторяют дважды). Вычисляют среднее значение параллельных определений и определяют содержание ЭО в образце, используя калибровочный график. В.5.7 Исчерпывающая экстракция этиленхлоргидрина с использованием воды Взвешивают от 1 до 50 г фрагмента образца (или целый образец) и помещают в стеклянную посуду такой вместимости, чтобы объем равновесной паровой фазы был минимален. Вводят воду, исходя из соотношения от 1:2 и 1:10 (отношение массы образца в граммах к объему воды в миллилитрах) в контейнер и закрывают. Оставляют на 24 ч. при комнатной температуре. Энергично перемешивают контейнер с содержимым в механической мешалке приблизительно 10 мин. Вводят от 1 до 5 мкл пробы в колонку газового хроматографа. Рассчитывают концентрацию ЭХГ в образце по относительной площади пика или высоте пика, используя предварительно построенный калибровочный график. В.6 Газовая хроматография
В.6.1 Общие положения
Выбирают наиболее пригодный метод из приведенных в В.5.2-В.5.7. Используют подходящую аналитическую методику из тех, что представлены в таблице В.2. Примечание. Может потребоваться оптимизация условий.

B.6.2 Экстракция, моделирующая условия применения изделия Для определения ЭО используют условия газохроматографического определения I с температурой термостата колонок от 60 °C до 75 °C; для определения ЭХГ используют условия I (см. таблицу В.2) с температурой термостата колонок от 150 °C до 170 °C или условия II. Вводят аликвоты водного экстракта от 1 до 5 мкл. B.6.3 Методика исчерпывающей экстракции при повышенной температуре Используют условия газохроматографического определения I с температурой термостата около 125 °C. Вводят аликвоты равновесной паровой фазы 100 мкл. B.6.4 Исчерпывающая экстракция этиловым спиртом с последующим анализом методом равновесной паровой фазы этанольного экстракта Используют условия IV.
B.6.5 Исчерпывающая экстракция этиловым спиртом с последующим приготовлением бромгидринового производного и определением методом газовой хроматографии с детектором ECD Используют условия VI.

---

<1> Использование емкостей с U- или V-образной формой дна иногда вызывает неполную нейтрализацию, что приводит к плохим хроматограммам. <2> «Миллипор» — торговая марка продукта. Данная информация приведена только для удобства пользователей настоящего стандарта, она не является характеристикой качества изделий со стороны ИСО. Можно использовать аналогичные изделия, если показано, что результаты от этого не изменяются.

Таблица В.2

РЕКОМЕНДУЕМЫЕ УСЛОВИЯ ГАЗОХРОМАТОГРАФИЧЕСКОГО ОПРЕДЕЛЕНИЯ

Условия
Колонка
Газ-носитель
Температура, °C
Объем пробы, мкл
Растворитель
Размер, длина (м) x диаметр (мм)
Материал колонки
Фаза
Наименование газа
Скорость потока, мл/мин.
Термостат колонок
Инжектор
Детектор
1
2 x 2
Стекло
3% карбовакса
20 М на Хромосорбе 101 <1>
(80-100 меш)
Азот или гелий
20-40
60-75 (ЭО)
150-170 (ЭХГ)
200-210
220-250
1.0-5,0
вода
II
2 x 2
Стекло
5% Игепала
СО-990 на Хромосорбе Т <1>
(40-60 меш)
Азот или гелий
20-40
140-160
200-250
240-280
1.0-5,0
Вода
III
3 х 3,2
Нержавеющая сталь
20% Трициано-этоксипропана на хромосорбе WAWDMCS <1> (100-120 меш)
Азот или гелий
20
60
100
200
1000
Равновесная паровая фаза (надводным экстрактом) IV
2 x 3
Стекло
25% Флекола SNS на Хромосорбе WAW <1>
(80-100 меш)
Азот
40
50
120
120
100-1000
Равновесная паровая фаза (над этанольным экстрактом) V
2 x 2
Стекло
Хромосорб 102 <1>
(80-120 меш)
Азот или гелий
20-40
60-170
200-210
220-250
1.0-5,0
Пропаном или ДМФ
VI
2 x 3
Стекло
10% Карбовакса 20 М на Хромосорбе WAW <1>» (80-100 меш) <2>
Азот
60
120
250
250
1,0
Этанол
<1> Это торговые марки. Информация приведена для удобства пользователя настоящего стандарта и не является подтверждением качества данных продуктов со стороны ИСО. Могут быть использованы эквивалентные заменители, если обосновано, что они приводят к аналогичным результатам. <2> Перед использованием необходимо провести кондиционирование колонки при температуре 190 °C в течение 7 сут.

Приложение С
(справочное)

ФАКТОРЫ, ВЛИЯЮЩИЕ НА СОДЕРЖАНИЕ ОСТАТОЧНЫХ ВЕЩЕСТВ В ИЗДЕЛИИ

С.1 Параметры процесса стерилизации
Параметры определены в ISO 11135 или ЕН 550. Однако, касаясь определения содержания остаточных веществ в изделиях, обработанных ЭО, необходимо выяснить, какие именно параметры влияют на уровень содержания остаточных веществ. Понимание кинетики миграции ЭО позволяет охарактеризовать целое семейство однотипных изделий, анализируя «наихудший* образец. Выделение семейства однотипных изделий, то есть изделий, сходных по размеру и применению, составу материала, упаковке, содержанию воды, подвергавшихся воздействию ЭО и окружающих условий, может исключить необходимость проведения анализа изделий каждого вида. Ниже приведены параметры, которые влияют на содержание остаточных веществ и могут потребовать проведения анализа одного или более «наихудших» представительных образцов. С.1.1 Состав материала
Материалы могут различаться в значительной степени по своей способности абсорбировать, удерживать и десорбировать ЭО. Когда возможно превращение ЭО в ЭХГ, появляется вероятность, что состав остаточных веществ будет весьма различен для двух сходных изделий, изготовленных из различных материалов. Например, материалы, содержащие источник свободных хлорид-ионов, дают большой разброс в концентрации образующегося ЭХГ. Аналогично, чтобы убедиться в достоверности результатов анализа целого изделия, в состав которого входят два различных материала, может потребоваться проведение анализа представительных образцов обоих материалов. Состав и размеры исследуемого образца играют особенно важную роль, когда рассматривается модель, отражающая условия применения изделий в медицинской практике. С.1.2 Упаковка
Упаковочные материалы сильно отличаются по своей способности пропускать и удерживать как ЭО, так и другие возможные остаточные вещества, что может, в свою очередь, влиять на остаточное содержание ЭХГ. Дополнительные источники разброса — плотность упаковки и плотность загрузки грузовых контейнеров. С.1.3 Цикл стерилизации ЭО
Условия процесса обработки изделия ЭО влияют на содержание остаточных веществ. Эти условия включают в себя концентрацию газа, время обработки, температуру, вид обработки (то есть используют чистый ЭО или смесь, содержащую ЭО), влажность (включая качество источника воды), воздушную продувку, плотность самих изделий и плотность их загрузки при стерилизации, а также расположение партии изделий в стерилизаторе. С.1.4 Дегазация
Остаточное содержание ЭО в изделиях также зависит от температуры дегазации, плотности и расположения партии изделий при дегазации, воздушного потока, площади поверхности изделий, которые подвергаются дегазации, и времени дегазации. Для ряда материалов известно, что при увеличении температуры на каждые 10 °С скорость дегазации может увеличиться почти вдвое (время дегазации уменьшается наполовину). Примечания
1. Влажность, температура и воздушный поток могут повлиять на образование ЭХГ, зависящее от содержания ЭО в изделии после удаления из стерилизатора. 2. Аналитики должны иметь информацию о сезонных колебаниях в скорости дегазации, о лабораторных условиях хранения образцов, которые отличаются от условий хранения на складе. При определенных обстоятельствах, которые лучше всего могут быть определены опытным путем, может оказаться необходимым до начала анализа держать образцы при температуре, близкой к наименьшей температуре, при которой изделия хранились во время дегазации.

С.1.5 Отбор образца
При оценке результатов анализа в следующих случаях соблюдают осторожность: — когда образцы изделий постоянно отбирают для анализа из стерилизуемой партии вскоре после окончания процесса стерилизации; — когда образцы изделий или экстрактов из них переносят на место анализа, расположенное удаленно от места стерилизации. В таких случаях возникает возможность появления ошибок, связанных с распространением результатов определения количества остаточных веществ в образцах на всю партию. Следует экспериментально установить связь между этими условиями. С.2 Контроль переменных величин
При наличии достаточных экспериментальных данных по диффузионной кинетике остаточных веществ (то есть по скорости улетучивания газообразного ЭО из упаковки для ряда конкретных изделий) изделия могут быть сгруппированы для оценки их качества на основании сходства материалов, процессов производства и применения. Чтобы такая система классификации была действенна, необходимо контролировать переменные условия, рассмотренные выше. Недостаточность контроля может привести к тому, что данные анализа уровней остаточных веществ окажутся применимы лишь к анализируемым образцам.

Приложение D
(справочное)

УСЛОВИЯ ЭКСТРАКЦИИ ДЛЯ ОПРЕДЕЛЕНИЯ ОСТАТОЧНОГО СОДЕРЖАНИЯ ЭО

Условия экстракции для определения остаточного содержания ЭО изложены в 4.4. Рекомендуемые условия экстракции, которые могут облегчить лабораторные операции, представлены в таблице D.1. Определения понятий исчерпывающей экстракции и экстракции, моделирующей условия применения, приведены в 4.4.6. Основным принципом при выборе подходящего метода экстракции для определения ЭО является оценка дозы, воздействующей на пациента, для того, чтобы показать соответствие этой дозы требованиям настоящего стандарта, применяя там, где можно, методы, моделирующие применение изделия. Изделия, относящиеся к категории длительного контакта, должны удовлетворять требованиям к изделиям кратковременного контакта, а изделия, относящиеся к категории постоянного контакта, должны удовлетворять требованиям к изделиям длительного и кратковременного контакта, независимо от того, какой способ экстракции используют. Если показано, что содержание остаточных веществ удовлетворяет требованиям для изделий, анализируемых методом исчерпывающей экстракции, нет необходимости проводить дальнейшую оценку изделий методом экстракции, моделирующей условия применения.

Таблица D.1

ПРЕДЛАГАЕМЫЕ УСЛОВИЯ ЭКСТРАКЦИИ

Продолжительность контакта с изделием (см. 4.3) Постоянный контакт (более 30 сут.)
Длительный контакт (от 24 ч. до 30 сут.) Кратковременный контакт (менее 24 ч.)
Исчерпывающая экстракция
Экстракция, моделирующая условия применения Экстракция, моделирующая условия применения

Приложение Е
(справочное)

ЛОГИЧЕСКОЕ ОБОСНОВАНИЕ ВВЕДЕНИЯ ПРЕДЕЛЬНЫХ ЗНАЧЕНИЙ

Е.1 Область применения (см. раздел 1)
Настоящее приложение содержит пояснения к введению предельных значений остаточного содержания ЭО в изделиях после стерилизации в зависимости от продолжительности контакта. Сюда также включено обоснование введения предельных значений для ЭО и ЭХГ. Для ЭГ не требуется вводить максимально допустимое предельное значение остаточного содержания в изделиях. Если остаточное содержание ЭО контролируется до установленных здесь предельных значений, маловероятно, что в изделии останется биологически значимое количество ЭГ [22], [76], [101]. Для ряда изделий, которые в процессе применения не достигают этих предельных значений, может быть разрешена большая, безвредная для пациента доза. К таким изделиям относятся экстракорпоральные устройства для очистки крови, для которых максимальная суточная доза ЭО не должна превышать 20 мг, максимальная месячная доза ЭО не должна превышать 60 мг, но максимальная доза на протяжении всей жизни может превысить 2,5 г, оксигенаторы крови и сепараторы крови, для которых максимальная суточная доза и максимальная месячная дозы не должны превышать 60 мг, а максимальная доза ЭО на протяжении всей жизни не должна превышать 2,5 г (см. 4.3). Е.2 Допустимые предельные значения (см. 4.3) Е.2.1 Определение предельных значений остаточного содержания ЭО Е.2.1.1 Основы метода
Предельные значения остаточного содержания ЭО в медицинских изделиях были установлены с использованием методов, предложенных Американской ассоциацией изготовителей фармацевтической продукции [85]. Эти методы применяют для определения предельных значений остаточного содержания летучих органических примесей в фармацевтических препаратах постоянного применения. Особое внимание было уделено данным по парентеральным и оральным лекарственным формам, так как эти данные более близки к возможному воздействию ЭО на организм при применении медицинских изделий, чем данные по ингаляционным формам. Методика определения остаточных количеств ЭО была модифицирована таким образом, чтобы ее можно было использовать для оценки действия на организм при кратковременном контакте (менее 24 ч.) и при длительном контакте (от 24 ч. до 30 сут.) [19]. Данный подход требует, чтобы при определении предельных значений оценивались все полученные результаты. Этот подход базировался на концепции, в соответствии с которой для определения предельных значений должны быть получены следующие данные: для определения предельных значений при кратковременном контакте — результаты изучения острой токсичности, для определения предельных значений при длительном контакте — результаты изучения подострой токсичности и влияния на репродуктивную функцию, а для изделий постоянного контакта — результаты изучения хронической токсичности и данных по канцерогенности. В случае, когда результаты по острой токсичности не позволяли получить необходимую информацию по воздействию дозы (кроме средних летальных доз) для обоснования объективности предельных значений остаточных веществ, полученных на основе данных по острой токсичности, использовали результаты по токсичности, полученные при изучении подострой токсичности и влияния на репродуктивную функцию. Для определения предельных значений, воздействующих на организм, использованы коэффициенты безопасности, представленные в таблице Е.1, которые менялись в зависимости от продолжительности воздействия. Для определения порога безопасности рассматривают также экстраполяцию данных, полученных на животных, данных на человека, качество исследования, в результате которого были рассчитаны предельные значения, применение этих предельных значений для лиц с низкой массой тела и моделирование применения нескольких изделий на одном индивидууме. Отдельно каждый из этих коэффициентов не задается какими-либо определенными параметрами. Примечание. Эти коэффициенты установлены для настоящего стандарта во время его утверждения. Технический комитет ИСО/ТК 194 признает, что ко времени следующего пересмотра стандарта при получении новых данных эти коэффициенты могут быть изменены.

Предельное значение L с использованием коэффициентов безопасности вычисляют по формуле

,

где: доза D, в (мг/кг)/сут., может быть одной из следующих: НОЕЛ (NOEL) — не оказывающая воздействия: ЛОЕЛ (LOEL) — оказывающая минимальное воздействие; НОАЕЛ (NOAEL) — при которой не наблюдается вредного воздействия; ЛОАЕЛ (LOAEL) — при которой наблюдается минимальное вредное воздействие; () — средняя летальная;
() — минимальная летальная;
() — минимальная токсичная;
BW- масса тела человека, кг;
SM — порог безопасности, равный коэффициенту безопасности, умноженному на модифицирующий коэффициент. Так как ЭО генотоксичен и вызывал опухоли у животных в нескольких исследованиях, рядом согласительных групп и координирующих организаций во всем мире рассматривается вопрос о канцерогенном действии его на человека. Для установления предельных значений остаточного содержания ЭО при постоянном воздействии использовали статистическую количественную оценку данных с точки зрения риска возникновения рака. Так как оценка риска возникновения рака под воздействием ЭО была выполнена многими группами, данные расчетов использовали для вычисления предельного значения остаточного содержания ЭО, которое представляет собой агравированную суточную дозу ЭО на протяжении всей жизни, связанную с превышением риска возникновения рака 1 на 10000 обследуемых, как предложено Ассоциацией изготовителей фармацевтических препаратов, для ЭО как летучей органической примеси в фармацевтических препаратах постоянного использования [86]. Уровень риска является средним уровнем среди рекомендуемых или используемых различными координирующими организациями. Он учитывает риск при использовании стерильных жизненно важных изделий. В самом деле, общество обычно считает допустимым некоторое увеличение риска, когда речь идет об изделиях, применение которых приносит пользу для здоровья. Без стерильных изделий станет невозможным использование процедур и оборудования, спасающих жизнь, и возрастет риск, связанный с внутрибольничными инфекциями.

Таблица Е.1

ПЕРЕЧЕНЬ КОЭФФИЦИЕНТОВ БЕЗОПАСНОСТИ,
ИСПОЛЬЗУЕМЫХ ДЛЯ ОПРЕДЕЛЕНИЯ ПРЕДЕЛЬНЫХ ЗНАЧЕНИЙ ДЛЯ ЭО

Предельное значение остаточных количеств Вид исследования
Доза
Коэффициент безопасности <1>
Постоянное воздействие
Хроническая токсичность (лечение/воздействие > 12 мес.) NOEL или NOAEL
10
LOEL или LOAEL
10
Канцерогенез
NOEL или NOAEL
100
LOEL или LOAEL
100
Длительное воздействие
Подострая токсичность (лечение/воздействие 6 мес.) NOEL или NOAEL
100
LOEL или LOAEL
100
Токсическое воздействие на репродуктивную функцию/хроническая токсичность NOEL или NOAEL
100
LOEL или LOAEL
100
Кратковременное воздействие
Острая токсичность
животные
>100
человек или животные
10 или 100
человек или животные
> 1 или > 10
<1> Коэффициент безопасности, используемый в действительности, может быть модифицирован на основе оцениваемых данных и профессиональной компетентности. В каждом случае дополнительный модифицирующий коэффициент может варьироваться от 1 до 10. Действительный порог безопасности является произведением коэффициента безопасности и модифицирующего коэффициента.

Предельные значения содержания ЭО в изделиях были установлены на основе рассмотрения ряда данных и нескольких обзоров [16], [21], [26], [29] и [66]. Поскольку возможное воздействие медицинских изделий, стерилизованных ЭО, оценивается при биологических исследованиях, данные по острой токсичности, действию на органы-мишени, по канцерогенезу у животных и по толерантности у человека считают наиболее подходящими для определения предельных значений остаточного содержания ЭО в изделии для предотвращения возможных вредных эффектов от воздействия ЭО. Дополнительно при оценке потенциальной токсичности ЭО. как обсуждается ниже, следует обратить внимание на моделирование условий применения нескольких изделий одновременно и особенности применения изделий при лечении новорожденных ([26]: ISO 10993-1, подраздел 5.1, перечисление b) 5)]. Е.2.1.2 Общее рассмотрение
Данные по острой токсичности и результаты, полученные при многократном введении доз, показывают, что сразу же после введения ЭО легко включается в общий обмен в организме. Анализ данных по средним летальным дозам () и дозам, не оказывающим действия (NOEL), также позволяет сделать вывод, что действие ЭО в определенные интервалы времени, то есть при ограниченном воздействии и т.д., сопоставимо при оральном, парентеральном и даже ингаляционном способах введения. Когда увеличивается продолжительность времени воздействия, неблагоприятные явления наблюдают при меньших дозах. Однако специфическое действие на органы-мишени может различаться. Предельные допустимые суточные дозы, которые обсуждаются в последующих разделах, отражают эти общие наблюдения. Е.2.1.2.1 Предельное значение при постоянном воздействии Предельное значение при воздействии от 30 сут. и на протяжении всей жизни составляет 0,1 мг/сут., оно не должно превышать 20 мг для отдельно взятых суток или 60 мг в месяц, либо 2500 мг на протяжении всей жизни. Эти предельные значения получены на основе данных по хронической токсичности и канцерогенности, которые приводятся многими исследователями [24], [99), [62], [63], [80]. Все исследования, кроме описанного Дункельбергом [24], проводились с использованием ингаляционного введения. Приемлемых данных при парентеральном введении не найдено. В исследовании Дункельберга изучаемую пробу вводили животным орально с помощью одноразовых шприцов, снабженных трубками для введения пробы в желудок, то есть использовали желудочные зонды. Дозы увеличивались, начиная с 2,1 . В исследовании вредное воздействие на органы-мишени в хроническом эксперименте выражалось в снижении функции спермы, атрофии скелетных мышц и предраковых повреждениях желудка, причем были обнаружены раковые повреждения нескольких видов, включая мононуклеарную клеточную лейкемию, первичные опухоли мозга, перитонеальные мезотелиомы, подкожные фибромы, аденомы/карциномы легких, железисто-папиллярные цистоденомы Гардериана, лимфомы, аденокарциномы молочной железы и матки, а также плоскоклеточные карциномы пищевода. При оральном введении были обнаружены только опухоли желудка. При ингаляционном введении обнаружены другие изменения. Эти данные оценивали, используя как коэффициент безопасности, так и статистическую количественную методику оценки риска. Несмотря на оценку ЭО как генотоксичного канцерогена, основанную на его возможном мутагенном действии и возникновении у животных опухолей некоторых видов, присущих и человеку, недостаток данных по биологическому воздействию ЭО на животных и человека, а также отсутствие ясной эпидемиологии, связывающей воздействие ЭО и возникновение рака у человека, препятствует тому, чтобы считать, что статистическая количественная методика оценки риска является единственным средством для расчета предельных значений при постоянном воздействии ЭО. Поэтому для определения прогнозируемых предельных значений при постоянном воздействии применяют как подход, основанный на использовании коэффициента безопасности, так и количественную оценку риска. Сравнение результатов, полученных двумя способами, послужило основой для определения предельных значений при постоянном воздействии [86], [19]. Результирующие данные, которые явились основой для расчета прогнозируемых предельных значений при постоянном воздействии с использованием коэффициентов безопасности, представлены в таблице Е.2.

Таблица Е.2

РЕЗУЛЬТИРУЮЩИЕ ДАННЫЕ, ИСПОЛЬЗОВАННЫЕ ДЛЯ ОПРЕДЕЛЕНИЯ ПРЕДЕЛЬНЫХ ЗНАЧЕНИЙ ДЛЯ ЭО ПРИ ПОСТОЯННОМ ВОЗДЕЙСТВИИ

Тип данных
Доза LOEL орально (мг/кг)/сут.
Доза LOEL ингаляционно (мг/кг)/сут.
Хроническая токсичность
2,1 — значение, рассчитанное исходя из введения 7,5 мг/кг дважды в неделю 9,2 <1>
[Lynch et al., 1983] Канцерогенность
[Dunkelberg, 1982] 2.1 <2>
[Snellings et al., 1984b] <1> Рассчитано исходя из значения дозы LOEL 50 мг/кг по оценке функции спермы у обезьян вида Cynomolgus в исследовании продолжительностью два года. ЭО вводили по 7 ч. в сутки в течение 5 сут. в неделю. Предполагалось, что норма вентиляции и масса тела составляли 1,2 /сут. и 2,7 кг соответственно. <2> Рассчитано исходя из значения дозы LOEL 10 мг/кг при изучении канцерогенеза на крысах и введении ЭО в течение 6 ч. в сутки на протяжении 5 сут. в неделю. Предполагалось, что норма вентиляции составляла 290 л/сут., а масса тела — 0,5 кг.

Анализ этих данных показывает, что дозы для ЭО при постоянном воздействии, то есть от 30 сут. и на протяжении всей жизни, сравнимы и не зависят от способа введения, несмотря на отсутствие достоверных данных, которые позволили бы оценить влияние при парентеральном введении. Когда в качестве ответной реакции ткани рассматривается возникновение рака, дозу, оказывающую минимальное воздействие LOEL (мг/кг)/сут. рассчитанную исходя из дозы 2.1 мг/кг при оральном введении крысам в течение трех лет, используют в качестве основы для расчета прогнозируемого предельного значения для постоянного воздействия с применением коэффициента безопасности. мг/сут. рассчитывают по формуле

,

где:
D — доза, оказывающая минимальное воздействие при изучении хронической токсичности или канцерогенеза; BW — масса тела взрослого человека, 70 кг; SM — порог безопасности, равный 1000, для экстраполяции данных по дозе, оказывающей минимальное воздействие на человека при биологических исследованиях рака. Порог безопасности учитывает возможность межвидовых различий, изменчивость, присущую человеческой популяции, природу, область локализации и масштабы наблюдаемых изменений, отсутствие парентеральных данных, отсутствие установленного уровня, при котором эффекта в соответствующем исследовании не наблюдается, и пользу, которую дает применение стерильных изделий. Количественная оценка риска была взята из опубликованных данных. Как указывает Энвирон [26], оценки риска возникновения рака для ЭО были рассчитаны многочисленными группами исследователей. Чтобы получить оценки единицы риска возникновения рака, эти группы, включающие FDA, California DHS, OSHA и USEPA, применяли линеаризированные многоступенчатые модели или линейно-пропорциональные методы Гайлора-Коделля, используя опубликованные данные по лейкемии, опухолям мозга, опухолям желудка и мезотелиоме, полученные при исследованиях на животных. Эти оценки единицы риска возникновения рака варьируют между 0,016 и 0,35 . Усредняя эти значения, получают агравированные суточные дозы на протяжении жизни взрослого человека массой 70 кг в случае, когда риск возникновения рака превышает 1 на 10000, в диапазоне 0,02-0,44 мг/сут. со средним значением 0,12 мг/сут. Расчет средней дозы AD, мг/сут., с использованием единицы риска возникновения рака 0,016 проводят по формуле

,

где:
Risk — превышение риска возникновения рака 1/10000; BW — масса тела взрослого человека 70 кг; UCR — единица риска возникновения рака, . На основе оценки прогнозируемого предельного значения 0,15 мг/сут. и средней агравированной дозы 0,12 мг/сут., вызывающей превышение риска возникновения рака 1 на 10000, было установлено, что доза 0,1 мг/сут. будет достаточной для предотвращения вредного воздействия ЭО, возникающего при постоянном применении изделий. Предельное значение при постоянном воздействии учитывает возможное действие в течение очень широкого периода времени от 30 до 25000 сут. при продолжительности жизни в 70 лет. Таким образом, в наихудшем случае подлинный риск возникновения рака при воздействии ЭО на уровне, задаваемом этим предельным значением, во многих случаях может быть намного меньше чем 1 на 10000, так как это предельное значение предполагает ежедневное воздействие ЭО в течение 70 лет. Изучение применения медицинских изделий, стерилизованных ЭО, позволило сделать вывод, что реальная вероятность возникновения рака при воздействии ЭО из изделий низка (около семи случаев на миллион) [26]. Е.2.1.2.2 Предельное значение при длительном воздействии Предельное значение для воздействия длительностью от 24 ч. до 30 сут. составляет 2 мг/сут. и не превышает 20 мг в любые отдельно взятые сутки или 60 мг в месяц. В основе этого предельного значения лежат данные по подострой токсичности и влиянию на репродуктивную функцию (тератогенность, характеристика репродуктивности, фетотоксичность и т.д.), полученные на нескольких биологических видах. Эти данные приводятся многими исследователями: [38], [109], [11], [78], [98], [80], [41], [45], [54], [33], [96], [97]. В ходе исследований разной продолжительности вплоть до 226 сут. при оральном, парентеральном и ингаляционном введениях проявились многообразные вредные последствия от воздействия ЭО, в том числе рвота, треморы, раздражение дыхательных путей, повреждение легких, почек, надпочечников, тимуса, печени и желудочно-кишечного тракта, снижение массы тела и замедление роста, ухудшение функций нервной системы, паралич и атрофия мышц (задних конечностей) и анемия. Дозы варьировались от 1 до 100 мг/кг и более. Изучение влияния на репродуктивную функцию включало в себя воздействие на животных в течение 12 недель до оплодотворения, воздействие в период всего времени беременности или его части и воздействие в течение 21 сут. после родов. Дозы варьировались от 5 до 150 мг/кг или более. В этих исследованиях ЭО оказывал токсическое действие на материнский организм, эмбриотоксическое и фетотоксическое действия, замедлял эмбриональное развитие и вызывал пороки развития шейно-грудного отдела скелета. Этот последний эффект наблюдался только в потомстве мышей, которым вводили ЭО внутривенно в дозе 150 мг/кг, что составляет 2/3 ЭО, равной 260 мг/кг, для самок мышей. Результирующие данные, на основе которых проводили расчет предельных значений при длительном воздействии, представлены в таблице Е.3.

Таблица Е.3

РЕЗУЛЬТИРУЮЩИЕ ДАННЫЕ, ИСПОЛЬЗОВАННЫЕ ДЛЯ ОПРЕДЕЛЕНИЯ ПРЕДЕЛЬНЫХ ЗНАЧЕНИЙ ЭО ПРИ ДЛИТЕЛЬНОМ ВОЗДЕЙСТВИИ

Тип исследования
Доза NOEL, орально
Доза NOEL, парентерально, 
Доза NOEL, ингаляционно
Субхроническая токсичность
30
[Holtingsworth et al., 1956] 25
[Northup et al., 1981] 5 <1>
[Snellings et al., 1984a] Токсическое действие на репродуктивную функцию Нет данных
9
(Jones-Price et al., 1982] 13 <2>
[Snellings et al., 1982a] <1> Рассчитано исходя из значения дозы NOEL 10 мг/кг при 10-11-недельном изучении при введении мышам ЭО по 6 ч. в сут. в течение 5 сут. в неделю. Предполагается, что норма вентиляции — 43 л/сут., а масса тела — 30 г. <2> Рассчитано исходя из значения дозы NOEL 33 мг/кг при тератологическом изучении беременных крыс, которым вводился ЭО по 6 ч. в сутки во время беременности. Продолжительность введения от 6 до 15 сут. Предполагается, что норма вентиляции — 290 л/сут., а масса тела — 0,35 кг.

Анализ данных, полученных при оральном и парентеральном введениях, позволяет прийти к выводу, что не оказывающие действия дозы ЭО для периодов длительного воздействия, то есть от 1 до 30 сут., сравнимы независимо от того, является ли это действием на специфический орган-мишень или на репродуктивную функцию, и не зависят от способа введения. Данные, полученные при ингаляционном введении, приводят к аналогичному результату, хотя рассчитанное значение дозы NOEL оказывается меньшим, чем доза NOEL, полученная из данных при оральном и парентеральном введениях. Доза NOEL, полученная при изучении подострой токсичности при ингаляционном введении, оказывается низкой, что обусловлено частично теми концентрациями, которые использовались в исследовании. При следующей большей по значению концентрации 50 мг/кг, как сообщали исследователи, вредное действие проявлялось только в снижении локомоторной функции, сгорбленной позе при ходьбе и снижении массы яичек. Поскольку данные, полученные при оральном и парентеральном введениях, оказались наиболее применимыми к медицинским изделиям, за основу при расчете предельных значений при длительном воздействии была взята наименьшая доза NOEL при парентеральном введении, которая составляла 9 мг/кг при внутривенном тератологическом исследовании, проведенном на кроликах. Расчет L, мг/сут., проводили по формуле

,

где:
D — доза, не оказывающая действия, при изучении подострой токсичности или влияния на репродуктивную функцию при парентеральном введении, (мг/кг)/сут.; BW — масса тела женщины 58 кг, так как выбранные данные являлись результатом тератологического изучения беременных животных; SM — порог безопасности, равный 250 (коэффициент безопасности, равный 100, умноженный на модифицирующий коэффициент, равный 2,5), для экстраполяции данных по дозе, не оказывающей воздействия, полученных на животных и отражающих межвидовые различия реакции. Таким образом, предельное значение, основанное на данных, полученных в исследованиях на животных, обеспечивает приемлемый порог безопасности для возможных вредных эффектов, связанных с длительным воздействием ЭО на взрослого человека массой 58 кг. Е.2.1.2.3 Предельные значения при кратковременном воздействии Предельное значение при продолжительности воздействия менее 24 ч. составляет 20 мг. Предельное значение установлено на основании данных по острой токсичности, полученных для нескольких видов животных. Эти данные приведены многими исследователями [17], [16], [41], [109], [92]. Хотя существует ограниченное количество данных по или [86], по , так как они были единственными, пригодными для оценки. При отсутствии данных по включали три значения дозы в области от 100 до 200 мг/кг. Данные по влиянию значения дозы были получены при изучении острой токсичности на мышах при ингаляционном введении [80]. В этом исследовании 9 из 10 мышей погибли после введения ЭО в концентрации 800 мг/кг (V/V) в течение 4 ч., в то время как после введении ЭО в концентрации 400 мг/кг (V/V) не погибло ни одной мыши из 10. Таким образом, как показывают данные исследований, дозы, которые вызывают биологическое действие в остром эксперименте, а также летальные и нелетальные дозы близки друг к другу и отличаются менее чем в два раза. Данные по дозам представлены в таблице Е.4.

Таблица Е.4

РЕЗУЛЬТИРУЮЩИЕ ДАННЫЕ, ИСПОЛЬЗОВАННЫЕ ДЛЯ ОПРЕДЕЛЕНИЯ ПРЕДЕЛЬНЫХ ЗНАЧЕНИЙ ДЛЯ ЭО ПРИ КРАТКОВРЕМЕННОМ ВОЗДЕЙСТВИИ

Орально 
Внутривенно 
Внутрибрюшинно 
Подкожно 
Ингаляционно <1>
Крыса: 72
Кролик: 175
Крыса: 150
Мышь: 130
от 155 до 773 (рассчитано)
Крыса: 240
Кролик: 178
Мышь. 175
Крыса: 140
Морская свинка: 270
Кролик: 180
Мышь: 178
Крыса: 187
Крыса: 280
Мышь: 260
Крыса: 178
Мышь: 190
Мышь: 280
Мышь: 290
Крыса: 180
Кролик: 200
Крыса: 330
Крыса: 350
Мышь: 180
Мышь: 250
Мышь: 360
Крыса: 355
Кролик: 251

Кролик: 631
Крыса: 380

<1> Рассчитано исходя из при воздействии на крыс в течение 4 ч. в дозах от 800 до 4000 мг/кг (с промежуточными значениями для животных других видов), используя массу тела (BW) 250 г и норму вентиляции 290 л/сут.

Анализ этих данных позволяет сделать вывод, что токсичность ЭО при кратковременном воздействии, то есть за период меньше 24 ч., может различаться примерно в три раза и не зависит от способа введения. Так как эти данные отражают средние летальные дозы, а не минимальные летальные и токсичные дозы, в качестве основы для расчета предельных значений при кратковременном воздействии использовали минимальное значение , равное 72 мг/кг для крыс, а не промежуточные значения. Расчет L, мг/кг, проводили по формуле

,

где:
D — минимальная средняя летальная доза, мг/кг; BW — масса тела взрослого человека, 70 кг; SM — порог безопасности, равный 250 для экстраполяции данных, полученных на животных в остром опыте, на человека в случае однократного воздействия. Он учитывает возможность межвидовых различий, изменчивость, присущую человеческой популяции, использование средней, а не действующей летальной дозы (), качество имеющихся в распоряжении данных и пользу, которую дает применение стерильных медицинских изделий. Таким образом, предельное значение, полученное в исследованиях на животных, обеспечивает превышение порога безопасности для возможных вредных эффектов, связанных с кратковременным воздействием ЭО на взрослого человека массой 70 кг, по меньшей мере, в 250 раз. Другие явления, связанные с острой токсичностью, такие как гемолиз клеток крови, не возникают, даже если максимальная суточная доза 20 мг введена в течение нескольких минут [82], [102]. К тому же, это предельное значение допустимо в случае дозы, не оказывающей действия (NOEL), полученной по результатам изучения подострой токсичности и влияния на репродуктивную функцию, в основе которых лежит минимальная доза NOEL при парентеральном введении, равная 9 (мг/кг)/сут. или 522 мг/сут., если рассчитывать пропорционально массе женщины 58 кг при многократных введениях. Е.2.1.3 Особые случаи
Существуют особые обстоятельства, например обширные хирургические операции, когда лечение, спасающее жизнь, значительно изменяет отношение к учету риска. Приведенные здесь предельные значения, зависящие от длительности воздействия, основаны на учете преимуществ и недостатков в менее критических условиях. Вследствие этого существует диапазон, в котором могут изменяться предельные значения в ситуациях, когда идет борьба за жизнь и невозможно соблюдать требования, установленные к предельным значениям. В процессе разработки настоящего стандарта было признано, что существуют три особых случая, когда предельные значения, приведенные в 4.3, практически не будут обусловлены ограничениями, связанными с самими изделиями, а также существуют данные, полученные при проведении исследований на человеке, которые указывают, что уровни доз, представленные в 4.3, неприменимы. Были получены данные на пациентов с интраокулярными линзами, которые следует учитывать при пересмотре требований по содержанию остаточных веществ в таких изделиях. Признано, что при обработке крови в оксигенаторах или сепараторах польза перевешивает риск применения таких изделий, и это вызывает необходимость разрешить применять для таких изделий допустимые предельные значения, нормируемые для контактов более коротких видов. В случае использования устройств для экстракорпоральной очистки крови в течение длительного времени может возникнуть потребность в превышении максимальной дозы на протяжении жизни, и это тоже требует рассмотрения. Е.2.1.3.1 Предельные значения для интраокулярных линз Предельное значение для остаточных веществ в интраокулярных линзах (изделия, имплантируемые в глаз) составляет 0,5 мкг ЭО на линзу в день. Это предельное значение не соответствует предельным значениям при постоянном воздействии со средней дневной дозой в 0,1 мг (100 мкг) в день в течение всей жизни. Это особый случай, в котором максимальная действующая доза не должна превышать предельного значения 0,5 мкг/сут. на линзу. Такое ограничение необходимо для того, чтобы предотвратить раздражающее действие ЭО на ткани глаза [25], [72], [73], [95). Е.2.1.3.2 Оксигенаторы и сепараторы крови Предельное значение воздействующей дозы для таких изделий составляет 60 мг за 24 ч. Данные изделия применяют в ряде операций, таких как хирургические операции на открытом сердце. Это предельное значение учитывает острую потребность пациента во время проведения таких процедур, поскольку в него заложено превышение фактора безопасности в 80 раз. В этих обстоятельствах для такого смягчения требований есть основания. Е.2.1.3.3 Устройства для экстракорпоральной очистки крови Максимально допустимая доза ЭО, составляющая 2,5 г на протяжении жизни, может быть превышена при условии, что не превышены как суточная доза для ЭО, равная 20 мг, так и месячная доза 60 мг. Чтобы превысить дозу 2,5 г ЭО на протяжении жизни, пациент, которому проводят очистку крови, должен подвергаться воздействию 2 мг ЭО три раза в неделю и такое воздействие должно продолжаться в течение 8 лет. Если такое воздействие будет продолжаться в течение 70 лет — а никто не подвергается такому лечению так длительно — риск возникновения рака увеличится с одного случая на 10000 до приблизительно одного случая на 1000. Этот дополнительный риск уравновешивается той пользой, которую дает очистка крови для обеспечения жизнедеятельности. Е.2.2 Определение предельных значений для остаточного содержания ЭХГ Е.2.2.1 Основной подход
Предельные значения остаточного содержания ЭХГ в медицинских изделиях устанавливали, используя методологию, изложенную в Е.2.1 для ЭО, но не применяя метод количественной статистической оценки риска при постоянном воздействии, который показывает превышение риска возникновения рака один случай на 10000. При проведении биологических исследований на животных ЭХГ не проявил себя как вероятный канцероген. Согласительными группами и законодательными организациями он даже не рассматривается как возможный канцероген для человека. Предельные значения содержания ЭХГ в медицинских изделиях установлены на основе анализа многочисленных литературных данных. Данные по острой токсичности, действии на органы-мишени и хронической токсичности, полученные на животных, посчитали наиболее пригодными для расчета предельных значений способом, который изложен в Е.2.2.2. Е.2.2.2 Общее рассмотрение
Данные по острой токсичности и результаты, полученные при многократном введении доз, показывают что при кожном, оральном и парентеральном введениях ЭХГ легко включается в обменные процессы. Анализ средних летальных доз () и доз, не оказывающих воздействия (NOEL), также приводит к выводу, что воздействие ЭХГ в установленные интервалы времени, кратковременное воздействие и т.д. сравнимы при оральном и парентеральном введениях. Согласно данным, полученным при изучении подострой и хронической токсичности, ЭХГ не оказывает более сильного действия при увеличении продолжительности воздействия. Несмотря на то, что не замечено проявление токсичности ЭХГ по отношению к органам-мишеням, установленное действие на органы-мишени может изменяться при изменении способа введения и продолжительности воздействия. Предельные значения допустимых суточных доз, которые представлены в последующих разделах, отражают эти общие наблюдения. Е.2.2.2.1 Предельное значение при постоянном воздействии Предельное значение при воздействии от 30 сут. и на протяжении всей жизни составляет 2 мг/сут. Оно не должно превышать 12 мг для отдельно взятых суток или 60 мг в месяц либо 50000 мг на протяжении всей жизни. Эти предельные значения получены на основе данных по хронической токсичности и канцерогенности, которые приведены в работах [44], [69], [79]. В этих исследованиях крысы до возраста двух лет получали ЭХГ в питьевой воде. ЭХГ вводили крысам путем подкожных инъекций, по крайней мере, в течение года, а также путем накожных аппликаций крысам и мышам в течение 103-104 недель. Дозы варьировались от 0,086 до 71 (мг/кг)/сут. или более. При этом не наблюдалось увеличения числа случаев возникновения опухолей, связанных с введением ЭХГ, или проявления хронической токсичности, кроме возможного снижения жизнеспособности крыс [44]. Результирующие данные, послужившие основой для расчета прогнозируемых предельных значений при постоянном воздействии, приведены в таблице Е.5.

Таблица Е.5

РЕЗУЛЬТИРУЮЩИЕ ДАННЫЕ, ИСПОЛЬЗОВАННЫЕ ПРИ ОПРЕДЕЛЕНИИ ПРЕДЕЛЬНЫХ ЗНАЧЕНИЙ ДЛЯ ЭХГ ПРИ ПОСТОЯННОМ ВОЗДЕЙСТВИИ

Вид исследования
Доза NOEL, орально, (мг/кг)/сут.
Доза NOEL, парентерально, (мг/кг)/сут.
Доза NOEL, накожно, (мг/кг)/сут.
Хроническая токсичность
4 LOEL
[Johnson, 1976b] 2,9 — значение, рассчитанное исходя из введения 10 мг/кг дважды в неделю [Mason et al., 1971] Нет данных
Канцерогенность
16 <1>
[Johnson. 1976b] Нет данных
71 — значение, рассчитанное исходя из введения 100 мг/кг пять раз в неделю <1> [NTP, 1985] <1> ЭХГ не вызывал возникновения опухолей при самых высоких изученных дозax.

Анализ данных, полученных при оральном и парентеральном введениях, позволяет прийти к выводу, что дозы ЭХГ, не оказывающие эффекта при постоянном воздействии, то есть от 30 сут. и на протяжении жизни, сравнимы и сходны с теми, которые были получены при изучении подострой токсичности и влияния на репродуктивную функцию. Животные более чувствительны к общетоксическому действию, оказываемому ЭХГ, чем к его способности, если она существует, вызывать рак. Минимальная доза, не оказывающая действия, при изучении хронической токсичности, составляющая 2,9 (мг/кг)/сут. при подкожном введении крысам в течение, по меньшей мере, года, а при изучении возникновения опухолей составляющая 16 (мг/кг)/сут. при оральном введении крысам в течение 24 мес., положена в основу расчета прогнозируемого предельного значения при постоянном воздействии , мг/сут. которое рассчитывают по формуле

,

где:
D — минимальная доза, не оказывающая действия при изучении хронической токсичности, (мг/кг)/сут.; BW — масса тела взрослого человека, 70 кг; SM — порог безопасности, равный 100 (фактор безопасности, равный 10, умноженный на модифицирующий фактор 10), отражающий обычную экстраполяцию данных, полученных на животных, на человека; , мг/сут., рассчитывают по формуле

,

где:
D — минимальная доза, не оказывающая действия при изучении возникновения опухолей (реально увеличения случаев возникновения опухолей не наблюдалось), (мг/кг/сут.; BW — масса тела взрослого человека, 70 кг; SM — порог безопасности, равный 100 (фактор безопасности, равный 100, умноженный на модифицирующий фактор, равный 1), отражающий отсутствие возникновения опухолей при исследованиях на животных. При изучении этих прогнозируемых предельных значений 2 и 11 мг/сут. было установлено, что доза 2 мг/сут. будет достаточной для преодоления вредного действия ЭХГ, возникающего при постоянном воздействии. Таким образом, предельное значение, основанное на данных, полученных в исследованиях на животных, обеспечивает, как минимум, 100-кратный порог безопасности для возможных вредных эффектов, связанных с постоянным воздействием ЭХГ на взрослого человека массой 70 кг. Е.2.2.2.2 Предельное значение при длительном воздействии Предельное значение при воздействии от 24 ч. до 30 сут. составляет 2 мг/сут., и не должно превышать 12 мг для отдельно взятых суток или 60 мг в месяц. В основе этого предельного значения лежат данные по изучению подострой токсичности и влияния на репродуктивную функцию (тератогенность), полученные для животных нескольких видов. Эти данные приводятся многими исследователями [6], [83], [11], [5], [109], [20), [46], [47]. При многократных оральном и парентеральном введениях, продолжавшихся различные периоды времени вплоть до 403 сут., ЭХГ оказывал разнообразные вредные эффекты, включая летальный исход (сопровождающийся увеличением массы отдельных органов, явлением мускатной печени, геморрагией в ткани надпочечников, геморрагией в ткани гипофиза, кровоизлияниями в желудочно-кишечный тракт, миокардитами, гиперемией щитовидной железы, застойными явлениями в легких, наблюдавшимися в одном исследовании), уменьшение массы тела и замедление роста, увеличение массы мозга, надпочечников, почек, легких и щитовидной железы, небольшое уменьшение и повреждение яичек, рвоту, уменьшение гемоглобина, гематокритного числа и гематокрита, повреждения печени, эктопический гемопоэз, гиперплазию костного мозга, а также сдвиг лейкоцитарной формулы в сторону образования лимфоцитов. Дозы варьировались от 2,7 до 93 (мг/кг)/сут. и более. Изучение влияния на репродуктивную функцию включало в себя, в основном, тератологические исследования, в которых ЭХГ вводили на разных стадиях беременности. В этих исследованиях ЭХГ оказывал токсическое действие на материнский организм, проявлял фетотоксическое действие и в одном из исследований приводил к увеличению пороков развития плода. Последний эффект проявлялся только в потомстве мышей, которым вводили ЭХГ внутривенно в дозе 120 (мг/кг)/сут. Данная доза соответствует области острой летальности [47]. Результирующие данные, которые положены в основу расчета предельного значения при длительном воздействии, представлены в таблице Е.6.

Таблица Е.6

РЕЗУЛЬТИРУЮЩИЕ ДАННЫЕ, ИСПОЛЬЗОВАННЫЕ ДЛЯ ОПРЕДЕЛЕНИЯ ПРЕДЕЛЬНЫХ ЗНАЧЕНИЙ ДЛЯ ЭХ ПРИ ДЛИТЕЛЬНОМ ВОЗДЕЙСТВИИ

Вид исследования
Доза NOEL, орально
Доза NOEL, парентерально
(мг/кг)/сут.
Субхроническая токсичность
13
[Oser et al., 1975] 2,7, что соответствует введению 6,4 три раза в неделю [Lawrence et al., 1971b] Изучение влияния на репродуктивную функцию 50
[Courtney et al., 1982] 9
[Jones-Price et al., 1985a]

Анализ этих данных позволяет прийти к выводу, что не оказывающие действия дозы ЭХГ для периода длительного воздействия, то есть от 1 до 30 сут. сравнимы, независимо от того, является ли это действием на специфический орган-мишень или репродуктивную функцию, и не зависят от способа введения. Животные могут оказаться более чувствительными к общему токсическому действию ЭХГ на организм, чем к его способности оказывать вредное влияние на репродуктивную функцию. Минимальную дозу NOEL (не оказывающую действия) 2,7 мг/кг при парентеральном введении, полученную при интраперитонеальном исследовании на крысах, использовали в качестве основы для расчета предельного значения L. Расчет L, мг/сут., проводят по формуле

,

где:
D — минимальная доза, не оказывающая действия при изучении подострой токсичности и влияющая на репродуктивную функцию при парентеральном введении, (мг/кг)/сут.; BW — масса тела взрослого человека, 70 кг; SM — порог безопасности, равный 100 (фактор безопасности 100, умноженный на модифицирующий фактор 1). Поскольку рассчитанное предельное значение немного меньше, чем действительное (1,9 мг/сут. против 2 мг/сут.), считают, что последнее вполне достаточно обеспечивает порог безопасности, если иметь в виду, что ЭХГ не дает увеличения в токсичности при постоянном воздействии по сравнению с длительным воздействием: таким образом, предельное значение, основанное на данных, полученных в исследованиях на животных, обеспечивает почти 100-кратный порог безопасности для возможных вредных эффектов, связанных с длительным воздействием ЭХГ на взрослого человека массой 70 кг. Е.2.2.3 Предельное значение при ограниченном воздействии Предельное значение при продолжительности воздействия менее 24 ч. составляет 12 мг. В основе этого предельного значения лежат данные по острой токсичности, полученные на нескольких видах животных. Эти данные приведены рядом исследователей [90], [109], [57], [58], [59], [93], [69], [108]. Ввиду того, что было рассмотрено и оценено ограниченное количество данных по острой токсичности по сравнению с данными по средней легальной дозе, они не годились для определения предельного значения. Данные по средним летальным дозам приведены в таблице Е.7.

Таблица Е.7

РЕЗУЛЬТИРУЮЩИЕ ДАННЫЕ, ИСПОЛЬЗОВАННЫЕ ПРИ ОПРЕДЕЛЕНИИ ПРЕДЕЛЬНЫХ ЗНАЧЕНИЙ ДЛЯ ЭХГ ПРИ КРАТКОВРЕМЕННОМ ВОЗДЕЙСТВИИ (МИЛЛИГРАММ НА КИЛОГРАММ)

Орально 
Внутривенно 
Интраперитонеально 
Подкожно 
Другое 

Кожа
Крыса: 50
Крыса: 60
Кролик: 60
Крыса: 70
Крыса: 71,3
Крыса: 72
Мышь: 80
Мышь: 81.4
Мышь: 91
Мышь: 95
Морская свинка: 110
Мышь: 150
Мышь: 180
Крыса: 67
Кролик: 80
Крыса: 84
Крыса: 100
Крыса: 110
Мышь: 120
Крыса: 44
Крыса: 58
Крыса: 60
Крыса: 63
Крыса: 64
Крыса: 70
Кролик: 80
Кролик: 84,6
Морская свинка: 85
Морская свинка: 85,5
Кролик: 90
Мышь: 97
Мышь: 98,4
Мышь: 120
Мышь: 130
Крыса: 60
Крыса: 72
Кролик: 100
Мышь: 120
Мышь: 150
Кролик: 67,8
Морская свинка: 84

Анализ данных, представленных в таблице Е.7, позволяет сделать вывод, что токсичность ЭХГ при кратковременном воздействии, то есть менее 24 ч. почти одинакова и не зависит от способа введения. Так как эти данные отражают среднюю летальную дозу, а не минимальные летальные и токсические дозы, минимальное значение , равное 44 мг/кг, полученное для крыс при интраперитонеальном введении, использовали скорее как промежуточное значение, взятое за основу при расчете предельного значения при кратковременном воздействии L. Расчет L, мг/сут. проводят по формуле

,

где:
D — минимальная средняя летальная доза, мг/кг; BW — масса тела взрослого человека, 70 кг; SM — порог безопасности, равный 250, для экстраполяции полученных на животных данных по острой токсичности на человека при однократном введении. Это учитывает возможность видовых различий, изменчивость, присущую человеческой популяции, тот факт, что использовали среднюю летальную дозу , а не данные по дозе, не оказывающей действия, качество имеющихся в распоряжении данных и ту пользу, которую дает использование стерильных изделий. Таким образом, предельное значение, полученное в исследованиях на животных, обеспечивает превышение порога безопасности для возможных вредных эффектов, связанных с кратковременным воздействием ЭХГ на взрослого человека массой 70 кг, по меньшей мере, в 250 раз. Кроме того, это предельное значение пригодно и с точки зрения оценки доз, не оказывающих действия (NOEL), полученных из данных по изучению подострой токсичности и влияния на репродуктивную функцию, исходящих из минимальной дозы NOEL, равной 2,7 (мг/кг)/сут. или 189 мг, по отношению к взрослому человеку массой 70 кг при многократном введении. Е.2.3 Определение предельных значений остаточного содержания ЭГ Подробно обсуждается оценка риска, вызванного ЭГ, полученная с помощью методов, аналогичных тем, которые использовались для ЭО и ЭХГ. Данная оценка, основанная на изучении острой токсичности на животных [91], [109], [56], [114], [48], [69], [93] и на человеке [91], показывает, что при кратковременном воздействии допустимы дозы от 435 до 588 мг/сут.; согласно данным по изучению подострой токсичности и влияния на репродуктивную функцию, полученным на животных [28], [109], [103], при длительном воздействии допустима доза 30 мг/сут. или 900 мг в месяц, согласно данным по хронической токсичности и отсутствию канцерогенного действия при постоянном воздействии допустимая доза составляет 30 мг/сутки или 750 г в течение жизни. Для остаточного содержания ЭГ не требуется устанавливать максимально допустимые предельные значения. Если остаточное содержание ЭО контролируется на уровне установленных в настоящем стандарте предельных значений, то маловероятно, что биологически значимые количества ЭГ будут присутствовать в изделии [22], [76], [101]. Е.3 Определение остаточного содержания ЭО и ЭХГ [4.4] Е.3.1 Экстракция из изделий
Критическим параметром в регулировании остаточного содержания ЭО при стерилизации является доза, которую может получить пациент или пользователь при применении изделий, стерилизованных данным способом. Для того, чтобы оценить дозу, полученную пациентом или пользователем, необходимо применять экстракционные методы, которые моделируют условия обычного применения изделия. В некоторых случаях этого можно достигнуть путем заполнения изделия водой, в то время как в других случаях может потребоваться более сложное моделирование, включающее постоянный поток жидкости. Установлено, что если в исчерпывающей экстракции при определении остаточных веществ, присутствующих в изделии, соблюдаются все требования, тогда экстракция, моделирующая условия применения, может оказаться ненужной. Используемое понятие исчерпывающей экстракции включает положение, согласно которому экстракция должна продолжаться до тех пор, пока на последнем этапе полученный выход анализируемого вещества будет составлять менее 10% выхода анализируемого вещества при первой экстракции. Данное требование не подходит, когда выход при первой экстракции очень мал. Последнее бывает в случае изделий с малым содержанием остаточных веществ или в образцах, из которых анализируемое вещество выделяется с очень малой скоростью. В таких случаях экстракцию следует продолжать до тех пор, пока увеличение общего содержания анализируемого вещества, экстрагируемого за несколько этапов, становится аналитически незначимым. Е.3.2 Аналитические методы
Е.3.2.1 Стабильность ЭО в этиловом спирте Во время межлабораторного сравнительного изучения метода определения ЭО, описанного в В.6.4 [81], было проведено исследование стабильности контрольных растворов ЭО в этиловом спирте. Контрольные растворы ЭО в концентрациях 25, 50 и 100 мкг/мл были приготовлены и хранились как при температуре холодильной камеры, так и при температуре 40 °C. Эти контрольные растворы анализировали в разные периоды времени в течение 6 нед. Данное исследование показало, что за 2 нед. при температуре 40 °C концентрация ЭО снижалась до 70% исходной концентрации для контрольных растворов концентрацией 50 и 100 мкг/мл. В случае хранения при температуре холодильной камеры (плюс 5 °C) вплоть до 60 сут. все контрольные растворы оставались стабильными в пределах 10% исходной концентрации. Е.3.2.2 Стабильность ЭХГ
Перед межлабораторным сравнительным изучением ЭХГ (и ЭГ) 11 лабораторий участвовали в изучении стабильности контрольных растворов ЭХГ. Водные контрольные растворы ЭХГ были приготовлены в одной лаборатории и переданы всем участникам эксперимента. До прибытия на место анализа контрольные растворы хранились при температуре холодильной камеры. Эти контрольные растворы анализировали, применяя различные типы колонок, в разные периоды времени: сразу после доставки, спустя неделю и через 2, 3, 4, 8 и 12 недель после доставки. Изучение показало, что в течение первых двух недель концентрация значительно не изменялась. Было сделано заключение, что контрольные растворы ЭХГ стабильны в случае хранения при температуре холодильной камеры в течение, по крайней мере, 14 сут. Е.3.2.3 Линейность стандартной кривой
В идеале методики, представленные в настоящем стандарте, должны быть применимы ко всей области концентраций, необходимых для оценки соответствия предельным значениям, установленным в 4.3. Однако во время межлабораторного сравнительного изучения, проведенного с использованием этих методик, линейная область для ЭО при анализе соответствовала концентрациям от 2 до 50 мкг/мл, а линейный диапазон при анализе ЭХГ соответствовал концентрациям от 3 до 15 мкг/мл. На основании личного опыта участников этого международного исследования линейная область этих аналитических систем может быть без ущерба расширена до концентрации 100 мкг/мл для ЭО и ЭХГ. В настоящий момент отсутствуют данные для решения вопроса, могут ли области линейности быть расширены в сторону более низких концентраций стандартных растворов. Е.3.3 Данные анализа и их интерпретация [4.4.7] В 4.4.7 представлена соответствующая обработка данных, которая дает возможность аналитику вычислить уровни остаточных веществ в изделии и на основании этого — возможную дозу, воздействующую на пациента. Это позволяет выпускать продукцию в соответствии с требованиями, перечисленными в 4.3.

БИБЛИОГРАФИЯ

[1] ISO 11135:1994 Medical devices — Validation and routine control of ethylene oxide sterilization [2] EN 550:1994 Sterilization of medical devices — Validation and routine control of ethylene oxide sterilization [3] AAMIEO-VRSU 3181; superseded by AAMI GVR-1987. Good hospital practice: Ethy1ene oxide gas — Ventilation recommendations and safe use. Arlington. VA: AAMI, 1981 [4] ADLER. N. Residual ethylene oxide and ethylene glycol in ethylene oxide sterilized pharmaceuticals. J. Pharm. Sci. 54(5) 1965: pp. 735-742 [5] ALLEVA. F. (Cited in Balazs. 1976)
[6] AMBROSE. A. Toxicological studies of compounds investigated for use as inhibitors of biological processes. II Toxicity of ethylene chlorohydrin. Arch. Ind. Hyg. Occup. Med. 2 1950; pp. 582-597 [7] ANDERSEN. S. Ethylene oxide toxicity. J. Lab. C/in. Med. 77(2) 1971; pp. 346-356 [8] ANSI/AAMI ST 29-1988 Recommended practice for determining residual ethylene oxide in medical devices. Arlington. VA: AAMI, 1988 [9] ANSI/AAMI ST 30-1989 Determining residual ethylene chlorohydrin and ethylene glycol in medical devices. Arlington. VA: AAMI. 1989 [10] ASTM E691:1979 Standard practice for conducting an in terlabora lory comparison study to determine the precision of test methods. Philadelphia. PA: ASTM. 1979 [11] BALAZS. T. Toxicity of ethylene oxide and chioroethanol. FDA By-lines No. 3.1976; pp. 150-155 [12] BALL. N.A. Determination of ethylene chlorohydrin and ethylene glycol in aqueous solutions and ethylene oxide in associated plastics. J. Pharm. Sci. 73(9) 1984; pp. 1305-1307 [13] BLOOD. F. Chronic toxicity of ethylene glycol in the rat. Fd. Cosmet. Tox. 3 1965; pp. 229-234 [14] BROBST, K.M. and HAN. T.Determination of chtorohydrins in hydroxypropyl starch ethers. J.Assoc. Off. Anal. Chem. 54(5) 1971; pp. 1093-1094 [15] BROWN. D.J. Determination of ethylene oxide and ethylene chlorohydrin in plastic and rubber surgical equipment sterilized with ethylene oxide. J.Assoc. Off. Anal. Chem. 53(2) 1970: pp. 263-267 [16] BRUCH. C.W. Industrial Sterilization. Philips. G.B., Miler, W.S. (Eds.) Durham, NC: Duke University Press, 1973: pp. 49-77 [17] CARPENTER, С. SMYTH, H. and POZZANI, U. The assay of acute vapor toxicity, and the grading and interpretation of results on 96 chemical compounds. J. Ind. Hyg. Toxicol. 31 1949; pp. 343-349 (Cited in EPA. 1985) [18] CHESLER, S.N., REBBERT, R.E. and ENAGONIO, D. P. Evaluation of AA Ml EO residues recommended practice and a determination of EO kinetics in water Washington, DC: National Bureau of Standards, Department of Commerce, Oct 1985 [19] CONINE, D., NAUMANN, B. and HECKER, L. Setring health-based residue limits for contaminants in pharmaceuticals and medical devices. Quality Assurance: Good Practice, Regulation, and Law. 1 1992: pp. 171-180 [20] COURTNEY, K., ANDREWS, J. and GRADY, M. Teratogenic evaluation of ethylene chlorohydrins(Ech, 2-chloroethanol) in mice. J. Environ, Sci. Health. BI7(4) 1982; pp. 381-391 [21] CYR, W.H., GLASER, Z.R. and JACOBS, M.E. CDRH risk assessment of EO residues on sterilized medical devices In: Jorkasky, J. (Ed.) Sterilization in the 1990s (Health Industry Manufacturers’Association Report No. HIMA 89-1). Washington, DC: HIMA, 1989; pp. 269-285 [22] DANIELSON, J.W., SNELL, R.P. and OXBORROW, G.S. Detection and quantitabon of ethylene oxide, 2-chloroethanol, and ethylene glycol with capillary gas chromatography. J. Chromatogr. 28 1990; pp. 97-101 [23] DEPASS, L., GARMAN, R., WOODSIDE, M., GIDDENS, W., MARONPOT, R. and WEIL, C. Chronic toxicity and carcinogenicity studies of ethylene glycot in rats and mice. Fund. Appl. Tox. 7 1986; pp. 547-565 [24] DUNKELBERG, H. Carcinogenicity of ethylene oxide and 1.2-propylene oxide upon intragastric administration to rats. Br. J. Cancer. 46 1982: pp. 924-933 [25] EDELHAUSER. H., ANTOINE, M., PEDERSON. H., HIDDEMAN, J. and HARRIS, R. Intraocular safety evaluation of ethylene oxide and sterilant residues. J. Toxicol. Cut. and Ocular Toxicol. 2 1983; pp. 7-39 [26] Environ. Ethylene Oxide Residues on Sterilized Medical Devices. Washington. DC. Environ Corporation, 1987. (Also in: Health Industry Manufacturers Association, H/MA Report 88-6. Washington. DC: HIMA. 1988) [27] ETTRE, L.S. and JONES. E. Quantitative analysis with headspace gas chromatography using multiple headspace extraction. Chromatography Newsletter. 12(1) July 1984 [28] GAUNT, J., HARDY, J., GANGOLLI, S., BUTTERWORTH, K. and LLOYD, A. B/BRA. 14 1975: p. 109. (Cited in Rowe and Wolf, 1982 and Environ, 1987) [29] GLASER, Z.R. Ethylene oxide: Toxicology review and field study results of hospital use. 4. Environ. Path. Tox. 2 1979; pp. 173-208 [30] GOLBERG. L. Hazard Assessment of Ethylene Oxide. Boca Raton. FL: CRC Press. 1986 [31] GUESS, W. Tissue reactions to 2-chloroethanol in rabbits. Tox. Appl. Pharm. 16 1970; pp. 382-390 [32] Guidelines for data acquisition and data quality evaluation in environmental chemistry. Anal. Chem. 52(14) 1980. [33] HACKETT, P., BROWN, R., BUSCHBOOM, R., CLARK, M., MILLER, R., MUSIC, R., ROWE, S., SCHIRMER, R. and SIKOV, M. Teratogenic Study of Ethylene Oxide and Propylene Oxide and n-Butyl Acetate (NIOSH Contract No. 21 О-80-001 3). Richland, WA: Batteile Pacific Northwest Laboratories, 1982. (Cited in EPA. 1985.) [34] HANDLOS. V. Determination of gas residuals in ethylene oxide sterilized materials — A literature survey. Archiv. Pharm. Chemi. Sci. 4 1976: pp. 73-80 [35] HANDLOS. V. The hazards of ethylene oxide sterilization. Arch. Pharm. Chemi. Sci. 7 1979; pp. 939-949 [36] HARTMAN, P.A. and BOWMAN, P.B. Simple GLC determination of ethylene oxide and its reaction products in drug and formulations. J. Pharm. Sci. 66(6) 1977; pp. 789-792 [37] Health Industry Manufacturers’ Association. Guidelines for the Analysis of Ethylene Oxide Residues in Medical Devices (HIMA Document No. 1, Vol. 2). Washington. DC: HIMA, 1980 [38] HOLLINGSWORTH, R., R0WE, V., OYEN, F., MCCALLISTER, D. and SPENCER, H. Toxicity of ethylene oxide determined on experimental animals. AMA Arch. Ind. Health, 13 1956: pp. 217-227 [39] HUBAUX, A. and GILBERT. V. Decision and detection limits for linear calibration curves. Anal. Chem. 42(8) 1970; pp. 849-855 [40] Improved detection and separation of glycols and ethylene oxide residues using GC. (Bultetin 789), Supelco, Inc.: 1980 [41] JACOBSON, K., HACKLEY, E. and FEINSILVER, L. The toxicity of inhaled ethylene oxide and propytene oxide vapors. AMA Arch. Ind. Health. 13 1956: pp. 237-244 [42] Japan Association of Disposable Medical Device Industries. Guideline for ethylene oxide sterilization of disposable medical devices (second edition). Dec. 1989 [43] JOHNSON, M. Metabolism of chloroethanol in the rat. Biochem. Pharmacol. 16 1967a: pp. 185-199 [44] JOHNSON, M. Detoxication of ethylene chlorohydrin. Fd. Cosmet. Tox. 5 1967b: p. 499 [45] JONES-PRICE, C., KIMMEL, Т., MARKES, Т., LEDOUX, Т., REEL, J., FISCHER, P., LANGHOFF-PASCHKE, L. and MARR, M. Teratologic Evaluation of Ethylene Oxide (CAS No. 75-78-8) in New Zealand White Rabbits (Final report RB80-EO, NIEHS Contract No. I-ES-2127). Research Triangle Park, NC: National Institute of Environmental Health Sciences, 1982. (Cited n EPA, 1985) [46] JONES-PRICE, C. MARKS. Т., LEDOUX, T., REEL, J., FISCHER, P., LANGHOFF-PASCHKE, L., MARR. M. and KIMMEL, C. Teratologic Evaluation of Ethylene Chlorohydrin (CAS No. 107-07-3) in New Zealand White Rabbits (PB85-170959). Research Triangle Park, NC: National Institute of Environmental Health Sciences, 1985a [47] JONES-PRICE, C., MARKS, Т., LEDOUX, Т., REEL, J., FISCHER, P., LANGHOFF-PASCHKE, L., MARR, M. and KIMMEL, C. Teratologic Evaluation of Ethylene Chlorohydrin (CAS No. 107-07-3) in CD-I mice (PB85-172104), Research Triangle Park, NC: National Institute of Environmental Health Sciences, 1985b [48] KAREL, L., LANDING, B. and HARVEY, T. The intraperitoneal toxicity of some glycols, glycol ethers, glycol esters and phthalates in mice. Fed. Proceedings. 6 1947: p. 342 [49] KASHTOCK, M. Use of specific retention volumes in evaluation of various types of columns for use in the trace determination of ethylene glycol by gas chromatography. J. Chromatogr. 176 1979: pp. 25-35 [50] KAYE, M.M. and NEVELL, T.G. Statistical evaluation of methods using headspace gas chromatography for the determination of ethylene oxide. Analyst. 110 1985; pp. 1067-1071 [51] KIKUCHI, H., NAKAMURA, A. and TSUJI, K. Gas chromatographic determination with electron capture detection of residual ethylene oxide in intraocular lenses. J. Assoc Off. Anal. Chem. 71 1988: pp. 1057-1062 [52] KROES, R., BOCK, B. and MARTIS. L. Ethylene oxide extraction and stability in water and blood. Personal communication to the AAMI Committee. Jan 1985 [53] KULKARNI, R.K., BARTAK, D., OUSTERHOUT, D.K and LEONARD. F. Determination of residual ethylene oxide in catheters by gas-liquid chromatography. J. Biomed. Mat. Res. 2 1968; pp. 165-171 [54] LABORDE, J. and KIMMEL, С. The teratogenicity of ethylene oxide adminislered intravenously to mice. Tox. Appl. Pharm. 56 1980; pp. 16-22 [55] LANDEN, W.O., THOMPSON, D.W. and FLOYD, K.M. Determination of ethylene oxide and ethylene glycol in wet surgical dressings. FDA By-Lines, No 2, 1971 [56] LATVEN, A. and MOLITOR, H. Comparison of the toxic, hypnotic and irritating properties of eight organic solvents. J. Pharm. Exp. Ther. 65 1939; pp. 89-94 [57] LAWRENCE, W., TURNER, J. and AUTIAN, J. Toxicity of ethylene chlorohydrin I: Acute toxicity studies. J. Pharm. Sci. 60(4) 1971a; pp. 568-571 [58] LAWRENCE, W., ITOH, K., TURNER, J. and AUTIAN, J. Toxicity of ethylene chlorohydrin II: Subchronic toxicity and special tests. J. Pharm. Sci. 60(8) 1971 b: pp. 1163-1168 [59] LAWRENCE, W., DILLINGHAM, E., TURNER, J. and AUTIAN. J. Toxicity profile of chloroacetaldehyde. J. Pharm. Sci. 61(1) 1972; pp. 19-25 [60] LEE, H.T., DANIEL, A. and WALKER, C. Conformance test procedures (CTP) for verifying the labeling claims for precision, bias, and interferences in in-vitro diagnostic devices used for the quantitative measurement of analytes in human body fluids. In: Bureau of Medical Devices Biometrics Report 8202. Silver Spring. MD: Food and Drug Administration. Apr. 1982 [61] LONG, G.L. and WINEFORDNER, J.D. Limit of detection — A closer look at the IUPAC definition. Anal. Chem. 55(7) 1983; pp. 712A-724A [62] LYNCH, D., LEWIS, Т., MOORMAN, W., SABHARWAL, P. and BURG. J. Toxic and mutagenic effects of ethylene oxide and propylene oxide on spermatogenic functions in Cynomolgus monkeys. Toxicologist. 3:60 [63] LYNCH. D., LEWIS, Т., MOORMAN. W., BURG. J., GROTH. D., KHAN, A., ACKERMAN, L. and COCKERELL, B. Carcinogenic and toxicologic effects of inhaled ethylene oxide and propylene oxide in F344 rats. Tox. Appl. Pharm. 76 1984: pp. 69-84 [64] MALANOSKI, A.J. Analyst performance standards: Determination for and from collaborative studies. J. Assoc. Off. Anal. Chem. 65(6) 1982; pp. 1333-1338 [65] MANIUS, G.J. Determination of ethylene oxide, ethylene chlorohydrin, and ethylene glycol residues in ophthalmic solution at proposed concentration limits. J. Pharm. Sci. 68(12) 1979; pp. 1547-1549 [66] MARLOWE, D.E., LAO, N.T., LAO, C.S., EATON, A.R. and PAGE, B.F.J. Interlaboratory Comparison of Ethylene Oxide Residue Analysis Test Methods (HHS Publication FDA 86-4204). Mar. 1986 [67] MARLOWE, D.E. Summary of results from interlaboratory comparison of ethylene oxide residue analysis test methods. Paper presented at AAMI Conference on in-hospital EO Sterilization, Arlington, Virginia, Nov. 1983 [68] MARLOWE, D.E., LAO, N.T., EATON, A.R., PAGE, B.F.J. and LAO, C.S. An interlaboratory comparison of analytical methods for ethylene oxide. J. Pharm. Sci. 76 1986; pp. 333-337 [69] MASON, M., CATE, С. and BAKER, J. Toxicology and carcinogenesis of various chemicals used in the preparation of vaccines. C/in. Toxicol 4(2) 1971; pp. 185-204 [70] MATSUMOTO, Т., HARDAWAY, R.M., PANI, K.C., SATER, С.М., BARTAK, D.E. and MARGETIS, P.M. Safe standard of aeration for ethylene oxide sterilized supplies. Arch. Surg. 96 1968; pp. 464-470 [71] MCDONALD, Т., ROBERTS, M. and BORGMANN, A. Ocular toxicity of ethylene chlorohydrin and ethylene glycol in rabbit eyes. Tox. Appl. Pharm. 21 1972; pp. 143-150 [72] MCDONALD, Т., KASTEN, K., HERVEY, R., GREGG. S., BORGMANN, A. and MURCHESON, T. Acute ocular toxicity of ethylene oxide, ethylene glycol and ethylene chlorohydrin. Bull. Parent. Drug Assoc. 27(4) 1973; pp. 153-164 [73] MCDONALD, Т., KASTEN, K., HERVEY, R., GREGG, S. and BUTTON, B. Acute ocular toxicity for normal and irritated rabbit eyes and subacute ocular toxicity for ethylene oxide, ethylene chlorohydrin and ethylene glycol. Bull. Parent. Drug Assoc. 31(1) 1977; pp. 25-32 [74] MOGENHAN, J.A., WHITBOURNE, J.E. and ERNST. R.R. Determination of ethylene oxide in surgical materials by vacuum extraction and gas chromatography. J. Pharm. Sci. 60(2) 1971; pp. 222-224 [75] MORRIS, Т., NELSON, M. and CALVERY, A. Observations on the chronic toxicities of propylene glyco ethylene glycol, diethylene grycol, ethylene glycol mono-ethyl-ether, and diethylene glycol mono-methyl-ether. J. Pharm. Exp. Ther. 74 1942; pp. 266-273 [76] MUZENI, R.J. Rapid gas chromatographic determination of ethylene oxide, ethylene chlorohydrin, and ethylene glycol residues in rubber catheters. J. Assoc. Off. Anal. Chem. 68(3) 1985; pp. 506-508 [77] NAKAMURA, A., KIKUCHI, H. and TSUJI, K. Determination of ethylene oxide residue in commercially available intraocular lenses by new sensitive method (Electron capture detection/gas chromatography). IOL 3 1989: pp. 4-8 [78] NORTHUP, S., WEINCKOWSKI, D., MARTIS, L. and DARBY, T. Toxicity caused by acute and subacute intravenous administration of ethylene oxide in the rat. J. Environ. Pathol. Toxicol. 5 1981: pp. 617-623 [79] National Toxicology Program. Toxicology and Carcinogenicity Studies of 2-Chloroethanol (Ethylene Chlorohydrin) (CAS. No. 107-07-03) in F344/N Rats and Swiss CD-1 Mice (Dermal Studies) (NTP TR275, NIH Publication 86-2531) Research Triangle Park, NC: NTP, 1985 [80] National Toxicology Program. Toxicology and Carcinogenicity Studies of Ethylene Oxide (CAS No. 75-2 1-8) in B6C3F 1 Mice (Inhalation Studies) (NTP Technical Report 326, U.S. Department of Health and Human Services, Public Health Services, National Institute of Health). Research Triangle Park. NC: NTP, 1987 [81] OBA, Т., TSUJI, K., MIZUMACHI, S., KIKUCHI, H., SHINTANI, H., IIDA, K. and MEGURO, K. Studies on residual ethylene oxide in medical devices (I) — Gas chromatographic determination of ethylene oxide in plastics. Ikakikaigaku. 52(3) 1982: pp. 134-139 [82] OHBA, T. Safety of residual ethylene oxide and ethylene oxide concentrations in the working environment of sterilization facilities. In: Gaughren. E.; Morrissey, R.; You-sen, W., (Eds.). Sterilization of Medical Products Volume IV. Montreal. Canada: Polyscience Publications, Inc. 1986: pp. 172-177 [83] OSER, В., MORGAREIDGE, K., COX, G. and CARSON, J. Short-term toxicity of ethylene chlorohydrin (ECH) in rats, dogs and monkeys. Fd. Cosmet. Tox. 13 1975: pp. 313-315 [84] PATEL, A. (unpublished data presented to ISO/ТС 194/WG 11 by A. Patel, Alcon Laboratories, Inc. and his colleagues at the WG meeting in Minneapolis. MN, Sept. 1993) [85] Pharmaceutical Manufacturers’ Association. Procedures for setting limits for volatile organic solvents with methylene chloride as an example of the process. Committee on Rational Specifications for impuribes in Bulk Drug Substances — Parmaceutical Manufacturers’ Association. In: Pharmacopeial Forum. Washington. DC: PMA. Nov.-Dec. 1989; pp. 5748-5759 [86] Pharmaceutical Manufacturers’ Association. Application of the PMA procedure for setting residue limits for organic volatile solvents in pharmaceuticals to ethylene oxide. Prepared by D.L. Conine and the PMA subcommittee of industrial Toxicologists, Procedures for setting limits for organic volatile solvents with chloroform, 1.4-dioxane, ethylene oxide, and trichloroethylene as examples of the process. Committee on Rational Specifications for Impurities in Bulk Drug Substances — Parmaceutical Manufacturers’ Association. In: Pharmacopeial Forum. Washington, DC: PMA. May-June 1990; pp. 557-572 (87] RAGELIS, E.P., FISHER, B.S., KIMECK, B.A. and JOHNSON, С. Isolation and determination of chlorohydrins in foods fumigated with ethylene oxide or propylene oxide. J. Assoc. Off. Anal. Chem. 51(3) 1968: pp. 709-717 (88) ROMANO, S.J. and RENNER, J.A. Comparison of analytical methods for residual ethylene oxide analysis. J. Pharm. Sci. 64(8) 1975: pp. 1412-1417 [89] ROMANO, S.J., RENNER, J.A. and LEITNER, P.M. Gas chromatography determination of residual ethylene oxide by head space analysis. Anal. Chem. 45(14) 1973; pp. 2327-2330 [90] ROWE, V. and McCOLLISTER, S. Alcohols Chapter Fifty-Five. In: Clayton, G.; Clayton, F. (Eds.). Patty’s Industrial Hygiene and Toxicology (0-ded. Vol. 2С Toxicology). New York, NY: John Wiley & Sons, Inc. 1982: pp. 4675-4684 [91] ROWE, V. and WOLF, M. Glycols. Chapter Fifty. In: Clayton, G.: Clayton, F. (Eds.). Patty’s Industrial Hygiene and Toxicology (3rd ed. Vol. 2C Toxicology). New York. NY: John Wiley & Sons, Inc. 1982; pp. 3817-3832 [92] RTECS. Registry of Toxic Effects of Chemical Substances 1985-1986. National Institute for Occupational Safety and Health. DHHS (NIOSH) Publication No. 87-1 14. Rockville, MD. 1987; pp. 2361-2362 [93] RTECS. Registry of Toxic Effects of Chemical Substances. National Institute for Occupational Safety and Health. On line. Rockvillo, MD. 1990 [94] SCUDAMORE, K.A. and HEUSER, S.G. Ethylene oxide and its persistent reaction products in wheat flour and other commodities, residues from fumigation or sterilization, and effects of processing. Pesticide Science. 2 1971; pp. 80-81 [95] SHIMIZU, H., OHARA, K. and SAWA. M. Sterile anterior segment inflammation presumably due to absorbed ethylene oxide to the implanted intraocular tens. Rinsho Ganka (Japanese J. Clin. Ophthalmol.) 40(1 I) 1986; pp. 1219-1225 [96] SNELLINGS. W., MARONPOT, R., ZELENAK, J. and LAFFOON, C. Teratology study in Fischer 344 rats exposed to ethylene oxide by inhalation. Tox. Appl. Pharm. 64 1982a; pp. 476-481 [97] SNELLINGS, W., ZELENAK, J. and WEIL. C. Effects on reproduction in Fischer rats exposed to ethylene oxide by inhalation for one generation. Tox. Appl. Pharm. 63 1982b: pp. 382-388 [98] SNELLINGS, W., WEIL, С. and MARONPOT, R. A subchronic inhalation study on the toxicotogic potential of ethylene oxide in B6C3FI mice. TOX. Appl. Pharm. 76 1984a; pp. 510-518 [99] SNELLINGS. W., WEIL, С. and MARONPOT. R. A two-year inhalation study of the carcinogenic potential of ethylene oxide in Fischer 344 rats. Tox. Appl. Pharm. 75 1984b; pp. 105-117 [100] SNYDER, L.R. A rapid approach to selecting the best experimental conditions for high-speed liquid column chromatography — Part 1 — Estimating initial sample resolution and the final resolution required by a given problem. J. Chromatogr. Sci. 10 1972: pp. 201-212 [101] SPITZ, H.D. and WEINBERGER, J. Determination of ethylene oxide, ethylene chlorohydrin and ethylene glycol by gas chromatography. J. Pharm. Sci. 60(2) 1971: pp. 271-274 [102] TANAKA, S., NAKAURA. S., KAWASHIMA. K., KASUYA, Y. and OMORI, Y. Studies on the hemolytic activity and dermal irritability of ethylene oxide and its reaction products. Jap. J. Med. Instrum. 52(l) 1982; pp. 21-28 [103] TYL, R. Developmental Toxicity Evaluation of Ethylene Grycol Administrated by Gavage to DC(R)-1 Mice: Determination of a «No-Observable-Effect Level» (NOEL). Report 51-591. Bushy Run Research Center. Union Carbide Corporation, Export, PA (Study sponsored by Ethylene Glycol Panel.) Washington, DC: Chemical Manufacturers’ Association, 1988 [104] U.S. Environmental Protection Agency. Health Assessment Document for Ethylene Oxide (EPA 600/8-84-009F), Research Triangle Park. NC: EPA. 1985 [105] U.S. Food and Drug Administration. EO, ECH & EG, Proposed maximum residue limits and maximum levels of exposure (HEW/FDA). Federa/Register. Washington, DC. 43(122) 1978 [106] U.S. Pharmacopeia. Chromatography (Section 621). United States Pharmacopeial Convention In: United States Pharmacopeia (22nd ed). Easton, PA: Mack Publishing Co., 1989 [107] WARREN, B. The determination of residual ethylene oxide and halogenated hydrocarbon propellants in sterilized plastics. J. Pharm. Pharmacol. 23(suppl.) 1971: pp. 170S-175S [108] WEIL. С. Statistics vs. safety factors and scientific judgement in the evaluation of safety for man. Tox. Appl. Pharm. 21 1972: pp. 454-463 [109] WOODARD, G. and WOODARD. M. Toxicity of residuals from ethylene oxide gas sterilization. Proceedings of the Health Industry Association Technical Symposium. Washington. DC.: 1971: pp. 140-161 [110] WEINBERGER, J. GLC Determination of ethylene chlorohydrin following co-sweep extraction. 4. Pharm. Sci. 60(4) 1971; pp. 545-547 [111] WESLEY, F., ROURKE, B. and DARBISHIRE, O. The formation of persistent toxic chtorohydrins in foodstuffs by fumigating with ethylene oxide and propylene oxide. J. Food. Sci. 30 1965; pp. 1037-1042 [112] WHITBOURNE, J.E.. MOGENHAN, J.A. and ERNST, R.R. Determination of 2-chloroethanol in surgical materials by extraction and gas chromatography. J. Pharm. Sci. 58(3) 1969; pp. 1024-1025 [113] WHITE, J.D. and BRADLEY, T.J. Residual ethylene oxide in methyl methacrylate polymer powders by GLC. J. Pharm. Sci. 62 (IO) 1973; pp. 1623-1637 [114] YIN, L., LIU, C., SHIH. L. and PO, K. A study of the teratogenic action оf ethylene glycol in rats. Zhonghua Yugangyixue Zazhi. 20(5) 1986; pp. 289-290 [115] ZAGAR, L.A. Determination of residual ethylene oxide in methyl methacrylate polymer powders by GLC. J. Pharm. Sci. 61 (11) 1972; pp. 1801-1803

Приложение ДА
(справочное)

СВЕДЕНИЯ
О СООТВЕТСТВИИ МЕЖГОСУДАРСТВЕННЫХ СТАНДАРТОВ ССЫЛОЧНЫМ МЕЖДУНАРОДНЫМ СТАНДАРТАМ

Таблица ДА.1

Обозначение и наименование международного стандарта Степень соответствия
Обозначение и наименование межгосударственного стандарта ISO 10993-1:2003 Оценка биологического действия медицинских изделий. Часть 1. Оценка и исследования
IDT
ГОСТ ISO 10993-1-2011 Изделия медицинские. Оценка биологического действия медицинских изделий. Часть 1. Оценка и исследования
ISO 10993-3:2003 Оценка биологического действия медицинских изделий. Часть 3. Исследования генотоксичности, канцерогенности и токсического действия на репродуктивную функцию IDT
ГОСТ ISO 10993-3-2011 Изделия медицинские. Оценка биологического действия медицинских изделий. Часть 3. Исследования генотоксичности, канцерогенности и токсического действия на репродуктивную функцию ISO 10993-10:2002 Оценка биологического действия медицинских изделий. Часть 10. Исследование раздражающего и сенсибилизирующего действия IDT
ГОСТ ISO 10993-10:2011 Изделия медицинские. Оценка биологического действия медицинских изделий. Часть 10. Исследование раздражающего и сенсибилизирующего действия Примечание. В настоящем стандарте использовано следующее условное обозначение степени соответствия стандарта: — IDT — идентичные стандарты.

---

В соответствии с Приказом Росстандарта от 13.12.2011 N 1312-ст данный документ введен в действие с 1 января 2013 года. Текст документа

МЕЖГОСУДАРСТВЕННЫЙ СОВЕТ ПО СТАНДАРТИЗАЦИИ, МЕТРОЛОГИИ И СЕРТИФИКАЦИИ

INTERSTATE COUNCIL FOR STANDARDIZATION, METROLOGY AND CERTIFICATION

МЕЖГОСУДАРСТВЕННЫЙ СТАНДАРТ

ГОСТ ISO/TS 10993-20-2011

ИЗДЕЛИЯ МЕДИЦИНСКИЕ

ОЦЕНКА БИОЛОГИЧЕСКОГО ДЕЙСТВИЯ МЕДИЦИНСКИХ ИЗДЕЛИЙ

ЧАСТЬ 20
ПРИНЦИПЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ ИММУНОТОКСИЧНОСТИ МЕДИЦИНСКИХ ИЗДЕЛИЙ

Medical devices. Biological evaluation of medical devices. Part 20. Principles and methods for immunotoxicology testing of medical devices

(ISO/TS 10993-20:2006, IDT)

Дата введения — 2013-01-01

Предисловие

Цели, основные принципы и порядок проведения работ по межгосударственной стандартизации установлены ГОСТ 1.0-92 «Межгосударственная система стандартизации. Основные положения» и ГОСТ 1.2-2009 «Межгосударственная система стандартизации. Стандарты межгосударственные, правила и рекомендации по межгосударственной стандартизации. Правила разработки, принятия, применения, обновления и отмены».

Сведения о стандарте

1. ПОДГОТОВЛЕН Федеральным государственным унитарным предприятием «Всероссийский научно-исследовательский институт стандартизации и сертификации в машиностроении» (ВНИИНМАШ).
2. ВНЕСЕН Федеральным агентством по техническому регулированию и метрологии (Росстандарт).
3. ПРИНЯТ Межгосударственным советом по стандартизации, метрологии и сертификации (протокол N 40-2011 от 29 ноября 2011 г.). За принятие стандарта проголосовали:

Краткое наименование страны по МК
(ИСО 3166) 004-97
Код страны по МК
(ИСО 3166) 004-97
Сокращенное наименование национального органа по стандартизации Беларусь
BY
Госстандарт Республики Беларусь
Казахстан
KZ
Госстандарт Республики Казахстан
Кыргызстан
KG
Кыргызстандарт
Российская Федерация
RU
Росстандарт
Узбекистан
Z
Узстандарт
Таджикистан
TJ
Таджикстандарт

4. Приказом Федерального агентства по техническому регулированию и метрологии от 13 декабря 2011 г. N 1312-ст межгосударственный стандарт ГОСТ ISO/TS 10993-20-2011 введен в действие в качестве национального стандарта Российской Федерации с 1 января 2013 г. 5. Настоящий стандарт идентичен международному стандарту ISO/TS 10993-20:2006 Biological evaluation of medical devices — Part 20: Principles and methods for immunotoxicology testing of medical devices (Оценка биологического действия медицинских изделий. Часть 20. Принципы и методы исследования иммунотоксического действия медицинских изделий). Сведения о соответствии межгосударственных стандартов ссылочным международным стандартам приведены в дополнительном приложении ДА. Степень соответствия — идентичная (IDT). Стандарт подготовлен на основе применения ГОСТ Р ИСО/ТС 10993-20-2009. 6. ВВЕДЕН ВПЕРВЫЕ.

Информация о введении в действие (прекращении действия) настоящего стандарта публикуется в указателе «Национальные стандарты». Информация об изменениях к настоящему стандарту публикуется в указателе «Национальные стандарты», а текст изменений — в информационных указателях «Национальные стандарты». В случае пересмотра или отмены настоящего стандарта соответствующая информация будет опубликована в информационном указателе «Национальные стандарты»

Введение

Соблюдение положений стандартов серии ISO 10993 «Оценка биологического действия медицинских изделий» позволит обеспечить системный подход к исследованию биологического действия медицинских изделий. Целью этих стандартов не является безусловное закрепление единообразных методов исследований и испытаний за группами однородных медицинских изделий в соответствии с принятой классификацией их по виду и длительности контакта с организмом человека. Поэтому планирование и проведение исследований и испытаний должны осуществлять специалисты, имеющие соответствующую подготовку и опыт в области санитарно-химической, токсикологической и биологической оценок медицинских изделий. Стандарты серии ISO 10993 являются руководящими документами для прогнозирования и исследования биологического действия медицинских изделий на стадии выбора материалов, предназначенных для их изготовления, а также для исследований готовых изделий. В серию ISO 10993 входят следующие части под общим названием «Оценка биологического действия медицинских изделий»: Часть 1 — Оценка и исследования;
Часть 2 — Требования к обращению с животными; Часть 3 — Исследования генотоксичности, канцерогенности и токсического действия на репродуктивную функцию; Часть 4 — Исследование изделий, взаимодействующих с кровью; Часть 5 — Исследование на цитотоксичность: методы in vitro; Часть 6 — Исследование местного действия после имплантации; Часть 7 — Остаточное содержание этиленоксида после стерилизации; Часть 9 — Основные принципы идентификации и количественного определения потенциальных продуктов деградации; Часть 10 — Исследование раздражающего и сенсибилизирующего действия; Часть 11 — Исследование общетоксического действия; Часть 12 — Приготовление проб и стандартные образцы; Часть 13 — Идентификация и количественное определение продуктов деградации полимерных медицинских изделий; Часть 14 — Идентификация и количественное определение продуктов деградации изделий из керамики; Часть 15 — Идентификация и количественное определение продуктов деградации изделий из металлов и сплавов; Часть 16 — Моделирование и исследование токсикокинетики продуктов деградации и вымывания; Часть 17 — Установление пороговых значений для вымываемых веществ; Часть 18 — Исследование химических свойств материалов; Часть 19 — Исследование физико-химических, морфологических и топографических свойств материалов; Часть 20 — Принципы и методы исследования иммунотоксического действия медицинских изделий. В последние годы все больше внимания уделялось потенциальной возможности медицинских изделий вызывать изменения в иммунной системе. Руководство по обращению с негативным влиянием медицинских изделий на иммунную систему стало необходимым. При отсутствии стандартизированных исследований настоящий стандарт предоставляет общую схему подхода к оценке иммунотоксичности. Целью настоящего стандарта является:
— обобщение опыта в области иммунотоксикологии на настоящий момент, включая информацию о методах оценки иммунотоксичности и их точность прогнозирования; — определение проблем и опыт их разрешения. Был проведен обширный обзор литературы, в основном, с помощью Medline, по клиническим признакам иммунных изменений, вызванных медицинскими изделиями. Ключевыми словами исследований являлись: — иммуносупрессия;
— иммуностимуляция;
— гиперчувствительность;
— хроническое воспаление;
— аутоиммунность.
Эти ключевые слова связаны со следующими материалами: — пластики и другие полимеры;
— металлы:
— керамика, стекло и композиты;
— биологические материалы.
Примечание. См. также таблицу 1 о возможностях взаимодействия материалов с иммунной системой.

1. Область применения

Настоящий стандарт представляет обзор иммунотоксикологии с особым рассмотрением потенциальной иммунотоксичности медицинских изделий. Она дает указания по методам исследования иммунотоксичности различных видов медицинских изделий. Настоящий стандарт основан на нескольких публикациях, написанных различными группами иммунотоксикологов за последние десятилетия, когда произошло развитие иммунотоксикологии как отдельной дисциплины в рамках токсикологии. Опыт знаний по иммунотоксичности на настоящий момент описывается в приложении А. Обобщение клинического опыта иммунотоксикологии, связанной с медицинскими изделиями, приведено в приложении В. Примечание — См. библиографию, [11].

2. Нормативные ссылки

Следующие документы необходимы для применения настоящего стандарты. При датированной ссылке применяют только указанное издание. При ссылке без даты применяют последнее издание указанного документа, включая все поправки: ISO 10993-1 Biological evaluation of medical devices — Part 1: Evaluation and testing (Оценка биологического действия медицинских изделий. Часть 1. Оценка и исследования). ISO 10993-2 Biological evaluation of medical devices — Part 2: Enimal welfare requirements (Оценка биологического действия медицинских изделий. Часть 2. Требования к обращению с животными). ISO 10993-6 Biological evaluation of medical devices — Part 6: Tests for local effects after implantation (Оценка биологического действия медицинских изделий. Часть 6. Исследование местного действия после имплантации). ISO 10993-10 Biological evaluation of medical devices — Part 10: Tests for irritation and delayed-type hypersensitivity (Оценка биологического действия медицинских изделий. Часть 10. Исследование раздражающего и сенсибилизирующего действия). ISO 10993-11 Biological evaluation of medical devices — Part 11: Tests for systemic toxicity (Оценка биологического действия медицинских изделий. Часть 11. Исследование общетоксического действия). ISO 14971 Medical devices. Application of risk management to medical devices (Изделия медицинские. Применение менеджмента риска к медицинским изделиям).

3. Термины и определения

В настоящем стандарте применены следующие термины с соответствующими определениями: 3.1. иммунотоксикология: Изучение негативного влияния на здоровье, вызванного, прямо или косвенно, взаимодействием ксенобиотиков с иммунной системой; 3.2. медицинское изделие: Любой прибор, аппарат, приспособление, материал или другое изделие, включая программное обеспечение, используемое изолированно или в комбинации, которое предназначено изготовителем для применения, главным образом, в целях: — диагностики, профилактики, наблюдения, лечения или облегчения болезни; — диагностики, наблюдения, лечения, облегчения или компенсации повреждения органов или физического недостатка; — исследования, замены или изменения анатомии или физиологического процесса; — контрацепции
и которое не является фармакологическим, иммунологическим или метаболическим средством, но может быть дополнено такими средствами. Примечания
1. Изделия не являются лекарствами, и оценка их биологического действия требует другого подхода. При дополнении медицинского изделия фармакологическим средством, количество его не должно превышать суточной дозы. 2. Термин «медицинское изделие» включает в себя изделия стоматологического назначения.

3.3. ксенобиотик: Субстанция, инородная человеческому телу или живым организмам; 3.4. иммуногенный: Способный стимулировать клетки иммунной системы для иммунного ответа на специфический антиген.

4. Оценка риска и управление риском

Оценка риска включает в себя идентификацию опасности, исследование ответной реакции в зависимости от дозы и оценку продолжительности воздействия, которые вместе позволяют охарактеризовать риск. Управление риском должно применяться, основываясь на управлении риском. Ввиду сложности прогнозирования иммунотоксичности новых веществ и материалов необходимо сконцентрировать усилия и внимание на оценке и контроле риска, связанного с известными иммунотоксическими веществами, содержащимися в медицинских изделиях. Управление риском медицинских изделий должно осуществляться в соответствии с ISO 14971. Вначале необходимо определить возможные иммунотоксические опасности веществ, содержащихся в медицинском изделии, путем обширного изучения научной литературы. Примером таких факторов опасности является развитие анафилактического шока в результате содержания хлоргексидина в лекарственных препаратах и протеинов в латексной резине. Затем необходимо рассмотреть процедуры контроля и снижения риска в целом, а также различные возможные действия, направленные на дальнейшее сокращение остающихся факторов риска, такие как обозначение противопоказаний на этикетке, отзыв продукции, изменение дизайна и ограничения в использовании или применении.

5. Идентификация опасности

Иммунологические факторы опасности должны быть определены оценкой воздействия материалов медицинского изделия для идентификации наличия потенциально иммунотоксичных агентов. Существует множество источников информации по иммунологическим факторам опасности. Таковые включают, в том числе: — характеристику материала;
— характеристику осадка;
— характеристику вымываемых материалов; — характеристику лекарственных препаратов и других субстанций, добавляемых к медицинскому изделию; — характеристику длительности и пути воздействия; — наблюдения, сделанные при прошлом воздействии веществ, лекарственных препаратов или материалов; — исследования на токсичность.
Большинство иммунологических реакций, идентифицированных на данный момент, связаны с добавками или материалами. Таким образом, для таких веществ оценка воздействия важна для определения иммунологического фактора риска. В таблице 1 приведены детали потенциальных последствий для различных материалов медицинских изделий различных видов.

Таблица 1

ПОТЕНЦИАЛЬНАЯ РЕАКЦИЯ ИММУННОЙ СИСТЕМЫ

Категория изделий в зависимости от вида контакта с организмом человека Реакция иммунной системы
Группа изделий
Вид контакта
Продолжительность контакта
А — кратковременный (менее 24 ч.)
В — длительный (от 24 ч. до 30 сут.)
С — постоянный (более 30 сут.)
Раздражение/ острое воспаление
Хроническое воспаление
Иммуносупрессия
Иммуностимуляция
Гиперчувствительность
Аутоиммунность
Изделия поверхностного контакта
Кожа
А
X
—
—
X
X
—
В
X
X
—
X
X
—
С
X
X
X
X
X
X
Слизистые оболочки
А
X
—
X
X
X
X
В
X
X
X
X
X
X
С
X
X
X
X
X
X
Поврежденные или подверженные опасности повреждения поверхности А
X
—
X
X
X
X
В
X
X
X
X
X
X
С
X
X
X
X
X
X
Изделия, присоединяемые извне
Непрямой кровоток
А
X
—
—
X
X
X
В
X
X
X
X
X
X
С
X
X
X
X
X
X
Ткань, кость, дентин, для соединения имплантируемых изделий А
X
—
X
X
X
X
В
X
X
X
X
X
X
С
X
X
X
X
X
X
Имплантируемые изделия
Ткань, кость и жидкости организма
А
X
—
X
X
X
X
В
X
X
X
X
X
X
С
X
X
X
X
X
X

Примечание. Данная таблица служит общей схемой рассмотрения потенциального взаимодействия материалов различных видов медицинских изделий с различными областями иммунной системы и не является обязательной для исследований.

Влияние на иммунную систему (иммунотоксичность) происходит в результате контакта иммунокомпетентных клеток с инородными веществами, которые токсичны и убивают клетки, или в результате контакта инородных веществ с ранними стадиями иммунного ответа, тем самым изменяя последующие ответы. Прогноз вероятности иммунотоксичности сложен, но может основываться на известных случаях в иммунологии. Во-первых, для стимуляции иммунного ответа организм должен распознать субстанцию как инородную. Вероятность иммуногенности наиболее высока у протеинов, затем полисахаридов, затем нуклеиновых кислот и затем липидов. Соединения с небольшой молекулярной массой, как правило, неиммуногенны. Тем не менее, такие соединения могут стать иммуногенными путем образования связей с протеинами хозяина и изменением структуры протеина. Такие соединения обычно называют гаптенами. Возможно, что в полимерных, керамических и металлических материалах могут присутствовать продукты вымывания, изнашивания или деградации, которые образуют связи с протеинами организма. Известно, что материалы биологического происхождения, такие как коллагены, протеины природного латекса, альбумины и животные ткани, могут стимулировать иммунный ответ, и необходимо принять меры, чтобы сделать эти материалы не иммуногенными. Для того, чтобы крупные соединения (размерами более 1000000 дальтон) стали иммуногенными, они должны быть раздроблены и введены как более мелкие соединения. Вышеуказанные соединения являются примерами веществ и материалов с возможным иммуногенным потенциалом, и, таким образом, должны быть приняты во внимание из-за их негативного влияния на иммунную систему. Контакт с телом: любой контакт с телом, приведенный в ISO 10993-1, способен привести к нежелательному иммунному ответу (иммунотоксичности). Кожа и слизистые оболочки особо подвержены развитию реакций типа I {гиперчувствительность немедленного типа) и типа IV (гиперчувствительность замедленного типа). При других видах контакта вероятны системные ответы, включая реакции типов I и IV. Длительность контакта: обычно, чем продолжительнее контакт материала с телом, тем выше вероятность формирования иммуногенных субстанций. Тем не менее, некоторые вещества действуют быстро, и иммунные ответы в результате контакта материалов с телом в течение менее 24 ч. могут быть иммуногенными.

6. Методы оценки иммунотоксичности

6.1. Общие положения
Исследования на иммунотоксичность могут проводиться с использованием проб in vivo и in vitro. В отличие от исследований на иммунотоксичность in vivo возможности для исследований in vitro ограничены, так как в моделях отсутствует сложность целостной иммунной системы. Ценность методов in vitro при экстраполяции экспериментальных данных на человека (путем прояснения механизмов токсичности) еще более ограничена тем, что они еще недостаточно разработаны и стандартизированы. Тем не менее, они могут быть полезны для изучения механизма иммунотоксичности. Центром внимания иммунотоксикологии является обнаружение и оценка нежелательных эффектов соединений путем исследований на грызунах. При рассмотрении исследований на животных необходимо определить и внедрить все разумные и практически доступные варианты замены, сокращения и улучшения для соблюдения положений ISO 10993-2. Хотя существуют утвержденные лабораторные исследования, во многих случаях биологическая значимость и способность прогнозирования исследований иммунотоксичности требуют серьезного рассмотрения. Возможность влияния на иммунную систему может проявляться изменениями в массе лимфоидного органа или гистологически, изменениями в общем или дифференциальном числе лейкоцитов периферической крови, понижением клеточности лимфоидных тканей, повышением подверженности инфицирования условно-патогенными организмами или неоплазией. Основной задачей иммунотоксикологии, таким образом, является определение таких изменений и оценка их значимости для здоровья человека. В контексте иммунотоксичности различают пробы двух видов: неспецифические и специфические. Неспецифические пробы носят описательный характер, измеряя, морфологически или количественно, изменения в объеме лимфоидной ткани, числе лимфоидных клеток и уровнях иммуноглобулинов или в других индикаторах иммунной функции. В отличие от этого, специфические пробы определяют активность клеток и/или органов, например, пролиферативные ответы лимфоцитов на митогены или специфические антигены, цитотоксичную активность и формацию специфичных антител (например, при ответе на эритроциты барана). Новым направлением в этой области является применение «-омики» (разговорное название узкой области специализации в биологии) для обнаружения изменений в выражении генов, задействованных в иммунных функциях. Оценка иммунотоксических факторов должна планироваться в соответствии с блок-схемой, приведенной в приложении С. Примеры видов исследований и признаков иммунных ответов приведены в таблице 2. Несмотря на то, что существуют конкретные материалы с известной или вероятной иммунотоксичностью, исследования иммунотоксичности, связанной с иммуносупрессией или иммуностимуляцией, должны первоначально ограничиваться определениями, проводимыми на стадии исследований общей токсичности. Дальнейшему исследованию должны подвергаться только агенты с выявленными признаками источников иммуносупрессии или иммуностимуляции. Подострые исследования полезны для получения общих признаков потенциальной иммуносупрессии или иммуностимуляции. Если они применяются, их выполнение должно проводиться в соответствии с ISO 10993-11.

6.2. Воспаление
Агенты могут взаимодействовать с компонентами любой составляющей иммунной системы, то есть с гранулоцитами, макрофагами и клетками других видов, способными вырабатывать и выделять медиаторы воспаления. Необходимо отметить, что после имплантации инородного тела довольно распространен местный воспалительный ответ. Длительность и степень ответа определяют, является ли это негативным эффектом. Гистопатология места инъекции или имплантации агента является наиболее прямым и адекватным методом оценки степени индукции воспаления после воздействия агентов. Поражение тканей с преобладанием лимфоцитов является хроническим воспалением, связанным с иммунотоксичностью, в то время как реакция на инородное тело заключается в наличии макрофагов и гигантских клеток инородных тел в области контакта ткани и материала. Первичные исследования местного воспаления описаны в ISO 10993-6. Другие подходящие исследования включают в себя пробы с сывороткой на С-реактивный протеин и белок острой фазы.

6.3. Иммуносупрессия
Для определения иммуносупрессии требуется многоуровневый подход, отражающий сложность иммунной системы и разнообразие ее функций и компонентов. Данный многоуровневый подход состоит из первого уровня исследования иммуносупрессии с использованием неспецифических проб, за которым следует второй уровень, включающий специфические пробы. Такой многоуровневый подход не является наиболее рациональным, так как специфические пробы более чувствительны, чем неспецифические. Менее чувствительные индикаторы применяются на первом уровне, а более чувствительные — на втором не потому, что это наилучший способ оценки иммунной системы, а потому, что такой подход снижает необходимость использования дополнительных экспериментальных животных. На первом уровне признаками иммуносупрессии являются индуцированные изменения, например, в массе иммунных органов, числе клеток и/или клеточных популяциях и в иммуноглобулинах. Затем, на втором уровне, возможно применение более специфичных иммунных функциональных проб, таких как определение влияния агента на активность NK-клеток и/или иммунную функцию в период активной иммунизации, например, определение выработки антител, специфичных к антигенам после сенсибилизации. Отдельные руководства включают в себя некоторые из этих определений уже на первом уровне (ответ антител на Т-зависимые антигены, такие как эритроциты барана). Реальные последствия иммуносупрессии, вероятно, лучше всего определяются путем оценки воздействия на сопротивляемость инфекции на бактериальных, вирусных и/или паразитических животных моделях и/или воздействия на сопротивляемость опухолям. Важность проб таких видов в том, что они рассматривают иммунную систему как законченную и функциональную целостность. Тем не менее, так как оценить все подходящие с точки зрения иммунологии параметры в рамках одного исследования токсичности или иммуносупрессии не является возможным, необходимо определить наиболее важные параметры прогнозирования и выбрать практический подход для оценки иммуносупрессии для конкретного агента. Так как общее недомогание человека также влияет на иммунную систему, наличие иммуносупрессии признается при обнаружении иммунных изменений при уровне дозы, не вызывающем явной общей токсичности. Таким образом, исследование иммуносупрессии лучше проводить в рамках исследования общей токсичности, так как такое исследование использует диапазон различных доз агента и оценивает все основные системы органов. Для обнаружения общей токсичности химических веществ после подострого воздействия недавно было принято OECD 407, [1], включающее несколько иммунотоксикологических параметров для определения иммунотоксического эффекта исследуемого состава.

Таблица 2

ПРИМЕРЫ ВИДОВ ИССЛЕДОВАНИЙ И ПРИЗНАКОВ ПРИ ОЦЕНКЕ ИММУННЫХ РЕАКЦИЙ

Иммунные реакции
Специфические пробы
Неспецифические пробы
Растворяемые медиаторы
Фенотипирование
Другое
Ткань/ воспаление
Имплантат/системный ISO 10993-6 и ISO 10993-11 Не применимо
Маркеры клеточной поверхности
Анализ массы органа
Гуморальный ответ
Иммунные пробы (например, ELISA) на реакцию антител на антиген плюс адьювант Комплемент (включая анафилатоксины C3а и C5а) Иммунные комплексы
Маркеры клеточной поверхности
—
Тромбоцитообразующие клетки
Пролиферация лимфоцитов
Антителозависимая клеточная цитотоксичность Пассивная кожная анафилаксия
Прямая кожная анафилаксия
Клеточные ответы
—
—
—
—
Т-лимфоциты
Тест максимизации на морских свинках
Цитокиновые профили, характерные для подгруппы Т-лимфоцитов (Th1, Th2) Маркеры клеточной поверхности (помощники и цитотоксичные Т-лимфоциты) —

Местная проба на лимфоузлах мыши

Местная реакция на подкожное введение пробы на ухе мыши

Пролиферация лимфоцитов

Смешанная реакция лимфоцитов
NК-клетки
Цитотоксичность опухолей
Не применимо
Маркеры клеточной поверхности
—
Макрофаги и другие моноциты
Фагоцитоз
Цитокины (IL1, , IL6, , IL10, )
Маркеры МНС
—
Появление антигенов
Дендритные клетки
Появление антигенов к Т-лимфоцитам
Не применимо
Маркеры клеточной поверхности
—
Васкулярные эндотелиальные клетки
Активация
—
—
—
Гранулоциты (базофилы, эозинофилы, нейтрофилы) Дегрануляция
Хемокины, биоактивные амины, воспалительные цитокины, энзимы Не применимо
Цитохимия
Фагоцитоз
Сопротивляемость к организмам
Сопротивляемость бактериям, вирусам и опухолям Не применимо
Не применимо
—
Клинические симптомы
Не применимо
Не применимо
Не применимо
Аллергия, кожная сыпь, крапивница, эдема, лимфаденопатия, воспаление Существуют животные модели некоторых аутоиммунных заболеваний человека. Тем не менее, регулярные исследования индукции аутоиммунных заболеваний материалами/изделиями не рекомендуются. . Наиболее часто используемые исследования. Специфические пробы обычно более важны, чем пробы на растворяемые медиаторы или фенотипирование.

6.4. Иммуностимуляция
Иммуностимуляция, в большинстве случаев, не приводит к сниженной сопротивляемости инфекционным заболеваниям; вместо этого иммуностимуляция может иметь последствия в плане обострения существующих аллергических или аутоиммунных явлений. Пробы, используемые для обнаружения иммуносупрессии, обычно также подходят для обнаружения иммуностимуляции. Лучшим способом исследования последствий воздействия агентов, о которых известно, что те неспецифично стимулируют иммунную систему, является использование животных моделей с индукцией в них аллергии или аутоиммунности. Как и модели сопротивляемости к организмам, модели аллергии и аутоиммунности, как правило, достаточно громоздки. Общепринятых моделей на животных для исследования аллергии и аутоиммунности, позволяющих экстраполяцию данных, полученных от животных на человека, не существует. Кроме иммуностимулирующих качеств самого материала необходимо также рассмотреть иммуностимулирующее влияние посторонних агентов, таких как пирогены, как обозначено в приложении F ISO 10993-11.

6.5. Гиперчувствительность
Агенты могут быть опознаны иммунной системой по их антигенным свойствам. Как таковые, агенты могут действовать как аллергены, включая гиперчувствительность. Самыми распространенными формами гиперчувствительности являются гиперчувствительность замедленного типа (тип IV) и гиперчувствительность немедленного типа (тип I). Для гиперчувствительности типа I не существует надежного прогнозирующего исследования. Гиперчувствительность замедленного типа состоит из клеточных воспалительных антиген-специфичных ответов. Рекомендации по исследованию гиперчувствительности содержатся в ISO 10993-10. IgE служит посредником гиперчувствительности немедленного типа. Для выявления выработки специфических IgE может быть выбрано несколько методов. Классические определения индукции гиперчувствительности немедленного типа включают в себя определение пассивной анафилаксии.

6.6. Аутоиммунность
Экзогенные агенты могут изменять компоненты организма таким образом, что иммунная система воспринимает их как чужеродные. Такие условия, как правило, требуют очень специфичных комбинаций антиген — антитело; опыты на животных показали, что аутоиммунные заболевания в высокой степени генетически зависимы. Таким образом, маловероятно, что аутоиммунный потенциал может быть обнаружен путем общих токсикологических скрининговых проб. Общепринятых моделей на животных для исследования аллергии и аутоиммунности, позволяющих экстраполировать данные на человека, не существует. Была предложена модель исследования по прогнозу аутоиммунности. Она является модификацией пробы на подколенном лимфатическом узле. При этом определении пролиферативный ответ дренируемого лимфатического узла считается признаком индукции сенсибилизации, включая аутоиммунность. Добавление к тесту, состоящее из одновременного введения Т-зависимых и Т-независимых антигенов (антигенов-репортеров), повысило значимость исследования, так как оно теперь позволяет определить ответную реакцию, индуцированную нео-антигенами. Тем не менее, проба нуждается в дальнейшем утверждении.

7. Экстраполяция данных доклинических испытаний

Проблема экстраполяции на человека данных, полученных на животных in vitro, осложнена иммунологической избыточностью и/или запасом, характерным для их иммунной системы. Поэтому иммунотоксикологические эффекты могут не оказать влияния на состояние лабораторных животных. Исследования также осложнены необходимостью использовать особые тесты в зависимости от места исследования (например, системный, легочный, кожный) и от интересующей иммунопатологии (то есть гиперчувствительность, иммунная регуляция, аутоиммунность или воспаление), причем последнее явление не обозначено в традиционном общем исследовании токсичности. Улучшенное понимание клеточных, молекулярных и генетических процессов, участвующих в создании соответствующих иммунных ответов и иммунных медиаторов, задействованных в этих процессах, предоставило возможность для использования более рациональных и информативных исследований.

Приложение А
(справочное)

НАКОПЛЕННЫЙ ОПЫТ

А.1 Иммунология
Иммунная система предоставляет защиту от агентов, угрожающих здоровью человека, в значительной мере от инфекционных агентов, вызывающих заболевания, но также и от других агентов в окружающей среде и от неоплазии. Она действует посредством таких механизмов, как иммунный надзор и выработка иммуноглобулинов, цитокинов и интерлейкинов. Она защищает от новых неопластических клеток и регулирует гомеостаз роста лейкоцитов. Это высокоразвитая система органов, чьи функции обеспечиваются двумя основными механизмами. Первым является неспецифический механизм, не требующий предыдущего контакта с индуцирующим агентом и не имеющий специфичности. Вторым является специфичный или адаптивный механизм, направленный конкретно против определенного агента. Эффективность адаптивной системы зависит от врожденных систем (например, от комплементной, коагуляционной и фибринолитической систем). Она также зависит от реакций антиген — антитело. Т-лимфоцитов, цитокинов и хемокинов. Мононуклеарные фагоциты (т.е. моноциты крови и макрофаги ткани), гранулоциты и гигантские клетки инородных тел являются фагоцитирующими клетками, задействованными в неспецифичной резистентности. Лимфоидные клетки, макрофаги и их цитокины задействованы в различных аспектах специфичной резистентности организма. Пополнение и обновление клеточных элементов иммунной системы является основной задачей лимфоидной ткани и происходит, в основном, в первичных лимфоидных органах (костный мозг, тимус). В-клетки продуцируют В-лимфоциты, которые дифференцируются в плазматические клетки, выделяющие антитела со способностью связывать специфические антигены. На ранней стадии дифференциации В-клетки имеют только клеточно-направленные антитела, которые могут связываться со специфическим антигеном, но не выделяют в плазму никаких растворимых антител. Для дальнейшей дифференциации В-клеток в плазменные клетки должен произойти ряд важных процессов. Антиген усваивается клеткой и проходит дигестивный процесс. Фрагменты усвоенного антигена затем связываются со специализированными молекулами, человеческим лейкоцитарным антигеном (HLA), которые затем направляются на поверхность В-лимфоцита и фиксируются на его поверхности. Т-лимфоциты имеют иммунологически специфичные рецепторы, которые распознают молекулу HLA и связанные с ней антигенные фрагменты и связываются с ними. При многих иммунных ответах требуется взаимодействие В-клеток с Т-клетками для завершения всех стадий их дифференциации в плазменные клетки, выделяющие антитела. При активации Т-клеток последние выделяют серию цитокинов, служащих химическими индикаторами, являющимися критичными при мобилизации и медиации воспалительных и иммунных процессов. Они предоставляют активирующие и ингибиторные сигналы, производящие огромный эффект на другие клетки иммунной и гемопоэтической систем и в соединительной ткани. Таким образом, специфичный иммунный ответ служит инициатором базовых эффектов, таких как воспаление, свертывание, фибринолиз и активация васкулярных эндотелиальных клеток. Адаптивная иммунная система может реагировать на проникающий организм или агент следующими различными путями: a} гуморальный иммунный ответ, включающий реакцию антиген — антитело на поверхности бактерий, вирусов, и т.д.; b) клеточный иммунный ответ против антигенов посредством Т-лимфоцитов, макрофагов и моноцитов. Эти два различных механизма могут действовать одновременно и взаимодействовать. Оба подразумевают деятельность лимфоцитов. В-лимфоциты с рецепторами иммуноглобулина (lg) дифференцируются в плазменные клетки, которые затем вырабатывают антитела, специфичные к обнаруженному антигену. После связывания антигена Т-клеточным рецептором, Т-лимфоциты становятся антиген-специфичными Т-клетками, которые могут производить различные виды цитокинов в зависимости от обнаруженного антигена.

А.2 Иммунотоксикология
Взаимодействие с иммунотоксичным агентом может изменить хрупкое равновесие иммунной системы, что может привести к нежелаемым результатам, таким как: — иммуносупрессия, ведущая к изменениям в защитных механизмах организма против патогенов или неоплазии; — аллергия;
— аутоиммунность.
Термин «иммунотоксичный агент» (далее — агент) используется для обозначения химических веществ (например, лекарственных препаратов) или биологических молекул, включая продукты их деградации и, в некоторых случаях, физические факторы (например, радиацию). В контексте настоящего стандарта такие агенты включают в себя материалы, используемые в производстве медицинских изделий и/или химические вещества, присутствующие в медицинских изделиях в виде осадков. Иммунотоксичность может принимать несколько форм, включая: a) повреждение или функциональное нарушение одного или более компонентов иммунной системы, так что иммунная функция подавлена, и нормальная резистентность организма нарушена; b) стимуляцию специфичных иммунных ответов химическими веществами или протеинами, которые влекут за собой развитие сенсибилизации и аллергического заболевания; c) провоцирование, прямое или косвенное, аутоагрессивных ответов, ведущих к аутоиммунности и аутоиммунному заболеванию. В случае иммунотоксичности ввиду прямого влияния на иммунную систему общая или местная (например, кожная, легочная) иммунная система становится мишенью для агента, и результатом может стать повышенная частота возникновения или степень серьезности инфекционных заболеваний или неоплазии. Например, в результате вирусной инфекции Эпштейна-Барра может развиться В-клеточная лимфома, а воздействие ультрафиолетового облучения — привести к раку кожи иммуноподавленных послепересадочных пациентов. Прямая иммунотоксичность, ведущая к активации или подавлению иммунной системы, также может влиять на иммунные ответы на антигены, не связанные с иммунотоксическим агентом, и, таким образом, влиять на аллергии и аутоиммунность, например, путем обострения этих ответов. Иммунотоксичность также может развиться из-за косвенного эффекта. Например, волчанка, вызванная гидрализином, образуется вследствие влияния на комплементную систему, ведущего к недостатку комплемента. Таким образом, иммунотоксичность может быть вызвана эффектом агента в различных областях, в иммунной либо гемопоэтической системах или в составляющих эти системы звеньях. Иммунотоксичность также может развиться в результате индукции или модификации агентом деятельности иммунной системы. Например, в случае аллергии иммунная система реагирует на химические гаптен-протеин конъюгаты или соединения с высокой молекулярной массой. Наиболее вероятными последствиями для здоровья в результате реакции на соединения с высокой молекулярной массой являются аллергии дыхательных путей (например, астма, ринит), желудочно-кишечные аллергии или аллергический контактный дерматит. Аутоиммунность может развиться в результате индуцированного агентом изменения в тканях организма, эндокринной функции или иммунной регуляции. Аутоиммунные заболевания являются заболеваниями иммунной дерегуляции, проявляющимися путем выработки антител к «себе/своим» или модифицированным «своим» антигенам либо путем разрушения ткани Т-лимфоцитами или макрофагами, реагирующими на эндогенные аутоантигены. Аутоиммунные заболевания не обязательно развиваются в результате аутоиммунности. Агенты могут связываться с протеинами ткани или сыворотки, и иммунный ответ может вырабатываться против таких модифицированных аутоантигенов, ведя к повреждению или гибели клеток. Иммунотоксичность, ведущая к гиперчувствительности и аутоиммунности (иммунной дерегуляции), обычно демонстрирует высокую степень вариабельности среди пациентов, и ее, по причине видовых отличий, сложно воспроизвести в моделях на животных. Патогенные стадии, ведущие к аутоиммунной реакции, до конца не поняты; тем не менее, были четко определены некоторые важные факторы, включая следующие: — генетическая структура;
— пол;
— возраст;
— воздействие окружающей среды.

---

Примечание. Идентифицированы немногие агенты окружающей среды, но они могут включать некоторые инфекции.

Признано, по меньшей мере, четыре механизма индукции аутоиммунного заболевания: — скрытые антигены, т.е. обычно внутриклеточные субстанции, признанные чужеродными при обнаружении; — аутоантигены, способные стать иммуногенными в результате химического, физического или биологического изменения; — чужеродные антигены, способные индуцировать иммунный ответ, перекрестно реагирующий с нормальными аутоантигенами; — мутационные изменения, способные происходить в иммунокомпетентных клетках. Необходимо отметить, что дерегуляция иммунной системы, сама по себе не ведущая к индукции аутоиммунности, может повлиять на проявление уже имеющейся латентной аутоиммунности. Разница между прямой токсичностью и токсичностью вследствие иммунного ответа на соединение в некоторой степени искусственна. Некоторые соединения могут оказывать прямое токсическое воздействие на иммунную систему в дополнение к индукции специфического иммунного ответа. Тяжелые металлы в исследованиях на животных, например, ртуть, проявляют иммуносупрессивное действие и вызывают гиперчувствительность и аутоиммунность.

А.3 Последствия изменений иммунной системы для здоровья человека Потенциал изменений в иммунной системе к негативному воздействию на здоровье человека является растущей научной и общественной проблемой. Различные тесты в результате исследований добровольцев или случайного воздействия показали, что некоторые агенты демонстрируют иммуномодулирующие свойства в организме человека. Тем не менее, полный биологический эффект этих изменений не был строго отражен документально. Тот факт, что незначительная иммуномодуляция в организме может иметь клиническое значение, подтверждается снижениями титра вакцинаций в связи со стрессом и учащением симптомов простого герпеса после воздействия ультрафиолетового излучения. Результат иммунодефицита, вызванного медицинскими средствами, можно полностью оценить по повышенному числу инфекционных заболеваний (особенно вызываемых оппортунистическими патогенами) и неопластических заболеваний определенных видов, наблюдаемых при использовании иммуносупрессивных агентов для контроля реакции отторжения трансплантатов. Многие из иммунных изменений, наблюдаемых в организме человека после воздействия иммуномодулирующих агентов, могут быть малозаметными и временными, а выявление их влияния на здоровье — сложным. В структуре и функциях иммунной системы могут быть изменения, но они могут не вызвать явных клинических последствий для здоровья ввиду действия компенсаторных механизмов. Это подразумевает, что субъекты воздействия могут не демонстрировать явного эффекта на здоровье, но таковые эффекты могут проявиться в повышенной подверженности общим заболеваниям. Таким образом, влияние на здоровье может быть выявлено на уровне населения, например, в качестве повышенной распространенности аллергий и общих инфекций, таких как ринит, грипп и средний отит. Эти эффекты могут особенно проявиться в таких подгруппах населения, как дети и пожилые люди, так как они наиболее подвержены риску воздействия иммунотоксичных агентов. Дополнительно необходимо признать, что иммунный статус населения чрезвычайно разнороден. Возраст, раса, пол, беременность, стресс и способность справляться со стрессом, сопутствующие заболевания и инфекции, состояние питания, табакокурение и другие факторы образа жизни, воздействие лекарств и сезонных отличий способствуют этой неоднородности. Несмотря на гетерогенность и повторяемость, свойственные функциям иммунной системы, снижение способности иммунной системы реагировать в полную силу совершенно нежелательно, так как адаптивные компенсаторные системы могут понадобиться для действия в более угрожающих ситуациях. С другой стороны, повышение (особенно устойчивое) в деятельности иммунной системы влечет за собой риск более серьезных последствий (повреждение тканей, анафилаксия), возникающих при аллергии и/или аутоиммунности. Серьезные последствия аллергических и аутоиммунных ответов ввиду влияния внешних агентов на человека особенно очевидны при случаях воздействия химических веществ и лекарственных препаратов.

Приложение В
(справочное)

ПРАКТИКА ПРИМЕНЕНИЯ МЕДИЦИНСКИХ ИЗДЕЛИЙ В КЛИНИКЕ

При обзоре научной литературы (см. введение) были выявлены следующие признаки проявления в организме человека иммунотоксичности, вызванной различными материалами. — При участии определенных биологических материалов (например, протеинов латекса) происходят реакции гиперчувствительности типа I. Отмечаются отдельные случаи при участии пластиков и полимеров (например, акриловых/акрилатов) и солей металлов, например солей никеля и хрома, такие эффекты также отмечались в случае применения амальгамы в стоматологии. Не всегда представляется возможным выявить различия между «классической» гиперчувствительностью типа I (т.е. опосредованной антителами IgЕ) и прямым воздействием токсической субстанции на дегрануляцию тучных клеток. — Сообщается о нескольких случаях реакции гиперчувствительности типа IV, связанной с низкой молекулярной массой органических молекул (например, тиурамов и других добавок/примесей в латексе, а также бисфенола А в связующих компонентах для зубопротезных материалов), и с пластиками/полимерами (например, акрилатами и добавками к полимерным покрытиям в электродах кардиостимуляторов и формальдегидом, выделяющимся в полимеризующихся стоматологических материалах). — Металлы и соли металлов в медицинских изделиях иногда связывают с реакцией гиперчувствительности типа IV. — Хроническое воспаление типа инородного тела как реакция на имплантаты, состоящие из материалов многих видов, например, поли(диметилсилоксан) (силикон), поли(тетрафлуороэтилен) (политетрафторэтилен/ПТФЭ), поли(метилметакрилат) и полиэстер. Тем не менее, сложно установить причинную взаимосвязь между хроническим воспалением и серьезными осложнениями, такими как аутоиммунность, для каждого конкретного материала. Заметная фиброзная ответная реакция может развиться при использовании силиконов, с которыми такая возможность была обширно изучена, но последние данные не показывают какого-либо системного заболевания. — В некоторых субъектах подозревается иммуносупрессия, возникающая в результате воздействия определенных металлов (например, никеля и ртути). Однако систематические исследования, связанные с медицинскими изделиями/материалами, редки. — Некоторые клинические отчеты (равно, как и лабораторные опыты на животных) предполагают иммуностимуляцию, особенно вызванную адьювантами, в случае силикона, но это может происходить скорее в результате эффекта удержания антигенов (депонирования), чем из-за прямой иммунотоксичности. — Активация комплемента с выработкой анафилатоксинов является распространенным иммунотоксичным эффектом, связанным с твердыми материалами, входящими в контакт с кровью (например, материалы на основе целлюлозы, синтетическими материалами магистралей для гемодиализа, сополимерами полиэстер/ПТФЭ для вакцин). — Аутоиммунность связывалась с некоторыми металлами, применяемыми в имплантируемых медицинских изделиях (например, с ртутью и золотом). Тем не менее, даже при моделировании заболеваний на животных сложно получить убедительное доказательство того, что какой-либо материал вызывает аутоиммунное заболевание (в отличие от гуморального и/или клеточного аутоиммунного ответа). Гиперчувствительность (типов I и IV) является наиболее часто отмечаемым иммунотоксическим эффектом. Некоторые натуральные продукты животного происхождения являются одновременно иммуногенными и активирующими систему комплемента (например, коллаген). Другие материалы (например, кристаллический кварц и угольные иммуноадсорбенты, а также органические добавки с низкомолекулярной массой) также демонстрируют иммунотоксичный эффект (например, активацию системы комплемента с выработкой анафилатоксинов и реакцию гиперчувствительности типа IV соответственно). В научной литературе наиболее распространены описания случаев и исследования на небольших группах. Заметными исключениями являются более крупные клинические исследования, демонстрирующие реакции гиперчувствительности, например, на определенные металлы или латекс, и исследования женщин с имплантатами молочной железы (которые, на настоящий момент, не проявляют признаков иммунотоксичности). За этим исключением, систематические исследования способности материалов для медицинских изделий вызывать иммунотоксическое действие на людях, как правило, отсутствуют. Это объясняет то, что сообщения об иммунотоксичности, вызванной медицинскими изделиями, редко встречаются. Отчасти это также может происходить благодаря эффективному отсеву потенциально иммунотоксичных материалов на ранних стадиях разработки изделия. Результаты таких скрининговых исследований могут не появиться в научной литературе.

Приложение С
(справочное)

БЛОК-СХЕМА ИССЛЕДОВАНИЯ ИММУНОТОКСИЧНОСТИ

Рисунок C1. Блок-схема исследований иммунотоксичности.

---

Материал изделия в точности такой же, как и в производимом изделии, с данными, показывающими отсутствие иммунотоксичности; характер контакта с телом и длительность воздействия такие же, как и в производимом изделии. Аутоиммунное влияние может предполагаться исходя из существующих доклинических или клинических данных.

Приложение ДА
(справочное)

СВЕДЕНИЯ О СООТВЕТСТВИИ МЕЖГОСУДАРСТВЕННЫХ СТАНДАРТОВ ССЫЛОЧНЫМ МЕЖДУНАРОДНЫМ СТАНДАРТАМ

Таблица ДА.1

Обозначение и наименование международного стандарта Степень соответствия
Обозначение и наименование межгосударственного стандарта ISO 10993-1:2003 Оценка биологического действия медицинских изделий. Часть 1. Оценка и исследования IDT
ГОСТ ISO 10993-1-2011 Изделия медицинские. Оценка биологического действия медицинских изделий. Часть 1. Оценка и исследования ISO 10993-2:1992 Оценка биологического действия медицинских изделий. Часть 2. Требования к обращению с животными —
<>
ISO 10993-6:2007 Оценка биологического действия медицинских изделий. Часть 6. Исследования местного действия после имплантации IDT
ГОСТ ISO 10993-10:2011 Изделия медицинские. Оценка биологического действия медицинских изделий. Часть 6. Исследования местного действия после имплантации ISO 10993-10:2002 Оценка биологического действия медицинских изделий. Часть 10. Исследование раздражающего и сенсибилизирующего действия IDT
ГОСТ ISO 10993-10:2011 Изделия медицинские. Оценка биологического действия медицинских изделий. Часть 10. Исследование раздражающего и сенсибилизирующего действия ISO 10993-11:2006 Оценка биологического действия медицинских изделий. Часть 11. Исследования общетоксического действия IDT
ГОСТ ISO 10993-10:2011 Изделия медицинские. Оценка биологического действия медицинских изделий. Часть 11. Исследования общетоксического действия <> Соответствующий межгосударственный стандарт отсутствует. До его утверждения рекомендуется использовать перевод на русский язык данного международного стандарта. Перевод данного международного стандарта находится в Федеральном информационном фонде технических регламентов и стандартов. Примечание. В настоящем стандарте использовано следующее условное обозначение степени соответствия стандарта: — IDT — идентичные стандарты.

БИБЛИОГРАФИЯ

1. Руководства [1] OECD 407, Repeated Dose 28-Day Oral Toxicity Study in Rodents
2. Пособия по иммунотоксикологии [2] AUSTYN, J.M. and WOOD, K.J., Principles of Cellular and Molecular Immunology, Oxford University Press, 1993 [3] BURLESON, G.R., DEAN, J.H. and MUNSON, A.E. (Eds), Methods in Immunotoxicology, Wiley Liss, New York, NY, 1995 [4] DAYAN, A.D., HERTEL, R.F., HESELTINE, E., KAZANTIS, G.. SMITH, E.M. and VANDER VENNE, M.T. (eds), Immunotoxicity of Metals and Immunotoxicology, Plenum Press, New York, NY, 1990 [5] DEAN, J.H., LUSTER, M.I., MUNSON, A.E. and KIMBER, I. (Eds), Immunotoxicology and Immunopharmacology, Second Edition, Target Organ Toxicological Series, Hayes A.W., Thomas, J.A. and Gardner D.E. (Eds), Raven Press, New York, NY 1994 [6] DESCOTES, J., An Introduction to Immunotoxicology, Taylor and Francis, London. 1999 [7] HOLLADAY, S.D. (Ed), Developmental Immunotoxicology, CRC Press, Boca Raton, FL. 2005 [8] KIMBER, I. and DEARMAN, R.J. (Eds), Toxicology of Chemical Respiratory Hypersensitivity, Taylor and Francis, London, 1997 [9] KIMBER, I. and MAURER, T. (Eds), Toxicology of Contact Hypersensitivity, Taylor and Francis Ltd, London, 1996 [10] LAWRENCE, D., MUDZINSKI, S., RUDOLFSKI, U. and WARNER, A., Mechanism of Metal-Induced Immunotoxicity, in BERLIN, A., DEAN, J., DRAPER, M.H., SMITH, E.M.B. and SPREAFICO, F. (Eds), Immunotoxicology, Martinus Nijhof, Dordrecht, pp 293-307, 1987 [11] U.S. Food and Drug Administration (FDA), Center for Devices and Radiological Health (CDRH), Immunotoxicity Testing Guidance, May 6, 1999, available at http://www.fda.gov/cdrh/ost/ostggp/immunotox.html [12] VAN LOVEREN, H., GERMOLEC, D., KOREN, H.S., LUSTER, M.I., NOLAN, C., REPETTO, R., SMITH, E., VOS, J.G. and VOGT, R.F., Report of the Bilthoven Symposium: Advancement of Epidemiologic Studies in Assessing the Human Health Effects of Immunotoxic Agents in the Environment and at the Workplace, Biomarkers, 4, pp 135-157, 1999 [13] VOHR, H.-W. (Ed), Encyclopedic Reference of Immunotoxicology, Springer-Verlag, Berlin, 2005 [14] VOS, J.G., YOUNES, M. and SMITH, E. (Eds), Allergic Hypersensitivities Induced by Chemicals, Recommendations for Prevention, WHO, CRC Press, New York, NY 1996 [15] WHO International programme on Chemical Safety (IPCS), Environmental Health Criteria 180, Principles and Methods for Assessing Direct Immunotoxicity Associated with Exposure to Chemicals, WHO, Geneva, 1996 [16] WHO, International Programme on Chemical Safety (IPCS), Environmental Health Criteria 212, Scientific Principles and Methods for Assessing Allergic Hypersensitization associated with Exposure to Chemicals, WHO, Geneva, 1999
3. Обзоры по иммунотоксичности [17] ANDERSON, J.M. and LANGONE, J.J., Issues and perspectives on the biocompatibility and immunotoxicity evaluation of implanted controlled release systems, J Control Release, 57, pp 107-113,1999 [18] DESCOTES, J., Immunotoxicology: role in the safety assessment of drugs, Drug Safety 28, pp 127-136, 2005 [19] DESCOTES, J., Integrating immunotoxicity with effects on other biological systems in preclinical safety evaluation: a perspective, Toxicology, 142, pp 157-160, 2000 [20] DESCOTES, J., CHOQUET-KASTYLEVSKY, G., VAN GANSE, E. and VIAL, Т., Responses of the immune system to injury, Toxicol Pathol., 28, pp 479-481, 2000 [21] GERMOLEC, D.R., Sensitivity and predictivity in immunotoxicity testing: immune endpoints and disease resistance, Toxicol Lett., 149, pp 109-114, 2004 [22] HALEY, P.J., Species differences in the structure and function of the immune system, Toxicology, 188, pp 49-71, 2003 [23] HARLEMAN. J.H., Approaches to the identification and recording of findings in the lymphoreticular organs indicative for immunotoxicity in regulatory type toxicity studies, Toxicology, 142, pp 213-219, 2000 [24] HERZYK, D.J., Assessing immunotoxicity of Pharmaceuticals: the need for enhanced testing, Fundam. Clin. Pharmacol., 19. pp 323-328, 2005 [25] HOLSAPPLE, M.P., Developmental immunotoxicity testing: a review, Toxicology, 185, pp 193-203, 2003 [26] KAROL, M.H.. Target organs and systems: methodologies to assess immune system function, Environ. Health Perspect, 106, Suppl. 2, pp 533-540, 1998 [27] KIMBER, I. and DEARMAN, R.J., Immune responses: adverse versus non-adverse effects, Toxicol. Pathol., 30, pp 54-58, 2002 [28] KUPER, C.F., HARLEMAN, J.H., RICHTER-REICHELM, H.B. and VOS, J.G., Histopathologic approaches to detect changes indicative of immunotoxicity, Toxicol. Pathol., 28, pp 454-466, 2000 [29] VAN DERLAAN, J.W. and VAN LOVEREN, H., Assessing immunotoxicity: guidelines, Fundam. Clin. Pharmacol., 19, pp 329-330, 2005 [30] LAPPIN, P.B. and BLACK, L.E., Immune modulator studies in primates: the utility of flow cytometry and immunohistochemistry in the identification and characterization of immunotoxicity, Toxicol. Pathol., 31, Suppl. 1, pp 111-118, 2003 [31] PALLARDY, M., KERDINE, S. and LEBREC, H., Testing strategies in immunotoxicology, Toxicol. Lett., 102-103, pp 257-260, 1998 [32] PIETERS, R. and ALBERS, R., Screening tests for autoimmune-related immunotoxicity, Environ, Health Perspect., 107, Suppl 5, pp 673-677, 1999 [33] PUTMAN, E., VAN DERLAAN, J.W. and VAN LOVEREN, H., Assessing immunotoxicity: guidelines, Fundam. Clin. Pharmacol., 17, pp 615-626, 2003 [34] RINGERIKE, Т., ULLERAS, E., VOLKER, R., VERLAAN, В., EIKESET, A., TRZASKA, D., ADAMCZEWSKA, V., OLSZEWSKI, M., WALCZAK-DRZEWIECKA, A., ARKUSZ, J., VAN LOVEREN, H., NILSSON, G., LOVIK, M., DaSTYCH, J. and VAN DEBRIEL, R.J., Detection of immunotoxicity using T-cell based cytokine reporter cell lines («Cell Chip»), Toxicology, 206, pp 257-272, 2005 [35] ULLERAS, E., TRZASKA, D., ARKUSZ, J., RINGERIKE, Т., ADAMCZEWSKA, V., OLSZEWSKI, M., WYCZOLKOWSKA, J., WALCZAK-DRZEWIECKA, A., AL-NEDAWI, K., NILSSON, G., BIALEK-WYRZYKOWSKA, U., STEPNIK, M., VAN LOVEREN, H., VANDEBRIEL, R.J., LOVIK, M., RYDZYNSKI, K. and DASTYCH, J., Development of the «Cell Chip»: a new in vitro alternative technique for immunotoxicity testing, Toxicology, 206, pp 245-256, 2005 [36] VAN LOVEREN, H., DE JONG, W.H., VANDEBRIEL, R.J., VOS, J.G. and GARSSEN, J., Risk assessment and immunotoxicology, Toxicol. Lett., pp 102-103, 261-265, 1998

---

В соответствии с Приказом Росстандарта от 13.12.2011 N 1313-ст данный документ введен в действие с 1 января 2013 года. Текст документа

МЕЖГОСУДАРСТВЕННЫЙ СОВЕТ ПО СТАНДАРТИЗАЦИИ, МЕТРОЛОГИИ И СЕРТИФИКАЦИИ

INTERSTATE COUNCIL FOR STANDARDIZATION, METROLOGY AND CERTIFICATION

МЕЖГОСУДАРСТВЕННЫЙ СТАНДАРТ

ГОСТ ISO 10993-18-2011

ИЗДЕЛИЯ МЕДИЦИНСКИЕ

ОЦЕНКА БИОЛОГИЧЕСКОГО ДЕЙСТВИЯ МЕДИЦИНСКИХ ИЗДЕЛИЙ

ЧАСТЬ 18
ИССЛЕДОВАНИЕ ХИМИЧЕСКИХ СВОЙСТВ МАТЕРИАЛОВ

Medical devices. Biological evaluation of medical devices. Part 18. Chemical characterization of materials

(ISO 10993-18:2005, IDT)

Дата введения — 2013-01-01

Предисловие

Цели, основные принципы и порядок проведения работ по межгосударственной стандартизации установлены ГОСТ 1.0-92 «Межгосударственная система стандартизации. Основные положения» и ГОСТ 1.2-2009 «Межгосударственная система стандартизации. Стандарты межгосударственные, правила и рекомендации по межгосударственной стандартизации. Правила разработки, принятия, применения, обновления и отмены».

Сведения о стандарте

1. ПОДГОТОВЛЕН Федеральным государственным унитарным предприятием «Всероссийский научно-исследовательский институт стандартизации и сертификации в машиностроении» (ВНИИНМАШ).
2. ВНЕСЕН Федеральным агентством по техническому регулированию и метрологии (Росстандарт).
3. ПРИНЯТ Межгосударственным советом по стандартизации, метрологии и сертификации (протокол N 40-2011 от 29 ноября 2011 г.). За принятие стандарта проголосовали:

Краткое наименование страны по МК
(ИСО 3166) 004-97
Код страны по МК (ИСО 3166) 004-97
Сокращенное наименование национального органа по стандартизации Беларусь
BY
Госстандарт Республики Беларусь
Казахстан
KZ
Госстандарт Республики Казахстан
Кыргызстан
KG
Кыргызстандарт
Российская Федерация
RU
Росстандарт
Узбекистан
UZ
Узстандарт
Таджикистан
TJ
Таджикстандарт

4. Приказом Федерального агентства по техническому регулированию и метрологии от 13 декабря 2011 г. N 1313-ст межгосударственный стандарт ГОСТ ISO 10993-18-2011 введен в действие в качестве национального стандарта Российской Федерации с 1 января 2013 г. 5. Настоящий стандарт идентичен международному стандарту ISO 10993-18:2005 Biological evaluation of medical devices — Part 18: Chemical characterization of materials (Оценка биологического действия медицинских изделий. Часть 18. Исследование химических свойств материалов). Сведения о соответствии межгосударственных стандартов ссылочным международным стандартам приведены в дополнительном приложении ДА. Степень соответствия — идентичная (IDT). Стандарт подготовлен на основе применения ГОСТ Р ИСО 10993-18-2009. 6. ВВЕДЕН ВПЕРВЫЕ.

Информация о введении в действие (прекращении действия) настоящего стандарта публикуется в указателе «Национальные стандарты». Информация об изменениях к настоящему стандарту публикуется в указателе «Национальные стандарты», а текст изменений — в информационных указателях «Национальные стандарты». В случае пересмотра или отмены настоящего стандарта соответствующая информация будет опубликована в информационном указателе «Национальные стандарты».

Введение

Соблюдение положений стандартов серии ISO 10993 «Оценка биологического действия медицинских изделий» позволит обеспечить системный подход к исследованию биологического действия медицинских изделий. Целью этих стандартов не является безусловное закрепление единообразных методов исследований и испытаний за группами однородных медицинских изделий в соответствии с принятой классификацией их по виду и длительности контакта с организмом человека. Поэтому планирование и проведение исследований и испытаний должны осуществлять специалисты, имеющие соответствующую подготовку и опыт в области санитарно-химической, токсикологической и биологической оценок медицинских изделий. Стандарты серии ISO 10993 являются руководящими документами для прогнозирования и исследования биологического действия медицинских изделий на стадии выбора материалов, предназначенных для их изготовления, а также для исследований готовых изделий. В серию ISO 10993 входят следующие части под общим наименованием «Изделия медицинские. Оценка биологического действия медицинских изделий»: Часть 1 — Оценка и исследования;
Часть 2 — Требования к обращению с животными; Часть 3 — Исследования генотоксичности, канцерогенности и токсического действия на репродуктивную функцию; Часть 4 — Исследование изделий, взаимодействующих с кровью; Часть 5 — Исследование на цитотоксичность: методы in vitro; Часть 6 — Исследование местного действия после имплантации; Часть 7 — Остаточное содержание этиленоксида после стерилизации; Часть 9 — Основные принципы идентификации и количественного определения потенциальных продуктов деградации; Часть 10 — Исследование раздражающего и сенсибилизирующего действия; Часть 11 — Исследование общетоксического действия; Часть 12 — Приготовление проб и стандартные образцы; Часть 13 — Идентификация и количественное определение продуктов деградации полимерных медицинских изделий; Часть 14 — Идентификация и количественное определение продуктов деградации изделий из керамики; Часть 15 — Идентификация и количественное определение продуктов деградации изделий из металлов и сплавов; Часть 16 — Моделирование и исследование токсикокинетики продуктов деградации и вымывания; Часть 17 — Установление пороговых значений для вымываемых веществ; Часть 18 — Исследование химических свойств материалов; Часть 19 — Исследование физико-химических, морфологических и топографических свойств материалов; Часть 20 — Принципы и методы исследования иммунотоксического действия медицинских изделий. ISO 10993-1 содержит основные принципы для составления программы оценки биологической безопасности. Раздел 3 ISO 10993-1:2003 отмечает, что при выборе материалов для использования при производстве изделия главным критерием должна быть пригодность к использованию. Это относится к характеристикам и свойствам материала, которые включают химические, токсикологические, физические, электрические, морфологические и механические свойства. Эта информация необходима перед любой биологической оценкой. Подраздел 7.2 ISO 10993-1:2003 отмечает, что продолжающаяся приемлемость биологической оценки является аспектом системы контроля качества. Также ISO 14971 отмечает, что анализ токсикологического риска должен принимать во внимание химический состав материалов. Требования, обозначенные в настоящем стандарте, предназначены для получения следующей информации, которая поможет спрогнозировать биологическую реакцию на материал: — химический состав материалов, используемых в производственном процессе, включая добавки при обработке и осадки, например, остаточные химикаты, чистящие, дезинфицирующие и тестирующие вещества, кислоты и щелочи; — характеристика материалов, используемых при производстве медицинских изделий, а также в конечном варианте изделий; — идентификация материалов медицинского изделия; — способность материалов медицинского изделия к выделению веществ или продуктов распада в процессе производства; — изменения в конструкционных материалах из-за изменений в производственном процессе или недостаточного контроля производственного процесса. Характеристики состава производственных материалов находятся, в основном, под контролем поставщиков этих материалов. Тем не менее, другие характеристики, как правило, зависят от требований, которым должно соответствовать готовое медицинское изделие, а также от технологических процессов, используемых изготовителем медицинского изделия.

1. Область применения

Настоящий стандарт описывает процедуру идентификации материала и идентификации и определения его химических составляющих. Полученные данные о химических свойствах материала могут быть использованы для ряда важных применений, например: — как часть оценки общей биологической безопасности медицинского изделия (ISO 10993-1 и 14971);

• измерения уровня экстракции вещества из медицинского изделия для оценки соответствия допустимому пределу, выбранному для данного вещества с точки зрения оценки риска здоровью (ISO 10993-17);
• оценки соответствия предлагаемого материала клинически проверенному материалу;
• оценки соответствия конечного продукта прототипу и проверки применимости полученных данных для обоснования оценки конечного продукта;
• отбора потенциально новых материалов для медицинских изделий, используемых в конкретном клиническом применении. Настоящий стандарт не рассматривает идентификацию или количественную оценку продуктов деградации, которые рассмотрены в ISO 10993-9, ISO 10993-13, ISO 10993-14 и ISO 10993-15. Настоящая серия стандартов ISO 10993 применяется, если материал или изделие прямо или косвенно входит в контакт с телом пациента (см. 4.2.1 в ISO 10993-1:2003). Настоящий стандарт предназначен для поставщиков материалов и изготовителей медицинских изделий при оценке биологической безопасности.2. Нормативные ссылки

Перечисленные ниже материалы используются в настоящем стандарте. При датированной ссылке применяют только указанное издание. При ссылке без даты применяют последнее издание указанного документа, включая все поправки. ISO 10993-1:2003 Biological evaluation of medical devices — Part 1: Evaluation and testing (Оценка биологического действия медицинских изделий Часть 1. Оценка и исследования). ISO 10993-17 Biological evaluation of medical devices — Part 17: Establishment of allowable limits for teachable substances (Оценка биологического действия медицинских изделий. Часть 17. Установление пороговых значений для вымываемых веществ). ISO 14971:2000 Medical devices. Application of risk management to medical devices (Изделия медицинские. Применение менеджмента риска к медицинским изделиям).

3. Термины и определения

В настоящем стандарте применены термины по ISO 10993-1, а также следующие термины с соответствующими определениями: 3.1 поставщик: Лицо или компания, производящая и/или поставляющая основные сырьевые материалы для производства медицинского изделия. 3.2 изготовитель: Физическое или юридическое лицо, ответственное за дизайн, производство, упаковку и маркировку изделия до поступления на рынок под его именем, вне зависимости, выполнялись ли таковые действия этим лицом или его посредниками. 3.3 компонент: Предмет, произведенный из основного первоначального материала, не являющийся медицинским изделием, а лишь его частью. 3.4 преобразователь: Человек или компания, которые преобразуют основной первоначальный материал или создают из него полузавершенный продукт (например, отрезки стержней, трубки, пленочные рукава). 3.5 исследование химических свойств: Идентификация материала, определение и количественный анализ веществ, содержащихся в материале или законченных медицинских изделиях. 3.6 исчерпывающее экстрагирование: Экстрагирование до того момента, при котором количество остатка в последующем экстрагировании составляет менее чем 10% остатка, обнаруженного при первом экстрагировании. Примечание. Экстрагирование является сложным процессом, на который влияют время, температура, соотношение площади поверхности и объема, агент экстрагирования и фазовый состав материала. Фазовый состав материала определяет относительные значения аморфной и кристаллической фаз. В аморфной фазе температура стеклования Тс определяет мобильность полимерной цепи и скорость диффузии в данной фазе. Обычно скорость диффузии при температуре выше Тс тем больше, чем ниже значение Тс. Скорость диффузии имеет наименьшее значение в кристаллической фазе.

Условия экстрагирования не должны нарушать фазового равновесия материала. Изменение фазы может повлиять на количество и вид экстрагируемого вещества. При использовании исчерпывающего экстрагирования необходимо тщательно учесть влияние более высоких температур или других условий на кинетику экстрагирования и состав экстрагируемых веществ. Например, существуют определенные проблемы при использовании повышенных температур: a) повышение температуры может вызвать дополнительное структурирование полимера и, таким образом, снизить количество свободного мономера, мигрирующего из полимера; b) повышение температуры может вызвать формирование продуктов распада, которые обычно отсутствуют в законченном изделии при нормальном использовании; c) повышение температуры может вызвать исчезновение вымываемого материала, обычно присутствующего в законченном изделии.

3.7 моделирование экстрагирования: Экстрагирование для оценки потенциального риска для пациента или пользователя при обычном применении изделия, использующее соответствующий агент, который имитирует применение изделия. Примечание. См. Примечание к 3.6.

4. Обозначения и сокращения

В разделе 7 применены следующие сокращения.

Таблица 1

МЕТОДОЛОГИЧЕСКИЕ СОКРАЩЕНИЯ

Сокращение
Аналитический метод
ДМТА
Динамический механотермический анализ
ДСК
Дифференциальная сканирующая калориметрия ЭДРА-СЭМ
Энергодисперсионный рентгеновский анализ — Сканирующая электронная микроскопия ФИКС
Фурье ИК-спектроскопия
ГХ
Газовая хроматография
МС
Масс-спектроскопия
ГПХ
Гель-проникающая хроматография
ВЭЖХ
Высокоэффективная жидкостная хроматография ИСП
Индуктивно связанная плазма
ИК
Инфракрасная (спектроскопия)
ЯМР
Ядерный магнитный резонанс (спектроскопия) УФ
Ультрафиолетовая (спектроскопия)
РФС
Рентгеновская фотоэлектронная спектроскопия РФ
Рентгеновская флуоресценция
ДПГЭ
Двумерный полиакриламидный гелевый электрофорез Масс-спектроскопия часто применяется вместе с хроматографическими методами, такими как ГХ-МС, ЖХ-МС и МС-МС.

5. Основные принципы

Первым этапом при оценке биологической безопасности медицинского изделия является рассмотрение химического состава материалов, из которых изготовлено данное изделие. Это также важно при оценке соответствия: a) предлагаемого материала и клинически обоснованного материала; b) прототипа изделия и готового изделия. Обзор процедуры определения химических свойств, приведенный в настоящем стандарте, и ее связи с оценкой риска приведен в приложении А. Для описания химического состава материала необходимо получить качественные данные. Количественные данные также необходимы, если они имеют отношение к вопросу биологической безопасности. Для некоторых материалов информация о составе может содержаться в спецификации материала. Такие материалы как полимеры могут иметь более сложную композицию, и детали состава должны быть получены от поставщика материала. При отсутствии таких деталей необходимо получить данные по составу с использованием соответствующего аналитического метода. Определение составных частей материала, предназначенного для использования в производстве медицинского изделия, позволяет исследовать природную токсичность каждой составляющей. Полученные данные предназначены для использования изготовителем медицинского изделия при общей оценке биологической безопасности медицинского изделия. В связи с этим необходимо ввести систему контроля для предотвращения изменения поставщиком состава материала, поставляемого под определенным коммерческим торговым наименованием или договором поставки без предварительного уведомления изготовителя медицинского изделия. Изготовитель должен оценить последствия любых объявленных изменений для биологической безопасности изделия. Любая из составляющих материала или добавок, используемых в процессе производства медицинского изделия, является потенциально биологически доступной. Тем не менее, необходимо иметь информацию, указывающую степень доступности каждой из составляющих в условиях реального использования готового продукта для оценки их риска. Эту информацию можно получить, основываясь на анализах, полученных при экстрагировании материала. Необходимо использовать соответствующие условия экстрагирования (моделируемое экстрагирование) для обеспечения того, чтобы любая составляющая, которая будет выделяться в процессе использования завершенного изделия, была выделена в среду экстрагирования. Полученный экстракт можно проанализировать качественно и/или количественно для получения данных, которые затем могут быть использованы при оценке биологической безопасности медицинского изделия. Процедура определения химических свойств должна отражать характер и длительность клинического воздействия и определяться экспертом по оценке токсикологического риска на основе данных, необходимых для оценки биологической безопасности изделия. Она также должна отражать физическое состояние используемых материалов, будь то жидкости, гели, полимеры, металлы, керамика, композиты или материалы биологического происхождения. Успешное завершение процедуры определения химических свойств, описанной в настоящем стандарте, требует тесного сотрудничества материаловедов, аналитиков и экспертов по оценке токсикологического риска. В таком партнерстве материаловед и аналитик предоставляют необходимые количественные и качественные данные, которые эксперт по оценке риска может использовать для определения безопасности изделия.

6. Процедура определения свойств материалов

6.1. Общие положения
Получение данных о химических свойствах является ступенчатым процессом, связанным с оценкой риска. Блок-схема этого процесса, состоящая из пяти этапов, приведена в приложении А. Требования к определению химических свойств и руководство по каждому этапу приведены в 6.2 — 6.6. Аналитические методы должны быть выбраны с целью получения требуемой информации для токсикологической оценки. Если подходящие методы не найдены, то необходимо разработать соответствующие новые методы. Перед разработкой нового метода необходимо изучить существующие стандарты, монографии, научные статьи или другие научные документы, имеющие отношение к вопросу, на предмет существующих подходящих методов исследования. При использовании методик из научной литературы может потребоваться их адаптация и подтверждение перед использованием. Используемые аналитические методы должны быть подтверждены, доказаны и отражены документально (см. раздел 8). Подтверждение аналитического метода — это процесс, в котором устанавливают соответствие характеристик, полученных данным методом, требованиям соответствующего аналитического применения. Аналитические методы должны быть подтверждены соответствующими обоснованными характеристиками, такими как: точность, ошибка измерения, специфичность, предел детектирования, предел количественной оценки, линейность, диапазон, прочность, надежность и системная пригодность. На каждом этапе процедуры определения химических свойств необходимо оценивать приемлемость полученных данных для анализа риска. Эта процедура, в дополнение к обязательному описанию химического состава завершенного изделия, должна рассматривать каждый материал, используемый в медицинском изделии. Примечание 1. Этапы 2 и 4 подразделов 6.3 и 6.5 соответственно являются частью процесса оценки риска и находятся вне области применения настоящего стандарта ISO 10993. Они приводятся в информативных целях для обозначения важности влияния химических свойств на оценку риска. Примечание 2. Поставщик может быть полезным источником подходящих аналитических методов. При отсутствии каких-либо первоначальных данных по составу, в помощь при выборе наиболее подходящих методов анализа первоначального материала рекомендуется изучение литературы для установления возможного состава данного материала и имеющихся примесей.

Если материал или устройство входит в прямой или косвенный контакт с телом, применяется стандарт ISO 10993 (см. 4.2.1 ISO 10993-1:2003).

6.2. Этап 1 — Качественные данные
Описывают материал/устройство и его предназначение. Описание качеств, зафиксированное документально, требуется для определения состава завершенного изделия, включая примеси и остатки обработки для каждого материала, используемого в изделии (см. 3.3 и раздел 4 ISO 10993-1:2003 и приложение В). Уровень предоставленных/требуемых качественных данных должен отражать категорию медицинского изделия с точки зрения степени инвазивности и длительности клинического воздействия, а также характера материалов и должен быть обоснован. Качественное описание должно, по возможности, включать в себя детальную информацию о партии или серии и спецификации каждого материала. Выбор стандартизированного материала, например, ISO 5832-1, должен соответствовать его назначению. Предпочтительно, чтобы изготовители медицинских изделий получали качественные и количественные данные о составе от поставщика первоначального материала. Количественные данные по любым дополнительным добавкам при обработке, например, веществам, из которых изготовлены формы, также должны быть получены от соответствующих участников производственной цепочки, включая поставщиков и изготовителей компонентов. Состав материалов должен либо отвечать соответствующим стандартам, либо быть указан производителем. На данном этапе необходимо получить достаточную информацию для определения всех факторов токсичности химических компонентов материала и направить ее для оценки риска (см. 4.3 ISO 14971:2000). 6.3. Этап 2 — Эквивалентность материала Необходимо получить количественную информацию, достаточную для сравнения и определения соответствия данного материала материалу, используемому в изделии с идентичным клиническим применением, и полученному с использованием тех же производственных и стерилизационных процессов. Например, если установлено безопасное применение материалов в изделии, используемом на неповрежденной коже. Примечание. См. примеры токсикологического соответствия в приложении С.

6.4. Этап 3 — Количественные данные
В случае, если качественный анализ не дал достаточных данных для завершения анализа токсикологического риска, необходимо провести количественный анализ химического состава, зафиксировать документально (см. В.6) и отправить на оценку риска. Количественный химический анализ, в частности, должен установить общее число идентифицированных веществ, присутствующих в материале. 6.5. Этап 4 — Количественная оценка риска Необходимо получить количественные данные, в сочетании с существующей токсикологической информацией (см. ISO 10993-17 и 4.1 в ISO 14971:2000) достаточные для проведения оценки риска. 6.6. Этап 5 — Предполагаемое клиническое воздействие химических веществ, содержащихся в материале Если количество любого содержащегося вещества вызывает опасения в токсичности при конкретном клиническом применении, необходимо измерить степень воздействия этого вещества и оценить общую дозу. Условия экстрагирования должны быть отражены документально и обоснованы. Примечание 1. Степень необходимого экстрагирования меняется в зависимости от характера контакта с телом и длительности воздействия. По мере увеличения длительности контакта необходимо провести анализ кинетики экстрагирования. Экстракт должен быть проанализирован с использованием чувствительных и избирательных методов, а уровни веществ, представляющих интерес, определены количественно. Примечание 2. Вымываемые вещества могут быть определены, в некоторых случаях, путем математических моделей равно, как и испытаний.

7. Химические параметры и методы их определения

7.1. Общие положения
В разделе 6 и приложении А настоящего стандарта изложен процесс последовательного определения качественных и количественных данных, касающихся химических свойств материалов для использования их при оценке токсикологического риска. В 7.2 — 7.5 приведены примеры качественных и количественных параметров и примеры методов, которые могут быть применены для определения химических свойств каждого из материалов, используемых в медицинских изделиях. Учитывая разнообразие медицинских изделий, признано, что не все параметры, принятые для какого-либо материала, необходимо использовать для всех или некоторых изделий. Как отмечено в 6.2, уровень исследования химических свойств определяется инвазивностью и длительностью клинического воздействия при предполагаемом использовании. На этапах 1 и 3 раздела 6 (6.2 и 6.4 соответственно) материаловед и аналитик, а также эксперт по оценке токсикологического риска должны определить, какие параметры имеют отношение к оценке материала или медицинского изделия. Причины для включения или исключения параметра должны быть отражены документально. Данные о химических свойствах необходимы по всем подходящим параметрам. 7.2. Полимеры
Параметры и методы исследований для анализа полимеров приведены в таблице 2.

Таблица 2

ПАРАМЕТРЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЙ ДЛЯ АНАЛИЗА ПОЛИМЕРОВ

Примеры анализируемых параметров
Примеры методов (список неполный и неограниченный) Качественные параметры
Количественные параметры
Химическая структура
МС, ЯМР, ФИКС
X
X
Химическая конфигурация цепи: анализ свободных радикалов Титрование
—
X
Спектроскопия (ЯМР)
X
X
Наличие двойных связей
Спектроскопия (ИК/УФ)
X
X
Йодометрия
—
X
Характеристика сополимера
Спектроскопия (ИК/ЯМР)
X
X
Физическая конфигурация цепи: тактильность Спектроскопия
( ЯМР)
X
X
ДСК
X
—
Наличие поперечных сшивок
Золь-гелевый экстракт
X
—
ДМТА
—
X
Разветвление
Спектроскопия (ЯМР)
X
X
Добавки, остатки обработки, остаточные субстанции или примеси, такие как: — дезактиваторы металлов, стабилизаторы света/тепла, пластификаторы, смазки, усилители вязкости, модификаторы воздействия антистатические, антимикробные вещества, сшивающие агенты, формовочные вещества; — антиоксиданты, раздувающие вещества;
— ингибиторы горения и отбеливатели;
— наполнители
ВЭЖХ, ГХ
X
X
ГХ
—
X
ВЭЖХ
X
X
ВЭЖХ
X
X
Рентгеновская дифракция
X
—
Зольный остаток
X
—
Растворение, РФ
X
X
Состав поверхности
ФИКС
X
X
РФС
X
X
Остаточный мономер
ГХ, ВЭЖХ
X
X
Остаточный катализатор, инициаторы
ИСП
X
X
ВЭЖХ
X
X
Молекулярная масса и/или распределение по молекулярной массе ГПХ
—
X
Анализ концевой группы
—
X
Осмометрия
—
X
Рассеивание света
—
X
Вискозиметрия раствора
—
X
Осадкообразование
—
X

7.3. Металлы и сплавы
Параметры и методы исследований для анализа металлов и сплавов приведены в таблице 3.

Таблица 3

ПАРАМЕТРЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЙ ДЛЯ АНАЛИЗА МЕТАЛЛОВ И СПЛАВОВ

Примеры анализируемых параметров
Примеры методов (список неполный и неограниченный) Качественные параметры
Количественные параметры
Химический состав
Рентгеновская флуоресценция
Вакуумная эмиссионная спектроскопия
Анализ сжиганием (С, S)
Атомная адсорбционная спектроскопия
Газовая горелка
(N, О, Н)
ИСП
Титрование
Гравиметрия
Электролитный анализ
Колориметрия
X
X
Кристаллографические фазы
Рентгеновская дифракция, дифракция электронов с выделенной площади X
—
Распределение элементов между фазами
ЭДРА/СЭМ, РФС
X
—
Электронно-микроскопическое зондирование X
X
Состав фазы или поверхности
ЭДРА/СЭМ, РФС
X
X
Микро/макроструктура
Металлография
X
X
Выбор метода исследования должен проводиться по совету специалистов в данной области, так как оптимальный метод может зависеть от особых комбинаций элементов в составе сплава. Химический состав металлов и сплавов часто отражен документально. Если данные анализа известны, то повторять его не обязательно.

7.4. Керамические изделия
Параметры и методы исследования керамических изделий приведены в таблице 4.

Таблица 4

ПАРАМЕТРЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ КЕРАМИЧЕСКИХ ИЗДЕЛИЙ

Примеры анализируемых параметров
Примеры методов (список неполный и неограниченный) Качественные параметры
Количественные параметры
Химический состав, остаточные субстанции Рентгеновская флуоресценция, ИСП
X
X
Анионы
Ионная хроматография
X
X
Валентность
Колориметрический анализ
X
—
Фазы
Рентгеновская дифракция
X
—
Микроструктура
Микроскопия
—
X
Экстрагируемые вещества
ИСП
X
X
Типичные виды добавок, которые должны быть учтены при любом анализе, включают спекающие добавки, формовочные вещества, связующие вещества, пигменты и покрытия, не ограничиваясь таковыми.

7.5. Природные макромолекулы
В случае природных макромолекул на первом этапе необходимо четко определить организм-источник (вид) и его породу/штамм. Примечание 1. Серия EN 12442 рассматривает безопасное использование животных тканей и их производных в производстве медицинских изделий. EN 455-3 рассматривает оценку риска, сопряженного с остаточным содержанием протеинов в натуральном латексе.

Натуральные макромолекулы, используемые в медицинских изделиях, включают, в числе других соединений, протеины, гликопротеины, полисахариды и керамику. Среди примеров других соединений можно привести желатин, коллаген, эластин, фибрин, альбумин, альгинат, целлюлозу, гепарин, хитозан, переработанную кость, коралл и натуральную резину. Эти материалы могли быть в различной степени обработаны, очищены и модифицированы. Примечание 2. Для многих из этих материалов существуют монографии по фармакологии (Ph.Eur./USP/JP) и несколько стандартов ASTM F04, которые также рассматривают химические свойства этих материалов (см. библиографию).

Параметры и методы исследования, применяемые для анализа природных макромолекул, приведены в таблице 5.

Таблица 5

ПАРАМЕТРЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ,
ПРИМЕНЯЕМЫЕ ДЛЯ АНАЛИЗА ПРИРОДНЫХ МАКРОМОЛЕКУЛ

Примеры анализируемых параметров
Примеры методов (список неполный и неограниченный) Качественные параметры
Количественные параметры
Идентификация материала
Колориметрия
X
—
ДПГЭ
X
X
ГПХ
X
—
Химическая структура
Анализ аминокислот и их последовательности X
X
ФИКС
X
—
и ЯМР
X
—
Химическая конфигурация цепи: анализ свободных радикалов Титрование
—
X
Спектроскопия
X
X
Физическая конфигурация цепи: тактильность Спектроскопия ( ЯМР)
X
X
ДСК
X
—
Наличие поперечных сшивок
Золь-гель экстракт
X
—
Анализ бисульфидных связей
X
X
Разветвление
ДМТА
—
X
Спектроскопия
X
X
Молекулярная масса и/или распределение по молекулярным массам ГПХ
—
X
Анализ концевых групп
—
X
Осмометрия
—
X
Статическое рассеивание света
—
X
Вискозиметрия раствора
—
X
Осадкообразование
—
X
Примеси
ВЭЖХ
X
X
ГХ
X
X
ДПГЭ
X
X
Диализ
X
X

8. Отчет о полученных данных

Отчет о полученных данных должен быть сделан в формате, позволяющем их ввод в базы данных материалов. Любые количественные данные должны быть представлены в таком виде, который позволял бы провести оценку риска для человека. Отчеты по измерениям должны точно формулировать цель проведения оценки химических свойств материалов и, при необходимости, должны содержать: a) детальное описание материалов;
b) аналитические методы и условия экстрагирования; c) полученные качественные данные;
d) полученные количественные данные;
е) предполагаемое клиническое воздействие веществ.

Приложение А
(обязательное)

БЛОК-СХЕМА,
СУММИРУЮЩАЯ ПОСЛЕДОВАТЕЛЬНОЕ ОПРЕДЕЛЕНИЕ ХИМИЧЕСКИХ СВОЙСТВ, ИСПОЛЬЗУЕМЫХ ПРИ ОЦЕНКЕ ТОКСИКОЛОГИЧЕСКОГО РИСКА

А.1 Общие положения
Данная процедура применима только к материалам/изделиям, находящимся в прямом или косвенном контакте с телом (см. 4.2.1 в ISO 10993-1:2003). А.2 Процедура
Данная процедура состоит из следующих этапов, приведенных в блок-схеме на рисунке А.1: a) Этап 1: качественные данные;
b) Этап 2: соответствие материала;
c) Этап 3: количественные данные;
d) Этап 4: количественная оценка риска; e) Этап 5: предполагаемое клиническое воздействие веществ. Примечание. Этапы 2 и 4 являются частью процесса оценки риска, но находятся вне области применения настоящего стандарта. Они приведены здесь в информативных целях для указания важности определения химических свойств материала при оценке риска.

Рисунок А.1 — Блок-схема

Приложение B
(справочное)

ИСТОЧНИКИ ИНФОРМАЦИИ ДЛЯ ОПРЕДЕЛЕНИЯ ХИМИЧЕСКИХ СВОЙСТВ

B.1 Общие положения
Как описано в разделе 5, степень необходимого описания химических свойств зависит от характера и длительности контакта медицинского изделия с телом пациента и его риска при клиническом использовании. Соответственно, вид и степень детализации необходимой информации при определении химических свойств зависят от этих условий. Может потребоваться использование нескольких источников информации, как описано в пунктах В.2 — В.8. B.2 Общеупотребительное название материала Общеупотребительное название должно сопровождаться ссылками на определенное химическое наименование. Примечание. Общеупотребительные названия могут быть неверно поняты. Например, полиэтилен иногда понимается как гомополимер этилена, хотя он также определяется как полиолефин, состоящий из этиленовых звеньев в некотором молярном соотношении. B.3 Другие классификации и химические описания материалов B.3.1 Общие положения
Существует несколько систем классификации, которые более точно обозначают материалы. B.3.2 Система классификации UPAC и структурные формулы полимерных веществ Комиссия по номенклатуре и обозначениям Международного Союза Теоретической и Прикладной Химии (IUPAC) опубликовала правила для обозначения полимеров. Обозначения и описание полимеров согласно правилам должны содержать точные сведения о полимерных веществах согласно определению. Тем не менее, для коммерческих полимеров не всегда приводится информация по примесям, которые они содержат. Примечание. Правила приведены в библиографии (см. [12]).

В.3.3 Регистрационный номер CAS, USAN и другие регистрационные наименования/номера Химическая Реферативная Служба (CAS) и Зарегистрированные наименования в США (USAN) присваивают определенный номер и наименование соответственно новым разработанным полимерным веществам, например, материалам для контактных линз. Когда у используемого материала есть собственный номер CAS и/или наименование USAN, его легко отличить от схожих, но не идентичных материалов. Четкая информация по химическим составляющим/ингредиентам может быть получена из USAN. B.4 Общая информация о химическом составе материалов Для четкого обозначения химического состава используемого материала обычно применяется несколько параметров. Эти параметры отличаются в зависимости от категории материалов (см. В.2). Для синтетических полимеров примерами таких параметров служат молекулярная масса и распределение по молекулярным массам, температура стеклования, точка плавления, плотность, растворимость и набухание. Примечание. Руководство OECD 118:1996 (15) может быть использовано при анализе синтетических полимеров.

B.5 Информация от поставщика материала
Следующая информация необходима для четкого обозначения используемого материала, при этом информация по составу особенно важна при количественной оценке риска: a) наименование изготовителя материала (поставщика); b) торговое наименование общеупотребительного материала. Примеры — Силастик, дакрон, теторон, пеллетан, нейлон, тефлон и т.д.

c) точное наименование (IUPAC/CAS/USAN); d) код и номер продукта.
Пример — Пеллетан 2393-80АЕ, метилвинилполисилоксан 0215 и т.д.

е) спецификации изготовителя материала, включающие, например, чистоту, качество, предел прочности, твердость по Роквеллу, модуль изгиба, электропроводность и другие свойства, в дополнение к общим параметрам, описанным в В.6.3; f) детали состава и рецептуры материала (см. 6.2 и 6.4). В.6 Химические анализы
В дополнение к разделу 5 некоторые виды химических анализов описаны далее в В.6.1 — В.6.3. В.6.1 Общий химический анализ, связанный с оценкой воздействия Общие химические анализы были включены в некоторые международные стандарты и национальные руководства или стандарты, направленные на обеспечение безопасности. Эти методы обычно подходят для оценки химической опасности медицинских изделий, но их возможности для прогнозирования ограничены. Ниже приведены некоторые примеры: Пример 1 — Руководство OECD 120:1996 [13]. Данный протокол исследований [13] описывает процедуру для определения поведения раствора/экстракта полимеров в воде при температуре 20 °C при рН 2 и рН 9 и при температуре 37 °C при рН 7. Для определения общего числа полимеров в водной среде рекомендуется анализ общего содержания органического углерода (СОУ). Также описываются другие, более точные, методы. Пример 2 — JP XIV [14], USP 26 [16] или Ph. Eur. Ed. 4 [17]. Данные методы [14], [16], [17] включают способы тестирования зольных остатков, тяжелых металлов, экстрагируемых веществ, веществ, снижающих содержание перманганата калия и осадков испарения. В.6.2 Количественный анализ
Дополнительный анализ требуется, если состав и/или композиция/рецептура материала являются неполными или недоступными. Для анализа состава и композиции/рецептуры используют ядерно-магнитный резонанс (ЯМР), инфракрасную спектроскопию многократного нарушенного полного внутреннего отражения (ИК МНПВО) и пиролитическую газовую хроматографию/масс-спектроскопию (в таблице 1: масс-спектроскопия). Экстрагируемые химические соединения, входящие в состав композиции/рецептуры, можно исследовать с помощью высокоэффективной жидкостной хроматографии (ВЭЖХ) в сочетании с масс-спектроскопией (МС) (в таблице 1: МС — масс-спектроскопия). Анализ с применением индуктивно связанной плазмы (ИСП) используют для исследования состава металлических материалов после растворения в aqua regia. В.6.3 Количественный анализ токсичных веществ при оценке воздействия Если ожидается, что пациент будет подвергаться влиянию какого-либо конкретного токсичного вещества, необходимо провести тщательный количественный анализ для каждого из таких веществ. Для оценки риска при наихудшем случае воздействия необходимо использовать исчерпывающее экстрагирование. Моделируемое экстрагирование необходимо использовать при оценке предполагаемого клинического уровня воздействия. Точность, степень чувствительности и количественный предел аналитического метода должны быть достаточными для оценки необходимого уровня риска. B.7 Национальные и международные стандарты для материалов и/или изделий Большинство из них указывает в стандарте качество материала, связанное с целью использования. Если материал, используемый в изделии, соответствует такому стандарту и если категория и длительность контакта с пациентом для данного изделия сравнимы с указанными в стандарте, то указание наименования и обозначения стандарта может быть достаточным для характеристики материала. Применимость данных стандартов для определения химических свойств зависит от следующих факторов. Чем выше уровень этих факторов в стандарте, тем выше будет достигнут уровень соответствия этому стандарту. a) Упоминает ли стандарт конкретное изделие и его контакт с пациентом и длительность? b) С какой степенью конкретности стандарт определяет материал (например, конкретный материал, категория материала)? c) Устанавливает ли стандарт какие-либо пределы уровней определенных веществ? Эти пределы исчерпывающие или универсальные, конкретные (с указанием величин), общие или суммарные? d) Существует ли опыт безопасного клинического использования стандартизируемого изделия или материала? B.8 Досье на материал
Базовый файл предоставляется нормативной организации, что позволяет третьим лицам подавать на рассмотрение с целью утверждения или разрешения конкретного медицинского изделия информацию, рассматриваемую как производственную тайну или коммерческий секрет, от имени другой компании. Базовый файл также служит источником информации, предоставляемым нормативной организации. Базовый файл может содержать детальную информацию о конкретной рецептуре материала, используемого в медицинском изделии, или его обработке. Базовый файл полезен для оценки соответствия материала или пригодности материала для конкретной категории использования.

Приложение С
(справочное)

ПРИНЦИПЫ ОЦЕНКИ ТОКСИКОЛОГИЧЕСКОЙ ЭКВИВАЛЕНТНОСТИ

В 6.3 (этап 2) данные о химических свойствах используются при оценке риска и для определения соответствия, с точки зрения токсикологии, предлагаемого материала, используемого для того же клинического применения, существующему клинически испытанному материалу. При принятии этого решения нужно руководствоваться принципом, что токсикологическая или биологическая безопасность предлагаемого материала не хуже таковых, наблюдаемых для клинически испытанного материала. Нижеследующий список содержит примеры токсикологического соответствия и предлагается как вспомогательное руководство при процедуре оценки риска, как описано в разделах 5 и 6: a) Состав и профиль экстрагируемых веществ предлагаемого материала эквивалентен клинически испытанному материалу. b) Предлагаемый материал соответствует существующему стандарту с учетом его предназначения, длительности контакта и инвазивности. c) Предлагаемый материал уже используется в условиях более инвазивного воздействия, чем предлагаемое применение. d) Ни одно из вымываемых веществ предлагаемого материала не превышает допустимых пределов, установленных в ISO 10993-17. e) Предлагаемый материал содержит более токсикологически безопасный химический компонент или осадок, чем тот, который он заменяет в клинически испытанном материале (учитывая одинаковое воздействие). f) Предлагаемый материал содержит химический компонент или осадок, имеющий ту же токсикологическую безопасность, как и материал, который он заменяет в клинически испытанном материале (учитывая одинаковое воздействие). g) Единственной разницей между клинически испытанным материалом и предлагаемым материалом является полное отсутствие или меньший уровень добавок/загрязняющих веществ/осадка в последнем по сравнению с первым, при условии, что виды и количества вымываемых составляющих не меняются. h) Единственной разницей между клинически испытанным материалом и предлагаемым материалом является использование обработки, приводящей к снижению общего уровня экстрагируемых веществ в последнем по сравнению с первым, при условии, что относительные количества веществ не меняются.

Приложение ДА
(справочное)

СВЕДЕНИЯ
О СООТВЕТСТВИИ МЕЖГОСУДАРСТВЕННЫХ СТАНДАРТОВ ССЫЛОЧНЫМ МЕЖДУНАРОДНЫМ СТАНДАРТАМ

Таблица ДА.1

Обозначение и наименование международного стандарта Степень соответствия
Обозначение и наименование межгосударственного стандарта ISO 10993-1:2003 Оценка биологического действия медицинских изделий. Часть 1. Оценка и исследования IDT
ГОСТ ISO 10993-1-2011 Изделия медицинские. Оценка биологического действия медицинских изделий. Часть 1. Оценка и исследования ISO 10993-17:2002 Оценка биологического действия медицинских изделий. Часть 17. Установление пороговых значений для вымываемых веществ IDT
ГОСТ ISO 10993-17-2011 Изделия медицинские. Оценка биологического действия медицинских изделий. Часть 17. Установление пороговых значений для вымываемых веществ ISO 14971:2000 Изделия медицинские. Применение менеджмента риска к медицинским изделиям IDT
ГОСТ ISO 14971 -2011 Изделия медицинские. Применение менеджмента риска к медицинским изделиям Примечание. В настоящем стандарте использовано следующее условное обозначение степени соответствия стандарта: -IDT — идентичные стандарты.

БИБЛИОГРАФИЯ

[1] ISO 5725-1:1994 Accuracy (trueness and precision) of measurement methods and results — Part 1: General principles and definitions (Точность (правильность и прецизионность) методов и результатов измерений. Часть 1. Общие принципы и определения) [2] ISO 5832-1:1997 Implants for surgery — Metallic materials — Part 1: Wrought stainless steel (Материалы имплантационные для хирургии. Металлические материалы. Часть 1. Деформируемая нержавеющая сталь) [3] ISO 10993-2 Biological evaluation of medical devices — Part 2: Animal welfare requirements (Оценка биологического действия медицинских изделий. Часть 2. Требования к обращению с животными) [4] ISO 10993-9:1999 Biological evaluation of medical devices — Part 9: Framework for identification and quantification of potential degradation products (Оценка биологического действия медицинских изделий. Часть 9. Основные принципы идентификации и количественного определения потенциальных продуктов деструкции) [5] ISO 10993-13:1998 Biological evaluation of medical devices — Part 13: Identification and quantification of degradation products from polymeric medical devices (Оценка биологического действия медицинских изделий. Часть 13. Идентификация и количественное определение продуктов деструкции полимерных медицинских изделий) [6] ISO 10993-14:2001 Biological evaluation of medical devices — Part 14: Identification and quantification of degradation products from ceramics (Оценка биологического действия медицинских изделий. Часть 14. Идентификация и количественное определение продуктов деструкции изделий из керамики) [7] ISO 10993-15:2000 Biological evaluation of medical devices — Part 15: Identification and quantification of degradation products from metals and alloys (Оценка биологического действия медицинских изделий. Часть 15. Идентификация и количественное определение продуктов деструкции изделий из металла и сплавов) [8] EN 455-3:1999 Medical gloves for single use — Part 3: Requirements and testing for biological evaluation [9] EN 12442-1:2000 Animal tissues and their derivatives utilized in the manufacture of medical devices — Part 1: Analysis and management of risk [10) EN 12442-2:2000 Animal tissues and their derivatives utilized in the manufacture of medical devices — Part 2: Controls on sourcing, collection and handling [11| EN 12442-3:2000 Animal tissues and their derivatives utilized in the manufacture of medical devices — Part 3: Validation of the elimination and/or inactivation of viruses and transmissible agents [12] International Union of Pure and Applied Chemistry — Macromolecular division — Commission on macromolecular nomenclature: compendium of macromolecular nomenclature, Prepared for publication by W.V.Metanomski, Blackwell Scientific Publications Ltd., Oxford, 1991 [13] OECD Guidelines 120:1996, Solution/extraction behaviour of polymers in water [14] JP XIV General tests/plastic containers, 2001 [15] OECD Guidelines 118:1996, Determination of the number-averaged molecular weight and molecular weight distribution of polymers using gel permeation chromatography [16] USP 26, 2003, <661> Containers
[17] Ph. Eur. Ed. 4, 2002, Section 2.2.28, and Chapters 3.1 and 3.2

---

В соответствии с Приказом Росстандарта от 13.12.2011 N 1300-ст данный документ введен в действие с 1 января 2013 года. Текст документа

МЕЖГОСУДАРСТВЕННЫЙ СОВЕТ ПО СТАНДАРТИЗАЦИИ, МЕТРОЛОГИИ И СЕРТИФИКАЦИИ

INTERSTATE COUNCIL FOR STANDARDIZATION, METROLOGY AND CERTIFICATION

МЕЖГОСУДАРСТВЕННЫЙ СТАНДАРТ

ГОСТ ISO 10993-17-2011

ИЗДЕЛИЯ МЕДИЦИНСКИЕ

ОЦЕНКА БИОЛОГИЧЕСКОГО ДЕЙСТВИЯ МЕДИЦИНСКИХ ИЗДЕЛИЙ

ЧАСТЬ 17
УСТАНОВЛЕНИЕ ПОРОГОВЫХ ЗНАЧЕНИЙ ДЛЯ ВЫМЫВАЕМЫХ ВЕЩЕСТВ

Medical devices. Biological evaluation of medical devices. Part 17. Establishment of allowable limits for leachable substance

(ISO 10993-17:2002, IDT)

Дата введения — 2013-01-01

Предисловие

Цели, основные принципы и порядок проведения работ по межгосударственной стандартизации установлены ГОСТ 1.0-92 «Межгосударственная система стандартизации. Основные положения» и ГОСТ 1.2-2009 «Межгосударственная система стандартизации. Стандарты межгосударственные, правила и рекомендации по межгосударственной стандартизации. Правила разработки, принятия, применения, обновления и отмены».

Сведения о стандарте

1. ПОДГОТОВЛЕН Федеральным государственным унитарным предприятием «Всероссийский научно-исследовательский институт стандартизации и сертификации в машиностроении» (ВНИИНМАШ).
2. ВНЕСЕН Федеральным агентством по техническому регулированию и метрологии (Росстандарт).
3. ПРИНЯТ Межгосударственным советом по стандартизации, метрологии и сертификации (протокол N 40-2011 от 29 ноября 2011 г.). За принятие стандарта проголосовали:

Краткое наименование страны по МК
(ИСО 3166) 004-97
Код страны по МК (ИСО 3166) 004-97
Сокращенное наименование национального органа по стандартизации Беларусь
BY
Госстандарт Республики Беларусь
Казахстан
KZ
Госстандарт Республики Казахстан
Кыргызстан
KG
Кыргызстандарт
Российская Федерация
RU
Росстандарт
Узбекистан
UZ
Узстандарт
Таджикистан
TJ
Таджикстандарт

4. Приказом Федерального агентства по техническому регулированию и метрологии от 13 декабря 2011 г. N 1300-ст межгосударственный стандарт ГОСТ ISO 10993-17-2011 введен в действие в качестве национального стандарта Российской Федерации с 1 января 2013 г. 5. Настоящий стандарт идентичен международному стандарту ISO 10993-17:2002 Biological evaluation of medical devices — Part 17: Establishment of allowable limits for leachable substances (Оценка биологического действия медицинских изделий. Часть 17. Установление пороговых значений для вымываемых веществ). Сведения о соответствии межгосударственных стандартов ссылочным международным стандартам приведены в дополнительном приложении ДА. Степень соответствия — идентичная (IDT). Стандарт подготовлен на основе применения ГОСТ Р ИСО 10993-17-2009. 6. ВВЕДЕН ВПЕРВЫЕ.

Информация о введении в действие (прекращении действия) настоящего стандарта публикуется в указателе «Национальные стандарты». Информация об изменениях к настоящему стандарту публикуется в указателе «Национальные стандарты», а текст изменений — в информационных указателях «Национальные стандарты». В случае пересмотра или отмены настоящего стандарта соответствующая информация будет опубликована в информационном указателе «Национальные стандарты».

Введение

Соблюдение положений стандартов серии ISO 10993 «Оценка биологического действия медицинских изделий» позволит обеспечить системный подход к исследованию биологического действия медицинских изделий. Целью этих стандартов не является безусловное закрепление единообразных методов исследований и испытаний за группами однородных медицинских изделий в соответствии с принятой классификацией их по виду и длительности контакта с организмом человека. Поэтому планирование и проведение исследований и испытаний должны осуществлять специалисты, имеющие соответствующую подготовку и опыт в области санитарно-химической, токсикологической и биологической оценок медицинских изделий. Стандарты серии ISO 10993 являются руководящими документами для прогнозирования и исследования биологического действия медицинских изделий на стадии выбора материалов, предназначенных для их изготовления, а также для исследований готовых изделий. В серию ISO 10993 входят следующие части под общим названием «Оценка биологического действия медицинских изделий»: Часть 1 — Оценка и исследования;
Часть 2 — Требования к обращению с животными; Часть 3 — Исследования генотоксичности, канцерогенности и токсического действия на репродуктивную функцию; Часть 4 — Исследование изделий, взаимодействующих с кровью; Часть 5 — Исследование на цитотоксичность: методы in vitro; Часть 6 — Исследование местного действия после имплантации: Часть 7 — Остаточное содержание этиленоксида после стерилизации; Часть 9 — Основные принципы идентификации и количественного определения потенциальных продуктов деградации; Часть 10 — Исследование раздражающего и сенсибилизирующего действия; Часть 11 — Исследование общетоксического действия; Часть 12 — Приготовление проб и контрольные образцы; Часть 13 — Идентификация и количественное определение продуктов деградации полимерных медицинских изделий; Часть 14 — Идентификация и количественное определение продуктов деградации изделий из керамики; Часть 15 — Идентификация и количественное определение продуктов деградации изделий из металлов и сплавов; Часть 16 — Моделирование и исследование токсикокинетики продуктов деградации и вымывания; Часть 17 — Установление пороговых значений для вымываемых веществ; Часть 18 — Исследование химических свойств материалов; Часть 19 — Исследование физико-химических, морфологических и топографических свойств материалов; Часть 20 — Принципы и методы исследования иммунотоксического действия медицинских изделий. Оценка пригодности медицинского изделия для определенного использования включает сопоставление любых идентифицированных рисков в связи с клинической пользой. Риски, связанные с вымываемыми из медицинских изделий субстанциями, также необходимо учитывать. Риски, связанные с воздействием опасных вымываемых субстанций, управляются путем определения вымываемых субстанций, вычисления сопряженного риска и ограничения воздействия до приемлемого уровня. Настоящий стандарт ISO 10993 описывает метод, с помощью которого вычисляются максимальные пределы переносимости на основании существующих данных по опасности для здоровья. Пороговые значения могут основываться на рисках для здоровья, которые могут быть как в отношении всего организма, так и локальными, немедленные или отдаленные и различаться по степени тяжести от незначительных местных негативных последствий до опасных для жизни. Эти пороговые значения могут быть установлены с использованием настоящего стандарта токсикологами или другими информированными и опытными лицами, способными принимать обоснованные решения на основании научных данных и знания медицинских изделий. Выведенные допустимые пределы могут быть использованы любыми лицами. В дополнение к использованию ISO другими разработчиками стандартов, государственными организациями, нормативными агентствами и другими пользователями в целях установления пороговых значений как стандартов или норм производители и разработчики могут использовать пороговые значения (допустимые уровни) для оптимизации процессов и помощи в выборе материалов с целью охраны здоровья пациентов. В случае если риски, связанные с воздействием определенных вымываемых субстанций, являются неприемлемыми, настоящий стандарт ISO 10993 может быть использован для определения альтернативных материалов или процессов.

1. Область применения

Настоящий стандарт устанавливает метод определения пороговых значений (допустимых уровней) для веществ, вымываемых из медицинских изделий. Он предназначен для использования при разработке стандартов и расчете соответствующих ограничений при отсутствии стандартов. Он устанавливает систематический процесс, путем которого выявленные риски при использовании токсикологически опасных субстанций в медицинских изделиях могут быть выражены количественно. Настоящий стандарт не применим к изделиям, не имеющим контакта с пациентом (например, изделия для in vitro диагностики). Воздействие конкретной химической субстанции может происходить из других источников, не имеющих отношения к медицинскому изделию, таких как пища, вода или воздух. Настоящий стандарт не описывает потенциал воздействия из таких источников.

2. Нормативные ссылки

Указанный ниже нормативный документ содержит положения, каковые путем ссылок в данном тексте являются положениями настоящего стандарта ISO 10993. При датированной ссылке дальнейшие поправки или редакции любых из приведенных публикаций неприменимы. Тем не менее, участники соглашений, основанных на настоящем стандарте ISO 10993, могут исследовать возможность применения новейшего издания нормативного документа, указанного ниже. При ссылке без даты применимо последнее издание указанного документа. Члены ISO и IEC ведут регистры действительных Международных Стандартов. ISO 10993-1:2003 Biological evaluation of medical devices — Part 1: Evaluation and testing (Оценка биологического действия медицинских изделий. Часть 1. Оценка и исследования).

3. Термины и определения

В настоящем стандарте применены термины по ISO 10993-1, а также следующие термины с соответствующими определениями: 3.1. пороговое значение (допустимый уровень), АЛ: Наибольшее количество вымываемой субстанции, поступающее в тело путем воздействия медицинского изделия, признанное допустимым на ежедневной основе. Примечание. Допустимые пределы выражаются в дозе на пациента на каждый соответствующий период воздействия. Используемыми единицами являются масса в отрезок времени, например, миллиграммы в день. Эти дозы отражают переносимый риск медицинского изделия в условиях предназначенного применения.

3.2. оценка полезности, БФ: Числовой фактор, принимающий во внимание пользу для здоровья вследствие применения медицинского изделия, содержащего обсуждаемую вымываемую субстанцию. 3.3. фактор сопутствующего воздействия, СЕФ: Числовой фактор, учитывающий воздействие на пациента нескольких медицинских изделий, содержащих ту же вымываемую субстанцию. Примечание. Этот фактор используется для нисходящей корректировки результата ТИ и массы тела.

3.4. значение по умолчанию: Значение, используемое при отсутствии данных, для фактора неопределенности или другого фактора, используемого в вычислении допустимого уровня. 3.5. вред здоровью: Физическое повреждение и/или ущерб здоровью. 3.6. польза для здоровья: вероятность сохранения или улучшения здоровья. 3.7. опасность для здоровья: Потенциальный источник вреда для здоровья. 3.8. риск для здоровья: Сочетание вероятности причинения вреда здоровью и тяжести этого вреда. 3.9. анализ риска для здоровья: Использование существующей информации для идентификации опасности для здоровья и определения риска для здоровья. 3.10. вымываемая субстанция: Химическое вещество, выводимое из медицинского изделия действием воды или других жидкостей, связанных с использованием изделия. Пример. Добавки, остатки стерилизующего средства, остатки обработки, продукты деградации, растворители, смягчители, смазочные вещества, катализаторы, стабилизаторы, антиоксиданты, красители, наполнители и мономеры, и другие.

3.11. минимальный наблюдаемый уровень неблагоприятного воздействия, ЛОФУЛ: Минимальная концентрация или количество субстанции, обнаруженные путем исследования или наблюдения, вызывающие обнаруживаемое неблагоприятное изменение морфологии, функциональности, роста, развития или продолжительности жизни изучаемого организма при определенных условиях воздействия. Примечание. Могут быть обнаружены изменения в морфологии, функциональности, росте, развитии или продолжительности жизни изучаемого организма, не считающиеся неблагоприятными.

3.12. минимально раздражающий уровень, МИЛ: Количество вымываемой субстанции, оказывающее минимальное раздражающее воздействие на пациента. Примечание. Обычно выражается в миллиграммах, но иногда в миллиграммах на миллилитр, в этом случае значение должно быть умножено на объем (миллилитры), используемый для получения массы (миллиграммы).

3.13. модифицирующий фактор, МФ: Арифметическое произведение факторов неопределенности , и . 3.14. многократное воздействие: Более чем один контакт одного и того же пациента с медицинскими изделиями, содержащими одинаковую вымываемую субстанцию, одновременно или в разное время. 3.15. не раздражающий уровень, НИЛ: Наибольшее количество вымываемой субстанции, не вызывающее раздражения у пациента. Примечание. Обычно выражается в миллиграммах, но иногда в миллиграммах на миллилитр, в этом случае значение должно быть умножено на объем (миллилитры), используемый для получения массы (миллиграммы).

3.16. уровень отсутствия наблюдаемого неблагоприятного воздействия, НОАЕЛ: Максимально возможная концентрация или количество субстанции, обнаруженные путем исследования или наблюдения, не вызывающие обнаруживаемого неблагоприятного изменения морфологии, функциональности, роста, развития или продолжительности жизни изучаемого организма при определенных условиях воздействия. Примечание. Могут быть обнаружены изменения в морфологии, функциональности, росте, развитии или продолжительности жизни изучаемого организма, не считающиеся неблагоприятными.

3.17. фармакокинетическое моделирование на физиологической основе моделирования, ПБПК: Система моделирования биологических эффектов, учитывающая метаболические и фармакокинетические различия между видами животных. Примечание. Такие данные необходимо использовать при их наличии.

3.18. фактор пропорционального контакта, ПЕФ: Числовой фактор контакта пациента с вымываемой субстанцией, учитывающий то, что медицинское изделие обычно не используется каждый день в течение всей интересующей категории воздействия. Примечание. Этот фактор используется для восходящей регуляции произведения ТИ и массы тела.

3.19. повторное использование: Использование того же изделия тем же пациентом более чем один раз без повторной обработки. 3.20. безопасность: Отсутствие недопустимого риска для здоровья. 3.21. одновременное использование: Использование более чем одного изделия, тем же пациентом одновременно. 3.22. переносимый уровень контакта, ТСЛ: Переносимое контактное воздействие вымываемой субстанции в результате контакта с медицинским изделием. Примечание. Обычно выражается в миллиграммах на квадратный сантиметр поверхности тела.

3.23. ТСЛ-модифицирующий фактор, : Арифметическое произведение факторов неопределенности , и . 3.24. переносимое воздействие, ТЕ: Произведение переносимого потребления, массы тела и фактора амортизации. Примечание. Обычно выражается в миллиграммах в день на пациента.

3.25. толерантная доза, ТИ: Ожидаемое среднее ежедневное потребление субстанции за определенный период времени на основании массы тела, которое считается не причиняющим заметного вреда здоровью. Примечание. Обычно выражается в миллиграммах на килограмм массы тела в день. Вычисляется в рамках общего установления допустимых пределов вымываемой субстанции в медицинском изделии.

3.26. допустимый риск: Риск, допустимый в данном контексте, основанный на современных общественных ценностях. 3.27. фактор неопределенности, УФ: Фактор, предназначенный для учета неопределенности, свойственной оценке потенциальных эффектов химического вещества на человека, используя результаты, полученные в группах населения или суррогатных видах. 3.28. коэффициента использования, УТФ: Числовой фактор, используемый для учета применения изделия в плане частоты использования и применения в сочетании с другими медицинскими изделиями, в которых можно обоснованно предположить наличие той же вымываемой субстанции.

4. Основные принципы установления пороговых значений

4.1. Процесс установления пороговых значений (см. рисунок 1) для идентифицированной субстанции, вымываемой из медицинских изделий, состоит из: a) оценки биологического риска, связанного с вымываемой субстанцией (см. раздел 5) путем: — сбора данных и определения критичных для здоровья результатов, определения толерантной дозы (ТИ) для конкретного пути поступления и длительности воздействия, и — определения переносимых уровней контакта (ТСЛ), если раздражение является допустимым результатом; b) определения переносимого воздействия (ТЕ) вымываемой субстанции на пациента (см. раздел 6) путем: — определения массы тела соответствующего пациента () и — модификации произведения переносимого потребления и массы тела, основываясь на коэффициенте использования (УТФ); c) определения целесообразности и полезности использования, если применимо. Если определение целесообразности показывает, что ТЕ технически и экономически реализуемо, ТЕ становится допустимым пределом. В случае, если ТЕ не является технически или экономически возможным (см. раздел 7), в каждом индивидуальном случае необходимо провести дальнейшую модификацию ТЕ, основываясь на оценке полезности, для установления порогового значения (см. раздел 8). 4.2. Требования настоящего стандарта ISO 10993 должны внедряться информированными и опытными лицами, способными принимать обоснованные решения, опираясь на доступные научные данные, используя свое профессиональное мнение. Это требует опыта интерпретации токсикологических данных и токсикологической оценки риска применения медицинских изделий, а также знакомства с применением и пользой медицинских изделий и целесообразности достижения вычисленных пороговых значений. 4.3. Безопасность медицинских изделий требует отсутствия недопустимого риска для здоровья. Анализ риска для здоровья конкретных вымываемых субстанций позволяет установить пределы воздействия, которые предоставляют соответствующую степень защиты от ущерба здоровью в случае выделения опасной вымываемой субстанции в организм во время клинического использования изделия. Степень защиты, признанная приемлемой, в любой ситуации зависит от нескольких факторов, таких как характер идентифицированной опасности, возможность снижения риска и значительность пользы, полученной от применения медицинского изделия. Оценка допустимого риска для здоровья, таким образом, требует исследования и сопоставления нескольких сложных факторов. Уверенность при оценке риска зависит от качества и количества оцениваемых данных. 4.4. В самом широком смысле субстанции, вымываемые из медицинских изделий, могут попадать в тело различными путями, от абсорбции кожей до заглатывания, вдыхания, прямого системного введения. Изделия также могут быть отнесены к одной из трех категорий в зависимости от продолжительности их применения. В свою очередь, каждая категория применения может иметь несколько допустимых уровней, основанных на нескольких путях введения, как указано в ISO 10993-1. Таким образом, общий допустимый уровень для идентифицированной вымываемой субстанции может иметь до трех составляющих: краткосрочный уровень, продолжительный уровень и пожизненный уровень. В свою очередь, возможно, что каждый из этих уровней должен нести защитную функцию по отношению к нескольким видам применения. Для достижения этого значения переносимые дозы (ТИ) вычисляются индивидуально для каждого пути применения в рамках каждой соответствующей категории. Таким образом, для любой данной категории применения может существовать несколько уровней ТИ, каждый для соответствующей категории. Во многих случаях токсикологические данные могут быть достаточно обоснованы, для того, чтобы позволить применения самого низкого значения ТИ для категории применения или для пути введения для лучшего представления токсикологических эффектов, вызываемых вымываемыми субстанциями. 4.5. Первой ступенью при установлении допустимого уровня является идентификация субстанции, представляющей опасность для здоровья. После выбора опасной субстанции процесс установления допустимого уровня начинается с установления уровней толерантной дозы. Примечание. Международные стандарты, такие как ISO 14971, или другие схемы определения опасности могут быть использованы для определения потенциально опасных остатков.

5. Установление толерантной дозы (ТИ)
для конкретных вымываемых субстанций

5.1. Общие положения
Обзор токсикологических данных предоставляет информацию, необходимую для установления «уровня отсутствия наблюдаемого неблагоприятного воздействия» (НОАЕЛ). Затем к данным применяют подход модифицирующего фактора для нераковых конечных точек (см. 5.4) для установления значения соответствующей толерантной дозы. Для определения толерантной дозы по канцерогенным данным можно использовать либо модифицирующий фактор, либо количественный подход (см. 5.5). Модифицирующий фактор учитывает тип, количество и качество оцениваемых данных, серьезность установленной опасности, неопределенность, свойственную оценке риска, уровень обеспечения безопасности, признанный допустимым, а также другие аспекты. Характер идентифицированной опасности должен определяться путем оценки токсичности субстанции в плане наблюдаемых токсичных эффектов и дозировок, при которых токсические эффекты проявляются при различных путях введения.

Рисунок 1. Установление пороговых значений (допустимого уровня) для вымываемых субстанций

5.2. Учет воздействия при вычислении ТИ 5.2.1. Используемые данные
Следующие данные используют для вычисления ТИ в разделе 5 и в дальнейшем — для определения соответствующих масс тела и коэффициента использования для вычисления допустимого уровня в разделе 9: a) длительность воздействия на пациента вымываемой субстанции (см. 5.2.2); b) обычные пути введения вымываемой субстанции на пациента (см. 5.2.3). 5.2.2. Учет длительности воздействия
Длительность применения конкретного изделия классифицируется, используя положения ISO 10993-1, раздел 4, а также анализ соответствующих данных. Для вымываемых субстанций, рассматриваемых в ISO 10993 (все стандарты), может быть необходима ТИ постоянного контакта, длительного контакта и кратковременного контакта, например, при стерилизации, для остаточного количества этиленоксида. Если ТИ вымываемой субстанции устанавливается безотносительно определенного изделия или для всех изделий, вычисляется ТИ постоянного контакта с отклонениями как обязательными ограничениями для длительного и кратковременного контактов по необходимости, основываясь на биологическом эффекте остатка. Если ТИ установлена для вымываемой субстанции в изделии или классе изделий с особой категорией длительности, ТИ для данной категории устанавливается с более краткосрочными отклонениями, по необходимости, основываясь на биологическом эффекте вымываемой субстанции. Если данных для установления ТИ для конкретной категории не существует, например, если нет хронических данных для установления ТИ постоянного контакта, данные более краткосрочных исследований могут быть использованы с более высоким модифицирующим фактором. Если изделие может быть отнесено к более чем одной категории, ТИ должна основываться на более строгой категории. 5.2.3. Учет пути воздействия
При установлении уровня ТИ для вымываемых субстанций безотносительно определенного пути изделия или для нескольких путей, уровни ТИ вычисляются для каждого пути потенциального воздействия в рамках данной категории длительности применения в объемах, согласно ISO 10993-1. Если уровни ТИ для различных путей воздействия находятся в рамках значения фактора 10, самая низкая ТИ может использоваться как ТИ для всех путей воздействия, для всей категории длительности применения. Тем не менее, если уровни ТИ разнятся более, чем десятикратно, наличие более чем одной ТИ может стать необходимым для категории длительности применения. Если уровни ТИ устанавливаются для субстанций, вымываемых из конкретного изделия или класса изделий, ТИ вычисляют только для предназначенного способа применения изделия для каждой подходящей категории длительности применения. При отсутствии данных по конкретному применению возможно использовать уровни ТИ для других применений с данными для применения без данных. Такая количественная экстраполяция от одного пути к другому одобряется, причем любая дополнительная неопределенность учитывается как часть фактора неопределенности 3 (). 5.3. Сбор и анализ данных
После идентификации вымываемой субстанции необходимо собрать соответствующие доступные данные. Таковые могут включать: a) химические и физические свойства;
b) распространенность и использование;
c) фармакологию;
d) токсикинетику (абсорбция, распределение, метаболизм и выведение из организма); e) токсикологию и
f) влияние на человека.
Данные, используемые для установления пороговых значений, должны быть высокого качества и релевантными. Все имеющиеся данные должны быть рассмотрены в контексте понимания общей токсичности субстанции. Основной подход опирается на предпосылку, что данные острого эксперимента (например, данные исследований длительностью 14 дней или менее) должны использоваться для длительного или кратковременного контакта: данные субхронического эксперимента (например, данные исследований длительностью от одного до трех месяцев) должны служить основой для длительного контакта, а данные хронического или пожизненного эксперимента (например, данные исследований длительностью шесть месяцев или более) предпочтительны субхроническим или краткосрочным данным для установления пожизненных уровней при постоянном контакте. Данные более длительного периода могут быть полезны при установлении более краткосрочных уровней. По возможности, данные, полученные на человеке, предпочтительнее данных, полученных на животных. Данные должны быть проанализированы для определения критических неблагоприятных эффектов и установления уровней НОАЕЛ для этих эффектов. Если данные неадекватны для определения значения НОАЕЛ, в дальнейших вычислениях можно использовать минимальный уровень неблагоприятного воздействия (ЛОАЕЛ) или другое значение, учитывая соответствующую корректировку в связи с дополнительной неопределенностью. По возможности, необходимо исследовать взаимоотношение доза — ответ для помощи при определении значения НОАЕЛ, чтобы значимость воздействия могла быть связана с возможностью возникновения токсических эффектов в экспериментальной модели. Необходимо оценить, если это применимо, данные при нескольких способах введения, например, орального, дермального или контакта с тканями, парентерального и ингаляционного. В случае потенциального воздействия со стороны единственного пути введения данные, относящиеся к этому пути введения, наиболее релевантны, хотя также можно рассмотреть и данные по другим путям введения. Учитывая предполагаемый путь введения у человека, необходимо определить наиболее релевантные неблагоприятные эффекты как основу для установления допустимого уровня, а также дозировки, требуемые для вызова таких неблагоприятных эффектов. Необходимо выбрать наиболее подходящий уровень НОАЕЛ или, в исключительных случаях, ЛОАЕЛ или другое значение для использования при вычислении допустимого уровня, основанного на влиянии на здоровье. Этот выбор должен отражать оценку всех неблагоприятных эффектов, основанную на профессиональном мнении. Он должен быть сделан на основе высшего значения НОАЕЛ или минимального уровня неблагоприятных эффектов для любого наблюдаемого токсического эффекта, учитывая применимость и критичность токсических эффектов, путь экспериментального воздействия, известные межвидовые различия в восприимчивости, уверенность в экспериментальных данных, ожидаемые пути введения и длительность применения на человеке, а также любые другие факторы, считающиеся релевантными. Обоснование выбора уровня дозы должно быть отражено документально. 5.4. Установление ТИ для вымываемых субстанций, не считающихся канцерогенными ТИ должна быть вычислена для каждого релевантного ожидаемого пути введения и длительности применения, используя НОАЕЛ, ЛОАЕЛ или другое определенное значение. Каждое вычисление ТИ должно принимать во внимание степень серьезности идентифицированного риска и неопределенность, свойственную анализу риска. Для вычисления уровней ТИ необходимо использовать подход модифицирующего фактора при любой возможности. Такой подход объединяет использование факторов неопределенности, которые устанавливаются на основе профессионального мнения, для предоставления приемлемых границ безопасности против наиболее опасных неблагоприятных эффектов. Формула для вычисления значений ТИ, в миллиграммах на килограмм массы тела в день, используя подход модифицирующего фактора, показана в уравнении (1) ниже.

, (1)

где: МФ — модифицирующий фактор (см. 5.4.2 для описания факторов неопределенности , и ). Необходимо установить допустимые уровни, основанные на использовании наиболее широким сегментом ожидаемой группы пользователей. Например, если пользователями являются преимущественно здоровые взрослые мужчины, предварительные расчеты должны основываться на воздействии на взрослых мужчин; если изделие предназначено для особой группы населения, такой как беременные женщины или новорожденные, расчеты должны опираться на такую группу. Типичные допущения по частоте дыхания, массе тела, и т.д., которые должны быть использованы в таком подсчете, приведены в приложении А. 5.4.2. Установление факторов неопределенности 5.4.2.1. Общие положения
Приблизительная оценка факторов неопределенности включает в себя многие разнообразные аспекты. Эти факторы принимают во внимание неопределенность, свойственную оценке потенциальных эффектов химических веществ на людях на основе результатов, полученных в группах населения или суррогатных видах. Эти аспекты трудно вычислить при анализе риска. Фактор неопределенности, использующийся в данных, полученных на человеке, ниже, чем в данных, полученных на животных. При использовании хронических данных для определения уровней ТИ постоянного применения фактор неопределенности ниже, чем при использовании субхронических данных. Он также ниже при использовании НОАЕЛ, чем при ЛОАЕЛ. Значение или степень воздействия, придаваемые каждому фактору неопределенности, должны быть отражены документально с обоснованием выбора. Некоторые аспекты при выборе подходящих факторов неопределенности включают вариации от человека к человеку, видовые экстраполяции и другие неопределенности, описанные ниже. 5.4.2.2. Фактор неопределенности 1 ()
отвечает за индивидуальные вариации между особями человека. Необходимо учитывать при вычислении значения ТИ. Для оценки вариации между особями человека всегда предпочтительнее опираться на реальные данные. При отсутствии экспериментальных данных для характеристики индивидуальной вариабельности человеческого ответа на токсичный агент по умолчанию исторически использовался фактор неопределенности со значением 10 для обеспечения полного диапазона человеческой вариабельности, если оценка безопасности основывалась на эффектах, наблюдаемых на животных. Как следствие, значительно сниженный фактор неопределенности, возможно даже со значением 1, может быть более подходящим при изучении неблагоприятного эффекта в той группе пациентов, которая будет подвергнута воздействию. Если вариация от человека к человеку признана минимальной, нужно выбрать фактор неопределенности, приближающийся к 1. Если вариация от человека к человеку признана значительной, нужно выбрать фактор неопределенности с другим значением или приближающийся к 10. Если человеческая вариация признана промежуточной, нужно взять промежуточный фактор неопределенности. Идиосинкратическая гипервосприимчивость обычно не должна служить основой значения ТИ. В результате фактор неопределенности для индивидуальной вариабельности человека не обязательно будет учитывать особо чувствительные подгруппы населения. Способ введения материала в тело также должен быть учтен при установлении релевантности и значимости любого фактора неопределенности. 5.4.2.3. Фактор неопределенности 2 ()
относится к экстраполяции данных, полученных от видов, помимо человека. должен учитывать врожденные различия между другими видами и человеком. Всегда предпочтительно иметь данные и детальное знание соотношений между человеком и подопытным видом. Десятикратный фактор безопасности может быть уместен при отсутствии детальных знаний межвидовых различий по токсичности. Если токсичность и токсикокинетика субстанции хорошо известны и схожи на человеке и экспериментальной модели, нужно использовать более низкий фактор неопределенности. Также, если признано, что различия имеют токсикологическое значение, необходимо использовать более высокие факторы неопределенности. Способ введения материала в тело также должен быть учтен при установлении релевантности и значимости любого фактора неопределенности. 5.4.2.4. Фактор неопределенности 3 ()
, фактор неопределенности между 1 и 100, относится к качеству и соответствию данных исследований. Если данные хорошего качества и релевантные, используется значение 1. Фактор () должен основываться на профессиональном мнении, учитывающем качество данных и построение исследования. Это необходимо учитывать при неопределенности в следующих ситуациях, не ограничиваясь таковыми: a) использование краткосрочных исследований для экстраполяции более длительного воздействия или эффекта; b) наличие только данных ЛОАЕЛ вместо данных НОАЕЛ; c) отсутствие подтверждающих исследований; d) использование несоответствующих животных моделей; e) неподходящий путь введения;
f) степень воздействия;
g) уверенность в базе данных.
При установлении ТИ также необходимо рассмотреть степень обеспечения безопасности, признанную приемлемой в свете серьезности опасности для здоровья. При опасностях для здоровья, таких как смерть, очень серьезный вред или необратимое воздействие на поражаемый орган в ожидаемом или конечном результате необходимо рассмотреть дополнительное допущение. Также, если результат несет ограниченное токсикологическое значение, необходимо рассмотреть снижение допущения. Необходимо также рассмотреть способ введения материала в тело для установления существенности и масштабов любого фактора неопределенности. Если количество или качество подходящих данных ограничено, необходимо выбрать значение фактора, приближающееся или равное 100. Если исследования, служащие основой для ТИ, признаны хорошо спланированными и правильно проведенными, необходимо выбрать значение фактора, приближающееся или равное 1. Промежуточные ситуации означают выбор промежуточных факторов. Верхняя граница фактора может превышать 100, если данные, полученные в остром опыте на животных, служат единственной основой вычисления значений ТИ для постоянного воздействия. 5.4.3. Определение модифицирующего фактора Модифицирующий фактор (МФ), таким образом, должен быть вычислен как произведение факторов неопределенности [см. уравнение (2) ниже]. Этот модифицирующий фактор послужит основанием определения ТИ и, в свою очередь, переносимого воздействия (ТЕ) для каждой категории применения.

, (2)

В большинстве случаев модифицирующий фактор между 10 и 1000 должен быть достаточно обоснован. В некоторых случаях, особенно при наличии только неудовлетворительных или неподходящих данных и установлении значительных факторов опасности, может потребоваться такой высокий модифицирующий фактор как 10000. В некоторых случаях модифицирующий фактор менее 10 может быть обусловлен наличием достаточных клинических данных или достаточно стандартных результатов. При наличии только данных смертности в остром опыте для установления ТИ постоянного контакта может потребоваться модифицирующий фактор выше 10000. Любая ситуация, приводящая к модифицирующему фактору выше 10000, указывает на высокую степень неточности анализа, и в таких случаях необходимо принять во внимание острую потребность в дополнительных данных. Как альтернативу к использованию значений УФ по умолчанию, можно применить фармакокинетическое моделирование на физиологической основе (ПБПК) для учета индивидуальных вариаций от человека к человеку () и для проведения межвидовой экстраполяции () в рамках вида. Использование моделей ПБПК может снизить неопределенность и привести к другому МФ. 5.5. Установление ТИ вымываемых субстанций, считающихся канцерогенными 5.5.1. Процедура для канцерогенных вымываемых субстанций После установления ТИ для рака ее необходимо рассмотреть вместе с другими значениями ТИ для нераковых конечных точек, для определения подходящей ТИ постоянного контакта, для использования в вычислениях ТЕ. Для вымываемых субстанций, считающихся канцерогенными, необходимо применить исследование совокупности доказательств для определения подходящего метода установления ТИ на основе рака. Исследование совокупности доказательств подразумевает ответы на следующие вопросы: — Является ли материал генотоксичным канцерогеном? — Релевантны ли виды опухолей для человека? — Возможна ли экстраполяция на человека существующих данных локализации в организме? — Релевантна ли эпидемиологическая информация для человека? 5.5.2. Варианты для субстанций, прошедших исследование совокупности доказательств Если исследование совокупности доказательств показывает, что материал является генотоксичным канцерогеном, виды опухолей, наблюдаемых в раковых биопробах, существенны для человека, а локализация в организме и/или эпидемиологическая информация подтверждают релевантность для человека, необходимо использовать один из двух следующих подходов. a) Определить канцерогенную ТИ, основываясь на процедурах оценки количественного риска, используют статистические модели с уровнем значимости риска , или Примечание. При использовании линейной многоступенчатой модели необходимо рассмотреть возможную нелинейность малых доз и даже возможные биологические пороги, возникающие из-за присутствия механизмов восстановления ДНК и других гомеостатических процессов.

b) Не определять канцерогенную ТИ. Снизить воздействие на пациента до наиболее низкого разумного применения и активно контролировать риск рака, используя процедуры управления риском. Примечание. Для дополнительной информации см. ISO 14971.

5.5.3. Процедура при безрезультативном или неопределенном исследовании совокупности доказательств Если исследование совокупности доказательств безуспешно, необходимо применить подход модифицирующего фактора. Если исследование совокупности доказательств неоднозначно, необходимо применить методы, как модифицирующего фактора, так и количественной оценки риска для определения канцерогенной ТИ. При использовании подхода модифицирующего фактора необходимо применить методы, описанные в 5.3 для туморогенных (опухолевых) ответов. При любой возможности необходимо использовать фармакокинетическое моделирование на физиологической основе (ПБПК) для расчета дозы, доставляемой в рассматриваемый орган-мишень, в отличие от применяемой дозы. В свою очередь, при расчете риска в вычислении используется доставляемая, а не применяемая доза. 5.6. Установление переносимых уровней контакта (ТСЛ) 5.6.1. Общие положения
Обзор данных по раздражению предоставляет информацию, необходимую для решения, нужен ли учет раздражения, и, если необходимо, для установления нераздражающего уровня (НИЛ). После решения, что НИЛ должен быть вычислен, используется подход модифицирующего фактора для разработки уровня переносимого контакта. Ожидается, что уровни ТСЛ будут нужны только для некоторых вымываемых субстанций, причем только в некоторых изделиях, используемых при определенном применении. В таких ситуациях уровни ТСЛ при использовании станут двойными обязательными ограничениями вместе с допустимыми уровнями. Кроме того, возможны ситуации, при которых предотвращение раздражения является настолько ограничивающим, что допустимые уровни, основанные на системной токсичности, не являются необходимыми. Данный подход не предназначается для вычисления значений ТСЛ на основании аллергического контактного дерматита или местных эффектов, за исключением раздражения в анатомически или фармакокинетически изолированных органах (например, мозг, глаза). 5.6.2. Учет воздействия при вычислении ТСЛ Переносимые уровни контакта (ТСЛ) могут потребоваться для любой вымываемой субстанции, которая вызывает раздражение в результате прямого контакта с тканями тела, например, кожей, глазами, слизистыми оболочками или поверхностями, поврежденными в результате способа применения определенного изделия. Необходимо принять во внимание группу населения пациентов. Переносимые уровни контакта (ТСЛ) могут потребоваться для многократного применения при контакте с тканями. Например, материал может не являться раздражителем в данной концентрации при однократном применении, но может стать раздражителем после повторного применения. 5.6.3. Установление ТСЛ при раздражении 5.6.3.1. Общие положения
Для каждой соответствующей контактирующей ткани необходимо вычислить ТСЛ исходя из не раздражающего уровня (НИЛ), минимально раздражающего уровня (МИЛ) или другого аналогичного уровня. Каждое вычисление ТСЛ должно учитывать степень раздражения при многократном воздействии не раздражающих концентраций, если такие данные существуют. Для вычисления ТСЛ необходимо использовать подход модифицирующего фактора. Такой подход включает в себя использование факторов неопределенности, которые устанавливаются на основе профессионального мнения, для предоставления приемлемых границ безопасности от раздражения. Ниже приведена формула для вычисления ТСЛ, в миллиграммах на квадратный сантиметр, с использованием подхода модифицирующего фактора:

, (3)

где:

• модифицирующий фактор (); НИЛ — не раздражающий уровень, в миллиграммах; МИЛ — минимально раздражающий уровень, в миллиграммах; А — площадь поверхности контакта с телом, в квадратных сантиметрах. Границы раздражения должны быть установлены, основываясь на самом широком сегменте определенной группы пользователей. Если назначением не является широкое употребление, используют подгруппу населения, для которой предназначается изделие. 5.6.3.2. Определение факторов неопределенности Методы, используемые для определения риска биологического раздражения, отличаются от методов, используемых для системной токсичности. Главным отличием является степень неопределенности. Обычно, если в соответствующей опытной модели не получено раздражения, оно не произойдет при использовании человеком. Таким образом, использование нескольких факторов неопределенности более ограничено, а границы безопасности увеличены. Тем не менее, при выборе следует рассматривать несколько факторов неопределенности. — Фактор неопределенности 4 () отвечает за индивидуальные вариации от человека к человеку. должен приниматься во внимание при вычислении значения ТСЛ. Для оценки вариации от человека к человеку всегда предпочтительнее опираться на реальные клинические данные. При отсутствии экспериментальных данных для характеристики индивидуальной вариабельности клинического ответа на раздражающую вымываемую субстанцию необходимо использовать фактор неопределенности в диапазоне от 3 до 10. — Фактор неопределенности 5 () отвечает за экстраполяцию данных, полученных от экспериментальных животных. должен учитывать врожденные различия между животными и человеком. Всегда предпочтительно иметь данные и детальное знание соотношений между человеком и экспериментальным видом животного. При отсутствии такого детального знания необходимо использовать фактор неопределенности межвидовой вариации () со значением 3. — Фактор неопределенности 6 () отвечает за качество и релевантность опытных данных. Использование уровней МИЛ вместо НИЛ может потребовать фактор неопределенности () со значением 3 или выше. Также до 3 может быть применен, если выводы делаются на основании неудовлетворительно спланированного или выполненного исследования или если количество подходящих данных было ограниченным. Таким образом, может быть 9 или более, если и соответствие, и качество данных неудовлетворительны. 5.6.3.3. Определение модифицирующего фактора ТСЛ Таким образом, модифицирующий фактор ТСЛ () должен вычисляться как произведение факторов неопределенности (), как приведено в уравнении (3). Этот модифицирующий фактор послужит основой для ТСЛ. В большинстве случаев общий модифицирующий фактор со значением 30 или менее должен быть достаточным, но он может быть и выше, если не раздражающие концентрации не были установлены или при наличии только низкокачественных или несоответствующих данных. 5.7. Оценка риска смесей Настоящий стандарт предназначен для определения пороговых значений для отдельных вымываемых субстанций, выделяемых медицинскими изделиями. Тем не менее, пациент редко входит в контакт с одной отдельной субстанцией. Гораздо вероятнее ситуации контакта с несколькими соединениями, одновременно выделяемыми изделием. Это воздействие нескольких соединений может потенциально увеличить или понизить токсичность любой рассматриваемой субстанции. Тем не менее, при уровне выделения соединений из медицинского изделия значительно ниже соответствующих значений ТИ для этих соединений вероятность возникновения синергических эффектов среди составных смесей мала. Методы проведения оценки риска смесей приведены в приложении В.6. Вычисление переносимого воздействия (ТЕ)

6.1. Общие положения
Воздействие какой-либо вымываемой субстанции может произойти в результате использования ряда медицинских изделий. После разработки уровней ТИ для вымываемой субстанции, необходимо откорректировать соответствующие ТИ для определения возникающего воздействия, которое было бы переносимым, учитывая способ применения изделия и потенциал воздействия других источников вымываемой субстанции из медицинского изделия. Необходимо оценить следующие факторы для определения нужной массы тела и коэффициента использования (УТФ), применяемых для вычисления переносимого воздействия (ТЕ): a) определенная группа населения, использующая изделие; b) преобладающая масса тела группы пользователей; c) предполагаемая схема использования изделия; d) возможность воздействия на пациента той же вымываемой субстанции из нескольких изделий. ТСЛ не корректируется для применения, так как это местный эффект, который обычно не повышается или снижается в связи с применением изделия. Скорее ТСЛ будет применяться как переносимое воздействие для таких комбинаций остаток/изделие, в которых раздражение является фактором при установлении допустимого уровня. При применении ТСЛ обычно считается взаимно обязательным ТЕ. В случаях, когда раздражение представляет обязательное ограничение, ТСЛ становится ТЕ, но выражается в миллиграммах на изделие, так как неприемлемое раздражение не должно быть допущено даже на один день. Факторы использования должны отражать обычные пути остаточного воздействия изделия или класса изделий на пациента. Если одно значение ТИ было выбрано, представляя все ТИ для категории применения, необходимо допустить определенную свободу при вычислении факторов использования для изделий со специфичным путем. Если одно значение ТИ использовалось для всех путей ввода в данной категории длительности, может быть вычислено отдельное значение ТИ для пути ввода, специфичного для изделия, и использовано как основа для коэффициента использования для данного изделия или категории изделий. 6.2. Группа пользователей
6.2.1. Масса тела
Большинство медицинских изделий применяется на взрослых. Таким образом, для вычисления ТЕ применяется масса тела 70 кг, кроме случаев, когда изделие предназначается к применению на другой группе населения. В таком случае необходимо основывать ТЕ на массе тела, выведенной из схемы преобладающего применения, обращая особое внимание на изделия, предназначенные конкретно для применения в особо чувствительных группах, таких как новорожденные. См. приложение А для различных масс тела, возможных к применению. 6.2.2. Изделия, специально предназначенные к использованию у новорожденных и детей Для новорожденных необходимо рассмотреть потенциальную незрелость основных путей удаления материала и возможность более высокой аккумуляции. Для вычисления уровней ТИ для медицинских изделий, предназначенных к применению у новорожденных, предпочтительны данные, полученные из исследований, в которых новорожденные входили в контакт с опасным материалом. При отсутствии таких данных для вычисления уровней ТИ уровни ТИ, вычисленные по данным взрослых, могут использоваться для вычисления ТЕ. Вычисления ТЕ следует проводить с использованием массы тела 3,5 кг для новорожденных и 10 кг для детей, как массы тела человека для данного изделия. 6.3. Вычисление коэффициента использования от предполагаемого применения 6.3.1. Общая часть
Произведение переносимого потребления ТИ и массы тела корректируется умножением на коэффициент использования (УТФ). Схема обычного применения медицинского изделия, включая его применение в рамках системной терапии, должна быть определена для данной группы населения. Вычисление коэффициента использования должно, по возможности, учитывать ожидаемую схему применения медицинских изделий. Это подразумевает вычисление фактора сопутствующего воздействия (СЕФ) и фактора пропорционального контакта (ПЕФ). Эти факторы перемножают для получения коэффициента использования (УТФ), как показано в уравнении (4).

, (4)

6.3.2 Фактор сопутствующего воздействия (СЕФ) Определяют степень воздействия конкретной вымываемой субстанции в результате использования нескольких изделий. Определяют фактор сопутствующего воздействия (СЕФ) значением между 0,2 и 1,0 на основе этой оценки, руководствуясь следующими принципами: а) используют СЕФ со значением 0,2, если фактор амортизации неизвестен; b) если несколько медицинских изделий (т.е. по меньшей мере, 5% изделий, проданных за календарный год, или более чем пять изделий в любой отдельной медицинской процедуре) могут выделять вымываемую субстанцию, СЕФ вычисляют следующим образом: 1) произведение ТИ и массы тела (), разделенное на общее количество вымываемой субстанции, которую медицинские изделия ожидаемо выделят во время процедуры, как приведено в уравнении (5).

, (5)

где: ТИ — толерантная доза, в миллиграммах на килограмм массы тела в день;

• масса тела, в килограммах;
• общая масса вымываемой субстанции, выделенной во время процедуры, в миллиграммах в день; 2) произведение ТИ и , поделенное на ожидаемое среднее ежедневное воздействие вымываемых субстанций из всех изделий в течение жизни на обычного пользователя, как приведено в уравнении (6).

, (6)

где: ТИ — толерантная доза, в миллиграммах на килограмм массы тела в день;

• масса тела, в килограммах;
• масса вымываемой субстанции, выделенной в течение жизни, выраженной в виде среднего ежедневного воздействия в миллиграммах; 3) значение по умолчанию 0,2; c) если несколько применяемых изделий способны выделять вымываемые субстанции (т.е. менее чем 5% изделий, проданных за календарный год, или менее чем пять изделий в любой отдельной медицинской процедуре) необходимо использовать СЕФ со значением 1,0. 6.3.3. Фактор пропорционального контакта (ПЕФ) Коэффициент использования (УТФ) может быть откорректирован в восходящем направлении для учета ситуации, при которой устройство не используется в течение всей длительности категории воздействия. Для этого необходимо вычислить фактор пропорционального контакта (ПЕФ) как пропорцию категории воздействия, во время которого ожидается реальный контакт с изделием. Таким образом, как показано в уравнении (7), ПЕФ равняется числу дней в категории воздействия, разделенному на число дней использования изделия до его удаления.

, (7)

где: — число дней в категории воздействия;

• число дней использования изделия. Если число дней использования изделия варьируется, необходимо использовать разумный верхний предел. Если разумный верхний предел невозможно определить, используют значение ПЕФ, равное 1 по умолчанию. 6.4. Переносимое воздействие ТИ корректируется для учета способа использования изделия. Переносимое воздействие ТЕ является произведением переносимого потребления, массы тела и фактора амортизации.

, (8)

где: ТЕ — переносимое воздействие после учета массы тела пациента и амортизации изделия. Обычно выражается в миллиграммах в день; ТИ — толерантная доза после модификации, основанной на оценке изделия. Обычно выражается в миллиграммах на килограмм массы тела в день;

• масса тела, присущая предполагаемой группе пациентов. При отсутствии точной информации используют = 70 кг; УТФ — коэффициента использования, применяемый для учета частоты использования изделия и использовании в сочетании с другими медицинскими изделиями, в которых можно обоснованно предположить наличие той же вымываемой субстанции.7. Оценка выполнимости

7.1. Выполнимость относится к способности изготовителем или переработчиком достичь уровня переносимого воздействия. Выполнимость состоит из двух компонентов: a) техническая выполнимость и
b) экономическая выполнимость.
Техническая выполнимость обозначает способность достижения переносимого воздействия для изделия или класса изделий вне зависимости от затрат. Экономическая выполнимость обозначает способность соответствовать переносимому воздействию, не превращая процесс предоставления изделия в невыгодное экономическое предприятие. При выборе допустимых уровней необходимо рассмотреть аспекты стоимости и доступности в той степени, в которой таковые влияют на охрану, поддержание и улучшение здоровья человека. 7.2. Если достижение переносимого воздействия выполнимо, не следует проводить оценку полезности, фактор полезности становится 1 по умолчанию, а допустимый предел — таким же, как переносимое воздействие. Если достижение переносимого воздействия невыполнимо технически или экономически, необходимо провести оценку полезности. Обоснование рассмотрения полезности должно быть отражено документально.

8. Оценка полезности

8.1. Степень гарантии безопасности, считающаяся соответствующей для медицинских изделий, признает тот факт, что использование всех медицинских изделий имеет пользу для здоровья. Чем больше польза здоровью, ожидаемая от применения изделия, тем выше приемлемый риск для здоровья. Тем не менее, в целях настоящего стандарта ISO 10993 польза рассматривается в каждом индивидуальном случае только при превышении переносимого воздействия. Только в этом случае может быть введен учитывающий пользу для здоровья фактор для коррекции переносимого воздействия (ТЕ), притом, что токсичность, возникающая в результате вымываемых субстанций, присутствующих в изделии, признана приемлемой при сопоставлении с определенной пользой здоровью, ожидаемой от терапии, и что вымываемые субстанции были сокращены до наиболее возможного минимума в соответствии с охраной, поддержанием и улучшением здоровья человека в целом. 8.2. Применяя оценку риска к медицинскому изделию, необходимо сделать допущение на то, что не существует медицинской процедуры без риска для здоровья и что риск, связанный с применением медицинских изделий, находится в соотношении с пользой для здоровья в результате их использования. 8.3. В случаях, когда вымываемых субстанций, являющихся токсичными соединениями в результате материалов или процессов, невозможно с легкостью избежать путем использования альтернативных материалов или методов обработки, необходимо рассмотреть значительность пользы, происходящей от применения изделия. Обоснование необходимости и значимости фактора полезности, использованного при вычислении пороговых значений, должно быть отражено документально. В таких случаях пороговое значение является произведением ТЕ и фактора полезности (БФ).

9. Допустимые уровни

9.1. После вычисления всех ТЕ и их модификаций, основываясь на целесообразности и полезности, допустимый уровень вычисляется для каждого ТЕ. Соответствие всем допустимым уровням необходимо. 9.2. Каждый допустимый уровень АЛ вычисляется, используя следующую общую формулу:

, (9)

где: АЛ — наибольшее количество вымываемой субстанции, признанное допустимым при поступлении ежедневно в тело путем воздействия медицинского изделия (см. 3.1), выражаемое в миллиграммах в день. Примечание 1. Если АЛ основано на ТСЛ, ТЕ равно ТСЛ, а допустимый уровень выражается в миллиграммах на квадратный сантиметр; ТЕ — переносимое воздействие, в миллиграммах в день. Примечание 2. Если ТЕ основано на ТСЛ, выражается в миллиграммах на квадратный сантиметр;

БФ — фактор полезности.
9.3. Допустимые уровни также можно выразить в миллиграммах на изделие. Методы конверсии для допустимых уровней в выражении массы на изделие (), основанных либо на системных ограничениях, в миллиграммах в день, либо ограничениях контакта с поверхностью тела для раздражающих субстанций, приведены в приложении С.

10. Требования к отчетности

Основные рассмотренные данные и обоснование выбора всех факторов должны быть отражены документально. См. приложение D.

Приложение А
(справочное)

НЕКОТОРЫЕ ТИПИЧНЫЕ ДОПУЩЕНИЯ БИОЛОГИЧЕСКИХ ПАРАМЕТРОВ

А.1. Общая часть
В данном приложении приведены средние параметры для использования при оценке риска. Оно обозначает продолжительность жизни, ежедневное потребление воды, ежедневное потребление воздуха, массу тела и период беременности человека, крысы, мыши, хомяка, морской свинки, собаки и кролика. Это наиболее распространенные виды, для которых существуют данные. Эти данные по умолчанию могут использоваться как основа для межвидовых сравнений, если не доказано, что другие данные являются более подходящими. В реальности конкретные данные по видам могут незначительно отличаться. А.2. Допущения
А.2.1. Человек
Средние параметры человека:
— продолжительность жизни 70 лет;
— потребление питьевой воды 2 л/сут.:
— потребление воздуха 20 куб. м/24 ч.; 10 куб. м/сут. за 8-часовой рабочий день; — масса тела для взрослых мужчин 70 кг; для взрослых женщин — 58 кг; для детей -10 кг; для новорожденных до 1 года — 3,5 кг; — период беременности 9 мес.
А.2.2. Крыса
Средние параметры крысы:
— продолжительность жизни 2 года;
— потребление питьевой воды 0,025 л/сут. для самцов; 0,020 л/сут. — для самок; — потребление воздуха 0,29 куб. м/24 ч.; — масса тела для взрослых самцов 0,5 кг; для взрослых самок — 0,35 кг; — период беременности 22 сут.
А.2.3. Мышь
Средние параметры мыши:
— продолжительность жизни 2 года;
— потребление питьевой воды 0,005 л/сут.; — потребление воздуха 0,043 куб. м/24 ч.; — масса тела для взрослых самцов 0,03 кг; для взрослых самок — 0,025 кг; — период беременности 20 сут.
А.2.4. Хомяк
Средние параметры хомяка:
— продолжительность жизни 2 года;
— потребление питьевой воды 0,015 л/сут.; — потребление воздуха 0,086 куб. м/24 ч.; — масса тела для взрослых самцов 0,125 кг; для взрослых самок — 0,110 кг; — период беременности 15 сут.
А.2.5. Морская свинка
Средние параметры морской свинки;
— продолжительность жизни 3 года;
— потребление питьевой воды 0,085 л/сут.; — потребление воздуха 0,043 куб. м/24 ч.; — масса тела 0,5 кг;
— период беременности 68 сут.
А.2.6. Собака
Средние параметры собаки:
— продолжительность жизни 11 лет;
— потребление питьевой воды 0,5 л/сут.; — потребление воздуха 7,5 куб. м/24 ч.; — масса тела 16 кг;
— период беременности 63 сут.
А.2.7. Кролик
Средние параметры кролика:
— продолжительность жизни 7 лет:
— потребление питьевой воды 0,33 л/сут.; — потребление воздуха 1,44 куб. м/24 ч.; — масса тела 3 кг;
— период беременности 31 сут.

Приложение В
(справочное)

ОЦЕНКА РИСКА ДЛЯ СМЕСЕЙ ВЫМЫВАЕМЫХ СУБСТАНЦИЙ

Если соединения, вымываемые из изделия, оказывают эффект путем известного токсикологического механизма действия или структурно схожи между собой (например, эфир фталевой кислоты, акрилаты, метакрилаты), а доза этих соединений, получаемая пациентом, значительно ниже соответствующих значений ТИ для каждого соединения, можно предположить, что любые эффекты произойдут кумулятивно; то есть общий эффект двух или более агентов будет равен сумме эффектов каждого агента поодиночке. В результате для оценки вероятности того, что воздействие соединения вызовет неблагоприятный эффект, можно использовать подход индекса опасности (ХИ). ХИ вычисляют следующим образом:

, (В.1)

где: n — число соединений в смеси;

• доза каждого соединения, получаемая пациентом, в миллиграммах в день;
• переносимое потребление, в миллиграммах в день, каждого соединения.

Приложение С
(справочное)

ПРЕОБРАЗОВАНИЕ ПОРОГОВЫХ ЗНАЧЕНИЙ ПРИ СИСТЕМНОМ ВОЗДЕЙСТВИИ И КОНТАКТЕ С ПОВЕРХНОСТЬЮ ТЕЛА В МАКСИМАЛЬНУЮ ДОЗУ ДЛЯ ПАЦИЕНТА ПРИ ПРИМЕНЕНИИ МЕДИЦИНСКИХ ИЗДЕЛИЙ

С.1. Введение
Данное приложение описывает метод вычисления максимального количества, т.е. максимальной дозы пациенту, выражаемой как масса субстанции, вымываемой из медицинского изделия, основываясь на пороговом значении (допустимом уровне) ISO для вымываемой субстанции. Вымываемая субстанция может иметь несколько допустимых уровней. Существуют пороговые значения для системного воздействия, которые включают допустимые уровни для некоторых или всех трех категорий применения по ISO 10993-1, а именно, кратковременный контакт, длительный контакт и постоянный контакт. В рамках каждой из этих категорий применения могут быть допустимые уровни для определенных групп пациентов в дополнение к допустимому уровню для взрослых. Различные уровни могут существовать для специфических путей введения. Наконец, также могут быть и допустимые уровни для вымываемых субстанций, раздражающих ткани организма. Пороговые значения для системного применения выражаются в единицах массы в день (миллиграммы в день). Пороговые значения для контакта с поверхностью тела выражаются в массе на площадь поверхности (миллиграммы на квадратный сантиметр). С.2. Вычисление максимальной дозы субстанции, вымываемой из медицинских изделий, при системном воздействии на пациента С.2.1. Изделия постоянного применения
Медицинские изделия в категории постоянного применения могут использоваться от 31 до 25000 сут. Ниже приведена формула для вычисления максимального количества субстанции, которая может вымываться из медицинского изделия, в категории постоянного применения.

, (С.1)

где:

• масса на изделие, т.е. максимальная доза пациенту в миллиграммах;
• допустимый уровень для категории постоянного применения, в миллиграммах в день. С.2.2. Изделия длительного применения Медицинские изделия категории длительного применения могут использоваться от 2 до 30 сут. Ниже приведена формула для вычисления максимальной дозы субстанции, вымываемой из медицинского изделия в категории длительного применения.

, (С.2)

где:

• масса на изделие, т.е. максимальная доза пациенту в миллиграммах:
• допустимый уровень для категории длительного применения, в миллиграммах в день. С.2.3. Изделия кратковременного применения Для медицинских изделий в категории кратковременного применения, т.е. до 24 ч. (одни сутки), допустимый уровень для вымываемой субстанции в миллиграммах в день становится максимальной дозой вымываемой субстанции на пациента в миллиграммах (на изделие).

, (C.3)

где:

• масса на изделие, т.е. максимальная доза пациенту в миллиграммах:
• допустимый уровень для категории кратковременного применения, в миллиграммах в день. С.3. Вычисление максимальной дозы субстанции, вымываемой из медицинских изделий, при контакте с поверхностью тела пациента Ниже приведена формула для вычисления

, (С.4)

где:

• масса на изделие, т.е. максимальная доза в миллиграммах на пациента;
• переносимый уровень контакта, в миллиграммах на квадратный сантиметр; А — площадь поверхности медицинского изделия в контакте с телом, в квадратных сантиметрах.

Приложение D
(справочное)

ОТЧЕТ ПО ОЦЕНКЕ РИСКА

D.1. Общая часть
Любого комплекта документации с информацией и обоснованием использованных для установления пороговых значений (допустимых уровней) для субстанций, вымываемых из медицинских изделий, будет достаточно. Ниже приведен возможный отчет. Отчет может быть сделан по каждому изделию, по каждой субстанции или по другой форме в зависимости от конкретного случая. Желательна минимизация документации, по возможности. D.2. Содержание
Отчет должен содержать следующую информацию: a) сущность вымываемой субстанции(й);
b) краткое описание рассматриваемого изделия(й); c) основные НОАЕЛ(ы), ЛОАЕЛ(ы), НИЛ(ы) и/или МИЛ(ы), либо другие результаты по вымываемой субстанции. Каждое значение должно сопровождаться ссылками, выбранным модифицирующим фактором и его обоснованием (т.е. обоснования для , , и т.д.); d) не канцерогенные ТИ;
e) канцерогенные ТИ, если применимо;
f) ТСЛ, если применимо;
д) УТФ и его обоснование (т.е. обоснования для СЕФ и ПЕФ); h) ТЕ и его обоснование;
i) обзор оценки целесообразности со ссылками на все ключевые использованные данные; j) если применимо, выбранная БФ и ее обоснование со ссылками на все ключевые использованные данные; к) допустимые уровни для осадка;
l) заявление, что допустимые уровни были вычислены с использованием методов, описанных в настоящем стандарте.

Приложение ДА
(справочное)

СВЕДЕНИЯ О СООТВЕТСТВИИ МЕЖГОСУДАРСТВЕННЫХ СТАНДАРТОВ ССЫЛОЧНЫМ МЕЖДУНАРОДНЫМ СТАНДАРТАМ

Таблица ДА.1

Обозначение и наименование международного стандарта Степень соответствия
Обозначение и наименование межгосударственного стандарта ISO 10993-1:2003 Оценка биологического действия медицинских изделий. Часть 1. Оценка и исследования IDT
ГОСТ ISO 10993-1-2011 Изделия медицинские. Оценка биологического действия медицинских изделий. Часть 1: Оценка и исследования Примечание — В настоящем стандарте использовано следующее условное обозначение степени соответствия стандарта: — IDT — идентичные стандарты.

БИБЛИОГРАФИЯ

[1] ISO 10993-7 Biological evaluation of medical devices — Part 7: Ethylene oxide sterilization residuals (Оценка биологического действия медицинских изделий. Часть 7. Остаточное содержание этиленоксида после стерилизации) [2] ISO 14971 Medical devices — Application of risk management to medical devices (Устройства медицинские. Применение управления рисками к медицинским устройствам) [3] LEHMAN, A.J. and FITZHUGH, O.G. (1954). 100-Fold margin of safety. Association of Food and Drug Officials. U.S.Q. Bull. 18, pp. 33-35 [4] MUMTAZ, M.M. and HERTZBERG, R.C. (1993). The status of interactions data in risk assessment of chemical mixtures. In J. Saxena, ed. Hazard Assessment of Chemicals, Vol. 8, pp. 47-79. Hemisphere, Washington, D.C. [5] MUMTAZ, M.M., SIPES, I.G., CLEWELL, H.J. and YANG, R.S.H. (1993). Risk assessment of chemical mixtures: Biologic and toxicologic issues (symposium overview). Fund. Appl. Toxicol. 21, pp. 258-269 [6] Pharmaceutical Manufacturers Association (PMA) (1989). Procedures for setting limits for volatile organic solvents with methylene chloride as an example of the process. Committee on Rational Specification for Impurities in Bulk Drug Substances. PMA, Washington, DC. Pharmacopeial Forum 15(6), pp. 5748-5759 [7] Pharmaceutical Manufacturers Association (PMA) (1990). Procedures for setting limits for volatile organic solvents with chloroform, 1,4-dioxane, ethylene oxide and trichloroethylene as examples of the process. Committee on Rational Specification for Impurities in Bulk Drug Substances. PMA, Washington, DC. Pharmacopeial Forum 16(3), pp. 541-582 [8] Pharmaceutical Manufacturers Association (PMA) (1991). Procedures for setting limits for volatile organic solvents with benzene as an example of the process. Committee on Rational Specification for Impurities in Bulk Drug Substances. PMA, Washington, DC. Pharmacopeial Forum 17(1), pp. 1441-1458 [9] United States Pharmacopeial Convention (USP) (2000) Vol. 24, pp. 1877-1878. <467> Organic volatile impurities. USP, Rockville, Maryland [10] BASKETTER, D.A. (1996). Individual ethnic and seasonal variability in irritant susceptibility of skin: The implications for a predictive human patch test. Contact Dermatitis 35, pp. 208-213 [11] CONINE, D., NAUMANN, B. and HECKER, L. (1992). Setting Health-Based Residue Limits For Contaminants in Pharmaceuticals and Medical Devices. Quality Assurance: Good Practice. Regulation, and the Law. 1(3), pp. 171-180 [12] Committee on Carcinogenicity of Chemicals in Food, Consumer Products and the Environment, Guidelines for the evaluation of chemicals for carcinogenicity, Department of Health Report on Health and Social Subjects No. 42, HMSO, London, 1991 [13] DOURSON, M. and STARA, J. (1983). Regulatory history and experimental support for uncertainty (safety) factors. Reg. Toxicol. Pharmacol. 3 pp. 224-238 [14] CRUMP, K. (1984). A new method for determining allowable daily intakes. Fund. Appl. Toxicol. 4, pp. 854-871 [15] JUDGE. M.R. (1996). Variation in response of human skin to irritant challenge. Contact Dermatitis 34, pp. 115-117 [16] LEWIS, S., LYNCH, J. and NIKIFOROV. A. (1990). A new approach to deriving community exposure guidelines from no-observed-adverse-effect level. Reg. Toxicol. Pharmacol. 11, pp. 314-330 [17] KADRY, A., SKOWRONSKI, G. and ABEL-RAHMAN, M. (1995). Evaluation of the Use of Uncertainty Factors in Deriving RfDs for Some Chlorinated Compounds. J. Toxicol. Environ. Health 45, pp. 83-95 [18] SEED, J., BROWN, R.P. OLIN, R.P. and FORAN, J.A. (1995). Chemical mixtures: Current risk assessment methodologies and future directions. Reg. Toxicol. Pharmacol. 22, pp. 76-94 [19] World Health Organization (WHO) (1994). Environmental Health Criteria 170. Assessing Human Health Risks of Chemicals: Derivation of Guidance Values for Health-Based Exposure Limits. World Health Organization. Geneva, Switzerland

---

В соответствии с Приказом Ростехрегулирования от 13.12.2011 N 1311-ст данный документ введен в действие с 1 января 2013 года. Текст документа

МЕЖГОСУДАРСТВЕННЫЙ СОВЕТ ПО СТАНДАРТИЗАЦИИ, МЕТРОЛОГИИ И СЕРТИФИКАЦИИ

INTERSTATE COUNCIL FOR STANDARDIZATION, METROLOGY AND CERTIFICATION

МЕЖГОСУДАРСТВЕННЫЙ СТАНДАРТ

ГОСТ ISO/TS 10993-19-2011

ИЗДЕЛИЯ МЕДИЦИНСКИЕ

ОЦЕНКА БИОЛОГИЧЕСКОГО ДЕЙСТВИЯ МЕДИЦИНСКИХ ИЗДЕЛИЙ

ЧАСТЬ 19
ИССЛЕДОВАНИЯ ФИЗИКО-ХИМИЧЕСКИХ, МОРФОЛОГИЧЕСКИХ И ТОПОГРАФИЧЕСКИХ СВОЙСТВ МАТЕРИАЛОВ

Medical devices. Biological evaluation of medical devices. Part 19. Physico-chemical, morphological and topographical characterization of materials

(ISO/TS 10993-19:2006, IDT)

Дата введения — 2013-01-01

Предисловие

Цели, основные принципы и порядок проведения работ по межгосударственной стандартизации установлены ГОСТ 1.0-92 «Межгосударственная система стандартизации. Основные положения» и ГОСТ 1.2-2009 «Межгосударственная система стандартизации. Стандарты межгосударственные, правила и рекомендации по межгосударственной стандартизации. Правила разработки, принятия, применения, обновления и отмены».

Сведения о стандарте

1. ПОДГОТОВЛЕН Федеральным государственным унитарным предприятием «всероссийский научно-исследовательский институт стандартизации и сертификации в машиностроении» (ВНИИНМАШ).
2. ВНЕСЕН Федеральным агентством по техническому регулированию и метрологии.
3. ПРИНЯТ Межгосударственным советом по стандартизации, метрологии и сертификации (протокол от 29 ноября 2011 г. N 40). За принятие проголосовали:

Краткое наименование страны по МК
(ИСО 3166)004-97
Код страны по МК (ИСО 3166) 004-97
Сокращенное наименование национального органа по стандартизации Беларусь
BY
Госстандарт Республики Беларусь
Казахстан
KZ
Госстандарт Республики Казахстан
Кыргызстан
KG
Кыргызстандарт
Российская Федерация
RU
Росстандарт
Таджикистан
TJ
Таджикстандарт
Узбекистан
UZ
Узстандарт

4. Приказом Федерального агентства по техническому регулированию и метрологии от 13 декабря 2011 г. N 1311-ст межгосударственный стандарт ГОСТ ISO 10993-19-2011 введен в действие в качестве национального стандарта Российской Федерации с 1 января 2013 г. 5. Настоящий стандарт идентичен международному документу ISO/TS 10993-19:2006 Biological evaluation of medical devices — Part 19: Physico-chemical, morphological and topographical characterization of materials (Оценка биологического действия медицинских изделий. Часть 19. Исследования физико-химических, морфологических и топографических свойств материалов). Наименование настоящего стандарта изменено по отношению к наименованию указанного международного документа для приведения в соответствие с ГОСТ 1.5-2001 (пункт 3.6). Сведения о соответствии межгосударственных стандартов ссылочным международным стандартам приведены в дополнительном приложении ДА. Степень соответствия — идентичная (IDT). Стандарт подготовлен на основе применения ГОСТ Р ИСО/ТС 10993-19-2009. 6. ВВЕДЕН ВПЕРВЫЕ.

Информация о введении в действие (прекращении действия) настоящего стандарта публикуются в ежемесячно издаваемой информационном указателе «Национальные стандарты». Информация об изменениях к настоящему стандарту публикуется в ежегодно издаваемом информационном указателе «Национальные стандарты», а текст изменений и поправок — в ежемесячно издаваемых информационных указателях «Национальные стандарты». В случае пересмотра или отмены настоящего стандарта соответствующая информация будет опубликована в ежемесячно издаваемом информационном указателе «Национальные стандарты».

Введение

Соблюдение положений стандартов серии ISO 10993 «Оценка биологического действия медицинских изделий» позволит обеспечить системный подход к исследованию биологического действия медицинских изделий. Целью этих стандартов не является безусловное закрепление единообразных методов исследований и испытаний за группами однородных медицинских изделий в соответствии с принятой классификацией их по виду и длительности контакта с организмом человека. Поэтому планирование и проведение исследований и испытаний должны осуществлять специалисты, имеющие соответствующую подготовку и опыт в области санитарно-химической, токсикологической и биологической оценок медицинских изделий. Стандарты серии ISO 10993 являются руководящими документами для прогнозирования и исследования биологического действия медицинских изделий на стадии выбора материалов, предназначенных для их изготовления, а также для исследований готовых изделий. В серию ISO 10993 входят следующие части под общим названием «Оценка биологического действия медицинских изделий»: Часть 1 — Оценка и исследования.
Часть 2 — Требования к обращению с животными. Часть 3 — Исследования генотоксичности, канцерогенности и токсического действия на репродуктивную функцию. Часть 4 — Исследование изделий, взаимодействующих с кровью. Часть 5 — Исследование на цитотоксичность: методы in vitro. Часть 6 — Исследование местного действия после имплантации. Часть 7 — Остаточное содержание этиленоксида после стерилизации. Часть 9 — Основные принципы идентификации и количественного определения потенциальных продуктов деградации. Часть 10 — Исследование раздражающего и сенсибилизирующего действия. Часть 11 — Исследование общетоксического действия. Часть 12 — Приготовление проб и стандартные образцы. Часть 13 — Идентификация и количественное определение продуктов деградации полимерных медицинских изделий. Часть 14 — Идентификация и количественное определение продуктов деградации изделий из керамики. Часть 15 — Идентификация и количественное определение продуктов деградации изделий из металлов и сплавов. Часть 16 — Моделирование и исследование токсикокинетики продуктов деградации и вымывания. Часть 17 — Установление пороговых значений для вымываемых веществ. Часть 18 — Исследование химических свойств материалов. Часть 19 — Исследование физико-химических, морфологических и топографических свойств материалов. Часть 20 — Принципы и методы исследования иммунотоксического действия медицинских изделий. ISO 14971 указывает на то, что при анализе токсикологического риска следует принимать во внимание природу материала. ISO 10993-1 формулирует рамки структурной программы оценки биологической безопасности. ISO 10993-1, раздел 3, устанавливает, что при выборе материалов, используемых при изготовлении медицинского оборудования, главным критерием должно быть его соответствие конкретному применению. Это относится к характеристикам и свойствам материала, включающим химические, токсикологические, физические, электрические, морфологические и механические свойства. Эту информацию необходимо получить до любых биологических испытаний. ISO 10993-1, 7.2 отмечает, что важным аспектом качества программы является постоянное развитие методов биологической оценки. Определение и оценка физико-химических, морфологических и топографических свойств материалов, используемых в конечном медицинском изделии, важны для оценки биологических свойств изделий и материалов, из которых они изготовлены. Такая информация может быть использована для: — оценки биологических свойств медицинских изделий в целом (ISO 10993);

• поиска новых перспективных материалов и/или процессов, способствующих более эффективному использованию данного медицинского оборудования. Состав материалов, используемых при изготовлении, находится под контролем изготовителя этих материалов. Другие же характеристики, в основном, определяются требованиями, предъявляемыми к конечному медицинскому изделию, а также процессами изготовления изделий, используемыми производителем.
  1. Область применения

Настоящий стандарт содержит сводку параметров и методов тестирования, которые могут быть использованы для идентификации и определения физико-химических, морфологических и топографических (ФМТ) свойств материалов, используемых в медицинских изделиях. Такая оценка ограничена только теми параметрами, которые имеют отношение к биологическим свойствам и конкретной области применения медицинского изделия (клиническое применение, длительность использования), даже если эти параметры не согласуются с клинической эффективностью.

2. Нормативные ссылки

Для датированных ссылок необходимо использовать только то издание, которое указано в ссылке. Для недатированных ссылок следует применять последнее издание документа со всеми прилагаемыми поправками. ISO 10993-1 Biological evaluation of medical devices — Part 1: Evaluation and testing (Оценка биологического действия медицинских изделий. Часть 1. Оценка и исследования). ISO 10993-18:2005 Biological evaluation of medical devices — Part 18: Chemical characterization of materials (Оценка биологического действия медицинских изделий. Часть 18. Исследование химических свойств материалов).

3. Термины и определения

В настоящем стандарте применены термины по ISO 10993-1, ISO 10993-18, а также следующие термины и определения с соответствующими определениями: 3.1. физико-химический: Имеющий отношение к физической химии (материалов); 3.2. морфологический: Имеющий отношение к форме, контурам и микроструктурной организации (материалов); 3.3. топографический: Имеющий отношение к особенностям поверхности (материалов).

4. Символы и сокращения

В настоящем стандарте применены следующие сокращения: — НЧ — наночастицы;
— ФМТ — физико-химические, морфологические и топографические. Сокращения, приведенные в таблице 1, применены в пункте 7.

Таблица 1

Методологические сокращения

Сокращение
Аналитический метод
ОЭМ
Оже электронная спектроскопия, включая туннельный оже АСМ/СЗМ
Атомно-силовая микроскопия/Сканирующая зондовая микроскопия, включая топографическую неоднородность и фазовый контраст БЭТ
Бруно-Эммет-Тэллер метод измерения пористости КЛСМ
Конфокальная лазерная сканирующая микроскопия ДМТА
Динамический механотермический анализ
ДСК
Дифференциальная сканирующая калориметрия ЭЗМА
Электронный зондовый микроанализ
РСР
Равновесное содержание растворителя
РСВ
Равновесное содержание воды
ЭДРА-СЭМ
Энерго-дисперсионный рентгеновский анализ-сканирующая электронная микроскопия ФИКС
Фурье ИК-спектроскопия, включая микроскопию, получение изображения и диффузное отражение ФИКС-
МНПВО
Фурье ИК-спектроскопия многократного нарушенного внутреннего отражения ИК
Инфракрасная (спектроскопия)
ОМ
Оптическая микроскопия
КМВ
Кварцевые микровесы (или другие методы микровзвешивания) СЭМ/ЭМП
Сканирующая электронная микроскопия/Электронная микроскопия пропускания ППР
Поверхностный плазменный резонанс
ВП/ВИМС
Время-Пролетная/Вторично ионизационная масс-спектроскопия ТМА
Термомеханический анализатор
РФС/ЭСХА
Рентгеновская фотоэлектронная спектроскопия/Электронная спектроскопия для химического анализа

5. Основные принципы

Рассмотрение ФМТ характеристик материалов, из которых изготовлено медицинское изделие, например его химических характеристик (описанных в ISO 10993-18), является необходимым этапом при оценке биологической безопасности и клинической эффективности изделия. Такое рассмотрение характеристик также имеет значение для выноса суждения об эквивалентности:

1. предложенного материала материалу, отвечающему клиническим требованиям или
2. прототипа конечному изделию. Установление связи ФМТ характеристик материалов, используемых в изделиях, с их биосовместимостью и клинической эффективностью является все еще развивающейся областью исследований. Однако существует несколько примеров того, как эти связи себя проявляют. Ниже приведены такие примеры. 1. Использование пористых материалов с определенными ФМТ характеристиками на поверхности ортопедических имплантатов может способствовать росту ткани на поверхности имплантата и, тем самым, приводить к лучшей интеграции его с окружающими тканями. 2. Использование матриксов и сеток с определенными ФМТ характеристиками в качестве имплантатов в мягкие и твердые ткани может способствовать дополнительной инфильтрации клеток определенных типов, что способствует процессу выздоровления (Dexter et al. [50]). 3. ФМТ характеристики поверхности материалов, используемых в катетерах, имеют определяющее влияние на адгезию бактерий и протеинов на внутреннюю и внешнюю поверхности, что, в свою очередь, сказывается на риске занесения инфекции или закупорки катетера. 4. Изменение микротопографии поверхности, например нанесение микроцарапин или другой определенной картинки, оказывает влияние на адгезию и направление движения клеток определенных типов на поверхности (Alaerts et al. [46]. Dewez et al. [49]). 5. Для определенных медицинских изделий, например ортопедических имплантатов или сосудистых протезов, механические свойства могут вызывать биологическую реакцию, например перестройку ткани. Примечание. Форма и геометрические размеры медицинских изделий и их частей могут оказывать влияние на биологические свойства изделий. Это касается, например, отношения поверхности к объему, толщины и формы по отношению к потоку крови. Информация по конкретным изделиям может быть найдена в соответствующих стандартах на данное изделие.

Настоящий стандарт содержит ряд примеров с описанием ФМТ параметров и методов, которые могут быть использованы для получения ФМТ характеристик материалов, используемых для медицинских изделий. Изготовители медицинских изделий должны выбрать соответствующие параметры и методы, а также обосновать сделанный выбор. Степень оценки свойств материалов должна отражать природу и длительность клинического применения, а также может представлять интерес для оценки биологической безопасности изделия. ФМТ характеристики должны также отражать тип материала и его физическое состояние, например, твердое тело, жидкость, гель, полимер, металл, керамика, композит или материал биологического происхождения. Оценка свойств материалов, как правило, требует тесной кооперации материаловедов, аналитиков и экспертов по оценке риска.

6. Процедура определения свойств материалов

6.1. Общие положения
Выбор аналитических методов диктуется тем, какая информация должна быть получена для оценки. Перед тем, как разрабатывать новые методы, необходимо изучить существующие стандарты, монографии, научные статьи и другие научные источники по соответствующей тематике на предмет уже существующих методов тестирования. Методы, найденные в литературе, должны быть соответствующим образом адаптированы и подтверждены перед использованием. Если существующие методы не подходят, то тогда необходимо провести разработку новых методов. Аналитические методы должны быть проверены, подтверждены и описаны в разделах 7 и 8. Подтверждение аналитического метода — это процесс, в котором устанавливается пригодность характеристик, полученных данным методом, требованиям соответствующего аналитического применения. Аналитические методы должны быть подтверждены соответствующими утвержденными характеристиками: точность, ошибка измерения, специфичность, предел детектирования, предел количественной оценки, линейность, диапазон, прочность, сопротивляемость и системная пригодность. Адекватность полученных данных на каждом этапе процедуры оценки свойств материалов должна быть подтверждена на основе анализа рисков. Данная процедура должна касаться каждого материала по мере его появления в конструкции конечного изделия. Примечание. Поставщик может рекомендовать использование соответствующих аналитических методов. В отсутствие каких-либо начальных данных по свойствам материалов выбор соответствующих аналитических методов может быть сделан на основе анализа литературы.

6.2. Качественная оценка
Описывают материал/изделие и цель его использования. Рекомендуется документированное качественное описание ФМТ характеристик конечного изделия, включая характеристики каждого материала, используемого в изделии (см. 3.2 и раздел 4 ISO 10993-1) (см. приложение А). Уровень качественных данных должен отражать категорию медицинского изделия в терминах инвазивности и длительности клинического использования, а также природы данного материала. Качественное описание, по мере возможности, должно включать детали партии или лота, поставщика и спецификацию для каждого материала. Изготовители медицинского изделия должны иметь качественную и количественную информацию о характеристиках конечного продукта. Такая информация может быть получена от поставщика исходного материала, из литературы или путем дополнительного тестирования. ФМТ характеристики данного материала должны либо, находится в соответствии со стандартами, принятыми для данных материалов, либо быть предоставлены изготовителем. На этой начальной стадии необходимо получить как можно больше информации, чтобы обеспечить понимание возможных опасностей (потенциальных рисков) и возможных преимуществ от использования данного материала и оценить его пригодность для данного применения. Данная оценка будет в дальнейшем улучшена по мере получения до поп ни тельной информации в процессе разработки продукта.

6.3. Эквивалентность материала
Частью оценки пригодности материала является сопоставление этих данных с целью определения эквивалентности данного материала материалу, используемому в изделии с той же длительностью клинического использования, полученного в результате того же процесса изготовления и подвергнутого той же процедуре стерилизации, например, для установления безопасного и эффективного использования материалов в продукте, предназначенном для контакта с кожей. В приложении А содержится дальнейшее руководство, согласно которому можно судить об эквивалентности материала, а в приложении В содержится информация, касающаяся специального случая материала, используемого в виде наночастиц (размер 100 нм хотя бы в одном измерении).

6.4. Количественные данные
В случае, если качественной информации о материале не достаточно для определения его полной пригодности, необходимая количественная информация должна быть получена, документирована и подвергнута оценкам на пользу и риск.

6.5. Количественная оценка
Частью оценки биологических свойств медицинских изделий является получение достаточной количественной информации, необходимой для того, чтобы оценить пригодность использования всех материалов по назначению в готовом для применения изделия. Эти количественные характеристики могут быть сопоставлены с соответствующими данными, полученными для материалов и/или готовых для применения медицинских изделий, безопасность и эффективность использования которых для данной цели клинически установлена. Полезно также сопоставить количественную информацию с информацией, полученной для материалов или продуктов, характеристики которых не пригодны для данного использования. Такая полная оценка находится за пределами области применения настоящего стандарта и будет дополняться сведениями, взятыми из многих других частей серии международных стандартов ISO 10993, а также будет использовать информацию, содержащуюся в ISO 14971.

7. Характеристические параметры и методы

В разделе 6 сформулированы качественные и количественные ФМТ характеристики для использования их при оценке пригодности и риска. В таблице 2 суммируются примеры параметров, необходимых для оценки свойств материалов, и примеры методов, которые могут быть использованы для получения качественной или количественной информации. Соответствующие стандарты и/или ссылки даны для каждого параметра, например для топографии. Не все параметры и связанные с ними методы могут быть применены для материалов всех типов. Характерные параметры следует выбирать соответственно материалу или готовому для применения медицинскому изделию. Вследствие многообразия медицинских изделий установлено, что не все параметры, присущие данному материалу, будут существенны для всех или некоторых применений медицинских изделий. Как отмечается в 6.2, степень оценки свойств материалов, которую необходимо применить, определяется инвазивностью и длительностью клинического использования при данном применении. Аналитик и специалист в области материаловедения в процессе консультаций с экспертом по оценке риска должны определить, какие параметры существенны при оценке материала или медицинского изделия. Соответствующие данные должны быть получены для всех параметров, являющихся существенными по мнению эксперта по оценке риска. Примечание. Для природных макромолекул важно, чтобы организм (или его часть), являющийся их источником, а также его происхождение/состояние были бы идентифицированы с самого начала. Серия стандартов ISO 22442 описывает безопасное использование биотканей животного происхождения и их производных при изготовлении медицинских изделий. EN 455-3 описывает оценку рисков, связанных с остаточным содержанием протеинов в натуральном латексе.

Природные макромолекулы, используемые в медицинских изделиях, включают в себя белки, гликопротеины, полисахариды, керамику и другие соединения. Примерами таких соединений являются: желатин, коллаген, эластин, фибрин, альбумин, альгинат, целлюлоза, гепарин, хитозан, переработанные кости, коралловая и натуральная губка. Все эти материалы могут быть переработаны, очищены и модифицированы до различной степени. Многие из этих материалов описаны в фармакологических монографиях. Характеристики этих материалов содержатся в некоторых стандартах ASTM F04.

Таблица 2

Примеры параметров и методов исследования материалов, включая полимеры, металлы, сплавы, керамику и природные макромолекулы

Примеры анализируемых параметров
Примеры методов (не всеобъемлющие или единственные) Количественный
Качественный
Стандарт или ссылка
Пористость

ASTM F1854-01, [19]
ISO 18754, [22]
ИСО 18757 [23] Общая
ОМ
X
—
Адсорбция газа (БЭТ)-
—
X
Ртутная порометрия
—
X
Гелиевая пиконометрия
X
—
Связность
СЭМ
—
X
АСМ
X
—
Матрица
СЭМ
—
X
АСМ
X
—
Морфология

ASTM F665, [35]
ASTM F754, [38]
ASTM F2081, [42]
ASTM F2183, [44]
Hasegava and Hashimoto, [55] Kajiyama et al., [58] Kajiyama et al., [59] Кристалличность
Рентгеновская дифракция
X
X
ОМ
X
—
ДCК
X
X
СЭМ/ЭМП
X
—
АСМ
X
—
Аморфность
ДМТА
X
X
АСМ
X
—
Многофазность
ОМ
X
X
АСМ
X
—
ЭМП
X
—
Твердая/мягкая структура
ОМ
X
X
АСМ/СЗМ
X
X
ЭМП
X
.
Ультразвук
X
—
Поверхностная энергия/заряд

ЕН 828, [27] Collier et al., [48] Dewez et al., [49] Dexter et al., [50] Ebara and Okahata, [53] Ikada, [56] Jenney and Anderson, [57] Kishida et al., [60] MacDonald et al., [65] Niikura et al., [69] Qurk et al., [71] Senshu et al., [72] Senshu et al., [74] Sevastianov, [75] Tamada et al., [77] Titushkin et al., [78] Vasilets et al., [79] Wagner et al., [80] Weber et al. [82] Гидрофобный
Смачиваемость (контактный угол)
X
X
Гидрофильный
Смачиваемость (контактный угол)
X
X
Адсорбция протеина
КМВ или ППР
X
X
КЛСМ
X
X
Биохимический анализ
X
X
Радиоиммунотест
X
X
Отталкивание протеина
КМВ или ППР
X
X
КЛСМ
X
X
Биохимический анализ
X
X
Радиоиммунотест
X
X
Прикрепление клеток

• общие клетки человека
• клетки крови человека
• специфические клетки человека
• общие бактерии
• класс специфических бактерий ОМ X X КМВ X X КЛСМ X X Отталкивание клеток
• общие клетки человека
• клетки крови человека
• специфические клетки человека
• бактерии общие
• класс специфических бактерий ОМ X X КМВ X X КЛСМ X X Сопротивление истиранию

ASTM D968, [31]
ASTMD1044, [32]
ASTM 01894, [33]
ASTM D4060, [34]
ASTM D732, [36]
ASTM F735, [37]
ASTM F1978 [41]
ISO 3274, [1]
ISPO 4287, [2]
ISO 4288, [3]
ISO 5436-1, [4]
ИСО 5436-2, [5] ИСО 11562, [11] ISO 12179, [12]
ISO 13565-1, [15]
ISO 13565-2, [16]
ISO 13565-3, [17]
ISO 18754, [22]
ISO 18757, [23]
EN 623-4, [25] Alaerts et al., [46] Ikada, [56] Kajijama et al., [58] Kumaki et al., [63] Senshu et al., [72] Senshu et al., [73] Senshu et al. [74] Стабильность обработанной поверхности Поверхностное трение ИК
X
—
Потеря объема, измерение натяжения
X
X
Коэффициент трения
X
X
АСМ/СЗМ
X
X
Топография

Поверхностное химическое картирование
РФС/ЭСХА
X
X
ВП-ВИМС
X
—
ФИКС/МНПВО
X
—
ФИКС микроскопия
X
—
ФИКС-имэджинг
X
—
ЭДРА-СЭМ
X
—
Раман
X
—
ЭЗМА
X
X
Шероховатость

• гладкий СЭМ X —
• изрытый АСМ/СЗМ X X
• штрихованный Трибология X —
• нерегулярная топография («холмы», «долины») Профилометрия X — Частицы

ASTM F1877, [40]
ISO 13319, [13]
ISO 13320-1, [14]
ISO/TC 13762. [18]
ISO 17853, [21]
EN 725-5 [26] Размер
ОМ
X
X
Распределение по размерам
Лазерная дифракция
X
X
Трехмерная форма
Анализ изображения
X
X
Фильтры (сита)
X
—
СЭМ
X
—
Очертание и форма
СЭМ
X
X

АСМ/СЗМ
X
X
ОМ
X
X
Набухание

ISO 17190-5, [20]
Moskala and Jones [66] Поглощение воды
РСВ
X
X
Поглощение растворителя
РСР
X
X
Изменение формы
Анализ изображения
X
X
Поверхностная трещина
ОМ
X
X
СЭМ
X
X
ЭМП
X
X
Набор массы
Микровесы
X
X

8. Отчет о полученных данных

Отчеты по измерениям должны точно формулировать цель проведения оценки свойств материалов и при необходимости должны содержать: a) детальное описание материалов и готовых к применению медицинских изделий; b) методы, используемые для определения свойств материалов; c) полученные количественные данные.
В тех областях, в которых стандартов не существует, полученные качественные и количественные данные будут собираться и документироваться для информационных целей.

Приложение А
(справочное)

ПРИНЦИПЫ ОЦЕНКИ ЭКВИВАЛЕНТНОСТИ МАТЕРИАЛА

В 6.3 данные по свойствам материала используют для оценки риска при принятии решения об эквивалентности предложенного материала тому материалу, который уже используется в клинической практике или в готовом к применению медицинском изделии в той же клинической области. Ключевым принципом при выносе данного суждения является тот факт, что свойства предложенного материала или медицинского изделия, касающиеся биологической безопасности и клинического применения, эквивалентны аналогичным свойствам материала или медицинского изделия, который уже используется в клинической практике. Следующий список содержит примеры того, как такая эквивалентность может быть установлена, и является руководством к проведению таких оценок, описанных в разделах 5 и 6: a) предложенный материал или готовое к применению медицинское изделие удовлетворяет по длительности контакта и инвазивности существующему стандарту при его использовании по данному назначению; b) предложенный материал или готовое к применению изделие уже используется в более инвазивных применениях, чем то, которое рассматривается; c) предложенный материал или готовое к применению изделие обладает свойствами, очень близкими к свойствам соответствующего материала или готового к применению изделия, которые уже используются в клинической практике.

Приложение В
(справочное)

НАНОЧАСТИЦЫ. СПЕЦИАЛЬНОЕ ПОЯСНЕНИЕ ПРИНЦИПОВ ОЦЕНКИ ЭКВИВАЛЕНТНОСТИ МАТЕРИАЛА И БИОЛОГИЧЕСКИХ СВОЙСТВ

В случае, если материал состоит из наночастиц (НЧ меньше или равные 100 нм в диаметре), то нельзя считать, что его физико-химические и биологические свойства эквивалентны соответствующим свойствам материала, состоящего из частиц большего размера, например в микронном диапазоне или еще больших размеров. НЧ, производимые в коммерческом масштабе, изготовлены, например из переходных металлов, кремния, углерода (односторонние углеродные нанотрубки, фуллерены) и окислов металлов (оксид цинка, диоксид титана). НЧ должны оцениваться в каждом конкретном случае с учетом направления и длительности применения, а также взаимодействия с жидкостями, клетками и тканями. Известно, что НЧ имеют тенденцию к агрегации. Согласно немногочисленным исследованиям токсичности наночастиц, находящихся в производстве, они имеют уникальные физико-химические свойства и проявляют легочную токсичность при высоких дозах, которая, по-видимому, связана с большим отношением поверхности к массе (Donaldson et al., [51]; Dreher, [52] Everitt and Bermudez, [54]; Lam et al., [64]; Warheit et ai., [78]). Легочное воспаление, вызванное углеродными НЧ, растет прямо пропорционально общей поверхности внесенных частиц, причем дополнительное осложнение может быть вызвано присутствием ионов переходных металлов на поверхности НЧ (Brown et al., [47]; Wilson et al., [83]). Отличие в восприимчивости легочной токсичности к вдыхаемым НЧ диоксида титана большего размера наблюдалось даже для грызунов. Наибольшей восприимчивостью обладали крысы, промежуточной — мыши, а хомяки были совсем нечувствительны (Everitt and Bermudez, [54]). НЧ могут перераспределяться по отношению к месту их внесения, например, после вдыхания НЧ, они, как было показано, двигаются по носовому нерву в мозг и из легких попадают в кровь (Kreuter et al., [61]; Kreyling et al., [62]; Nemmar et al., [67]; Oberdorster et al., [70]). Внесение в легкие НЧ полистирола приводило к коагуляции крови у хомяков, причем образование сгустков возрастало при аминировании поверхности НЧ, т.е. делало их более реакционноспособными. (Nemmar et al., [68]). НЧ материалов, наоборот характеризуемых низкой токсичностью и низкой растворимостью, могут генерировать свободные радикалы на своей поверхности, что вызывает эффект появления сигнального кальция, что. в свою очередь, может приводить к воспалению (Stone et ai., [76]). При контакте с НЧ дозу следует оценивать не по общей массе НЧ на кг массы тела, а по общей площади поверхности НЧ и массе НЧ на кг массы тела.

Приложение ДА
(справочное)

СВЕДЕНИЯ
О СООТВЕТСТВИИ МЕЖГОСУДАРСТВЕННЫХ СТАНДАРТОВ ССЫЛОЧНЫМ МЕЖДУНАРОДНЫМ СТАНДАРТАМ

Таблица ДА.1

Обозначение и наименование международного стандарта Степень соответствия
Обозначение и наименование межгосударственного стандарта ISO 10993-1:2003 Оценка биологического действия медицинских изделий. Часть 1. Оценка и исследования IDT
ГОСТ ISO 10993-1-2011 Изделия медицинские. Оценка биологического действия медицинских изделий. Часть 1. Оценка и исследования ISO 10993-18:2005 Оценка биологического действия медицинских изделий. Часть 18. Исследование химических свойств материалов IDT
ГОСТ ISO 10993-18-2011 Изделия медицинские. Оценка биологического действия медицинских изделий. Часть 18. Исследование химических свойств материалов Примечание. В настоящем стандарте использовано следующее условное обозначение степени соответствия стандарта: — IDT — идентичные стандарты.

БИБЛИОГРАФИЯ

[1] ISO 3274:1996 Geometrical Product Specifications (GPS) — Surface texture: Profile method — Nominal characteristics of contact (stylus) instruments (Геометрические характеристики изделий (GPS). Структура поверхности. Профильный метод. Номинальные характеристики контактных (щуповых) приборов) [2] ISO 4287:1997 Geometrical Product Specifications (GPS) — Surface texture: Profile method — Terms, definitions and surface texture parameters (Геометрические характеристики изделий (GPS). Структура поверхности. Профильный метод. Термины. Определения и параметры структуры) [3] ISO 4288:1996 Geometrical Product Specifications (GPS) — Surface texture: Profile method — Rules and procedures for the assessment of surface texture (Геометрические характеристики изделий (GPS). Структура поверхности. Профильный метод. Определение и параметры структуры) [4] ISO 5436-1:2000 Geometrical Product Specifications (GPS) — Surface texture: Profile method; Measurement standards — Part 1: Material measures (Геометрические характеристики изделий. Текстура поверхности: профильный метод; эталоны. Часть 1. Вещественные меры) [5] ISO 5436-2:2001 Geometrical Product Specifications (GPS) — Surface texture: Profile method; Measurement standards — Part 2: Software measurement standards (Геометрические характеристики изделий. Текстура поверхности: профильный метод; эталоны. Часть 2. Эталоны программного обеспечения) [6] ISO 5832-1:1997 Implants for surgery — Metallic materials — Part 1: Wrought stainless steel (Имплантаты для хирургии. Металлические материалы. Часть 1. Деформируемая нержавеющая сталь) [7] ISO 10993-9:1999 Biological evaluation of medical devices — Part 9: Framework for identification and quantification of potential degradation products (Оценка биологического действия медицинских изделий. Часть 9. Основные принципы идентификации и количественного определения потенциальных продуктов деградации) [8] ISO 10993-13:1998 Biological evaluation of medical devices — Part 13: Identification and quantification of degradation products from polymeric medical devices (Оценка биологического действия медицинских изделий. Часть 13. Идентификация и количественное определение продуктов деградации полимерных медицинских изделий) [9] ISO 10993-14:2001 Biological evaluation of medical devices — Part 14: Identification and (Оценка биологического действия медицинских изделий. Часть 14. Идентификация и количественное определение продуктов деградации изделий из керамики) [10] ISO 10993-15:2000 Biological evaluation of medical devices — Part 15: Identification and quantification of degradation products from metals and alloys (Оценка биологического действия медицинских изделий. Часть 15. Идентификация и количественное определение продуктов деградации изделий из металлов и сплавов) [11] ISO 11562:1996 Geometrical Product Specifications (GPS) — Surface texture: Profile method — Metrological characteristics of phase correct filters (Геометрические характеристики изделий (GPS). Структура поверхности. Профильный метод. Метрологические характеристики фильтров с коррекцией фазы) [12] ISO 12179:2000 Geometrical Product Specifications (GPS) — Surface texture: Profil method — Calibration of contact (stylus) instruments (Геометрические характеристики изделий (GPS). Текстура поверхности: профильный метод. Калибровка контактных (щуповых) приборов) [13] ISO 13319:2000 Determination of particle size distributions — Electrical sensing zone method (Определение гранулометрического состава. Метод с использованием электрочувствительной зоны) [14] ISO 13320-1:1999 Particle size analysis — Laser diffraction methods — Part 1: General principles (Гранулометрический анализ. Методы лазерной дифракции. Часть 1. Общие принципы) [15] ISO 13565-1:1996 Geometrical Product Specifications (GPS) — Surface texture: Profile method; Surface having stratified functional properties — Part 1: Filtering and general measurement conditions (Геометрические характеристики изделий (GPS). Структура поверхности: профильный метод. Поверхности с послойным распределением функциональных свойств. Часть 1. Фильтрация и общие условия измерений) [16] ISO 13565-2:1996 Geometrical Product Specifications (GPS) — Surface texture: Profile method; Surfaces having stratified functional properties — Part 2: Height characterization using the linear material ratio curve (Геометрические характеристики изделий (GPS). Структура поверхности: профильный метод. Поверхности с послойным распределением функциональных свойств. Часть 2. Характеристика слоев методом выделения линейного участка на кривой процентного содержания материала) [17] ISO 13565-3:1998 Geometrical Product Specifications (GPS) — Surface texture: Profile method; Surfaces having stratified functional properties — Part 3: Height characterization using the material probability curve (Геометрические характеристики изделий (GPS). Структура поверхности: профильный метод. Поверхности с послойным распределением функциональных свойств. Часть 3. Характеристики высоты с применением кривой распределения материала) [18] ISO/TS 13762:2001 Particle size analysis — Small angle X-ray scattering method (Гранулометрический анализ. Метод малоуглового рассеяния рентгеновских лучей) [19] ISO 14971:2000 Medical devices — Application of risk management to medical devices (Устройства медицинские. Применение управления рисками к медицинским устройствам) [20] ISO 17190-5:2001 Urine-absorbing aids for incontinence — Test methods for characterizing polymer-based absorbent materials — Part 5: Gravimetric determination of free swell capacity in saline solution (Средства мочепоглощения при недержании. Методы испытания для определения характеристик абсорбционных материалов на полимерной основе. Часть 5. Гравиметрическое определение способности к свободному набуханию в солевом растворе) [21] ISO 17853:2003 Wear of implant materials — Polymer and metal wear particles — Isolation, characterization and quantification (Износ имплантационных материалов. Полимерные и металлические частицы продуктов износа. Выделение, определение характеристик и количественное представление) [22] ISO 18754:2003 Fine ceramics (advanced ceramics, advanced technical ceramics) — Determination of density and apparent porosity (Керамика тонкая (высококачественная керамика, высококачественная техническая керамика). Определение плотности и кажущейся пористости) [23] ISO 18757:2003 Fine ceramics (advanced ceramics, advanced technical ceramics) — Determination of specific surface area of ceramic powders by gas adsorption using the BET method (Керамика тонкая (высококачественная керамика, высококачественная техническая керамика). Определение удельной поверхности керамических порошков по адсорбции газа методом ВЕТ) [24] EN 455-3:1999 Medical gloves for single use — Part 3: Requirements and testing for biological evaluation [25] EN 623-4:2004 Advanced technical ceramics — Monolithic ceramics — General and textural properties — Part 4: Determination of surface roughness [26] EN 725-5 Advanced technical ceramics — Methods of test for ceramic powders — Part 5: Determination of the particle size distribution [27] EN 828:1997 Adhesives — Wettability — Determination by measurement of contact angle and critical surface tension of solid surface [28] ISO 22442-1 Medical devices utilizing animal tissues and their derivatives — Part 1: Application of risk management (Медицинские изделия, использующие ткани и их производные животного происхождения. Часть 1. Менеджмент рисков) [29] ISO 22442-2 Medical devices utilizing animal tissues and their derivatives — Part 2: Controls on sourcing, collection and handling (Медицинские изделия, использующие ткани и их производные животного происхождения. Часть 2. Средства управления выдачей подрядных работ, сбора и обработки) [30] ISO 22442-3 Medical devices utilizing animal tissues and their derivatives — Part 3: Validation of the elimination and/or inactivation of viruses and transmissible spongiform encephalopathy (TSE) agents (Медицинские изделия, использующие ткани и их производные животного происхождения. Часть 3. Валидация уничтожения и/или инактивации вирусов и агентов переносной грибковой энцефалопатии) [31] ASTM D968-05 Standard Test Methods for Abrasion Resistance of Organic Coatings by Falling Abrasive [32] ASTM D1044-05 Standard Test Method for Resistance of Transparent Plastics to Surface Abrasion [33] ASTM D1894-01 Standard Test Method for Static and Kinetic Coefficients of Friction of Plastic Film and Sheeting [34] ASTM D4060-01 Standard Test Method for Abrasion Resistance of Organic Coatings by the Taber Abraser [35] ASTM F665-98 Standard Classification for Vinyl Chloride Plastics Used in Biomedical Application [36] ASTM F732-00 Standard Test Method for Wear Testing of Polymeric Materials for Use in Total Joint Prostheses [37] ASTM F735-94 Standard Test Method for Abrasion Resistance of Transparent Plastics and Coatings Using the Oscillating Sand Method [38] ASTM F754-00 Standard Specification for Implantable Polytetrafluoroethylene (PTFE) Polymer Fabricated in Sheet, Tube, and Rod Shapes [39] ASTM F1854-01 Standard Test Method for Stereological Evaluation of Porous Coatings on Medical Implants [40] ASTM F1877-05 Standard Practice for Characterization of Particles [41] ASTM F1978-00 Standard Test Method for Measuring Abrasion Resistance of Metallic Thermal Spray Coatings by Using the TaberTM Abraser [42] ASTM F2081-01 Standard Guide for Characterization and Presentation of the Dimensional Attributes of Vascular Stents [43] ASTM F2150-02e1 Standard Guide for Characterization and Testing of Biomaterial Scaffolds Used in Tissue-Engineered Medical Products [44] ASTM F2183-02 Standard Test Method for Small Punch Testing of Ultra-High Molecular Weight Polyethylene Used in Surgical Implants [45] ASTM G174-04 Standard Test Method for Measuring Abrasion Resistance of Materials by Abrasive Loop Contact [46] ALAERTS, J.A. et al. Surface characterization of poly(methyl methacrylate) microgrooved for contact guidance of mammalian cells, Biomaterials, 22. 2001. pp. 1635-1642 [47] BROWN, D.M. et al. Increased inflammation and intracellular calcium caused by ultrafine carbon black is independent of transition metals or other soluble components, Occupational and Environmental Medicine. 57.2000, pp. 685-691 [48] COLLIER, Т.О. et al. Protein adsorption on chemically modified surfaces, Biomedical Science Instrumentation, 33.1997, pp. 178-183 [49] DEWEZ, J.L. et al. Adhesion of mammalian cells to polymer surfaces: from physical chemistry of surfaces to selective adhesion on defined patterns, Biomaterials, 19, 1998, pp. 1441-1415 [50] DEXTER, S.J. et al. A comparison of the adhesion of mammalian cells and Staphylococcus epidermidis on fibronectin-modified polymer surfaces, Journal of Biomedical Material Research, 56, 2001, pp. 222-227 [51] DONALDSON, K. et al. Editorial: A new frontier in particle toxicology relevant to both the and general environment and to consumer safety, Occupational and Environmental Medicine, 61, 2004, pp. 727-728 [52] DREHER, K.L. Toxicological Highlight — Health and environmental impact of nanotechnology; Toxicological assessment of manufactured nanoparticles, Toxicological Science, 77, 2003, pp. 3-5 [53] EBARA, Y. and OKAHATA, Y. In Situ Surface-detection Technique by using a Quartz-Crystal Microbalance. Interaction Behaviours of Proteins onto a Phospholipid Monolayer at the Air-Water Interface, Langmuir, 9, 1993, p. 574 [54] EVERITT, J. and BERMUDEZ, E. Comparison of interspecies lung responses to ultrafine (nano) titanium dioxide particles, Society of Toxicology 2004 itinerary planner, Baltimore, MD, Abstr. No. 1854, 2004 [55] HASEGAWA, H. and HASHIMOTO, T. Morphology of block polymers near a free surface, Macromolecules, 18, 1985, p. 589 [56] IKADA, Y. Surface modification of polymers for medical applications, Biomaterials, 15, 1994, pp. 725-736 [57] JENNEY, C.R. and ANDERSON, J.M. Adsorbed serum proteins responsible for surface dependent human macrophage behaviour, Journal of Biomedical Material Research. 49. 2000. pp. 435-447 [58] KAJIYAMA, T. et al. Surface morphology and frictional property of polyethylene single crystals studied by scanning force microscopy, Macromolecules, 28, 1995, p. 4768 [59] KAJIYAMA, T. et al. Surface molecular motion of the monodisperse polystyrene films, Macromolecules, 30, 1997, p. 280 [60] KISHIDA, A. et al. Interactions of poly(ethylene glycol) — grafted cellulose membranes with proteins and platelets, Biomaterials, 13, 1992, pp. 113-118 [61] KREUTER, J. et al. Apolipoprotein-mediated transport of nanoparticle-bound drugs across the blood-brain barrier, Journal of Drug Targeting, 10, 2002, pp. 317-325 [62] KREYLING, W. et al. Dosimetry and toxicology of ultrafine particles, Journal of Aerosol Medicine, 2004, pp. 144-152 [63] KUMAKI, J. et al. Visualization of Single-Chain Conformations of a Synthetic Polymer with Atomic Force Microscopy, Journal of the American Chemical Society, 118, 1996, p. 3321 [64] LAM, C.-W. et al. Pulmonary toxicity of single-wall carbon nanotubes in mice 7 and 90 days after intratracheal instillation, Toxicological Science, 77, 2003, pp. 126-134 [65] MACDONALD, D.E. et al. Thermal and chemical modification of titanium-aluminium-vanadium implant materials: effects on surface properties, glycoprotein adsorption, and MG63 cell attachment, Biomaterials, 25, 2004, pp. 3135-3146 [66] MOSKALA, E.J. and JONES, M. Evaluating environmental stress cracking of medical plastics, Medical Plastics and Biomaterials Magazine, May 1998 [67] NEMMAR, A. et al. Passage of inhaled particles into the blood circulation in humans, Circulation, 105, 2002, pp. 411-414 [68] NEMMAR, A. et al. Ultrafine particles after experimental thrombosis in an in vivo hamster model, American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine, 166, 2000, pp. 998-1004 [69] NIIKURA, K. et al. Quantitative Detection of Protein Binding onto DNA Strands by using a Quartz-Crystal Microbalance, Chemistry Letters, 1996, p. 863 [70] OBERDORSTER, G. et al. Translocation of inhaled ultrafine particles to the brain, Inhalation Toxicology, 16, 2004, pp. 437-445 [71] QUIRK, R. A. et al. Cell-type-specific adhesion onto polymer surfaces from mixed cell populations, Biotechnology and Bioengineering, 81, 2003, pp. 625-628 [72] SENSHU, K. et al. Surface Characterization of 2-Hydroxyethyl Methacrylate/Styrene Block Copolymers by Transmission Electron Microscopic Observation and Contact Angle Measurement, Langmuir, 11, 1995, pp. 2293-2300 [73] SENSHU, К. et al. Novel Functional Polymers: Poly(dimethylsiloxane)-Polyamide Multiblock Copolymer 8. Surface Studies of Aramid-Silicone Resin by means of XPS, static SIMS, and ТЕМ, Macromolecules, 30, 1997, pp. 4421-4428 [74] SENSHU, K. et al. Time-Resolved Surface Rearrangement of Poly(2-Hydroxyethyl Methacrylate-block-lsoprene) Diblock Copolymer in Response to Environmental Changes, Langmuir, 15, 1999, pp. 1754-1762 [75] STONE, V. et al. Ultrafine particle-mediated activation of macrophages: intracellular calcium signaling and oxidative stress, Inhalation Toxicology, 12 Supplement 3, 2001, pp. 345-351 [76] TAMADA, Y., KULIK, E.A. and IKADA, Y. Simple method for platelet counting, Biomaterials, 16, 1995, pp. 259-261 [77] WAGNER, V.E, KOBERSTEIN, J.T. and BRIERS, J.D. Protein and bacterial fouling characteristics of peptide and antibody decorated surfaces of PEG- poly(acrylic acid) co-polymers, Biomaterials, 25, 2004, pp. 2247-2263 [78] WARHEIT, D. et al. Comparative pulmonary toxicity assessment of single-wall carbon nanotubes in rats, Toxicological Science, 77, 2003, pp. 117-125 [79] WEBER, N. et al. Small changes in the polymer structure influence the absorption behaviour of fibrinogen on polymer surfaces: validation of a new rapid screening technique, Journal of Biomedical Material Research, 68, 2004, pp. 496-503 [80] WILSON, M.R. et al. Interactions between ultrafine particles and transition metals In vivo and in vitro, Toxicology and Applied Pharmacology, 184, 2002, pp. 172-179

---

В соответствии с Приказом Росстандарта от 13.12.2011 N 1302-ст данный документ введен в действие с 1 января 2013 года. Текст документа

МЕЖГОСУДАРСТВЕННЫЙ СОВЕТ ПО СТАНДАРТИЗАЦИИ, МЕТРОЛОГИИ И СЕРТИФИКАЦИИ

INTERSTATE COUNCIL FOR STANDARDIZATION, METROLOGY AND CERTIFICATION

МЕЖГОСУДАРСТВЕННЫЙ СТАНДАРТ

ГОСТ ISO 10993-15-2011

ИЗДЕЛИЯ МЕДИЦИНСКИЕ

ОЦЕНКА БИОЛОГИЧЕСКОГО ДЕЙСТВИЯ МЕДИЦИНСКИХ ИЗДЕЛИЙ

ЧАСТЬ 15
ИДЕНТИФИКАЦИЯ И КОЛИЧЕСТВЕННОЕ ОПРЕДЕЛЕНИЕ ПРОДУКТОВ ДЕГРАДАЦИИ ИЗДЕЛИЙ ИЗ МЕТАЛЛОВ И СПЛАВОВ

Medical devices. Biological evaluation of medical devices. Part 15. Identification and quantification of degradation products from metals and alloys

(ISO 10993-15:2000, IDT)

Дата введения — 2013-01-01

Предисловие

Цели, основные принципы и порядок проведения работ по межгосударственной стандартизации установлены ГОСТ 1.0-92 «Межгосударственная система стандартизации. Основные положения» и ГОСТ 1.2-2009 «Межгосударственная система стандартизации. Стандарты межгосударственные, правила и рекомендации по межгосударственной стандартизации. Правила разработки, принятия, применения, обновления и отмены».

Сведения о стандарте

1. ПОДГОТОВЛЕН Федеральным государственным унитарным предприятием «Всероссийский научно-исследовательский институт стандартизации и сертификации в машиностроении» (ВНИИНМАШ).
2. ВНЕСЕН Федеральным агентством по техническому регулированию и метрологии (Росстандарт).
3. ПРИНЯТ Межгосударственным советом по стандартизации, метрологии и сертификации (протокол N 40-2011 от 29 ноября 2011 г.). За принятие стандарта проголосовали:

Краткое наименование страны по МК
(ИСО 3166) 004-97
Код страны по МК
(ИСО 3166) 004-97
Сокращенное наименование национального органа по стандартизации Беларусь
BY
Госстандарт Республики Беларусь
Казахстан
KZ
Госстандарт Республики Казахстан
Кыргызстан
KG
Кыргызстандарт
Российская Федерация
RU
Росстандарт
Таджикистан
TJ
Таджикстандарт
Узбекистан
UZ
Узстандарт

4. Приказом Федерального агентства по техническому регулированию и метрологии от 13 декабря 2011 г. N 1302-ст межгосударственный стандарт ГОСТ ISO 10993-15-2011 введен в действие в качестве национального стандарта Российской Федерации с 1 января 2013 г. 5. Настоящий стандарт идентичен международному стандарту ISO 10993-15:2000 Biological evaluation of medical devices — Part 15: Identification and quantification of degradation products from metals and alloys (Оценка биологического действия медицинских изделий. Часть 15. Идентификация и количественное определение продуктов деградации изделий из металлов и сплавов). Степень соответствия — идентичная (IDT). Стандарт подготовлен на основе применения ГОСТ Р ИСО 10993-15-2009. Сведения о соответствии межгосударственных стандартов ссылочным международным стандартам приведены в дополнительном приложении ДА. 6. ВВЕДЕН ВПЕРВЫЕ.

Информация о введении в действие (прекращении действия) настоящего стандарта публикуется в указателе «Национальные стандарты». Информация об изменениях к настоящему стандарту публикуется в указателе «Национальные стандарты», а текст изменений — в информационных указателях «Национальные стандарты». В случае пересмотра или отмены настоящего стандарта соответствующая информация будет опубликована в информационном указателе «Национальные стандарты».

Введение

Соблюдение положений стандартов серии ISO 10993 «Оценка биологического действия медицинских изделий» позволит обеспечить системный подход к исследованию биологического действия медицинских изделий. Целью этих стандартов не является безусловное закрепление единообразных методов исследований и испытаний за группами однородных медицинских изделий в соответствии с принятой классификацией их по виду и длительности контакта с организмом человека. Поэтому планирование и проведение исследований и испытаний должны осуществлять специалисты, имеющие соответствующую подготовку и опыт в области санитарно-химической, токсикологической и биологической оценок медицинских изделий. Стандарты серии ISO 10993 являются руководящими документами для прогнозирования и исследования биологического действия медицинских изделий на стадии выбора материалов, предназначенных для их изготовления, а также для исследований готовых изделий. В серию ISO 10993 входят следующие части под общим названием «Оценка биологического действия медицинских изделий»: Часть 1 — Оценка и исследования;
Часть 2 — Требования к обращению с животными; Часть 3 — Исследования генотоксичности, канцерогенности и токсического действия на репродуктивную функцию; Часть 4 — Исследование изделий, взаимодействующих с кровью; Часть 5 — Исследование на цитотоксичность: методы in vitro: Часть 6 — Исследование местного действия после имплантации; Часть 7 — Остаточное содержание этиленоксида после стерилизации; Часть 9 — Основные принципы идентификации и количественного определения потенциальных продуктов деградации; Часть 10 — Исследования раздражающего и сенсибилизирующего действия; Часть 11 — Исследование общетоксического действия; Часть 12 — Приготовление проб и стандартные образцы; Часть 13 — Идентификация и количественное определение продуктов деградации полимерных медицинских изделий; Часть 14 — Идентификация и количественное определение продуктов деградации изделий из керамики; Часть 15 — Идентификация и количественное определение продуктов деградации изделий из металлов и сплавов; Часть 16 — Моделирование и исследование токсикокинетики продуктов деградации и вымывания; Часть 17 — Установление пороговых значений для вымываемых веществ; Часть 18 — Исследование химических свойств материалов; Часть 19 — Исследование физико-химических, морфологических и топографических свойств материалов; Часть 20 — Принципы и методы исследования иммунотоксического действия медицинских изделий. Объектом стандарта являются методы идентификации и количественного определения продуктов деградации металлов и сплавов, которая возникает в результате электрохимического разложения при взаимодействии медицинского изделия при контакте с биологическими средами организма. В таких биологических средах разные продукты разложения могут взаимодействовать с биологической системой различными путями. Поэтому идентификация и количественная оценка этих продуктов разложения являются важным шагом для оценки биологического действия медицинских изделий. Данные, получаемые в результате идентификации и количественного определения химического состава продуктов деградации, служат основой для оценки риска и, при необходимости, биологической безопасности медицинских изделий из металлов и сплавов в соответствии с ISO 10993-1. Допускается применение других методов, обеспечивающих идентификацию и количественное определение продуктов деградации металлов и сплавов в соответствии с требованиями международных стандартов.

1. Область применения

Настоящий стандарт содержит основные требования к системе методов исследования для количественного анализа продуктов деградации медицинских изделий из металлов и сплавов или соответствующих образцов материалов, готовых для клинического применения. Настоящий стандарт распространяется только на исследования продуктов деградации, образующихся в результате химических изменений состава медицинских изделий, при использовании методов ускоренной деградации в условиях in vitro. Следует подчеркнуть, что результаты исследований ускоренных испытаний могут не отражать поведения изделия или материалов в организме человека. Для полного описания продуктов деградации необходимо привлекать существующие методики химического анализа. Настоящий стандарт не распространяется на продукты деградации, образующиеся в результате механических нагрузок. Примечание. Для описания процессов механической деградации, таких как износостойкость, необходимо при наличии привлекать стандарты для конкретного вида продукции, в которых количественный анализ продуктов деградации проводится с помощью специальных методик.

Из-за широкого спектра металлических материалов, применяемых для изготовления медицинских изделий, не существует специального аналитического оборудования для количественного анализа продуктов деградации. Идентификация следовых количеств элементов (менее ), содержащихся в конкретных металлах и сплавах, не является задачей настоящего стандарта. В стандарте не существует специальных требований к уровню продуктов деградации. Настоящий стандарт не предназначен для исследования биологической активности продуктов деградации, которые изложены в соответствующих разделах ISO 10993-1 и ISO 10993-17.

2. Нормативные ссылки

В настоящем стандарте использованы ссылки на нормативные документы, содержащие положения, которые являются составной частью положений настоящего стандарта. В приведенные нормативные документы нельзя вносить любые исправления и дополнения. Однако допускается возможность использовать последние издания нормативной документации, приведенной ниже. При ссылках на новые положения последних изданий нормативных документов эта нормативная документация должна прилагаться. Члены ISO и IEC должны постоянно следить за сохранением юридической силы международных стандартов. ISO 3585 Borosilicate glass 3.3 — Properties (Стекло боросиликатное 3.3. Свойства). ISO 3696 Water for analytical laboratory use — Specification and test methods (Вода для лабораторных анализов. Характеристика и методы тестирования). ISO 8044 Corrosion of metals and alloys — Basic terms and definitions (Коррозия металлов и сплавов. Термины и определения). ISO 10993-1 Biological evaluation of medical devices — Part 1: Evaluation and testing (Оценка биологического действия медицинских изделий. Часть 1. Оценка и исследования). ISO 10993-9 Biological evaluation of medical devices — Part 9: Framework for identification and quantification of potential degradation products (Оценка биологического действия медицинских изделий. Часть 9. Основные принципы идентификации и количественного определения потенциальных продуктов деградации). ISO 10993-12 Biological evaluation of medical devices — Part 12: Sample preparation and reference materials (Оценка биологического действия медицинских изделий. Часть 12. Приготовление проб и стандартные образцы). ISO 10993-13 Biological evaluation of medical devices — Part 13: Identification and quantification of degradation products from polymeric medical devices (Оценка биологического действия медицинских изделий. Часть 13. Идентификация и количественное определение продуктов деградации полимерных медицинских изделий). ISO 10993-14 Biological evaluation of medical devices — Part 14: Identification and quantification of degradation products from ceramics (Оценка биологического действия медицинских изделий. Часть 14. Идентификация и количественное определение продуктов деградации изделий из керамики). ISO 10993-16 Biological evaluation of medical devices — Part 16: Toxicokinetic study design for degradation products and leachables (Оценка биологического действия медицинских изделий. Часть 16. Моделирование и исследование токсикокинетики продуктов деградации и вымывания).

3. Термины и определения

В настоящем стандарте применены термины по ISO 10993-1, ISO 10993-9, ISO 10993-12, ISO 8044, а также следующие термины с соответствующими определениями: 3.1. Сплав: Материал, состоящий из металлического элемента с одной или более добавками других металлических и (или) неметаллических элементов. 3.2. Продукты деградации: Продукты, которые получаются при электрохимическом распаде или деградации материала. 3.3. Пограничный потенциал пассивной области Еа: Потенциал начала тока коррозии (см. рисунок 1). 3.4. Электролит: Раствор, содержащий ионы, способные проводить электрический ток. 3.5. Потенциал пробоя Ер: Критический потенциал, выше которого происходит транспассивная коррозия. 3.6. Равновесный потенциал: Электродный потенциал, при котором соответствующие электродные реакции термодинамически равновесны. 3.7. Потенциал разомкнутой цепи: Потенциал электрода, измеренный по отношению к электроду сравнения или другому электроду при отсутствии тока между ними (см. рис. 1).

4. Методы исследования деградации

4.1. Общие положения.
Для идентификации и количественной оценки продуктов деградации металлов и сплавов, входящих в состав медицинских изделий, используют сочетание двух подходов к исследованию деградации металлов и сплавов. Первый подход заключается в использовании двух электрохимических методов исследования: потенциодинамического и потенциостатического. Второй способ представляет собой иммерсионный метод испытаний. Выбор метода испытаний определяется функциональным назначением медицинского изделия. Потенциодинамический метод привлекают для изучения общего электрохимического поведения исследуемого материала и для нахождения определенных специфических точек (Ер и Еа) на кривой потенциал/плотность тока. Потенциостатический метод применяют для активного разложения исследуемого материала при определенном потенциале для получения продуктов электрохимического разрушения с целью дальнейшего анализа. Иммерсионный метод применяют для химического разрушения исследуемого материала с целью получения продуктов деградации для дальнейшего анализа. 4.2. Необходимые условия.
Скорости реакций электрохимической деградации материала чувствительны к небольшим изменениям условий испытаний, к приборам измерений, состоянию образца и способам его изготовления. Поэтому исследования электрохимической деградации (разрушения) образцов должен проводить квалифицированный персонал в специально оборудованных лабораториях. Техническое обслуживание и калибровку аппаратуры необходимо осуществлять в соответствии с эксплуатационной документацией, утвержденной в установленном порядке.

5. Реагенты и подготовка образцов

5.1. Описание образцов.
Состав материала(ов) должен быть внесен в протокол. 5.2. Раствор для испытаний (электролит). При выборе электролита следует принимать во внимание условия, при которых будет использоваться медицинское изделие. Все химические реагенты должны быть аналитической степени чистоты и растворены в воде аналитической степени чистоты класса 2 в соответствии с ISO 3696. Используют следующие электролиты:
— изотонический 0,9%-ный раствор хлорида натрия; — искусственную слюну;
— искусственную плазму.
Примечание. Составы искусственной слюны и плазмы приведены в приложении С.

При необходимости можно использовать другие электролиты, если они соответствуют предполагаемому применению медицинского изделия. В отчете об исследованиях выбор электролита должен быть обоснован. Если используют неизотонический 0,9%-ный раствор хлорида натрия, то в отчете указывают рН применяемого раствора. 5.3. Подготовка образцов.
5.3.1. Образцы для испытаний.
Чувствительность методов химической деградации зависит от состава материала, обработки материала и окончательной обработки поверхности. Отбор образца, его форма и подготовка поверхности имеют существенное значение. Образцы представляют в том виде, в котором они используются в готовом медицинском изделии. 5.3.2. Отбор образцов.
В соответствии с ISO 10993-12 для испытаний изделий на склонность к химической деградации готовят не менее двух образцов. Если обнаружены значительные отклонения в результатах исследований, выясняют причины отклонений и исследованию подвергают большее число образцов. Если металлический образец обладает анизотропными свойствами, обусловленными условиями производства, в исследования, связанные с изучением только свойств поверхности, должны быть включены образцы, разрезанные в продольном и поперечном направлениях. 5.3.3. Форма образцов.
Для испытаний используют однотипные образцы (прямоугольные или круглые стержни, пластины или образцы с одной свободной поверхностью), изготовленные способом, аналогичным изготовлению медицинского изделия. Образцы, представляющие собой часть конкретного медицинского устройства, могут быть любой формы и любого состояния, однако исследования должны проводиться в тщательно контролируемых условиях, которые фиксируют в протоколе. Площадь поверхности образца, контактирующая с электролитом, должна быть определена с точностью до 10% общей геометрической площади, для того чтобы обеспечить достоверное и воспроизводимое определение скорости деградации. 5.3.4. Качество поверхности.
Так как качество поверхности материала может влиять на его электрохимические свойства, качество поверхности исследуемого образца и готового медицинского изделия должно быть идентично. Соответствующие характеристики поверхности образца и изделия должны быть представлены в отчете об исследовании. Для сравнения результатов испытаний различных материалов качество поверхности образцов должно быть одинаковым.

6. Электрохимические методы испытаний

6.1. Оборудование.
6.1.1. Измерительные ячейки из боросиликатного стекла соответствующих размеров согласно ISO 3585, термостатированные, контроль температуры с точностью +/- 1 °С. 6.1.2. Потенциостат с диапазоном измерения потенциала в пределах +/- 2 В и значениями выходного тока от до А. 6.1.3. Вольтметр с высоким входным сопротивлением (более Ом), с точностью регистрации +/- 1 мВ в диапазоне +/- 2 В. 6.1.4. Амперметр диапазоном измерения тока от до А и относительной погрешностью в пределах +/- 1%. 6.1.5. Рабочий электрод (исследуемый образец). 6.1.6. Измерительный электрод, например платина (сетка, пластинка или проволока) или графитовый электрод площадью, не менее чем в 10 раз превышающей площадь рабочего электрода. 6.1.7. Электрод сравнения.
6.1.8. рН-метр с точностью измерения +/- 0,1. Функциональная схема электрохимической измерительной цепи представлена в приложении А. Схематический рисунок электролитической ячейки приведен на рисунке В.1 приложения В. 6.2. Подготовка образцов.
Образец (рабочий электрод) устанавливают в водонепроницаемый держатель электрода таким образом, чтобы только исследуемая поверхность контактировала с электролитом. Принимают меры предосторожности, для того чтобы между держателем электрода и образцом не было зазора, так как в этом случае возможна щелевая коррозия. Перед исследованием рабочий электрод очищают в этиловом спирте с помощью ультразвука в течение 10-15 мин, тщательно промывают водой класса 2 по ISO 3696 и сразу же помещают в измерительную ячейку. 6.3. Условия проведения измерений.
Ячейку заполняют раствором (электролитом). Так как скорость большинства электрохимических реакций зависит от температуры в диапазоне от 10 °С до 50 °С, то измерения рекомендуют проводить в термостатированной ячейке при температуре (37 +/- 1) °С. Уровень кислорода в электролите снижают путем барботирования раствора азотом или аргоном без примесей кислорода со скоростью в течение не менее 30 мин до начала измерений. Электролит перемешивают путем барботирования газом или механически для устранения градиента концентраций. При перемешивании пузырьками газа необходимо избегать их адгезии к исследуемой поверхности. При использовании магнитных мешалок необходимо учитывать возможное их взаимодействие с электрохимической ячейкой. Данный эффект должен быть учтен при валидации измерительного оборудования (см. 4.2). 6.4. Потенциодинамические измерения.
Потенциал разомкнутой цепи измеряют в течение не менее 2 ч после погружения рабочего электрода. Значение этого потенциала является начальной точкой для потенциодинамических измерений. Скорость развертки потенциала должна составлять . В тех исследованиях, где скорость изменения потенциала оказывает незначительное влияние, время измерения можно сократить, увеличивая скорость записи до . Кривую потенциал/плотность тока записывают до максимального потенциала 2000 мВ или максимальной плотности тока, равной (что наступит ранее), до достижения области транспассивирования (рисунок 1). Чтобы убедиться в воспроизводимости полученных результатов, проводят запись в обратном направлении, по крайней мере, до потенциала разомкнутой цепи. Затем вновь кривую потенциал/плотность тока записывают до значений 2000 мВ или . Если кривая не воспроизводится, то повторяют цикл от 5 до 10 раз. Если после 5-10 циклов не будет достигнуто воспроизведение кривой потенциал/плотность, необходимо исследовать возможные причины, такие как правильность проведения исследования, состояние электрода, особенности свойств материала и др. Также кривую потенциал/плотность тока представляют в логарифмических координатах (рисунок 2). Фиксируют потенциал пробоя Ер, определенный на кривой потенциал/плотность тока на последнем цикле (рисунок 1).

Примечание. Значение Ер определяют на продолжении линейной части кривой окисления при значении плотности тока, равном нулю.

Рисунок 1. Кривая зависимости плотности тока от потенциала, показывающая начало тока коррозии при Еа и потенциал пробоя Ер

6.5. Потенциостатические измерения.
Этот метод позволяет провести качественное и количественное определение растворенных в электролите продуктов деградации образца. Исследуют образец при постоянном потенциале и регистрируют кривую плотность тока/время.

Рисунок 2. Кривая зависимости логарифма плотности тока от потенциала, иллюстрирующая потенциал пробоя Ер в точке перегиба кривой

Значение потенциала пробоя, которое используют для определения продуктов деградации, равно значению потенциала пробоя плюс 50 мВ. В зависимости от изучаемого материала время поляризации составляет 1 или 5 ч. Продолжительность поляризации и объем используемого электролита вносят в отчет для последующих вычислений.

7. Иммерсионный метод

7.1. Оборудование.
7.1.1. Измерительные ячейки (камеры, контейнеры) из боросиликатного стекла соответствующих размеров согласно ISO 3585, термостатированные, контроль температуры с точностью +/- 1 °С. 7.1.2. рН-метр с точностью измерения +/- 0,1. 7.2. Подготовка образцов.
Исследуемый образец помещается в отдельную измерительную ячейку. Размер измерительной ячейки должен быть таким, чтобы объем электролита был не менее 1 мл на 1 кв. см поверхности образца и полностью покрывал его. Чтобы получать достоверные результаты, электролит приготавливают в асептических условиях. Площадь поверхности образца и объем электролита должны быть достаточны для проведения необходимых анализов (см. раздел 8). Обращают особое внимание на то, чтобы образец нигде не соприкасался со стеклянной поверхностью, за исключением минимальной линии или точки, необходимой для поддержки. При небольшом образце требуемое соотношение площадь поверхности/объем может не достигаться. В этом случае исследуемый образец составляют из двух или более частей, и эти части не должны касаться друг друга. 7.3. Проведение иммерсионного измерения. Измеряют рН электролита в измерительной ячейке с исследуемым образцом до начала испытаний. Затем измерительную ячейку плотно закрывают для предотвращения испарения растворителя и инкубируют при температуре (37 + 1) °С в течение (7,0 + 0,1) суток. После окончания инкубации образец вынимают и измеряют рН электролита.

8. Анализ полученных результатов

С использованием оптической микроскопии исследуют состояние поверхности образца при небольших увеличениях (более 50х) и записывают в отчете существенные изменения качества поверхности. При необходимости возможен более детальный анализ поверхности. После каждого эксперимента осуществляют качественный и количественный анализы электролита, используя подходящие по чувствительности методы (например, не менее при атомно-абсорбционном методе или масс-спектроскопии). Регистрируют только те количественные изменения состава электролита, которые выше минимального уровня определения. Если биологически опасные компоненты количественно не определяются, то используются другие аналитические методы. Дополнительно регистрируют все вещества, осажденные на измерительном электроде. Кроме того, составляющие, опасные для здоровья человека, регистрируют в отчете в установленном порядке.

9. Отчет об исследованиях

Отчет об исследованиях должен содержать: — полную идентификацию исследуемого образца, включая химический состав; — отношение площади поверхности рабочего электрода к объему электролита; — состав, объем и рН (с точностью +/- 0,1) электролита, тип электрода сравнения для электрохимических измерений; — температуру электролита;
— кривую(ые) плотности тока/потенциала, желательно в логарифмических координатах; — потенциал разомкнутой цепи;
— потенциал пробоя Ер и плотность тока при потенциале пробоя; — скорость развертки (изменения) потенциала; — кривую(ые) плотность тока/время и общее время измерений; — краткий анализ кривых (гистерезис, пики и т.д.); — описание каких-либо значительных изменений поверхности образца и (или) электролита; — результаты анализа продуктов деградации в электролите, включая скорость деградации, мкг/кв. см/ч для электрохимического теста или мкг/кв. см/7 сут. для иммерсионного теста; — метод химического анализа электролита; — тип электрода сравнения (значения потенциалов должны быть отнесены к нормальному водородному потенциалу); — фамилию, инициалы;
— дату проведения исследования;
— подпись исследователя.

Приложение А
(справочное)

ФУНКЦИОНАЛЬНАЯ СХЕМА ИЗМЕРИТЕЛЬНОЙ ЦЕПИ

Функциональная схема измерительной цепи приведена на рисунке А.1.

1 — потенциостат; 2 — амперметр; 3 — противоэлектрод; 4 — электрод сравнения; 5 — рабочий электрод; 6 — прибор для измерения потенциала.

Рисунок А.1. Функциональная схема измерительной цепи

Приложение В
(справочное)

СХЕМАТИЧЕСКИЙ РИСУНОК ЭЛЕКТРОЛИТИЧЕСКОЙ ЯЧЕЙКИ

1 — ячейка с постоянной температурой; 2 — электролит; 3 — выпускное отверстие для воды; 4 — впускное отверстие для газа (входное); 5 — термометр; 6 — противоэлектрод; 7- рабочий электрод; 8 — выпускное отверстие для газа; 9 — электролитический мостик; 10- электрод сравнения (насыщенный каломельный электрод); 11 — насыщенный раствор; 12 — капилляр; 13 — впускное отверстие для воды с постоянной температурой; 14 — стержень магнитной мешалки; 15 — магнитная мешалка.

Рисунок В.1. Схематический рисунок электролитической ячейки

Приложение С
(справочное)

СОСТАВЫ ИСКУССТВЕННОЙ СЛЮНЫ И ИСКУССТВЕННОЙ ПЛАЗМЫ КАК ЭЛЕКТРОЛИТОВ ДЛЯ ЭЛЕКТРОХИМИЧЕСКИХ ИСПЫТАНИЙ

С.1. Общие положения
Все химические реагенты должны быть аналитической степени чистоты, растворение должно проводиться в воде класса 2 по ISO 3696. Следует предпринять меры по предотвращению образования осадка. С.2. Искусственная слюна (см. [2])

0,260 г/л
NaCl
0,700 г/л
KSCN
0,330 г/л

0,200 г/л

1,500 г/л
KCl
1,200 г/л

С.3. Искусственная плазма (см. [2])

NaCI
6,800 г/л

0,200 г/л
KCl
0,400 г/л

0,100 г/л

2,200 г/л

0,126 г/л

0,026 г/л

Библиография

[1] ASTM G 5-94
Reference Test Method for Making Potentiostatic and Potentiodynamic Anodic Polarization Measurements [2] AFNOR NF 91-141G5-94
Biodegradability of dental metal alloys — Standardization of electrochemical test [3] ISO 10993-17
Biological evaluation of medical devices — Part 17: Establishment of allowable limits for leachable substances using health-based risk assessment Оценка биологического действия медицинских изделий. Часть 17. Установление пороговых значений для вымываемых веществ [4] ISO 10271
Dental metallic materials — Corrosion test methods Материалы металлические стоматологические. Методы испытания на коррозионную стойкость

Приложение ДА
(справочное)

СВЕДЕНИЯ О СООТВЕТСТВИИ МЕЖГОСУДАРСТВЕННЫХ СТАНДАРТОВ ССЫЛОЧНЫМ МЕЖДУНАРОДНЫМ СТАНДАРТАМ

Таблица ДА.1

Обозначение и наименование международного стандарта Степень соответствия
Обозначение и наименование межгосударственного стандарта ISO 3585:1998 Стекло боросиликатное 3.3. Свойства —
<>
ISO 3696:1987 Вода для лабораторного анализа. Технические требования и методы испытаний —
<>
ISO 8044:1986 Коррозия металлов и сплавов. Термины и определения —
<>
ISO 10993-1:2003 Оценка биологического действия медицинских изделий. Часть 1. Оценка и исследования IDT
ГОСТ ISO 10993-1-2011 Изделия медицинские. Оценка биологического действия медицинских изделий. Часть 1. Оценка и исследования ISO 10993-9:1999 Оценка биологического действия медицинских изделий. Часть 9. Основные принципы идентификации и количественного определения потенциальных продуктов деградации IDT
ГОСТ ISO 10993-9-2011 Изделия медицинские. Оценка биологического действия медицинских изделий. Часть 9 Основные принципы идентификации и количественного определения потенциальных продуктов деградации ISO 10993-12:2007 Оценка биологического действия медицинских изделий. Часть 12. Приготовление проб и стандартные образцы IDT
ГОСТ ISO 10993-12-2011 Изделия медицинские. Оценка биологического действия медицинских изделий. Часть 12. Приготовление проб и контрольные образцы ISO 10993-13:1998 Оценка биологического действия медицинских изделий. Часть 13. Идентификация и количественное определение продуктов деградации полимерных медицинских изделий IDT
ГОСТ ISO 10993-13-2011 Изделия медицинские. Оценка биологического действия медицинских изделий. Часть 13. Идентификация и количественное определение продуктов деградации полимерных медицинских изделий ISO 10993-14:2001 Оценка биологического действия медицинских изделий. Часть 14. Идентификация и количественное определение продуктов деградации изделий из керамики IDT
ГОСТ ISO 10993-14-2011 Изделия медицинские. Оценка биологического действия медицинских изделий. Часть 14. Идентификация и количественное определение продуктов деградации изделий из керамики ISO 10993-16:1997 Оценка биологического действия медицинских изделий. Часть 16. Моделирование и исследование токсикокинетики продуктов деградации и вымывания IDT
ГОСТ ISO 10993-16-2011 Изделия медицинские. Оценка биологического действия медицинских изделий. Часть 16. Моделирование и исследование токсикокинетики продуктов деградации и вымывания <> Соответствующий межгосударственный стандарт отсутствует. До его утверждения рекомендуется использовать перевод на русский язык данного международного стандарта. Перевод данного международного стандарта находится в Федеральном информационном фонде технических регламентов и стандартов. Примечание. В настоящем стандарте использовано следующее условное обозначение степени соответствия стандарта: — IDT — идентичные стандарты.

---

В соответствии с Приказом Росстандарта от 13.12.2011 N 1303-ст данный документ введен в действие с 1 января 2013 года. Текст документа

МЕЖГОСУДАРСТВЕННЫЙ СОВЕТ ПО СТАНДАРТИЗАЦИИ, МЕТРОЛОГИИ И СЕРТИФИКАЦИИ

INTERSTATE COUNCIL FOR STANDARDIZATION, METROLOGY AND CERTIFICATION

МЕЖГОСУДАРСТВЕННЫЙ СТАНДАРТ

ГОСТ ISO 10993-14-2011

ИЗДЕЛИЯ МЕДИЦИНСКИЕ

ОЦЕНКА БИОЛОГИЧЕСКОГО ДЕЙСТВИЯ МЕДИЦИНСКИХ ИЗДЕЛИЙ

ЧАСТЬ 14
ИДЕНТИФИКАЦИЯ И КОЛИЧЕСТВЕННОЕ ОПРЕДЕЛЕНИЕ ПРОДУКТОВ ДЕГРАДАЦИИ ИЗДЕЛИЙ ИЗ КЕРАМИКИ

Medical devices. Biological evaluation of medical devices. Part 14. Identification and quantification of degradation products from ceramics

(ISO 10993-14:2001, IDT)

Дата введения — 2013-01-01

Предисловие

Цели, основные принципы и порядок проведения работ по межгосударственной стандартизации установлены ГОСТ 1.0-92 «Межгосударственная система стандартизации. Основные положения» и ГОСТ 1.2-2009 «Межгосударственная система стандартизации. Стандарты межгосударственные, правила и рекомендации по межгосударственной стандартизации. Правила разработки, принятия, применения, обновления и отмены».

Сведения о стандарте

1. ПОДГОТОВЛЕН Федеральным государственным унитарным предприятием «Всероссийский научно-исследовательский институт стандартизации и сертификации в машиностроении» (ВНИИНМАШ).
2. ВНЕСЕН Федеральным агентством по техническому регулированию и метрологии (Росстандарт).
3. ПРИНЯТ Межгосударственным советом по стандартизации, метрологии и сертификации (протокол N 40-2011 от 29 ноября 2011 г.). За принятие стандарта проголосовали:

Краткое наименование страны по МК
(ИСО 3166) 004-97
Код страны по МК
(ИСО 3166) 004-97
Сокращенное наименование национального органа по стандартизации Беларусь
BY
Госстандарт Республики Беларусь
Казахстан
KZ
Госстандарт Республики Казахстан
Кыргызстан
KG
Кыргызстандарт
Российская Федерация
RU
Росстандарт
Таджикистан
TJ
Таджикстандарт
Узбекистан
UZ
Узстандарт

4. Приказом Федерального агентства по техническому регулированию и метрологии от 13 декабря 2011 г. N 1303-ст межгосударственный стандарт ГОСТ ISO 10993-14-2011 введен в действие в качестве национального стандарта Российской Федерации с 1 января 2013 г. 5. Настоящий стандарт идентичен международному стандарту ISO 10993-14:2001 Biological evaluation of medical devices — Part 14: Identification and quantification of degradation products from ceramics (Оценка биологического действия медицинских изделий. Часть 14. Идентификация и количественное определение продуктов деградации изделий из керамики). Степень соответствия — идентичная (IDT). Стандарт подготовлен на основе применения ГОСТ Р ИСО 10993-14-2009. Сведения о соответствии межгосударственных стандартов ссылочным международным стандартам приведены в дополнительном приложении ДА. 6. ВВЕДЕН ВПЕРВЫЕ.

Информация о введении в действие (прекращении действия) настоящего стандарта публикуется в указателе «Национальные стандарты». Информация об изменениях к настоящему стандарту публикуется в указателе «Национальные стандарты», а текст изменений — в информационных указателях «Национальные стандарты». В случае пересмотра или отмены настоящего стандарта соответствующая информация будет опубликована в информационном указателе «Национальные стандарты».

Введение

Соблюдение положений стандартов серии ISO 10993 «Оценка биологического действия медицинских изделий» позволит обеспечить системный подход к исследованию биологического действия медицинских изделий. Целью этих стандартов не является безусловное закрепление единообразных методов исследований и испытаний за группами однородных медицинских изделий в соответствии с принятой классификацией их по виду и длительности контакта с организмом человека. Поэтому планирование и проведение исследований и испытаний должны осуществлять специалисты, имеющие соответствующую подготовку и опыт в области санитарно-химической, токсикологической и биологической оценок медицинских изделий. Стандарты серии ISO 10993 являются руководящими документами для прогнозирования и исследования биологического действия медицинских изделий на стадии выбора материалов, предназначенных для их изготовления, а также для исследований готовых изделий. В серию ISO 10993 входят следующие части под общим названием «Изделия медицинские. Оценка биологического действия медицинских изделий»: Часть 1 — Оценка и исследования;
Часть 2 — Требования к обращению с животными; Часть 3 — Исследования генотоксичности, канцерогенности и токсического действия на репродуктивную функцию; Часть 4 — Исследование изделий, взаимодействующих с кровью; Часть 5 — Исследование на цитотоксичность: методы in vitro: Часть 6 — Исследование местного действия после имплантации; Часть 7 — Остаточное содержание этиленоксида после стерилизации; Часть 9 — Основные принципы идентификации и количественного определения потенциальных продуктов деградации; Часть 10 — Исследование раздражающего и сенсибилизирующего действия; Часть 11 — Исследование общетоксического действия; Часть 12 — Приготовление проб и стандартные образцы; Часть 13 — Идентификация и количественное определение продуктов деградации полимерных медицинских изделий; Часть 14 — Идентификация и количественное определение продуктов деградации изделий из керамики; Часть 15 — Идентификация и количественное определение продуктов деградации изделий из металлов и сплавов; Часть 16 — Моделирование и исследование токсикокинетики продуктов деградации и вымывания; Часть 17 — Установление пороговых значений для вымываемых веществ; Часть 18 — Исследование химических свойств материалов; Часть 19 — Исследование физико-химических, морфологических и топографических свойств материалов; Часть 20 — Принципы и методы исследования иммунотоксического действия медицинских изделий. Объектом настоящего стандарта являются методы идентификации и количественного определения продуктов деградации керамических материалов, которая возникает в результате изменения химических свойств готового к использованию медицинского изделия. Данные, получаемые в результате идентификации и количественного определения химического состава продуктов деградации, служат основой для оценки риска и, при необходимости, биологической безопасности медицинских изделий из керамических материалов в соответствии с ISO 10993-1.

1. Область применения

Настоящий стандарт распространяется на исследование деградации керамических материалов, которая возникает в результате изменения химических свойств готового к использованию медицинского изделия, и устанавливает методы идентификации и количественного определения продуктов деградации: — метод экстремального раствора — метод ускоренного изучения деградации; — метод моделирующего раствора — метод изучения деградации в реальном времени. Требования настоящего стандарта являются рекомендуемыми. Стандарт не распространяется на методы исследования деградации керамических материалов, которая вызвана механической нагрузкой, энергией внешних излучений различной природы или износом изделия во время применения по назначению, а также на оценку биологического действия продуктов деградации, которую проводят в соответствии с ISO 10993-1.

2. Нормативные ссылки

В настоящем стандарте использованы ссылки на следующие стандарты: ISO 3310-1 Test sieves — Technical requirements and testing — Part 1: Test sieves of metal wire cloth (Сита контрольные. Технические требования и методы испытаний. Часть 1. Сита из проволочной ткани). ISO 3696 Water for analytical laboratory use — Specification and test methods (Вода для проведения анализа в лабораториях. Технические условия и методы испытаний). ISO 5017 Dense shaped refractory products — Determination of bulk density, apparent porosity and true porosity (Изделия огнеупорные плотные фасонные. Определение объемной плотности, кажущейся пористости и истинной пористости). ISO 6474 Implants for surgery — Ceramic materials based on high purity alumina (Имплантационные материалы для хирургии. Керамические материалы на основе окиси алюминия высокой чистоты). ISO 6872:1995 Dental ceramic (Материалы керамические для зубоврачебных целей). ISO 10993-1 Biological evaluation of medical devices — Part 1: Evaluation and testing (Оценка биологического действия медицинских изделий. Часть 1. Оценка и исследования). ISO 10993-9 Biological evaluation of medical devices — Part 9: Framework for identification and quantification of potential degradation products Оценка биологического действия медицинских изделий. Часть 9. Основные принципы идентификации и количественного определения потенциальных продуктов деградации.

3. Термины и определения

В настоящем стандарте применены термины по ISO 10993-1, ISO 10993-9, а также следующие термины с соответствующими определениями: 3.1. керамический материал: Кристаллические материалы, не относящиеся к неметаллам и неорганическим веществам. 3.2. заготовка: Необработанный диск из исходного материала, используемого в конечном изделии. 3.3. осадок: Часть вещества, остающаяся после фильтрации на бумажном фильтре. 3.4. фильтрат: Раствор, прошедший через бумажный фильтр.

4. Методы исследования

4.1. Основные принципы
В настоящем стандарте рассмотрены два метода: — метод «экстремального раствора». Рассматривается как скрининг-метод исследования возможных продуктов деградации керамических материалов большинства видов при низких значениях рН; — метод «модельного раствора». Исследования проводят при физиологических значениях рН, наиболее типичных для условий in vivo. На рисунке 1 представлена блок-схема, иллюстрирующая процесс принятия решения при выборе метода исследования. Оба метода используют как для керамики в массе и в виде гранул, так и для керамических покрытий. При необходимости использования образцов и объемов проб растворов, отличных от рекомендуемых размеров, приводят обоснование.

Рисунок 1. Блок-схема принятия решения при выборе методов проведения исследований с использованием экстремального и моделирующего растворов.

4.2. Исследования стоматологических изделий. 4.2.1. Общие положения.
Предлагаемые в настоящем стандарте методы предназначены для имитирования свойств биологических сред, наиболее отрицательно влияющих на керамические материалы. Для стоматологических керамических материалов, предназначенных для использования в ротовой полости, наиболее подходящие модельные среды приведены в ISO 6872. Для других стоматологических изделий, таких как стоматологические имплантаты, описание метода исследования приведено в 4.4. настоящего стандарта. 4.2.2. Методы исследования стоматологических изделий, находящихся в ротовой полости. Исследование стоматологических изделий, находящихся в ротовой полости, проводится методом «экстремального раствора», который приведен в подразделе 8.4 ISO 6872. 4.2.3. Характеристика образцов.
Образцы должны быть охарактеризованы в соответствии с 4.4.4. Если плотность образца составляет не менее 99 % ее максимального теоретического значения, а среднее значение шероховатости менее 5 мкм, то значения истинной и видимой площадей поверхности равны. 4.2.4. Анализ результатов.
Для анализа фильтрата он должен быть отделен от осадка согласно 4.4.7.6. и 4.4.7.11. 4.3. Общие методы исследования.
4.3.1. Измерение массы.
Массу измеряют с точностью до 0,0005 г. Число измерений одного образца должно быть не менее шести. 4.3.2. Методика высушивания.
Высушивание в печи при температуре (100 +/- 2) °С продолжают до тех пор, пока изменение массы между взвешиваниями составит <0,1 %. Рекомендуют исследуемую пробу высушивать в течение ночи и взвешивать с двухчасовым интервалом в течение следующего дня. 4.4. Метод экстремального раствора.
4.4.1. Основные положения.
Метод экстремального раствора — это метод с использованием буферного раствора лимонной кислоты с низким значением рН. Этот раствор выбран потому, что остеокласты высвобождают лимонную кислоту. Значение рН, равное 3,0, выбирают в качестве слабоагрессивной среды. Если медицинское изделие, изготовленное из изучаемого материала, в реальных условиях подвергают воздействию более кислой среды, то выбор рН экстремального раствора ниже 3,0 должен быть обоснован. 4.4.2. Применение метода.
Этот метод применяют к керамическим материалам всех видов, несмотря на то, что механизмы деградации при низких значениях рН могут не совпадать с механизмами деградации при уровне рН крови (7,35 — 7,45). Тем не менее, этот метод может служить в качестве скринингового теста для большинства материалов. При исследовании предполагают, что материалы растворяются до их предельной растворимости. Чтобы ускорить процесс растворения до достижения предельной растворимости, образцы материала измельчают (см. 4.4.3.3.). 4.4.3. Подготовка образцов.
4.4.3.1. Форма образца.
Исследуемый образец, изготовленный способом, аналогичным способу изготовления изделия, измельчают. Если образец имеет керамическое покрытие, то покрытие снимают с подложки и затем измельчают до необходимого размера. При невозможности определить размеры измельченных частиц, готовят навеску вещества из расчета 1 г на 20 куб. см модельной среды. 4.4.3.2. Измельчение.
Частицы материала получают путем измельчения образца в ступке из карбида вольфрама с помощью пестика. 4.4.3.3. Размер частиц.
Частицы образца должны проходить через сито с отверстиями диаметром 400 мкм и удерживаться на сите с отверстиями диаметром 315 мкм. Для получения частиц заданного размера используют метод сухого сита, приведенного в ISO 3310-1. Если невозможно получить частицы указанного размера (например, при измельчении покрытия), используют гранулы меньшего размера. Размер частиц заносят в отчет об исследованиях. Примечание. Использование частиц меньших размеров, чем определено в настоящем подпункте, вероятно, приведет к увеличению растворимости, и поэтому не ожидают уменьшения продуктов растворения и не ожидают соответствия рисков биологической безопасности.

4.4.3.4. Подготовка образца
Масса исходного материала зависит от его растворимости и определяется в соответствии с 4.4.4.3.: — если растворимость низкая, берут (5,00 +/- 0,05) г материала; — если растворимость высокая, берут (10,00 +/- 0,05) г материала. 4.4.4. Характеристика образца для метода экстремального раствора. 4.4.4.1. Площадь поверхности.
Должна быть дана характеристика газопоглощения образца с использованием соответствующего метода, например, методом по ASTM D4780 [6]. 4.4.4.2. Плотность.
Плотность образца определяют в соответствии с ISO 5017. 4.4.4.3. Растворимость.
На основе информации изготовителя или других источников материалы, входящие в состав образца, классифицируют по их растворимости как материалы с «высокой» и «низкой» растворимостью следующим образом: — руководствуются Рисунком 1 — Блок-схема принятия решения при выборе методов проведения исследований с использованием экстремального и моделирующего растворов; — если (5,0 + 0,05) г материала полностью растворяются в 100 куб. см раствора в соответствии с 4.4.8. то материал обладает высокой растворимостью; — если (5,0 +/- 0,05) г материала не полностью растворяются в 100 куб. см раствора в соответствии с 4.4.8., то материал обладает низкой растворимостью; — если информация отсутствует, то считают, что материал обладает высокой растворимостью. 4.4.4.4. Характеристика микроструктуры образца. Микроструктуру образца оценивают по рентгенограмме, полученной на рентгеновском дифрактометре с разрешающей способностью и воспроизводимостью не менее 0,02° согласно ISO 6474. 4.4.5. Оборудование.
4.4.5.1. Контейнер для образца.
В качестве контейнера для образца используют емкость объемом 250 куб. см из полипропилена или полиэтилена высокой плотности. Для каждого измерения используют новый контейнер. Не рекомендуется использовать стеклянные контейнеры, так как они могут загрязнять исследуемые растворы. 4.4.5.2. Воронка Бюхнера.
Используют воронку Бюхнера или подобную ей, способную удерживать нерастворенные частицы. 4.4.6. Буферный раствор лимонной кислоты. В качестве растворителя используют буферный раствор лимонной кислоты с уровнем рН 3,0 +/- 0,2 температурой (37 +/- 1) °C, который готовят непосредственно перед использованием следующим образом: (21,0 +/- 0,02) г моногидрата лимонной кислоты растворяют в 500 куб. см воды класса 2 по ISO 3696 в мерном стакане вместимостью 1000 куб. см, добавляют 200 куб см 1 моль/л раствора гидроксида натрия, затем доливают водой класса 2 по ISO 3696 до отметки. 40,4 куб. см этого раствора смешивают с 59,6 куб. см 0,1 моль/л раствора HCI. Примечание. Если происходит химическая реакция между цитратным буфером и исследуемым образцом, то этот метод не пригоден.

4.4.7. Ход анализа.
4.4.7.1. Измеряют массу контейнера без образца. 4.4.7.2. Измеряют массу контейнера с пробой. Разницу между массами контейнера с образцом и без образца рассматривают как массу образца. 4.4.7.3. В контейнер с образцом добавляют (100 +/- 1) куб. см буферного раствора лимонной кислоты. Необходимо, чтобы весь образец был покрыт раствором. 4.4.7.4. Контейнер с содержимым помещают в термостат при температуре (37 +/- 1) °C на (120 +/- 1) ч. Контейнер встряхивают на шейкере с частотой 2 Гц. Если образец полностью растворился менее чем за 120 ч., заканчивают анализ и заносят время растворения в отчет. 4.4.7.5. Контейнер извлекают и дают остыть до комнатной температуры. 4.4.7.6. Взвешивают фильтрующий материал (например, фильтровальную бумагу) для определения его массы без осадка. 4.4.7.7. Раствор фильтруют, фильтрат оставляют для дальнейшего анализа, который не должен храниться в стеклянной посуде. 4.4.7.8. Фильтрующую среду (например, бумажный фильтр) промывают и фильтруют три раза с небольшим количеством воды (ISO 3696, класс 2) для того, чтобы удалить буфер. 4.4.7.9. Осадок и фильтрующую среду высушивают до постоянной массы в присутствии влагопоглотителя (см. 4.3.2.). 4.4.7.10. Измеряют массу фильтра с осадком. Разница между массами фильтра с осадком и без осадка и есть масса материала, осажденного на фильтре. 4.4.7.11. Разница между первоначальной массой пробы и массой осажденного материала и есть масса растворенного материала. 4.5. Метод моделирующего раствора.
4.5.1. Основные положения.
Метод моделирующего раствора основан на использовании буферного раствора с рН 7,4 +/- 0,1 как определено в 4.5.6. Этот раствор моделирует нормальное значение рН для внутренней среды организма. 4.5.2. Применение метода.
Этот метод применяют к керамическим материалам всех видов. Примечание. Механизм деградации в этом методе может отличаться от механизма деградации в методе экстремального раствора.

4.5.3. Форма образца.
4.5.3.1. Керамика с покрытием.
При исследовании керамики с покрытием используют образцы круглой формы диаметром (36 +/- 1,0) мм и толщиной (2 +/- 0,1) мм в соответствии с ISO 6474. Необходимо отметить, что при уменьшении соотношения площади поверхности к объему, чувствительность метода моделирующего раствора может снизиться. Для керамики всех других видов пробы готовят в соответствии с 4.4.3. 4.5.3.1.1. Контрольные диски.
Опытные образцы должны быть подготовлены как покрытие на контрольных дисках. Контрольные диски должны быть диаметром (36 +/- 1) мм и толщиной (2 +/- 0,1) мм, изготовлены из того же материала, что и субстрат, с соблюдением методики изготовления конечного изделия. 4.5.3.1.2. Диски с покрытием.
Консольные диски должны быть покрыты со всех сторон методом, который используют при изготовлении готового изделия. Примечание. Из-за сниженного отношения площади поверхности к объему чувствительность анализа будет уменьшаться.

4.5.3.2. Керамика других видов.
Испытуемые образцы должны быть измельчены для анализа, с использованием методов, описанных в 4.4.3.2., и 4.4.3.3. Образцы готовят аналогично готовому изделию. 4.5.4. Характеристики образцов.
4.5.4.1. Общие положения.
Для образцов с покрытием должны быть зарегистрированы площадь поверхности, микроструктура и рентгеновские характеристики. Для всех других керамик должны быть зарегистрированы плотность, площадь поверхности, микроструктура и рентгеновские характеристики. 4.5.4.2. Плотность.
Плотность образцов определяют по ISO 5017. 4.5.4.3. Микроструктурная и рентгеновская характеристика. Рентгенограмму получают с помощью рентгеновского дифрактометра с разрешающей способностью и воспроизводимостью не менее 0,02°. Микроструктурный анализ проводят в соответствии с методами, приведенными в ISO 6474. 4.5.4.4. Характеристика поверхности.
Должна быть дана характеристика газопоглощения образца с использованием соответствующего метода, например, методом по ASTM D4780 [6]. 4.5.5. Оборудование.
4.5.5.1. Контейнер.
В качестве контейнера для исследуемой пробы используют бутыль вместимостью 250 куб. см из полипропилена или полиэтилена высокой плотности. В каждом исследовании для пробы используют новый контейнер. 4.5.5.2. Воронка Бюхнера.
Используют воронку Бюхнера или подобную ей, способную удерживать нерастворенные частицы. 4.5.6. Буферный раствор.
В качестве растворителя используют свежеприготовленный буферный раствор TRIS-HCI. Его готовят растворением 13,25 г TRIS (гидроксиметил) аминометана в 500 куб. см воды класса 2 по ISO 3696. Доводят рН 1 моль/л раствором HCI до рН 7,4 +/- 0,1 при температуре 37 °C. Доводят объем раствора до 1000 мл водой класса 2 по ISO 3696. 4.5.7. Анализ диска с покрытием.
4.5.7.1. Общие положения.
Диски с покрытием и без покрытия экспонируют в модельной среде, чтобы определить, наблюдается ли деградация в условиях настоящего моделирования. 4.5.7.2. Анализ контрольного диска.
4.5.7.2.1. Помещают контрольный диск в контейнер для проведения анализа. 4.5.7.2.2. В контейнер с образцом добавляют (100 +/- 1) куб. см буферного раствора лимонной кислоты. Необходимо, чтобы весь образец был покрыт раствором. 4.5.7.2.3. Контейнер с содержимым помещают в термостат при температуре (37 +/- 1) °C на (120 +/-1) ч. Контейнер встряхивают на шейкере с частотой 2 Гц. Если образец полностью растворился менее чем за 120 ч., заканчивают анализ и заносят время растворения в отчет. 4.5.7.2.4. Контейнер извлекают и дают остыть до комнатной температуры. 4.5.7.2.5. Раствор фильтруют, фильтрат оставляют для дальнейшего анализа (см. раздел 5). 4.5.7.3. Анализ диска с покрытием.
4.5.7.3.1. Определяют массу керамического покрытия, вычитая массу диска с покрытием из массы контрольного диска для каждого анализа. Каждый диск должен быть взвешен до и после покрытия, чтобы определить массу покрытия. 4.5.7.3.2. Помещают диск с покрытием в контейнер для проведения анализа. 4.5.7.3.3. В контейнер с образцом добавляют (100 +/- 1) куб. см буферного раствора. Необходимо, чтобы весь образец был покрыт раствором. 4.5.7.3.4. Контейнер с содержимым помещают в термостат при температуре (37 +/- 1) °C на (120 +/- 1) ч. Контейнер встряхивают на шейкере с частотой 2 Гц. Если образец полностью растворился менее чем за 120 ч., заканчивают анализ и заносят время растворения в отчет. 4.5.7.3.5. Контейнер извлекают и дают остыть до комнатной температуры. 4.5.7.3.6. Взвешивают фильтрующую среду (например, фильтровальную бумагу). 4.5.7.3.7. Раствор фильтруют, фильтрат оставляют для дальнейшего анализа (см. раздел 5). 4.5.7.3.8. Фильтрующую среду (например, бумажный фильтр) промывают и фильтруют три раза с небольшим количеством воды (ISO 3696, класс 2). 4.5.7.3.9. Осадок и фильтрующую среду высушивают до постоянной массы. 4.5.7.3.10. Измеряют массу фильтра с осадком. Разница между массами фильтра с осадком и без осадка и есть масса материала, осажденного на фильтре. 4.5.7.3.11. Разница между первоначальной массой пробы и массой осажденного материала и есть масса растворенного материала. 4.5.8. Ход анализа (все другие виды керамики). 4.5.8.1. Измеряют массу контейнера без пробы. 4.5.8.2. Измеряют массу контейнера с пробой. Разница между массами контейнера с пробой и без пробы и есть масса пробы. Массы контейнера и пробы вносят в отчет. 4.5.8.3. В контейнер с образцом добавляют (100 +/- 1) куб. см буферного раствора. Необходимо, чтобы весь образец был покрыт раствором. 4.5.8.4. Контейнер с содержимым помещают в термостат при температуре (37 +/- 1) °С на (120 +/- 1) ч. Контейнер встряхивают на шейкере с частотой 2 Гц. Если образец полностью растворился менее чем за 120 ч., заканчивают анализ и заносят время растворения в отчет. 4.5.8.5. Контейнер извлекают и дают остыть до комнатной температуры. 4.5.8.6. Взвешивают фильтрующую среду (например, фильтровальную бумагу). 4.5.8.7. Раствор фильтруют, фильтрат оставляют для дальнейшего анализа. Фильтрат не должен храниться в стеклянных контейнерах. 4.5.8.8. Фильтрующую среду (например, бумажный фильтр) промывают и фильтруют три раза с небольшим количеством воды (ISO 3696, класс 2). 4.5.8.9. Осадок и фильтрующую среду высушивают до постоянной массы (см. 4.3.2.). 4.5.8.10. Измеряют массу фильтра с осадком. Разница между массами фильтра с осадком и без осадка и есть масса материала, осажденного на фильтре. 4.5.8.11. Разница между первоначальной массой пробы и массой осажденного материала и есть масса растворенного материала.

5. Анализ фильтрата

5.1. Общие положения.
Число методов исследования, процедур, тщательность и точность проведения методов анализа постоянно меняются. Пробы, по возможности, анализируют с применением масс-спектроскопии с индуктивно связанной плазмой. Допускаются другие методы, например атомно-абсорбционная спектроскопия, которые при определенных уровнях концентрации и в зависимости от природы элементов могут носить информативный характер. 5.2. Выбор химических веществ и элементов, предназначенных для анализа. Анализу подвергают химические вещества и элементы, которые содержатся в материале как его составляющие, а также загрязнители, например небольшие количества элементов, содержащиеся в исходном материале, или попадающие в материал в процессе обработки. Объем фильтрата доводят до фиксированного объема 125 или 250 куб. см в зависимости от начального объема. Использование объема фильтрата, превышающего указанные значения, должно быть обосновано. 5.3. Чувствительность метода анализа.
После каждого эксперимента проводят количественный и качественный анализы раствора с применением метода, обладающего адекватной чувствительностью (не менее 10° используя, например, атомно-абсорбционную спектроскопию или масс-спектроскопию с индуктивно связанной плазмой). Регистрируют только составляющие рецептуры, которые были определены сверх пределов количественного определения. Опасные материалы регистрируют, по возможности пользуясь соответствующими стандартами ISO. Кроме того, регистрируют все осадки на электроде счетчика для дальнейшего анализа.

6. Отчет об исследовании

В отчет об исследовании включают все данные, полученные в соответствии с настоящим стандартом в ходе исследования, оценки характеристик и анализа: a) наименование организации, выполнившей исследования; b) дату проведения исследования;
c) заявление, что настоящее исследование соответствует требованиям ISO 10993-14, описание любых отклонений от стандартной процедуры с обоснованием; d) описание испытуемого материала, включая количество или номер партии; e) тип исследования:
1) высокая растворимость;
2) низкая растворимость;
3) экстремальный (интраоральный);
4) экстремальный (ISO 10993-14);
5) моделируемый;
f) площадь поверхности и метод расчета; д) плотность, микроструктуру и рентгенограмму; h)продолжительность исследования;
i) результаты анализа:
1) массу образца;
2) объем добавленного раствора;
3) время высушивания;
4) массу фильтрата;
5) массу растворителя;
6) объем фильтрата;
7) химический анализ и метод (для покрытых образцов продукты деградации керамики дифференцированно от субстрата, в сравнении с фильтратом пробы исследуемого и контрольного диска); 8) для каждого элемента, идентифицированного в фильтрате, расчет массы растворенного элемента на площадь поверхности.

БИБЛИОГРАФИЯ

[1] ISO 9693
Metal-ceramic dental restorative systems Системы металлокерамические для зубного протезирования [2] ISO 10993-12
Biological evaluation of medical devices — Part 12: Sample preparation and reference materials Оценка биологического действия медицинских изделий. Часть 12. Приготовление проб и стандартные образцы [3] ISO 10993-16
Biological evaluation of medical devices — Part 16: Toxicokinetic study design for degradation products and leachables Оценка биологического действия медицинских изделий. Часть 16. Моделирование и исследование токсикокинетики продуктов деградации и вымывания [4] ISO 10993-17
Biological evaluation of medical devices — Part 17: Establishment of allowable limits for teachable substances using health-based risk assessment Оценка биологического действия медицинских изделий. Часть 17. Установление пороговых значений для вымываемых веществ [5] ASTM C92
Standard Test Methods for Sieve Analysis and Water Content of Refractory Materials [6] ASTM D4780
Standard Test Method for Determination of Low Surface Area of Catalysts by Multipoint Krypton Adsorption

Приложение ДА
(справочное)

СВЕДЕНИЯ О СООТВЕТСТВИИ МЕЖГОСУДАРСТВЕННЫХ СТАНДАРТОВ ССЫЛОЧНЫМ МЕЖДУНАРОДНЫМ СТАНДАРТАМ

Таблица ДА.1

Обозначение и наименование международного стандарта Степень соответствия
Обозначение и наименование межгосударственного стандарта ISO 3310-1:2000 Сита контрольные. Технические требования и методы испытаний. Часть 1. Сита из проволочной ткани —
<>
ISO 3696:1987 Вода для лабораторного анализа. Технические требования и методы испытаний —
<>
ISO 5017:1998 Изделия огнеупорные плотные. Метод определения кажущейся плотности, открытой и общей пористости —
<>
ISO 6474:1994 Имплантационные материалы для хирургии. Керамические материалы на основе окиси алюминия высокой чистоты —
<>
ISO 6872:1995 Материалы керамические для зубоврачебных целей —
<>
ISO 10993-1:2003 Оценка биологического действия медицинских изделий. Часть 1. Оценка и исследования IDT
ГОСТ ISO 10993-1-2011 Изделия медицинские. Оценка биологического действия медицинских изделий. Часть 1. Оценка и исследования ISO 10993-9:1999 Оценка биологического действия медицинских изделий. Часть 9. Основные принципы идентификации и количественного определения потенциальных продуктов деградации IDT
ГОСТ ISO 10993-9-2011 Изделия медицинские. Оценка биологического действия медицинских изделий. Часть 9. Основные принципы идентификации и количественного определения потенциальных продуктов деградации <> Соответствующий межгосударственный стандарт отсутствует. До его утверждения рекомендуется использовать перевод на русский язык данного международного стандарта. Перевод данного международного стандарта находится в федеральном информационном фонде технических регламентов и стандартов. Примечание. В настоящем стандарте использовано следующее условное обозначение степени соответствия стандарта: — IDT — идентичные стандарты.

---

В соответствии с Приказом Ростехрегулирования от 13.12.2011 N 1317-ст данный документ введен в действие с 1 января 2013 года. Текст документа

МЕЖГОСУДАРСТВЕННЫЙ СОВЕТ ПО СТАНДАРТИЗАЦИИ, МЕТРОЛОГИИ И СЕРТИФИКАЦИИ (МГС)

INTERSTATE COUNCIL FOR STANDARDIZATION, METROLOGY AND CERTIFICATION (ISC)

МЕЖГОСУДАРСТВЕННЫЙ СТАНДАРТ

ГОСТ ISO 10993-4-2011

ИЗДЕЛИЯ МЕДИЦИНСКИЕ

ОЦЕНКА БИОЛОГИЧЕСКОГО ДЕЙСТВИЯ МЕДИЦИНСКИХ ИЗДЕЛИЙ

ЧАСТЬ 4
ИССЛЕДОВАНИЯ ИЗДЕЛИЙ, ВЗАИМОДЕЙСТВУЮЩИХ С КРОВЬЮ

Medical devices. Biological evaluation of medical devices. Part 4. Selection of tests for interactions with blood

(ISO 10993-4:2002, IDT)

Дата введения — 2013-01-01

Предисловие

Цели, основные принципы и порядок проведения работ по межгосударственной стандартизации установлены ГОСТ 1.0-92 «Межгосударственная система стандартизации. Основные положения» и ГОСТ 1.2-2009 «Межгосударственная система стандартизации. Стандарты межгосударственные, правила и рекомендации по межгосударственной стандартизации. Правила разработки, принятия, применения, обновления и отмены».

Сведения о стандарте

1. ПОДГОТОВЛЕН Федеральным государственным унитарным предприятием «Всероссийский научно-исследовательский институт стандартизации и сертификации в машиностроении» (ВНИИНМАШ).
2. ВНЕСЕН Федеральным агентством по техническому регулированию и метрологии (Росстандарт).
3. ПРИНЯТ Межгосударственным советом по стандартизации, метрологии и сертификации (протокол N 40-2011 от 29 ноября 2011 г.). За принятие стандарта проголосовали:

Краткое наименование страны по МК (ИСО 3166) 004-97 Код страны по МК (ИСО 3166) 004-97
Сокращенное наименование национального органа по стандартизации Беларусь
BY
Госстандарт Республики Беларусь
Казахстан
KZ
Госстандарт Республики Казахстан
Кыргызстан
KG
Кыргызстандарт
Российская Федерация
RU
Росстандарт
Таджикистан
TJ
Таджикстандарт
Узбекистан
UZ
Узстандарт

4. Приказом Федерального агентства по техническому регулированию и метрологии от 13 декабря 2011 г. N 1317-ст межгосударственный стандарт ГОСТ ISO 10993-4-2011 введен в действие в качестве национального стандарта Российской Федерации с 1 января 2013 г. 5. Настоящий стандарт идентичен международному стандарту ISO 10993-4:2002 Biological evaluation of medical devices — Part 4: Selection of tests for interactions with blood (Оценка биологического действия медицинских изделий. Часть 4. Исследования изделий, взаимодействующих с кровью). Сведения о соответствии межгосударственных стандартов ссылочным международным стандартам приведены в дополнительном приложении ДА. Степень соответствия — идентичная (IDT). Стандарт подготовлен на основе применения ГОСТ Р ИСО 10993-4-2009. 6. ВВЕДЕН ВПЕРВЫЕ.

Информация о введении в действие (прекращении действия) настоящего стандарта публикуется в указателе «Национальные стандарты». Информация об изменениях к настоящему стандарту публикуется в указателе «Национальные стандарты», а текст изменений — в информационных указателях «Национальные стандарты». В случае пересмотра или отмены настоящего стандарта соответствующая информация будет опубликована в информационном указателе «Национальные стандарты».

Введение

Соблюдение положений стандартов серии ISO 10993 «Оценка биологического действия медицинских изделий» позволит обеспечить системный подход к исследованию биологического действия медицинских изделий. Целью этих стандартов не является безусловное закрепление единообразных методов исследований и испытаний за группами однородных медицинских изделий в соответствии с принятой классификацией их по виду и длительности контакта с организмом человека. Поэтому планирование и проведение исследований и испытаний должны осуществлять специалисты, имеющие соответствующую подготовку и опыт в области санитарно-химической, токсикологической и биологической оценок медицинских изделий. Стандарты серии ISO 10993 являются руководящими документами для прогнозирования и исследования биологического действия медицинских изделий на стадии выбора материалов, предназначенных для их изготовления, а также для исследований готовых изделий. В серию ISO 10993 входят следующие части под общим названием «Оценка биологического действия медицинских изделий»: Часть 1 — Оценка и исследования;
Часть 2 — Требования к обращению с животными; Часть 3 — Исследования генотоксичности, канцерогенности и токсического действия на репродуктивную функцию; Часть 4 — Исследование изделий, взаимодействующих с кровью; Часть 5 — Исследование на цитотоксичность: методы in vitro; Часть 6 — Исследование местного действия после имплантации; Часть 7 — Остаточное содержание этиленоксида после стерилизации; Часть 9 — Основные принципы идентификации и количественного определения потенциальных продуктов деградации; Часть 10 — Исследование раздражающего и сенсибилизирующего действия; Часть 11 — Исследование общетоксического действия; Часть 12 — Приготовление проб и стандартные образцы; Часть 13 — Идентификация и количественное определение продуктов деградации полимерных медицинских изделий; Часть 14 — Идентификация и количественное определение продуктов деградации изделий из керамики; Часть 15 — Идентификация и количественное определение продуктов деградации изделий из металлов и сплавов; Часть 16 — Моделирование и исследование токсикокинетики продуктов деградации и вымывания; Часть 17 — Установление пороговых значений для вымываемых веществ; Часть 18 — Исследование химических свойств материалов; Часть 19 — Исследование физико-химических, морфологических и топографических свойств материалов; Часть 20 — Принципы и методы исследования иммунотоксического действия медицинских изделий.

1. Область применения

Настоящий стандарт распространяется на методы оценки взаимодействия медицинских изделий (далее — изделий) с кровью. Настоящий стандарт устанавливает:
a) классификацию медицинских и стоматологических изделий, предназначенных для использования в контакте с кровью, основанную на области применения и длительности контакта в соответствии с ISO 10993-1; b) фундаментальные принципы, лежащие в основе оценки взаимодействия изделий с кровью; c) пояснения к системному выбору методов исследования, а также принципы и научную основу этих методов. Детальные требования не могут быть определены из-за ограниченности знаний и точности методов исследований. Настоящий стандарт описывает биологическую оценку в общих чертах и может быть не полным для специфических медицинских изделий.

2. Нормативные ссылки

В настоящем стандарте использованы нормативные ссылки на следующие стандарты: ISO 10993-1:1997 Biological evaluation of medical devices — Part 1: Evaluation and testing (Оценка биологического действия медицинских изделий. Часть 1. Оценка и исследования). ISO 10993-2:1992 Biological evaluation of medical devices — Part 2: Enimal welfare requirements (Оценка биологического действия медицинских изделий. Часть 2. Требования к обращению с животными).

3. Термины и определения

В настоящем стандарте применены термины по ISO 10993-1, а также следующие термины с соответствующими определениями: 3.1. Взаимодействие изделий с кровью: Взаимодействие изделий с кровью или любым из ее компонентов, вызывающее изменения в крови, органах, тканях либо влияющее на само изделие. Примечание. Эти изменения могут приводить или не приводить к клинически значимым или нежелательным последствиям. В приложении А приведена дополнительная информация по этим взаимодействиям.

3.2. Ex vivo: Термин, относящийся к тест-системам взятия крови непосредственно от человека или подопытного животного в камеру для исследований, расположенную вне тела. Примечание. В модели с использованием животных кровь может быть сразу же введена обратно животному (рециркуляция) или собрана в пробирки для дальнейшего ее исследования (один путь).

3.3. Тромбоз: In vivo феномен, приводящий к частичной или полной закупорке (окклюзии) тромбом просвета сосуда или аппарата. Примечание 1. Охарактеризование тромбоза включает ex vivo и in vivo методы на экспериментальных животных или в клинических условиях. Примечание 2. Тромб состоит из смеси красных кровяных клеток, агрегатов тромбоцитов, фибрина и других форменных элементов.

3.4. Коагуляция: Феномен, вытекающий из активации каскада факторов свертывания. Примечание. Факторы каскада коагуляции и фибринолитической системы могут быть измерены вслед за контактом с изделием как in vitro, так и in vivo.

3.5. Тромбоцит: Безъядерное клеточное тело, присутствующее в циркулирующей крови, способное адгезировать к поверхности и агрегировать, формируя кровоостанавливающую пробку. Примечание. Исследование тромбоцитов включает в себя подсчет их числа с анализом их структуры и функций. Тестирование может заключаться в анализе тромбоцитарных факторов или компонентов поверхности клеток, выделяемых тромбоцитами или адгезированных к поверхности изделия.

3.6. Гематология: Исследование крови, состоящее в подсчете клеточных элементов и количественном определении компонентов плазмы. 3.7. Система комплемента: Часть естественной иммунной системы, состоящая из нескольких белков плазмы, включая ферменты и клеточные рецепторы. Примечание. Активные молекулы, получаемые из компонентов комплемента, вовлекаются в развитие воспалительных процессов, фагоцитоз и лизис клеток.

4. Сокращения

В настоящем стандарте применены следующие сокращения: Вb — продукт альтернативного пути активации комплемента;

• бета-тромбоглобулин; C4d — фрагмент активированного С4 компонента системы комплемента; С3а, С5а — продукты расщепления компонентов С3 и С5 комплемента при его активации; CD62L — L-селектин; СН-50 — 50% общего гемолитического комплемента (гемолиза); СТ — компьютерная томография; D-димер (D-Dimer) — специфические продукты распада фибрина (F XIII, перекрестно связанный фрагмент распада фибрина); ЭКМО (ЕСМО) — экстракорпоральный мембранный оксигенатор; СЭМ — сканирующая электронная микроскопия; ПДФ (FDP) — продукты деградации фибрина/фиброногена; ФПА (FPA) — фибринопептид А;
• активирующий протромбин фрагмент 1+2; iC3b — продукт активации центрального компонента системы комплемента; ИЛ-1 (IL-1) — интерлейкин-1; НПВ (IVC) — нижняя полая вена; ЯМР (MRI)- ядерный магнитный резонанс; РАС-1 — моноклональное антитело к активированной форме гликопротеина 1 1b/1 на поверхности тромбоцита; ПЭТ (PET) — позитрон-эмиссионная томография; ПОТ (PRP) — плазма, обогащенная тромбоцитами; П-селектин (P-selectin) — рецептор, выделяемый в процессе реакции высвобождения тромбоцитов или эндотелиальных клеток; ТФ-4 (PF-4) — фактор тромбоцитов; ПВ (РТ) — протромбиновое время; ЧТВ (РТТ) — частичное (парциальное) тромбопластиновое время; АЧТВ (АРТТ) — активированное частичное тромбопластиновое время; РИА (RIA) — радиоиммунологический анализ; S-12 — моноклональное антитело к альфа-гранулам мембраны компонента GMP 140, которые подвергаются воздействию во время реакции высвобождения тромбоцитов; SC5b-9 — продукт терминального пути активации комплемента; ТАТ — тромбин-антитромбиновый комплекс; ТСС — терминальный комплекс комплемента; ТВ (ТТ) — тромбиновое время; ФВ (VWF) — фактор фон Виллебранда; АИК (СРВ) — аппарат искусственного кровообращения; ELISA — фермент-связанное иммуносорбентное исследование.5. Изделия, контактирующие с кровью (по классификации ISO 10993-1)

5.1. Изделий, не контактирующие с организмом человека См. ISO 10993-1. Например, устройства для диагностики in vitro. 5.2. Изделия, присоединяемые извне
К данной категории согласно ISO 10993-1 относят изделия, контактирующие с циркулирующей кровью и служащие в качестве магистралей и устройств для входа в сосудистую систему.

1. К категории изделий, присоединяемых извне и не имеющих прямого контакта с кровеносным руслом, относят, например, канюли, удлинители, изделия для сбора крови, хранения и введения крови и ее продуктов (трубки, иглы, мешки и др.), контейнеры для эритроцитарной массы.
2. К категории изделий, присоединяемых извне и имеющих прямой контакт с циркулирующей кровью, относят, например, оборудование для атерэктомии, мониторы крови, катетеры, внутрисосудистые эндоскопы, внутрисосудистые лазерные системы, внутрисосудистые ультразвуковые системы, катетеры для контрпульсации, аппараты искусственного кровообращения, экстракорпоральные мембранные оксигенаторы, оборудование для гемодиализа, оборудование для донорского и терапевтического афереза, устройства для абсорбции специфических веществ крови, изделия, вводимые в сердце и сосуды, экстракорпоральные системы вспомогательного кровообращения, временные электроды кардиостимулятора (водителя ритма), подкожные системы поддержки циркуляции. 5.3. Имплантируемые изделия К данной категории согласно ISO 10993-1 относят изделия, частично или полностью имплантируемые внутрь сосудистой системы. Например, кольца для аннулопластики, механические протезы или биопротезы клапанов сердца, протезы или биотрансплантаты сосудов, вспомогательные устройства для системы кровообращения (искусственный желудочек сердца, искусственное сердце, интрааортальные баллонные насосы), фильтры для нижней полой вены, приборы для эмболизации, внутрисосудистые протезы, имплантируемые дефибрилляторы, стенты, артериовеноэные шунты, мониторы крови, катетеры для введения лекарств, постоянные электроды водителя ритма (кардиостимулятора), внутрисосудистые мембранные оксигенаторы (искусственные легкие), фильтры для удаления лейкоцитов.
3. Методы

6.1. Общие рекомендации.
6.1.1. На рисунке 1 приведена схема принятия решений, которая может быть использована при определении необходимости исследования гемосовместимых свойств. На основании измерений первичных процессов или систем взаимодействие с кровью может быть разделено на пять категорий. В таблицах 1 и 2 приведены примеры устройств, контактирующих с циркулирующей кровью, и соответствующие методы исследований. Примечание. Для целей настоящего стандарта целесообразно было бы разработать подтверждение выбора категории, основанное на характере тестируемого изделия. Часто исследование тромбоза является предпочтительным методом при характеристике изделия. Во многих случаях логические обоснования могут быть использованы для замены исследованиями тромбоза некоторых комбинаций методов гематологии, исследования тромбоцитов и тестирования системы комплемента.

Для медицинских изделий существуют специфические международные стандарты на виды изделий (вертикальный стандарт). Требования к биологическим исследованиям и методам тестирования, сформулированные в этих вертикальных стандартах, имеют преимущество перед общими требованиями, изложенными в настоящем стандарте.

Рисунок 1. Схема принятия решения о необходимости проведения исследований гемосовместимых свойств

Таблица 1

Изделия и их компоненты, контактирующие с циркулирующей кровью, и рекомендуемые методы исследований. Изделия, присоединяемые извне

Примеры изделий
Категория тестов
Тромбоз
Коагуляция
Тромбоциты
Гематология
Система комплемента
Приборы для атерэктомии
—
—
—
X
—
Мониторы крови
X
—
—
X
—
Оборудование для забора и хранения крови, коммуникации —
X
X
X
—
Экстракорпоральные мембранные оксигенаторы, оборудование для гемодиализа/гемофильтрации, подкожно имплантируемые аппараты для поддержки кровообращения X
X
X
X
X
Катетеры, проводники, внутрисосудистые эндоскопы, внутрисосудистый ультразвук, лазерные системы, катетеры для контрпульсации X
X
—
X
—
Оборудование для хранения клеток
—
X
X
X
—
Аппараты для выделения специфических компонентов плазмы крови —
X
X
X
X
Оборудование для донорского и терапевтического афереза —
X
X
X
X
<а> Только гемолиз.

Таблица 2

Изделия и их компоненты, контактирующие с циркулирующей кровью, и рекомендуемые методы исследований. Имплантируемые изделия

Примеры изделий
Категория тестов
Тромбоз
Коагуляция
Тромбоциты
Гематология
Система комплемента
Кольца для аннулопластики, механические клапаны сердца X
—
—
X
—
Интрааортальные насос-баллоны
X
X
X
X
X
Искусственные желудочки сердца, полное искусственное сердце X
—
—
X
—
Оборудование для эмболизации
—
—
—
X
—
Внутрисосудистые протезы
X
—
—
X
Внутрисосудистые протезы
Имплантируемые дефибрилляторы и кардиовертеры X
—
—
X
—
Проводники водителей ритма
X
—
—
X
—
Фильтры для удаления лейкоцитов
—
X
X
X
—
Искусственные (синтетические) сосудистые протезы и заплаты, включая артериовенозные шунты X
—
—
X
—
Стенты
X
—
—
X
—
Клапаны сердца естественного происхождения, включая артериовенозные шунты X
—
—
X
—
Фильтры полой вены
X
—
—
X
—
<а> Только гемолиз.

6.1.2. При возможности для исследований применяют соответствующую модель или систему, которая моделирует геометрию и условия контакта изделия с кровью при применении по назначению, включая продолжительность контакта, температуру, условия стерильности и состояние кровотока. Для изделий, площадь которых может быть вычислена, должна быть исследована зависимость результатов исследования от площади поверхности, кв. см. Тестированию подвергают только части изделия, контактирующие с кровью. Следует выбирать методы исследования, соответствующие последним достижениям науки в данной области. 6.1.3. Если отсутствие контроля в эксперименте нельзя обосновать, контроль обязателен. При возможности в качестве контроля используют изделия, применяемые в медицинской практике, или хорошо изученные материалы, характеристики которых известны [7]. Контрольные образцы материалов в качестве отрицательного и положительного контрольных образцов, а также все исследуемые материалы должны соответствовать требованиям контроля качества и всем процедурам, гарантирующим качество материалов предприятием-изготовителем и испытательной лабораторией. Материалы и изделия должны иметь маркировку с информацией об изготовителе, классе и типе материала. 6.1.4. Исследование материалов, предполагаемых для изготовления отдельных частей и деталей изделия, следует проводить методом скрининга. Проведение этих исследований не заменяет изучение изделия в целом в условиях, моделирующих условия применения в медицинской практике. 6.1.5. Исследования, которые не моделируют условия применения, могут не совсем точно воспроизводить природу взаимодействия изделия с кровью во время клинического применения. Например, отдельные экспресс-тесты in vitro или ex vivo недостаточны для прогнозирования отдаленного результата взаимодействия крови и изделия in vivo [25], [26]. 6.1.6. Изделия, предполагаемые к применению ex vivo (контактирующие извне), исследуют ex vivo. Изделия, предполагаемые к применению in vivo (имплантаты), исследуют in vivo на модели с использованием животных в условиях, где это возможно, моделирующих условия клинического применения. 6.1.7. Методы исследования in vitro пригодны для скрининга изделий, контактирующих извне, или имплантатов, но они могут неточно прогнозировать результаты взаимодействия изделия с кровью при длительном, многократном или постоянном контакте (см. 6.3.1.). Изделия, предназначенные для бесконтактного применения, на взаимодействие с кровью не исследуют. Изделия, кратковременно контактирующие с кровью (например, ланцеты, гиподермические иглы, капиллярные трубки и др.), как правило, на взаимодействие с кровью не исследуют. 6.1.8. Положения раздела 5, пунктов 6.1.6. и 6.1.7., рисунка 1 и таблицы 2 служат руководством в выборе методов исследований, приведенных в 6.2.1. 6.1.9. Одноразовое лабораторное оборудование, предназначенное для забора крови и проведения исследования крови in vitro, проверяют, чтобы убедиться в отсутствии влияния на результаты проводимого исследования. Проверку можно осуществить, проводя исследование на контрольных образцах и сравнивая результаты с помощью методик, проверенных клинической практикой. 6.1.10. Если методы выбраны в соответствии с вышеизложенными требованиями и исследование проводят в условиях, моделирующих условия клинического применения, результаты исследования будут с наибольшей вероятностью прогнозировать воздействие изделия в клинической практике. Однако индивидуальные реакции животных различных видов и другие факторы могут ограничить возможности прогнозирования при любом методе исследования. 6.1.11. Из-за индивидуального характера реактивности крови у животных различных видов, при возможности, используют кровь человека. При необходимости использования животных, например, если осуществляют оценку изделий, предназначенных для длительного или многократного, или постоянного контакта с кровью, необходимо учитывать, что каждый вид обладает индивидуальной реактивностью крови. Реактивность и другие показатели крови у человека и у приматов очень близки [26]. Исследования с использованием таких животных, как кролик, свинья, теленок, овца, собака, могут давать удовлетворительные результаты. Поскольку индивидуальные различия могут быть значительными (например, адгезия тромбоцитов, тромбоз [20] и гемолиз у собак происходит быстрее, чем у человека), все результаты исследований на животных следует интерпретировать с осторожностью. Использованные виды животных и число видов должны быть обоснованы (см. ISO 10993-2). Примечание. Использование приматов в исследованиях совместимости крови и изделий запрещено законом государств Европейского Сообщества (86/906/ЕЕС) и законами других стран.

6.1.12. Антикоагулянты не используют, за исключением случаев, когда изделие должно функционировать в их присутствии. Выбор и концентрация антикоагулянта влияют на взаимодействие крови с изделием. Изделия, которые применяют с антикоагулянтами, исследуют в присутствии антикоагулянтов. Концентрации антикоагулянтов должны соответствовать используемым в клинических условиях. 6.1.13. Даже незначительные модификации изделий, допущенных к применению в медицинской практике, могут привести к значительным изменениям клинических функций (например, изменения конструкции, изменения в той или иной степени химического состава поверхности или всего объема материала, из которого изготовлено изделие, изменение текстуры, пористости или других свойств искусственных сосудов). Поэтому необходимо учитывать влияние всевозможных модификаций на взаимодействие изделий с кровью при оценке их клинического значения. 6.1.14. Для получения статистически достоверных результатов проводят достаточное число исследований, в том числе подходящий контроль. Вариабельность некоторых методов требует многократного повторения исследований для определения значимости этих методов. Проведение исследования взаимодействия изделия с кровью в течение длительного времени дает информацию о зависимости результатов взаимодействия от продолжительности контакта. При планировании эксперимента необходима консультация со специалистом по статистике.

6.2. Методы исследования.
6.2.1. Методы, рекомендуемые для изучения взаимодействия изделий и материалов с кровью Рекомендуемые методы исследования сгруппированы на основе категорий изделий. Перечни методов приведены в таблицах 3 и 4. Исследования классифицированы по пяти категориям, основанным на изучаемом процессе или системе: a) тромбоз (см. 3.3.);
b) коагуляция (см. 3.4.);
c) тромбоциты и их функции (см. 3.5.);
d) гематология (см. 3.6.);
e) иммунология (см. 3.7.).
Принципы и научная основа методов исследования изложены в приложении В.

Таблица 3

Методы исследования изделий, присоединяемых извне

Тест
Метод
Комментарии
Тромбоз
Световая микроскопия (адгезия тромбоцитов, лейкоциты, агрегаты, эритроциты, фибрин и др.) —
Процент окклюзии; сокращение потока; гравиметрический анализ (масса тромбов); световая микроскопия (адгезия тромбоцитов, лейкоциты, скопления клеток, эритроциты, фибрин и т.д.); снижение давления через устройство, меченые антитела к тромботическим компонентам СЭМ (адгезия и агрегация тромбоцитов, морфология тромбоцитов и лейкоцитов; фибрин) Коагуляция
ЧТВ (неактивированное)
—
Исследование специфических коагуляционных факторов; ФПА, D-димер. , PAC-1, S-12,TAT Тромбоциты
Подсчет тромбоцитов; агрегация тромбоцитов; время кровотечения Рекомендуется для изделий длительного (от 24 ч. до 30 сут.) и постоянного контакта (более 30 сут.) ТФ-4, , тромбоксан В2; гамма-изображение меченых тромбоцитов (выживание тромбоцитов) Гематология
Число лейкоцитов, дифференциальный анализ лейкоцитов; гемолиз (количество свободного гемоглобина в плазме) —
Подсчет ретикулоцитов; активация высвобождения специфических продуктов из клеток периферической крови (гранулоциты) Система комплемента
С3а, C5a, ТСС, C4d, Вb, iC3b, SC5b-9, CH50, С3 конвертаза, С5 конвертаза. —

Таблица 4

Методы исследования имплантируемых изделий

Тест
Метод
Комментарии
Тромбоз
Процент окклюзии; сокращение потока; вскрытие изделия (макро- и микроскопия); аутопсия дистальных органов (макро- и микроскопия) —
СЭМ, ангиография
Коагуляция
ЧТВ (неактивированное), ПВ; ТВ; плазменный фибриноген, ПДФ —
Исследование специфических факторов свертывания крови; ФПА, D-димер, , PAC-1, S-12, ТАТ Тромбоциты
Подсчет тромбоцитов; агрегация тромбоцитов —
Исследование меченых тромбоцитов, ТФ-4 (фактор IV), , тромбоксан В2; гамма-излучение меченых изотопами тромбоцитов Гематология
Число лейкоцитов, дифференциальный подсчет лейкоцитов; гемолиз (количество свободного гемоглобина в плазме)

Подсчет ретикулоцитов; активация высвобождения специфических продуктов из клеток периферической крови (гранулоциты) Система комплемента
С3а, С5а, ТСС, C4d, Bb, iC3b, SC5b-9, CH50, С3 конвертаза, С5 конвертаза —

6.2.2. Изделия, не контактирующие с организмом человека. Изделия, не контактирующие с организмом человека, не подвергают исследованию их взаимодействия с кровью. Одноразовые наборы для теста проверяют с целью исключения влияния материалов, из которых они изготовлены, на результаты исследований. 6.2.3. Изделия, контактирующие извне.
После использования таблиц 1 и 2 для определения соответствующей категории изделия по отношению к контакту с кровью следует использовать таблицу 3 для подбора соответствующих методов тестирования взаимодействия с кровью (см. также 6.1.6.). 6.2.4. Имплантируемые изделия.
После использования таблиц 1 и 2 для определения соответствующей категории изделия по отношению к контакту с кровью следует использовать таблицу 4 для подбора соответствующих методов тестирования взаимодействия с кровью (см. также 6.1.6.). Выбор метода зависит также от специфических особенностей исследуемого изделия. 6.2.5. Указания и ограничения.
РИА используют для изучения взаимодействия изделия с кровью человека, но, как правило, он не пригоден для крови животных. Наборы, предназначенные для исследований с использованием человеческой крови, обычно не дают реакции с кровью животных, за исключением крови некоторых приматов. При разработке тест-систем следует убедиться в том, что тест-система действительно измеряет активацию, вызванную исследуемым материалом, а не является артефактом, присущим тест-системе. Кроме того, уровни анализируемых веществ, получаемых при моделировании in vitro и ex vivo с использованием крови человека, нередко требуют соответствующего (иногда довольно значительного) разведения для получения надежных результатов с применением соответствующих методов анализа, например, радиоиммунологических методов. Следует убедиться, что в рассмотрение были приняты только результаты анализов, измеренных в пределах диапазона концентраций, обеспечивающих надежность использованного метода. Следует также убедиться, что был измерен диапазон разведений исследуемого образца. При исследовании взаимодействия изделия с кровью может возникнуть разброс в полученных результатах из-за неправильного обращения с кровью либо неадекватно прогнозируемого воздействия материала до начала исследования, например, когда исследование ограничивают тестами одного типа или допускают попадание постороннего материала, не относящегося к испытуемому материалу или изделию. Материалы, которые предполагают применять в условиях медленного (венозного) потока крови, могут взаимодействовать с потоком совсем иначе, когда их используют с потоком с высокой скоростью (артериальная кровь). Изменение конструкции и(или) условий потока могут изменять гемосовместимость материала in vivo. 6.3. Типы тестов.
6.3.1. Тесты in vitro.
При рассмотрении результатов, полученных в тестах in vitro, учитывают следующие показатели гематокрит, антикоагулянты, условия хранения пробы, срок хранения пробы, наличие контакта с воздухом и уровень рН, температуру, последовательность проведения исследований изучаемого материала и экспериментального контрольного образца, соотношение площади поверхности и объема, условия динамики жидкости (особенно скорость кровотока либо скорость вымывания стенки). Исследования следует проводить, по возможности, в пределах не более 4 ч., так как многие свойства крови изменяются сразу же после отбора образца. 6.3.2. Методы еx vivo.
Методы ex vivo предназначены для изделий, которые предполагают использовать ex vivo, например изделия, присоединяемые извне. Исследования ех vivo также пригодны для изделий, эксплуатировать которые предполагается in vivo, например, сосудистые протезы. Однако в таком случае, исследование ex vivo не заменяет имплантацию в качестве теста. Существуют готовые тест-системы для мониторинга адгезии тромбоцитов, возникновения эмболии, осаждения фибриногена, массы тромбов, адгезии лейкоцитов, убыли тромбоцитов в крови и активации тромбоцитов [20], [30], [48]. Скорость кровотока измеряют либо прибором с эффектом Доплера, либо электромагнитным методом. Изменение скорости кровотока может служить индикатором возникновения тромбов, их размеров, мест отложения, а также развивающейся эмболии. Для мониторинга взаимодействия изделий с кровью ех vivo используют компоненты крови с радиоактивными метками. Чаще всего метят тромбоциты и фибриноген. Изменение реактивности тромбоцитов при нанесении метки будет минимизировано при более тщательном соблюдении всех деталей этой процедуры [23], [24], [25]. Преимущества тестов ex vivo no сравнению с тестами in vitro заключаются в том, что при исследованиях ex vivo используют поток нативной крови, что исключает артефакты, вызванные антикоагулянтами, и создает физиологические условия кровотока. Ex vivo можно исследовать несколько материалов, так как появляется возможность менять камеры, а также наблюдать отдельные события в реальном времени. Среди недостатков исследований ex vivo — различие скорости кровотока в разных экспериментах, у разных животных, и, как правило, относительно короткие периоды времени для оценки. В связи с этим рекомендуется использовать одно и то же животное для положительного и отрицательного контрольных образцов. 6.3.3. Методы in vivo.
Исследование in vivo предусматривает имплантацию материала или изделия животным. Лоскуты для реконструирования сосудов, протезы сосудов из биологического материала, кольцевые протезы, сердечные клапаны — примеры изделий, для исследования которых пригодны методы in vivo. Тесты in vivo обычно проводят для изучения гемосовместимости изделий, контактирующих с кровью более 24 ч. В большинстве случаев успех экспериментов in vivo определяется временем свободного кровотока. Процентное выражение окклюзии и массы тромбов определяют после удаления изделия. Тенденция тромбов, образовавшихся на стенках изделия, к эмболизации дистальных органов должна быть изучена путем макро- и микроскопических исследований органов, лежащих ниже по течению от изделия. Тромбы чаще всего скапливаются в почках, попадая туда по кровотоку почечных артерий от изделий, имплантированных выше по течению, на которых и происходила эмболизация (например, системы вспомогательного кровообращения, искусственное сердце, протезы аорты) [19]. Существуют методы оценки in vivo, которые не ограничивают продолжительность эксперимента. Для определения проходимости трансплантата или места образования тромба используют артериограмму. Для наблюдения за осаждением тромбоцитов в различные периоды времени используют рентгеновские снимки. Выживание тромбоцитов и их убыль в крови используют в качестве индикаторов взаимодействия между кровью и изделием и пассивации вследствие образования неоинтимы или адсорбции белка. В некоторых тест-системах in vivo свойства материала не являются определяющими при взаимодействии между кровью и изделием. Параметры потока, соответствие, пористость и конструкция трансплантата могут иметь большее значение, чем биосовместимость самого материала. Например, системы с низкой скоростью кровотока могут давать результаты исследования, в значительной степени отличающиеся от результатов исследования того же материала в условиях системы с высокой скоростью кровотока. В таких случаях результаты, полученные в тест-системе in vivo, должны иметь более важное значение в сравнении с результатами исследований in vitro.

Приложение А
(справочное)

ДОКЛИНИЧЕСКИЕ ИССЛЕДОВАНИЯ ИЗДЕЛИЙ И ПРОТЕЗОВ ДЛЯ СЕРДЕЧНО-СОСУДИСТОЙ СИСТЕМЫ

А.1. Общие положения.
А.1.1. Обоснование
В настоящем приложении представлена информация по выбору тестов для оценки взаимодействия с кровью изделий, предназначенных для сердечно-сосудистой хирургии. Раздел 6 настоящего стандарта содержит руководство по решению вопроса о необходимости проведения испытаний изделий, контактирующих с кровью. А.1.2. Классификация.
Классификация взаимодействия изделия с кровью, приведенная ниже, дана как основа. а) Взаимодействие, в результате которого воздействию подвергают, главным образом, изделие, которое может иметь или не иметь нежелательные последствия, подразделяют на следующие группы: 1) адсорбция белков плазмы, липидов, кальция или других веществ из крови на поверхности изделий или абсорбция таких веществ в изделие; 2) адгезия тромбоцитов, лейкоцитов или эритроцитов на поверхности изделия, или абсорбция внутриклеточных компонентов в изделие; 3) образование псевдоинтимы или тканевой капсулы на поверхности изделия; 4} изменение механических и других свойств изделия. b) Взаимодействие, обладающее потенциальным нежелательным воздействием на животное или человека: 1) активация тромбоцитов, лейкоцитов или других клеток, активация коагуляции, активация фибринолиза, активация комплемента, активация других путей иммунотоксичности (иммуносупрессия, повышение иммунитета, иммуномодуляция); 2) образование тромбов на поверхности изделия; 3} движение сгустка крови (тромба) или другого вещества с внутренней поверхности изделия по просвету системы кровообращения (эмболизация); 4) повреждение клеток, циркулирующей крови, приводящее к анемии, гемолизу, лейкопении, тробоцитопении или изменению функции клеток крови; 5) повреждение клеток и тканей, контактирующих с изделием; 6) гиперплазия интимы или скопление (аккумуляция) другой ткани на изделии либо вблизи него, что приводит к снижению кровотока или изменению других функций изделия; 7} адгезия и(или) рост бактерий и других возбудителей инфекции на поверхности изделия. А.1.3. Достоинства и недостатки животных моделей и in vitro тестирования. Выбор модели с использованием животных может быть ограничен требованиями, связанными с размерами, доступностью определенных видов и их стоимостью. Очень важно, чтобы исследователи внимательно относились к различиям и сходству физиологии выбранных видов животных и человека, особенно связанных с коагуляцией, функцией тромбоцитов и лизисом фибрина, а также с реакцией на фармакологические агенты, такие как анестетики, антикоагулянты, агенты, растворяющие тромбы и тромбоциты, и, наконец, антибиотики. Так как реактивность животных различных видов неодинакова, и реакция на различные изделия также различна, данные, полученные лишь на животных одного вида, необходимо интерпретировать с осторожностью. Приматы, такие как бабуины, обладают большим сходством гематологических показателей, механизма свертывания крови и сердечно-сосудистой системы с человеческими [30]. Еще одно преимущество заключается в том, что можно использовать большинство иммунологических методов, разработанных для человека, для других приматов. Среди них: ТФ-4, P-TG, ФПА, ТАТ, . Часто используют собак, что позволяет получить ценную информацию, так как тромбоз, зависящий от примененного изделия, у них возникает быстрее, чем у человека. Это различие можно рассматривать как преимущество использования собак в исследовательских целях. Свиней считают подходящими моделями благодаря сходству сердечно-сосудистой системы и гематологических показателей этого вида и человека. Также следует учитывать влияние хирургического воздействия при имплантации на результаты тестов и вводить соответствующий положительный контрольный образец. Вследствие существенных отличий в гематологических и гемостатических факторах и их активности кровь человека следует использовать во всех случаях, когда это возможно. Тромбообразование — процесс динамичный, поэтому для in vitro тестирования тромбообразования целесообразно, насколько это возможно, применение динамических условий (например, в условиях потока, создающих определенные силы сдвига на границе раздела кровь/материал). Для некоторых классов исследования взаимодействия крови с материалами могут быть применены тесты в статике. Так как пациенты с имплантированными сердечно-сосудистыми изделиями могут получать антикоагулянты и антитромботические лекарства, важно моделировать эти условия in vitro. Процедуры, используемые для оценки изделий, предназначенных для сердечно-сосудистой хирургии на животных, почти те же, что в клинической практике. Однако, модели с использованием экспериментальных животных позволяют осуществлять постоянный мониторинг и исследование важных переменных при систематическом контроле. А.1.4. Протоколы тестирования (для экспериментов на животных). Тромбоз, тромбоэмболия, кровотечение и инфекция — эти явления свидетельствуют о недопустимости использования и дальнейшей разработки уже имеющихся протезов сердечно-сосудистой системы. Для изделий с кратковременным воздействием на кровь (менее 24 ч.) важными являются точные определения степени различий гематологических, гемодинамических переменных, а также переменных, характеризующих функционирование изделия, образование массы тромбов и, возможно, эмболия. При длительном, многократном или постоянном контакте (более 24 ч.) внимание уделяют методике серии измерений, которые смогут дать информацию относительно времени тромбообразования и тромбоэмболии, потребления компонентов циркулирующей крови, возникновения гиперплазии внутренней поверхности сосудов и инфекции. В обоих типах воздействия и категориях контакта исследование гемолиза имеет важное значение. На образование тромбов может оказывать значительное влияние хирургическая техника, разнообразные, зависящие от времени, тромболитические и эмболитические эффекты, инфекции, вызванные изделием, и возможные изменения поверхности применяемых изделий, например гиперплазия интимы и лизис эндотелия. Последствия взаимодействия чужеродных поверхностей с кровью могут быть различными: от множественного тромбоза и эмболии до неуловимых эффектов, таких как ускорение потребления гемостатических элементов; последнее может иметь компенсированный характер (общее число тромбоцитов, потребленных изделием, как правило, мало и не влияет на результаты анализа общего числа тромбоцитов) или привести к снижению численности тромбоцитов и факторов свертывания крови (площадь поверхности изделия велика, чтобы захватить число тромбоцитов, достаточное для изменения результатов анализа общего числа тромбоцитов). А.1.5. Протоколы для тестирования in vitro. In vitro тестирование позволяет проводить достаточное для статистической оценки число тестов при относительно низкой стоимости и отсутствии необходимости умерщвления подопытных животных. Измерения связаны с высокой степенью вариабельности гематологических, гемодинамических и функциональных свойств, формированием крупных тромбов и активацией системы комплемента. In vitro подход позволяет регистрировать кинетику различных факторов и активностей, изменяя продолжительность контакта материала или изделия с кровью. А.2. Канюли.
Канюли обычно вводят в один или более основных кровеносных сосудов для обеспечения непрерывного поступления крови. Их также применяют в АИК и других устройствах. Канюли можно исследовать в остром или хроническом эксперименте и, как правило, их исследуют как артериовенозные (AV) шунты. Использование канюль незначительно изменяет уровни клеток в циркулирующей крови или факторы свертывания крови. Канюли, как и другие устройства, имеющие контакт с кровью вне организма согласно 5.2.1., обычно в меньшей степени подвергают исследованию (см. 5.2.2., 5.3.). А.3. Катетеры и зонды.
Большинство тестов, применяемых для исследования канюль, подходят и для исследования катетеров и зондов. Положение катетеров в артериальной или венозной системе может значительно повлиять на взаимодействие изделия с кровью. Рекомендуется осуществлять одновременное контрольное исследование, используя противоположную артерию или вену. При удалении катетера необходима осторожность, чтобы не сдвинуть тромб. Исследование in situ дает возможность оценить степень участия повреждений интимы или мест ввода катетеров и зондов в процессе образования тромба. Исследование кинетики с применением меченых компонентов крови рекомендуется только для катетеров, которые вводят на длительное время, но может быть полезным для прогнозирования накопления тромбов in vivo. Антиграфия и измерение скорости кровотока по Допплеру могут быть также полезны. А.4. Экстракорпоральные оксигенаторы, гемодиализаторы, оборудование для лечебного афереза и устройства для абсорбции специфических компонентов крови. Гемостатическая реакция на АИК может быть весьма значительной и острой. Многие факторы, такие как применение отсосов крови, состав подаваемой насосом жидкой части крови, гипотермия, контакт крови с воздухом и время контакта, влияют на результаты исследования. Эмболы в отводящих магистралях можно определять, периодически помещая ex vivo фильтры для крови или применяя ультразвук или другие неинвазивные приемы. Накопление тромбов можно оценивать непосредственно во время работы устройства, отмечая такие функциональные показатели изделия, как падение давления в оксигенаторе и скорость переноса кислорода. Приобретенная временная дисфункция тромбоцитов, ассоциирующаяся с выборочным высвобождением альфа-гранул, наблюдалась у пациентов с подключенным АИК [31]; время кровотечения и другие методы исследования тромбоцитарного гемостаза особенно результативны. АИК и гемодиализаторы могут стать причиной активации комплемента. В результате может возникнуть значительный легочный лейкостаз, повреждение легких и их функций. Поэтому количественная оценка гемолитической активности комплемента весьма значима и зависит от применяемого изделия. Оборудование для терапевтического афереза и устройства для абсорбции специфических субстанций из крови благодаря высокому показателю соотношения между площадью поверхности и объемом могут быть потенциальной причиной активации комплемента, коагуляции, тромбоцитов и лейкоцитов. Исследование взаимодействия крови с подобными изделиями следует проводить по тем же принципам, как и испытание экстракорпоральных оксигенаторов и гемодиализаторов. А.5. Изделия, поддерживающие работу желудочков сердца (системы вспомогательного кровообращения). Эти изделия могут вызывать значительные изменения различных компонентов крови. Среди факторов, приводящих к такому эффекту, можно указать на значительные площади инородных поверхностей, воздействующих на кровь, высокий режим кровотока и участки, нарушающие кровоток, либо закручивая его, либо разделяя. Исследование таких изделий может включать в себя измерение гемолиза, концентрации тромбоцитов и фибриногена, жизнеспособности тромбоцитов, активности комплемента. Необходим мониторинг функционирования печени, легких, центральной нервной системы. Важным компонентом оценки изделия является детальное исследование патологических изменений с помощью хирургического катетера [40], [41]. А.6. Протезы сердечного клапана.
При проведении оценки сердечных клапанов играют важную роль инвазивное, неинвазивное и гидродинамическое исследования. Одним из наиболее эффективных способов скрининга дисфункций искусственных клапанов является выслушивание [42]. Эхокардиография типов 2D и М позволяет получить с помощью ультразвука изображение сердца. Отражение от тканей с различной степенью акустического поглощения воспринимается и передается в форме изображения. При этом может быть изучена структура поверхности клапанов. Работающие протезы клапанов формируют эхо-сигналы высокого уровня, что дает возможность получать довольно четкое изображение движущегося препятствия (тромба, эмбола). Однако качество изображения зависит от того, какой клапан исследуют. Эхокардиография может оказаться весьма ценной в исследовании работы протезов клапанов, изготовленных из биологических тканей. С помощью этого метода можно выявить разрастания и утолщения стенки клапана, сгустки крови. Используя черно-белую и цветовую визуализации отраженного эхо-сигнала при проведении эхокардиографии, можно идентифицировать и приблизительно оценить обратный ток крови [42]. Рекомендуют также определить выживание и агрегацию тромбоцитов, провести исследования свертывания крови и гемолиза, измерить давление кровяного русла и скорость кровотока, а также провести аутопсию клапана и прилегающих тканей [41], [43]. А.7. Протезы сосудов.
В различные участки венозной и артериальной системы могут быть имплантированы пористые и непористые материалы. Выбор участка определяется, главным образом, предполагаемым применением протеза. Чем меньше длина протеза сосуда и чем больше его диаметр, тем выше вероятность того, что протез не закупорится. Правило большого пальца для протезов сосудов, внутренний диаметр которых менее 4 мм, можно сформулировать следующим образом: длина протеза сосуда должна составлять значение, равное диаметру, умноженному на 10 (например, 40 мм для протеза диаметром 4 мм). Наличие просвета в протезе сосуда определяется с помощью пальпирования пульса в дистальном участке протеза, а также периодически проводимой ангиографией. Ультразвуковое исследование, ЯМР и ПЭТ могут быть весьма полезны. Результаты серии исследований меченых тромбоцитов коррелируют с площадью поверхности неэндотелизированных трансплантатов у бабуинов [30]. Применение метода меченых тромбоцитов облегчает выявление места образования тромбов на стенках. Рекомендуют проводить серию подсчетов числа тромбоцитов, высвобождающихся компонентов клеток крови, продуктов деградации фибриногена/фибрина и активированных продуктов коагуляции. Аутопсия такого протеза и прилегающих к нему сегментов сосуда для морфологических исследований целостности эндотелия и реакции пролиферации может дать ценную информацию. Систематическая оценка продольной и поперечной секций проксимального и дистального анастомозов, а также отдельных центральных частей сосуда необходима для тщательной оценки изделия [43]. А.8. Ловушки тромбов и стенты.
Эти изделия исследуют ангиографией и ультразвуковым методом. Допускается применение методик для оценки протезов в соответствии с А.7 [43].

Приложение В
(справочное)

ЛАБОРАТОРНЫЕ МЕТОДЫ:
ПРИНЦИПЫ, НАУЧНОЕ ОБОСНОВАНИЕ И ИНТЕРПРЕТАЦИЯ

В.1. Основные положения.
В.1.1. Обоснование.
В настоящем приложении рассматривают принципы и научное обоснование методов исследования, изложенных в 6.2.1. Подробное описание этих методов можно найти в стандартах по лабораторной медицинской практике и клинической патологии. В ссылках [17] — [44], [46] — [49] и [59] рассматривают методы исследования, которые могут быть полезны для оценки изделий, взаимодействующих с кровью. Из-за биологического разнообразия и технических ограничений точность многих из этих методов недостаточно высока. По возможности, чтобы определить значимость результатов, исследования повторяют несколько раз. В.1.2. Принципы in vitro тестирования.
Используют статические и динамические системы, например, циркуляцию по замкнутому кругу и системы на основе центрифугирования [50], [54]. В.1.3. Условия проведения тестирования. Для того чтобы исследования достигали цели и оценка взаимодействия изделия с кровью была адекватной, содержащую антикоагулянт кровь или плазму здорового человека или экспериментального животного инкубируют в контакте с материалом или изделием. Воздействие должно происходить в стандартизированных условиях, моделирующих условия применения в медицинской практике, в том числе длительность взаимодействия, температуру и характеристики кровотока. Аликвоту крови или плазмы исследуют сразу после контакта с материалом или изделием. Выбор условий зависит от того, какое изделие или материал исследуют, а также от назначения данного изделия. При подготовке образцов для тестирования особенно важно избегать активации или выделения в объем крови любых компонентов до начала тестирования. Однако подходящие условия зависят от тестируемого изделия или материала и определяются условиями его эксплуатации. В.1.4. Во время исследования изделий, контактирующих извне, и имплантируемых изделий в условиях, 8 которых их применяют, кровь собирают в антикоагулянт, а исследование проводят, как описано, без предварительной стадии воздействия. Тесты разделены на пять категорий согласно 6.2.1. в соответствии с процессом или системой, которые исследуют: тромбоз, коагуляцию, клетки крови и их функции, гематологию и активацию системы комплемента. В.2. Тромбоз.
B.2.1. Процентное выражение окклюзии.
После того как изделие использовали и извлекли, оценку окклюзии осуществляют визуально и оценивают в процентах. Определяют степень тромбообразования в проводящем пути. Отсутствие видимой окклюзии необязательно означает отсутствие процесса тромбообраэования, поскольку тромб со времени его образования может изменить свое местонахождение к тому моменту, когда оценивают процент окклюзии. Причиной закупорки сосуда может быть не только тромбоз, но и гиперплазия интимы, особенно в местах соединения протеза с сосудом. Для определения природы окклюзии проводят микроскопическое исследование. Определение площади поверхности, покрытой тромбами и свободной от них, — полуколичественный тест, и может быть использован на основе сравнения. В.2.2. Уменьшение кровотока.
Параметры кровотока (скорость или объем) измеряют после одного применения. Измерение можно проводить во время, перед или после применения. Пояснение и интерпретацию результатов проводят в соответствии с В.2.1. В.2.3. Гравиметрический анализ (определение массы тромбов). Массу тромбов измеряют после удаления изделия. Пояснение и интерпретацию результатов проводят в соответствии с В.2.1. В.2.4. Световая микроскопия.
С помощью этой методики можно получить информацию о плотности клеток, клеточной агрегации, фибрине, отложившемся на материале, а также о месте расположения этих отложений на материалах или изделии. Метод является полукачественным. В.2.5. Перепад давления в изделии.
Этот показатель измеряют до и после применения. Пояснение и интерпретацию результатов проводят в соответствии с В.2.1. В.2.6. Сканирующая электронная микроскопия (СЭМ). Пояснение и интерпретацию проводят в соответствии с В.2.4. Этот метод имеет преимущество перед световой микроскопией (см. В.2.4.), так как дает более подробную информацию относительно тонкой структуры изучаемых компонентов. Выводы о количественных характеристиках требуют достаточного числа повторных определений, что позволило бы установить степень воспроизводимости результатов. В.2.7. Связывание антител.
Вслед за качественной оценкой отложений фибрина и тромбоцитов с использованием микроскопа возможно проведение количественных определений этих параметров с использованием антител, специфических к фибриногену и рецепторам мембран тромбоцитов. Для удаления компонентов крови, слабо связанных с поверхностью, исследуемые образцы перед взаимодействием с антителами следует тщательно промыть. В.2.8. Исследование трансплантированного при аутопсии. Метод имеет важное значение для оценки биологической реакции организма на имплантированное изделие. Распределение, размеры и микроскопическую природу клеточных отложений можно наилучшим образом определить при патологоанатомическом исследовании. Некоторые предлагаемые процедуры опубликованы [40], [41]. В.2.9. Исследование дистальных органов при аутопсии. Цель исследования — изучение влияния имплантированных изделий на дистальные органы. Среди возможных эффектов — тромбоэмболия, инфекция и закупорка изделия. В.2.10. Ангиография, внутрисосудистый ультразвук, Допплеровский ультразвук, сцинтилляционная томография, магниторезонансная томография. Один или комбинация из данных методов может быть применен для определения наличия просвета или степени сужения сосудистого протеза или другого канала, а также для определения тромбообразования на стенках изделия во время их функционирования in vivo. В.3. Коагуляция.
Коагуляционные методы основаны на использовании нативной (свежей, без антикоагулянтов) цельной крови, цельной крови с антикоагулянтами (обычно — цитратной), плазмы, обогащенной тромбоцитами, и бестромбоцитарной плазмы. Так как большинство стандартных коагуляционных тест-наборов предназначены для обнаружения нарушений в функционировании системы свертывания, что приводит к замедлению свертывания или повышенной кровопотере, протоколы исследования взаимодействия изделие/кровь должны быть изменены так, чтобы подходить для регистрации ускорения тромбообразования, индуцированного контактом с биоматериалами. Тесты, основанные на активированном частичном тромбопластине, включают в себя такие активаторы, как каолин, целит или эллаговую кислоту. Тест-комбинаций, содержащих такого рода активаторы, следует избегать, поскольку их применение маскирует ускорение коагуляции, вызванное контактом с материалом или изделием. Кровь инкубируют с исследуемым материалом как в статических условиях (ячейка с параллельными пластинами), так и в системе с замкнутой циркуляцией, где исследуемым материалом является внутренняя поверхность трубок. После определенного времени инкубации проводят тестирование как поверхности, так и крови [54]. В.3.1. Частичное тромбопластиновое время (ЧТВ). Частичное тромбопластиновое время [38] — это время образования сгустка в рекальцифицированной цитратной плазме при добавлении частичного тромбопластина. Частичный тромбопластин — фосфолипидная взвесь, которую обычно экстрагируют из тканевого тромбопластина, гомогената мозга или легкого млекопитающих. Сокращение ЧТВ, возникающее при контакте с материалами в условиях применения в медицинской практике, указывает на гиперкоагуляцию, и его рассматривают как фактор опасности тромбозов. Удлинение ЧТВ предполагает дефицит каких-либо факторов свертывания крови (за исключением факторов VII и ХIII): I (фибриноген), II (протромбин), V, VIII, IX, X, XI или XII. Гепарин и другие антикоагулянты также увеличивают ЧТВ. В продаже имеется набор реактивов для определения частичного тромбопластинового времени, в который входят различные активные вещества, такие как коалин или целит. Тест-набор, в котором используют эти реактивы, называется «Тест активированного парциального (частичного) тромбопластинового времени» (АЧТВ). Тест не применим для оценки взаимодействия между кровью и изделием in vitro, поскольку активирующие вещества маскируют активацию, вызванную изделием или входящими в его состав материалами. В.3.2. Протромбиновое время (ПВ).
Этот тест основан на том, что в тщательно измеренном объеме плазмы крови имеется оптимальная концентрация ионов кальция и избыток тромбопластина, и переменные величины — концентрация протромбина и дополнительные факторы [38]. Не рекомендуется использовать оксалат в качестве антикоагулянта, поскольку фактор V менее стабилен в этом растворе, что приводит к увеличению протромбинового времени. Этот тест позволяет определять протромбин и дополнительные факторы. В присутствии тканевого тромбопластина время образования сгустка зависит от концентрации протромбина, факторов V, VII и X (при условии, что фибриноген, фибринолитическая и антикоагулирующая активность в норме). Увеличение протромбинового времени обычно указывает на дефицит протромбина или факторов V, VII, X или фибриногена. Этот тест имеет значение только для оценки имплантируемых изделий. В.3.3. Тромбиновое время (ТВ).
Тромбиновое время [38] — время свертывания плазмы при добавлении раствора тромбина со стандартной активностью. Тромбиновое время увеличивается при дефиците фибриногена (ниже 100 мг/л), при аномалиях в молекуле фибриногена и при повышении уровней продуктов деструкции фибриногена и фибрина (ПДФ) или гепарина. Обычно тест проводят для оценки имплантируемых изделий. В.3.4. Генерация тромбина.
При взаимодействии с материалами интактная система свертывания в присутствии фосфолипидов (См. В.3.1.) генерирует тромбин, который может быть количественно измерен по конверсии хромогенного субстрата. Данный метод имеет гораздо более низкий разброс результатов по сравнению с обычными коагуляционными тестами. В.3.5. Фибриноген.
Дисфибриногенемия, афибриногенемия и гипофибриногенемия вызывают увеличение ЧТВ, ПВ и ТВ [21]. Скрининговый тест ТВ наиболее чувствителен к дефициту фибриногена. Если требуется точный показатель фибриногена, рекомендуется модифицированный тест ТВ «Рептилазовое время», тест-набор которого также имеется в продаже. Тест имеет значение только для оценки имплантируемых изделий. В.3.6. Продукты деструкции фибриногена и фибрина (ПДФ). Нормальное растворение фибрина происходит с образованием X, Y, C, D и E фрагментов в концентрации менее 2 мкг/мл плазмы. Нормальный низкий уровень ПДФ достигается при низкой скорости реакции расщепления и высокой скорости выхода ПДФ в кровь. Патологическая деструкция фибриногена и фибрина, результат повышенной активности плазминогена, дает ПДФ в концентрации от 2 до 40 мкг/мл и более. Тест имеет значение лишь для оценки имплантируемых изделий. Рекомендуется использование коммерчески доступных методов [51]. [52]. В.3.7. Исследование специфических факторов свертывания крови. Значительное снижение содержания факторов свертывания крови (например, менее 50% нормального или контрольного уровня), возникающее в результате воздействия материала или изделия в условиях применения в медицинской практике, предполагает ускоренный расход этих факторов в процессе абсорбции, коагуляции или в процессе других механизмов. В.3.8. FPA, D-димер, , TAT.
Повышение уровня ФПА, D-димеров или является показателем активности механизмов свертывания крови. Увеличение концентрации ТАТ указывает на усиление процесса свертывания крови и формирование комплекса между генерируемым тромбином и циркулирующим антитромбином. D-димер — продукт деградации разлагаемого плазмином полимеризованного фибрина (фактора XIII). Рекомендуется использование твердофазного иммуноферментного анализа (ELISA) и радиоиммуноанализа (RIA). В.4. Тромбоциты и их функции.
Особенно важно избегать активации тромбоцитов в процессе приготовления суспензии клеток. В.4.1. Подсчет числа тромбоцитов.
Подсчет числа тромбоцитов является очень важным из-за их ключевой роли в предотвращении возможного кровотечения [21], [49], [59]. Значительное снижение числа тромбоцитов в крови, подверженной воздействию изделия, может быть вызвано процессами объемной и поверхностной агрегации клеток, их депонированием (например, в селезенку) или коагуляцией крови на материалах или изделиях. Уменьшение числа тромбоцитов во время функционирования имплантируемого изделия может быть вызвано ускоренным разрушением или удалением тромбоцитов из системы кровообращения. Подсчет числа тромбоцитов проводят в среде для суспендирования на основе ЭДТА. Техника забора крови должна быть воспроизводимой. Агрегатометрия является тестом, подтверждающим нормальную реактивность тромбоцитов. Манипуляции с кровью, сопровождающиеся снижением активности тромбоцитов, могут быть легко обнаружены агрегатометрией. Однако под воздействием разнообразных условий, включая неправильный забор крови, тромбоциты способны переходить в гиперактивное состояние, которое плохо определяется с применением агрегометра. Агрегационные тесты следует модифицировать (подбором концентрации тромбоцитов и агрегирующих агентов) так, чтобы модифицированные методы способны были регистрировать гиперактивность тромбоцитов, в том числе проявившуюся в результате контакта с материалами или изделиями. В.4.1.1. Подсчет тромбоцитов вручную.
В некоторых клинических лабораториях подсчет тромбоцитов проводят вручную, несмотря на доступность приборов для подсчета тромбоцитов, обладающих высокой точностью (В.4.1.2). В.4.1.2. Автоматизированный счет тромбоцитов в цельной крови и в тромбоцитарной плазме. Автоматизированный подсчет тромбоцитов можно проводить либо в хорошо перемешанной цельной крови, либо в тромбоцитарной плазме. Использование цельной крови предпочтительнее, так как использование тромбоцитарной плазмы дает менее точные результаты. Автоматизированный подсчет тромбоцитов проводят на большем числе клеток, чем при подсчете вручную. Следовательно, разброс для автоматизированного счета может составлять всего 4%, в то время как наилучший достижимый показатель для подсчета вручную составляет 11%. Большинство приборов обладают способностью отличать тромбоциты от мелких частиц небиологического происхождения, что исключает необходимость визуально распознавать и дифференцировать осколки тромбоцитов. В.4.2. Агрегация тромбоцитов.
Агрегацию тромбоцитов [38] вызывает добавление к тромбоцитарной плазме при постоянном перемешивании агрегирующих агентов (например, АДФ, эпинефрин, коллаген, тромбин и др.). По мере того, как происходит агрегация тромбоцитов, плазма становится все светлее. Оптическую систему применяют для определения изменения трансмиссии света, а регистрирующее устройство графически изображает изменение трансмиссии света, начиная с базовой установки (на значение «0»). Замедленная или слабая агрегация тромбоцитов может быть вызвана активацией тромбоцитов и высвобождением содержащихся гранул, увеличением показателя ПДФ или определенными лекарственными препаратами (например, аспирином, нестероидными противовоспалительными средствами). Важно учитывать, что у некоторых животных агрегация тромбоцитов может варьировать или отсутствовать, когда используют отдельные агенты. Спонтанная агрегация тромбоцитов, происходящая в отсутствие ее индукторов, является патологическим процессом, указывающим на активацию тромбоцитов. Агрегация тромбоцитов может быть зарегистрирована автоматически с использованием метода WU/HOAK [52]. В.4.3. Адгезивность клеток крови.
Адгезивность клеток крови [34] — один из показателей совместимости материала с кровью. Чем меньше адгезированных клеток крови, тем более совместимы поверхность материала и кровь. Разработаны различные методы измерения адгезивности клеток на поверхности, например, К-счет Куники (Kuniki K-score) [53]. Большинство этих методов основано на следующем наблюдении: определенная часть тромбоцитов удаляется из нормальной цельной крови в результате прохождения через колонку со стеклянными шариками в условиях контролируемого потока и давления. Этот принцип был применен для качественной оценки адгезии других клеток крови на полимеры, которыми покрыты стеклянные шарики. Благодаря применению этого метода, был сделан вывод [34], что адгезия периферических лимфоцитов и полиморфонуклеарных лейкоцитов (PMNs) собак на стеклянные шарики, покрытые полигидроксиэтилметакрилатом (рНЕМА), ниже, чем на стеклянные шарики, покрытые полистиролом и некоторыми другими полимерами. В этом исследовании использовали изолированные лимфоциты и PMNs. В качестве альтернативного метода можно предложить подсчет числа тромбоцитов, адгезированных на исследуемую поверхность. Вслед за воздействием крови в условиях применения в медицинской практике исследуемую поверхность промывают, чтобы удалить неадгезированные клетки, высушивают и готовят к световой или к сканирующей электронной микроскопии. Подсчитывают число адгезированных тромбоцитов на единицу площади и отмечают их морфологические особенности (общее число тромбоцитов и число агрегатов тромбоцитов). Можно также использовать тромбоциты, меченые изотопами хрома и индия [33], [55], [56]. В.4.4. Активация тромбоцитов.
Использование определенных материалов и изделий может вызывать активацию тромбоцитов, которая сопровождается: a) высвобождением из внутриклеточных гранул ряда веществ (ТФ-4, , серотонина и др.): b) изменением морфологии тромбоцитов;
c) образованием микроагрегатов тромбоцитов. Активированный тромбоцит протромбогенен. Активация тромбоцитов может быть оценена с помощью микроскопических (световая и электронная) методов, поточной цитометрией (определение наличия микроагрегатов), регистрацией уровня ТФ-4 и , выделения Р-селектина (GMP-140) или активированных гликопротеинов (GP Ib и GP IIb/IIIa) с использованием моноклонильных антител. Различные эпитопы активированных тромбоцитов могут быть оценены с использованием двух или более антител (например, одно — к GP Ib или GP Hb IIb/IIIa, а другое — к Р-селектину), регистрация с помощью поточной цитометрии [60]. В.4.5. Время кровотечения.
Коммерческая доступность стерильного одноразового устройства, предназначенного для проведения разреза кожи стандартных глубины и длины в стандартных условиях, значительно повысила воспроизводимость и ценность этого испытания. Увеличение времени кровотечения указывает на сниженную функцию тромбоцитов или уменьшение числа тромбоцитов, которое может быть определено по В.4.1. Увеличение времени кровотечения при нормальном числе тромбоцитов наблюдается при взаимодействии с некоторыми внешними присоединяемыми устройствами кратковременного действия (например, при экстракорпоральном кровообращении) [31]. Испытание может быть проведено на некоторых видах подопытных животных. Измерение времени кровотечения применимо в условиях in vitro. В.4.6. Анализ функциональных свойств тромбоцитов. Принцип классического стандартного времени кровотечения был использован для автоматизированного анализа. Цельную кровь прокачивают через коллагеновый фильтр с диаметром апертуры (отверстия в измерительной ячейке) в 150 микрон. Тромбоциты адгезируют и агрегируют до тех пор, пока они не закроют просвет апертуры. Давление крови и температуры фиксированы, присутствие антикоагулянтов не влияет на результаты теста. Тест применим для крови животных. В.4.7. Гамма-излучение тромбоцитов, меченных радиоизотопами. Высокая эмиссия гамма-излучения, свойственная , позволяет использовать его для этой цели [23], [30]. Этот метод дает возможность определения локализации тромбоцитов на поверхности изделия и проведения их количественной оценки. Метод используют для оценки изделий, контактирующих извне так же хорошо, как и имплантируемые изделия. В.4.8. Период жизни тромбоцитов (выживание тромбоцитов). Тромбоциты получают из крови пациентов и метят или [23], [24], [32], [57]. Оба эти изотопа метят тромбоциты всех возрастов, присутствующие в образце, не вымываются в больших количествах из тромбоцитов, не захватываются другими клетками и не используются вновь во время тромбопоэза. обладают преимуществом, поскольку является хорошим источником гамма-излучения. При этом требуется меньшее число меченых тромбоцитов, и появляется возможность одновременного определения локализации тромбоцитов на поверхности и изучения их выживаемости. Снижение выживаемости тромбоцитов указывает на ускоренное удаление тромбоцитов из системы кровообращения в результате иммунного, тромбообразовательного и других процессов. В.5. Гематология.
В.5.1. Число лейкоцитов и дифференциальный подсчет лейкоцитов. Активацию лейкоцитов можно регистрировать с помощью световой микроскопии поверхности изделия, поточной цитометрии, по увеличению уровней маркеров, например, Л-селектина (L-selectin) и CD11b, а также в сдвиге лейкоцитарной формулы. В.5.2. Гемолиз.
Гемолиз является наиболее важным скрининг-тестом, потому что высокий уровень гемоглобина в плазме, являющийся показателем гемолиза, отражает реакцию лизиса эритроцитов при контакте с материалами и изделиями (см. приложение С). В.5.3. Подсчет ретикулоцитов.
Повышенное число ретикулоцитов — показатель усиленного образования эритроцитов в костном мозге. Это может быть реакцией на уменьшение числа эритроцитов в крови в результате хронической кровопотери (скрытого кровотечения), гемолиза и ряда других причин [61]. В.6. Система комплемента — СН 50, С3а, С5а, ТСС, Вb, iC3b, C4d, SC5b-9. Снижение показателя CH 50 является индикатором расхода общего комплемента. Недостатком регистрации in vitro продуктов расщепления комплемента является их высокий базовый уровень в плазме крови, а также видоспецифичность метода. Классический СН 50 метод применим для сыворотки крови человека, теленка, свиньи и кролика. Другим функциональным методом определения in vitro активации системы комплемента является регистрация генерации С3- или С5-конвертазы комплемента (по конвертации субстрата). Об активации системы комплемента см. ASTM F1984-99 и ASTM F2065-00 [13], [14].

Приложение С
(справочное)

ИССЛЕДОВАНИЕ ГЕМОЛИТИЧЕСКИХ СВОЙСТВ МЕДИЦИНСКИХ ИЗДЕЛИЙ И ИХ КОМПОНЕНТОВ

С.1. Общие положения.
Существует обширная литература, описывающая взаимодействие материал/кровь. Однако существует лишь несколько достаточно надежных и воспроизводимых методов тестирования, позволяющих предсказать поведение исследуемого материала при его клиническом применении. В настоящем приложении приведен обзор известных методов тестирования гемолитической активности и обсуждены факторы, имеющие отношение к их способности охарактеризовать медицинские и стоматологические изделия. С.2. Термины и определения.
В настоящем приложении применены следующие термины с соответствующими определениями: С.2.1. Антикоагулянт: Агент, предотвращающий или препятствующий коагуляции [62]. Примеры. Гепарин или цитрат.

С.2.2. Онкотическое давление; коллоидное осмотическое давление: Суммарное влияние белков и других высокомолекулярных компонентов на осмотическое давление плазмы [62]. С.2.3. Гематокрит: Отношение объема эритроцитов к общему объему крови (индивидуально для каждого образца). С.2.4. Гемолиз: Выделение гемоглобина (Нb) из эритроцитов в результате разрушения или частичного повреждения при интактной клеточной мембране. С.2.5. Отрицательный контрольный образец: Полиэтилен высокой плотности или другой материал с подтвержденными свойствами. Примечание. См. ISO 10993-12.

С.2.6. Эритроцитарная масса: Компонент, полученный в результате центрифугирования цельной крови с последующим удалением супернатанта, состоящего из плазмы. Примечание. Свойства эритроцитов человека для трансфузии: объем фракции эритроцитов составляет 0,65 — 0,80 объема цельной крови. Используемый образец содержит все эритроциты, большую часть лейкоцитов (примерно клеток/мл) и различное число тромбоцитов (в зависимости от метода центрифугирования).

С.2.7. Отмытые эритроциты: Суспензия эритроцитов, полученная из цельной крови после удаления плазмы и отмывки в физиологическом растворе. Примечание. Это эритроцитарная суспензия, из которой удалена большая часть плазмы, лейкоцитов и тромбоцитов. Число остаточной плазмы определяется протоколом отмывки. Использовать суспензию отмытых эритроцитов следует как можно быстрее после окончания процедуры отмывки. Хранить не дольше, чем 24 ч. при 1 °С — 6 °С.

С.2.8. Цельная кровь: Кровь, полученная от здорового донора, содержащая цитрат или гепарин в качестве антикоагулянта. С.3. Причины гемолиза
С.3.1. Механические силы — давление.
Мембрана эритроцита полупроницаема. Разность давлений возникает, когда такая мембрана разделяет два раствора с различными концентрациями. Осмотическое давление существует, когда мембрана непроницаема для пассивного переноса растворителя. Этот перепад давления может вызывать разбухание эритроцитов и разрушение клеточной мембраны, сопровождаемое выделением свободного гемоглобина [62]. С.3.2. Механические силы — реология.
Факторы, воздействующие на кровь (скорость потока, сдвиговые напряжения и другие силы), способные деформировать мембрану эритроцитов, могут вызывать разрушение их мембраны. С.3.3. Биохимические факторы.
Изменение структуры мембраны на молекулярном уровне способно изменить прочность и эластичность мембран эритроцитов. Недостаток питания или энергии (АТФ) может сопровождаться потерей дискообразной формы и микровезикуляции (microvesiculation) гемоглобина. Химические агенты, бактериальные токсины, рН и нарушения метаболизма под воздействием температуры способны подвергать опасности мембраны эритроцитов [63]. Эти факторы способствуют разрушению мембран эритроцитов при осмотических давлениях, существенно меньше ожидаемых. Может быть выполнен специальный тест, определяющий при каком осмотическом давлении разрушается мембрана эритроцита (осмотическая хрупкость). С.4. Клиническая значимость гемолиза.
С.4.1. Токсический эффект.
Повышение уровня свободного гемоглобина в плазме может вызывать токсические эффекты или инициировать процессы, приводящие к поражению почек или других органов [62]. Определение концентрации свободного гемоглобина плазмы является удобным методом измерения степени повреждения эритроцитов, а также является косвенным индикатором травмы других форменных компонентов крови. С.4.2. Тромбоз.
Внутрисосудистый гемолиз сопровождается выделением фосфолипидов, способствующих тромбообразованию [66]. Значительное падение числа эритроцитов в крови в результате гемолиза приводит к анемии и снижению способности транспортировать кислород, что имеет соответствующее отрицательное воздействие на мозг и другие ткани. С.5. Определение критериев отбора для гемолиза. Гемолиз является функцией от времени и свойств материала, таких как поверхностная энергия, морфология и химия поверхности. Гемолиз зависит также от сдвигового напряжения, взаимодействия материал/клетка, характера слоя адсорбированных белков, стабильности потока, захвата воздуха и особенностей источника крови [67], [68], [69]. При сравнении гемолитического потенциала материалов и медицинских приборов эти параметры следует тщательно контролировать. Спектр методов изучения гемолиза чрезвычайно широк: от простейших (in vitro в статике) до высокосложных (in vivo в потоке). Изучение гемолитического потенциала носит не абсолютный, но, скорее, относительный характер и определяется набором методов и стандартов, принятых в конкретной лаборатории. Методами in vitro могут быть измерены небольшие уровни гемоглобина плазмы, которые нельзя определить в условиях in vivo (например, вследствие связывания гемоглобина плазмы с гаптоглобином и быстрого удаления из крови). В качестве индикаторов in vivo гемолиза может быть применено измерение уровня лактат дегидрогеназы и гаптоглобина. Невозможно вывести универсальный критерий допустимого уровня гемоглобина, применимого для оценки любых медицинских изделий. Воздействие изделия на гемолиз может на какое-то время быть замаскировано травмой крови при хирургическом вмешательстве. Применение аппарата, провоцирующего гемолиз, может быть единственным шансом спасения жизни пациента. На практике применение многих аппаратов сопровождается гемолизом. Следовательно, если изделие провоцирует гемолиз, важно подтвердить, что изделие имеет клинические преимущества, а значение гемолиза лежит в клинически допустимых пределах. Критерии применимости должны быть обоснованы на основе оценки критериев риска и пользы. Следующие вопросы могут быть предложены выработки таких критериев: a) Как долго будет применяться изделие в контакте с пациентом? b) Насколько велик гемолиз, индуцированный материалом или изделием? c) Каково отношение рисков и преимуществ в случае применения других известных аналогичных методов лечения? d) Каковы гемолитические свойства этих известных аналогичных методов лечения? Как ведет себя данное изделие по сравнению с другими методами лечения? e) Насколько эффективно тестируемое изделие по сравнению с другими методами лечения? Более эффективное изделие может вызывать более высокий гемолиз, однако дополнительная эффективность может повысить пользу для пациента. С.6. Исследование гемолиза — Общие положения. С.6.1. Методы.
С.6.1.1. Общие положения.
Для оценки повреждения эритроцитов использую тесты in vitro. Прямые методы определяют гемолиз, индуцированный физическим и химическим контактом с эритроцитами. Непрямые методы определяют гемолиз, вызванный контактом с экстрактами из исследуемых материалов. Стандарт ASTM F 756-00 [10] описывает тестирование гемолитических свойств материалов (в основном за счет химических факторов), но его недостаточно для тестирования медицинских изделий в целом. ASTM F 756-00 (и тесты на гемолиз, перечисленные в GB/T 16175-1996 [11]) приведены в качестве примера и возможной отправной точки при разработке протокола тестирования гемолитических свойств конкретного аппарата. Исследование гемолитических свойств отдельных материалов следует дополнить динамическими тестами аппарата в сборе для определения вклада в гемолиз его конструкции, специфики использования по назначению и гемодинамических факторов. В простейшей форме, в случае использования для контакта с тестируемыми материалами сильно разбавленных суспензий эритроцитов, значение гемолиза часто представляют в процентах гемоглобина, выделившегося в супернатант и нормализованного на общее количество гемоглобина в пробе (за 100% принимают концентрацию гемоглобина, выделяющегося в пробу при полном разрушении всех присутствующих в ней эритроцитов). В случае тестирования медицинских изделий, для которых применение высоко разбавленных суспензий эритроцитов невозможно, гематокрит крови и другие факторы должны быть учтены при нормализации индекса гемолиза [63]. Каждая лаборатория, по меньшей мере, должна иметь возможность измерять общую концентрацию гемоглобина в крови и содержание его в плазме. Концентрация свободного гемоглобина плазмы (в норме от 0 до 10 мг/л) существенно ниже его общей концентрации в крови (в норме от 11000 до 18000 мг/л). Следовательно, для их определения в процессе тестирования должны быть задействованы разные методы. Три аналитических метода получили наибольшее распространение при определении концентрации общего гемоглобина крови Hb [70]. Примечание. Исследователь должен учитывать, что ряд факторов может вносить искажения в результаты тестирования гемолитической активности. Химические агенты некоторых видов, содержащиеся в медицинских материалах и растворах, способны воздействовать на осмотическую стойкость эритроцитов (например, фиксирующие агенты, такие как формальдегид или глутаровый альдегид), провоцировать осаждение эритроцитов (например, ионы меди или цинка), изменять спектры поглощения гемоглобина (например, полиэтиленгликоль или этанол) [64], [65].

С.6.1.2. Определение концентрации общего гемоглобина крови. С.6.1.2.1. Гемоглобинцианидный метод.
Первый из классических методов определения концентрации общего гемоглобина крови — гемоглобинцианидный — был опубликован Международным Комитетом по Стандартизации в Гематологии (International Committee for Standardization in Haematology) [71]. Гемоглобинцианидный анализ удобен тем, что легко может быть автоматизирован и для него доступны прямые стандарты (HiCN). Метод основан на окислении гемоглобина с последующим образованием циангемоглобина, имеющего максимум поглощения при 540 нм. Детергент, используемый в качестве лизирующего агента, помимо высвобождения гемоглобина из эритроцитов снижает мутность раствора (источник помех и ошибок при фотометрировании на 540 нм) за счет преципитации белков. При использовании данного метода спектральные помехи со стороны плазмы минимальны, что нормализованного на общее количество гемоглобина в пробе (за 100% принимают концентрацию гемоглобина, выделяющегося в пробу при полном разрушении всех присутствующих в ней эритроцитов). В случае тестирования медицинских изделий, для которых применение высоко разбавленных суспензий эритроцитов невозможно, гематокрит крови и другие факторы должны быть учтены при нормализации индекса гемолиза [63]. Каждая лаборатория, по меньшей мере, должна иметь возможность измерять общую концентрацию гемоглобина в крови и содержание его в плазме. Концентрация свободного гемоглобина плазмы (в норме от 0 до 10 мг/л) существенно ниже его общей концентрации в крови (в норме от 11000 до 18000 мг/л). Следовательно, для их определения в процессе тестирования должны быть задействованы разные методы. Три аналитических метода получили наибольшее распространение при определении концентрации общего гемоглобина крови Hb [70]. Примечание. Исследователь должен учитывать, что ряд факторов может вносить искажения в результаты тестирования гемолитической активности. Химические агенты некоторых видов, содержащиеся в медицинских материалах и растворах, способны воздействовать на осмотическую стойкость эритроцитов (например, фиксирующие агенты, такие как формальдегид или глутаровый альдегид), провоцировать осаждение эритроцитов (например, ионы меди или цинка), изменять спектры поглощения гемоглобина (например, полиэтиленгликоль или этанол) [64], [65].

С.6.1.2. Определение концентрации общего гемоглобина крови. С.6.1.2.1. Гемоглобинцианидный метод.
Первый из классических методов определения концентрации общего гемоглобина крови — гемоглобинцианидный — был опубликован Международным Комитетом по Стандартизации в Гематологии (International Committee for Standardization in Haematology) [71]. Гемоглобинцианидный анализ удобен тем, что легко может быть автоматизирован и для него доступны прямые стандарты (HiCN). Метод основан на окислении гемоглобина с последующим образованием циангемоглобина, имеющего максимум поглощения при 540 им. Детергент, используемый в качестве лизирующего агента, помимо высвобождения гемоглобина из эритроцитов снижает мутность раствора (источник помех и ошибок при фотометрировании на 540 нм) за счет преципитации белков. При использовании данного метода спектральные помехи со стороны плазмы минимальны, что позволяет сравнивать поглощение образцов плазмы непосредственно с контрольным раствором. Широкая полоса поглощения HiCN позволяет для ручного и автоматического определения использовать не только точные спектрофотометры, но и простые фотоколориметры с фильтрами. Применение эталонных образцов позволяет добиться сопоставимости результатов, полученных при использовании данного метода в разных лабораториях. Основной недостаток метода связан с необходимостью использовать высокотоксичные растворы цианидов, способные к тому же выделять синильную кислоту в процессе кислого гидролиза. Определенные трудности и расходы связаны с утилизацией опасных отходов. С.6.1.2.2. Оксигемоглобиновый метод.
Второй из классических методов определения концентрации общего гемоглобина крови — оксигемоглобиновый — в настоящее время не находит широкого применения. Оксигемоглобиновый метод основан на образовании в процессе обработки гидроксидом аммония и последующем спектрофотометрическом определении этого продукта. Применяют также регистрацию оксигемоглобина в разбавленном растворе карбоната натрия. Метод не имеет стабильных контрольных или стандартных образцов, что, впрочем, не столь важно, поскольку данный метод может быть использован в тех случаях, когда результат (концентрацию гемоглобина в плазме) представляют в процентах от концентрации общего гемоглобина крови. В таком случае стандартный образец (образец со 100%-ным гемолизом) готовят из забранной крови непосредственно перед измерением. С.6.1.2.3. Железный метод.
Третий из классических методов определения концентрации общего гемоглобина крови основан на определении концентрации ионов железа, выделенных из гемоглобина крови взаимодействием с кислотой или озолением. Полученные препараты титруют или обрабатывают специфическими агентами, взаимодействующими с железом, с последующим фотометрированием окрашенных комплексов. Данный метод слишком сложен для рутинных измерений и потому используется редко. С.6.1.3. Измерение свободного гемоглобина плазмы. С.6.1.3.1. Прямые оптические и дополнительные химические методы. Благодаря многочисленным различным факторам (традициям, простоте применения, утилизации жидких отходов, доступности стандартов и т.д.) для определения концентрации свободного гемоглобина плазмы как индикатора гемолиза, в настоящее время применяют около 20 методов, но ни один из них не распространен широко. Все методы могут быть разделены на две большие группы: 1. Использующие регистрацию поглощения непосредственно оксигемоглобина (при 415, 541 и 577 нм) и его производных. 2. Использующие регистрацию поглощения производных гемоглобина, полученных путем химических превращений (гемоглобин реагирует с бензидинподобными хромогенами и перекисью водорода, или из него формируют циангемоглобин) [72]. Анализы всех видов могут быть выполнены как в ручном режиме, так и автоматически. Популярный метод измерения концентрации гемоглобина основан на его катализирующем эффекте при окислении производных бензидина, например, окислении тетраметилбензидина перекисью водорода. Скорость образования окрашенного продукта (определяется фотометрически при 600 нм) прямо пропорциональна концентрации гемоглобина. К преимуществам этого метода можно отнести простоту автоматизации с привлечением коммерчески доступной аппаратуры, отсутствие высокотоксичных и экологически опасных реагентов или отходов (синильная кислота и ее производные), доступность стандартных образцов гемоглобина, откалиброванных против стандартных образцов HiCN. Нижний предел чувствительности метода (5 мг/л) сравним с таковым для гемоглобинцианидного метода [70], Основным недостатком этого метода является использование потенциально опасных для здоровья производных бензидина, а также высокие расходы на утилизацию реагентов и продуктов. Более того, диапазон регистрируемых концентраций недостаточно широк (от 5 до 50 мг/л) [73], и в исследуемом образце может присутствовать ряд агентов, способных ингибировать (до 40%) [74] реакцию окисления под действием перекиси: антикоагулянты, комплексообразующие с кальцием (цитраты, оксалаты, ЭДТА) [73], альбумин [75] или другие неспецифические компоненты плазмы [74]. Таким образом, прямые оптические методы, такие как методы Harboe [76], Cripps [77] или Taulier [78] с сравнимой чувствительностью и воспроизводимостью, могут быть заменены. Однако, как уже было отмечено выше, химические превращения гемоглобина и вызванные ими изменения его спектра могут искажать результаты в пробах на определение гемоглобина. Более того, необходимо вводить поправки, компенсирующие фоновую составляющую плазмы крови, способную влиять на вид спектра поглощения гемоглобина [72]. Исследователи должны хорошо понимать существование ограничений методов определения гемоглобина и осведомляться об их наличии при использовании конкретной методики [64], [65], [72], [75]. Это включает в себя и исследование супернатанта на предмет присутствия осадков и его спектра (с 400 до 700 нм) со спектром чистого гемоглобина. С.6.1.3.2. Иммунонефелометрический метод. Иммунонефелометрический метод основан на регистрации гемоглобина плазмы методом нефелометрии с использованием коммерчески доступных антител. Этот метод пригоден для проведения рутинных работ. Он хорошо коррелирует и сопоставим с данными, полученными в случае применения оптических методов [79]. С.6.2. Консервация крови и ее компонентов. В этом разделе освещены лучшие способы сохранения крови и ее компонентов, рекомендованные Американской Ассоциации Банков Крови [80] и Совета Европы [81]. В целом, материалы и изделия следует тестировать с использованием крови, с химическими кондициями, имитирующими те, в которых изделие будет эксплуатироваться в клинике (выбор соответствующего антикоагулянта; минимальное использование консервантов: значения рН, соответствующие физиологическим [63]). Растворы антикоагулянтов были разработаны для того, чтобы предотвращать свертывание крови при ее заборе, что позволят сохранять эритроциты в течение определенного времени. Все эти растворы содержат цитрат натрия, лимонную кислоту и глюкозу. Некоторые растворы дополнительно содержат аденин, гуанозин, маннитол, сахарозу, сорбитол и/или фосфаты [82], [83], [84], [85], [86], [87]. Хотя гепарин не используют для сохранения крови, его часто применяют в качестве антикоагулянта в клинике для пациентов, подвергаемых воздействию медицинских аппаратов и изделий. Свертывание крови предотвращается за счет связывания цитратом ионов кальция. Во время хранения эритроциты метаболизируют глюкозу. Две молекулы аденозинтрифосфата (АТФ) генерируются фосфорилированием аденозиндифосфата (АДФ) на каждую молекулу глюкозы, метаболизированную в анаэробном цикле гликолиза Эмбдена-Мейерхофа. Молекулы АТФ поддерживают энергетические потребности эритроцитов по поддержке упругости мембран и определенных функций мембранного транспорта. Превращение АТФ в АДФ сопровождается выделением энергии, необходимой для поддержки этих функций. Для продления времени хранения раствор антикоагулянта должен быть подкислен, что обеспечивает достаточно высокую концентрацию ионов водорода в начальные моменты хранения при 4 °С. Повышение кислотности во время хранения снижает интенсивность гликолиза. Аденозиновые нуклеотиды (АТФ, АДФ, АМФ} истощаются во время хранения, поэтому введение аденозина в раствор антикоагулянта позволяет синтезировать замену АМФ, АДФ и АТФ. В процессе приготовления эритроцитарного концентрата значительные части глюкозы и аденина удаляются вместе с плазмой. Достаточная жизнеспособность эритроцитов после удаления плазмы может быть достигнута в случае, если клетки излишне не концентрированны. Нормальный цитрат фосфат декстрозный (ЦФД)-аденин концентрат эритроцитов должен иметь объем фракции эритроцитов не выше 0,8. Даже если удалить 90% плазмы, жизнестойкость эритроцитов может быть поддержана введением добавок или суспензионных сред. Хлорид натрия, аденин и глюкоза необходимы для жизнестойкости, в то время как аденин и глюкоза могут быть применены для дальнейшей стабилизации клеточных мембран и предотвращения гемолиза [80]. Пригодность контейнеров для хранения продуктов крови оценивают различными методами, измеряющими качество продуктов крови [70], [83]. Контейнер с продуктами крови, содержащими подходящий антикоагулянт, хранят при температуре от 1 °С до 6 °С в статике. Через определенные промежутки времени определяют концентрацию свободного гемоглобина плазмы, чтобы определить жизнеспособность и качество сохраняемого продукта. Качество сохраняемого продукта может быть повышено аккуратным перемешиванием один раз в неделю. Оценку хранения в контейнере косвенно определяют по выделению из контейнера двуокиси углерода, генерируемой эритроцитами в процессе жизнедеятельности в отсутствии факторов перемешивания. С.6.3. Защита персонала при работе с кровью. Для защиты персонала, получающего, транспортирующего и работающего с потенциально инфицированной кровью человека, необходимо наличие письменных инструкций. Потенциально инфицированные материалы включают в себя кровь и другие продукты и жидкости организма, оборудование, контактирующее (или потенциально способное контактировать) с кровью и другими жидкостями организма, а также материалы, используемые при культивировании организмов, вызывающих переносимые с кровью инфекции [88]. С.6.4. Забор крови (флеботомия).
Поскольку при заборе крови невозможно гарантировать 100%-ную стерильность поверхности кожи, должна существовать строгая, стандартизованная процедура подготовки рабочей области для флеботомии. Прежде чем начать пункцию вены, особенно важно убедиться, что раствор антисептика, нанесенный на поверхность кожи, полностью высох и никаких посторонних контактов с кожей не было допущено до момента установки иглы для забора [80]. Для предотвращения осеменения крови микроорганизмами лучше всего подходит забор в контейнер закрытого типа, не содержащий воздуха. Отверстие от иглы, остающееся после прокола изолирующей резиновой пробки флакона для образцов, должно быть тщательно закрыто, иначе частичный вакуум, создающийся в результате остывания образца крови, может привести к втягиванию загрязненного воздуха в контейнер [80]. С.6.5. Выбор источника эритроцитов.
В идеальном случае тестирование гемолиза следует проводить с использованием эритроцитов человека. Однако в ряде случаев такой выбор может быть затруднен или даже невозможен. В некоторых странах источники крови человека ограничены, и запасы консервированной крови могут быть использованы исключительно для трансфузии человеку. Критерии здоровья доноров (человека или животных) также должны быть вопросом, подлежащим обсуждению. Любая кровь, независимо от источника ее получения, имеет ограниченное время хранения, поэтому своевременное получение именно крови человека может доставлять определенные трудности. В случае использования эритроцитов животного, особое внимание следует уделить получению 100% контрольного раствора (полностью лизированные клетки), поскольку стабильность мембраны эритроцитов варьирует между различными видами животных. Отрицательный контрольный образец должен вызывать минимальный гемолиз, чтобы не маскировать гемолитическую активность исследуемого материала. Эритроциты кролика имеют гемолитические свойства, схожие с эритроцитами человека; эритроциты обезьяны — более, а гвинейской свиньи — менее чувствительны, по сравнению с эритроцитами человека [89]. С.6.6. Определение гемолиза — воздействие на кровь или ее компоненты in vitro, ex vivo и in vivo. Гемолиз может быть зарегистрирован после воздействия на исследуемый материал крови или ее компоненты в условиях in vitro, ex vivo и in vivo. Ex vivo и in vivo условия используют при изучении изделий, содержащих несколько различных материалов. Допускается ex vivo и in vivo оценка на животных моделях или в процессе клинических испытаний. В первом случае тестируемое изделие сравнивают с контрольным образцом, обладающим допустимым уровнем гемолитической активности. Во втором случае исследуемый объект оценивают по клинически значимым последствиям гемолиза. Цель ex vivo или in vivo тестов — охарактеризовать гемолитический потенциал медицинского изделия. Предварительные исследования могут проводиться и in vitro с применением как свежей, так и просроченной крови человека, а также крови животных. Для медицинских изделий, предназначенных для использования ex vivo, общепринятым методом является организация рециркуляции крови через изделие в условиях, имитирующих соответствующее клиническое применение. В дальнейшем некоторые изделия дополнительно изучают моделированием ex vivo на животной модели, а для ограниченного круга изделий — контрольными изучениями на людях. Размеры медицинского изделия и его назначение влияют на планирование этих исследований. С.6.7. Прямой или непрямой контакт.
Предлагаемые условия экстракции описаны в ISO 10993-12. Некоторые методы предусматривают прямой контакт изделия с эритроцитами, в то время как в других описано приготовление экстрактов, которые затем приводят в контакт с эритроцитами. Выбор метода должен базироваться на назначении изделия и условиях его применения. Граничные условия следует принимать во внимание, если используются повышенные температуры, условия подготовки экстрактов изложены в ISO 10993-12.

Приложение ДА
(справочное)

СВЕДЕНИЯ О СООТВЕТСТВИИ МЕЖГОСУДАРСТВЕННЫХ СТАНДАРТОВ ССЫЛОЧНЫМ МЕЖДУНАРОДНЫМ СТАНДАРТАМ

Таблица ДА.1

Обозначение и наименование международного стандарта Обозначение и наименование международного стандарта другого года издания Степень соответствия
Обозначение и наименование межгосударственного стандарта ISO 10993-1:1997
Оценка биологического действия медицинских изделий. Часть 1. Оценка и исследования ISO 10993-1: 2003
Оценка биологического действия медицинских изделий. Часть 1. Оценка и исследования IDT
ГОСТ ISO 10993-1-2011
Изделия медицинские. Оценка биологического действия медицинских изделий. Часть 1. Оценка и исследования ISO 10993-2:1992
Оценка биологического действия медицинских изделий. Часть 2. Требования к обращению с животными —
—
<>
<> Соответствующий межгосударственный стандарт отсутствует. До его утверждения рекомендуется использовать перевод на русский язык данного международного стандарта. Перевод данного международного стандарта находится в Федеральном информационном фонде технических регламентов и стандартов. Примечание. В настоящем стандарте использовано следующее условное обозначение степени соответствия стандарта: — IDT — идентичные стандарты.

БИБЛИОГРАФИЯ

Международные стандарты
[1] ISO 5840:1996 Cardiovascular implants — Cardiac valve prostheses Сердечно-сосудистые имплантаты. Протезы клапанов сердца [2] ISO 5841-1 Cardiac pacemakers — Part 1: Impfantable pacemakers Кардиостимуляторы. Часть 1. Имплантируемые кардиостимуляторы [3] ISO 5841-3 Implants for surgery — Cardiac pacemakers — Part 3: Low-profile connectors (IS-1) for implantable pacemakers Имплантаты для хирургии. Кардиостимуляторы. Часть 3. Низкопрофильные соединители [IS-1] для имплантируемых кардиостимуляторов [4] ISO 7198 Cardiovascular implants — Tubular vascular prostheses Имплантаты для сердечно-сосудистой системы. Трубчатые сосудистые протезы [5] ISO 7199 Cardiovascular implants and artificial organs — Blood-gas exchangers (oxygenators) Имплантаты для сердечно-сосудистой системы искусственные органы. Устройства для экстракорпорального насыщения крови кислородом (оксигенаторы) [6] ISO 10993-12 Biological evaluation of medical devices — Part 12: Sample preparation and reference materials Оценка биологического действия медицинских изделий. Часть 12. Приготовление проб и стандартные образцы [7] ISO 3826 Plastics collapsible containers for human blood and blood components Контейнеры складные пластмассовые для человеческой крови и ее компонентов

Национальные стандарты
[8] AANSI/AAMI CVP3-1981, Cardiac valve prostheses [9] ANSl/AAMI VP20-1986, Vascular graft prostheses [10] ASTM F 756-00, Standard practice for assessment of hemolytic properties of materials [11] GB/T 16175-1996 Organic silicone material material for medical use — Biological evaluation test methods [12] BS 5736-11:1990, Evaluation of medical devices for biological hazards — Part 11: Method of test for haemolysis [13] ASTM F1984-99, Standard Practice for Testing for Whole Complement Activation in Serum by Solid Materials [14] ASTM F2065-00, Standard Practice for Testing for Alternative Pathway Complement Activation in Serum by Solid Materials [15] DIN 58 361-4:1980, Transfusionsbehaltnisse und Zubehor, Blutbeutel aus Kunststoffen, Sicherheitstechnische Anforderungen, Prufung, Uberwachung und Kennzeichnung [16] NF 90-300:1981, Materiel medico-chirurgical — Oxygenateurs

Научные статьи
[17] BOSCH, Т., SCHMIDT, В., BLUMENSTEIN, M. and GURLAND, H.J., Thrombogenicity markers in clinical and ex vivo assessment of membrane biocompatibility. Contr. Nephrol., 59, 1987, pp. 90-98 [18] CHENOWETH, D.E., Complement activation produced by biomaterials. Trans. Amer. Soc. Artif. Int. Organs, 32: 226-232, 1986 [19] BURNS, G.L. PANTALOS. G.M. and OLSEN, D.B., The calf as a model for thromboembolic events with the total artificial heart. Trans. Amer. Soc. Artif. Int. Organs, 33, 1987, pp. 398-403 [20] COOPER, S.L., FABRIZIUS, D.J. and GRASEL, T.G., Methods of assessment of thrombosis ex vivo. In: Leonard E.F., Turitto V.T., and Vroman L.(Eds): Blood in contact with natural and artificial surfaces. Ann. N.Y. Acad. Sci., 516, 1987, pp. 572-585 [21] CORRIVEAU, D.M. and FRITSMA, G.A. (Eds): Hemostasis and thrombosis in the clinical laboratory. J.B. Lippincott, Philadelphia, 1988, p. 443 [22] DAWIDS, S. (Ed): Test procedures for the blood compatibility of biomaterials. Kluwer, Dordrecht Boston, 1993, p. 684 [23] DEWANJEE, M.K., Methods of assessment of thrombosis in vivo, In: Leonard E.F., Turitto V.T. and Vroman L (Eds): Blood in contact with natural and artificial surfaces. Ann, N.Y. Acad. Sci., 516, 1987, pp. 541-571 [24] DEWANJEE, M.K., KAPADVANJWALA, M. and SANCHEZ, A., Quantitation of comparative thrombogenicity of dog, pig, and human platelets in a hemodialyser. Amer. Soc. Artif. Int. Organs J., 38, 1992, pp. 88-90 [25] DIDISHEIM, P., DEWANJEE, M.K., FRISK, C.S., KAYE, M.P. and FASS, D.N., Animal models for predicting clinical performance of biomaterials for cardiovascular use. In: Boretos J.W. and Eden M. (Eds). Contemporary Biomaterials, Noyes Publications, Park Ridge, NJ, USA, 1984, pp. 132-179 [26] DIDISHEIM, P., DEWANJEE, M.K., KAYE, M.P., FRISK, C.S., FASS, D.N., TIRRELL, M.V. and ZOLLMAN, P.E., Nonpredictability of long-term in vivo response from short-term in vitro or ex vivo blood/material interactions. Trans. Amer. Soc. Artif. Int. Organs, 30, 1984, pp. 370-376 [27] DIDISHEIM, P., OLSEN, D.B., FARRAR, D.J., PORTNER, P.M., GRIFFITH, B.P., PENNINGTON, D.G., JOIST, J.H., SCHOEN, J.F., GRISTINA, A.G. and ANDERSON, J.M., Infections and thromboembolism with implantable cardiovascular devices. Trans. Amer. Soc. Artif. Int. Organs, 35, 1989, pp. 54-70 [28] DIDISHEIM, P., STROPP, J.Q., BOROWICK, J.H. and GRABOWSKI, E.F., Species differences in platelet adhesion to biomaterials: investigation by a two-stage technique, Trans. Amer. Soc. Artif. Int. Organs, 2, 1979, pp. 124-132 [29] Guidelines for blood/material interactions. Report of the National Heart, Lung and Blood Institute Working Group, U.S. Department of Health and Human Services, Public Health Service, National Institutes of Health. NIH Publication No. 85-2185, revised September 1985. Available from Biomaterials Program, Bioengineering Research Group, Division of Heart and Vascular Diseases, NHLSI, Two Rockledge Center, 6701 Rockledge Drive, Bethesda, MD 20892, USA [30] HARKER, L.A., KELLY, A.B. and HANSON, S.R., Experimental arterial t hrombosis in non-human primates. Circulation, 83, Supplement IV, 1991, pp. 41-55 [31] HARKER, L.A., MALPASS, T.W., BRANSON, H.E., HESSEL, E.A. II and SLICHTER, S.J., Mechanism of abnormal bleeding in patients undergoing cardiopulmonary bypass: Acquired transient platelet dysfunction associated with selective alpha granule release. Blood, 56, 1980, pp. 824-834 [32] HARKER, L.A., RATNER, B.D., and DIDISHEIM, P. (Eds): Cardiovascular Biomaterials and Biocompatibility. Supplement to Cardiovasc. Pathol., 2(3) (Suppl.), Jul-Sept 1993, pp. 1S-224S [33] KARWATH, R., SCHURER, M. and WOLF, H., Measurement of platelet adhesiveness onto artificial surfaces using Cr-51 and ln-111 labelled platelets. Studia Biophys., 131, 1989, pp. 117-123 [34] KATAOKA, K., MAEDA, M., NISHIMURA, Т., NITADORI, TSURUTA, Т., AKAIKE, Т., and SAKURAI, Y., Estimation of cell adhesion on polymer surfaces with the use of «column method». J. Biomed. Mater. Res., 14, 1980, pp. 817-823 [35] KAY, L.A., Essentials of Haemostasis and Thrombosis. Churchill Livingstone, Edinburgh, 1988, pp. 290 [36] LEWIS, J.L., SWEENEY, J., BALDINI, L., FRIEDLAND, G.H., and SALZMAN, E.W., Assessment of thromboresistance of intravenous cannulae by 125 I fibrinogen scanning. J. Biomed. Mater. Res., 19, 1985, p. 99 [37] MAHIOUT, A., MEINHOLD, H., JORRES, A., KRlEG, R., KESSEL, M., TRETZEL, J. and BAURMEISTER, U., Ex vivo model for preclinical evaluation of dialysers containing new membranes. Life Support Systems, 3, Suppl. 1, 1985, pp. 448-452 [38] MIALE, J.B., Laboratory medicine hematology. Sixth edition, CV Mosby, St. Louis, 1982 [39] PALATIANOS, G.M., DEWANJEE, M.K., and ROBINSON, R.P., et al. Quantification of platelet loss with lndium-111 labelled platelets in a hollow-fiber membrane oxygenator and arterial filter during extracorporeal circulation in a pig model. Trans. Amer. Soc. Artif. Int. Organs, 35, 1989, pp. 667-670 [40] SCHOEN, F.J., ANDERSON, J.M., DIDlSHEIM, P., DOBBINS, J.J., GRISTINA, A.G., HARASAKI, H., and SIMMONS, R.L., Ventricular assist device (VAD) pathology analyses: guidelines for clinical studies. J. Appl. Mater., 1, 1990, pp. 49-56 [41] SCHOEN, F.J., Interventional and surgical cardiovascular pathology. Appendix: Pathologic analysis of the cardiovascular system and prosthetic devices, W.B. Saunders Co., Phildelphia, 1989, pp. 369-396 [42] ROSENGART, T.K., LANG, S.J., Valvular Heart Disease. In: Barrie, P.S., Shires, G.T., Surgical Intensive Care, Little, Brown and Company, Boston, 1993, pp. 577-612 [43] ANDERSON, J.M., Cardiovascular Device Retrieval and Evaluation. In: Harker, L.A., Ratner, B.D., Didisheim. P. (Eds): Cardiovascular Biomaterials and Biocompatibility. Supplement to Cardiovasc. Pathol, 2, (3) (Suppl.), Jul-Sept 1993, pp. 199S-208S [44] SPENCER, P.C., SCHMIDT, В., SAMTLEBEN, W., BOSCH, T. and GURLAND, H.J., Ex vivo model of hemodialysis membrane biocompatibility. Trans. Amer. Soc. Artif. Int. Organs, 31, 1985, pp. 495-498 [45] Tripartite Biocompatibility Guidance for Medical Devices. Prepared by toxicology sub-group of the Tripartite Subcommittee on medical devices, September 1986 [46] WARD, R.A., SCHMIDT, В., BLUMENSTEIN, M., and GURLAND, H.J. Evaluation of phagocytic cell function in an ex vivo model of hemodialysis. Kidney International, 37, 1990, pp. 776-782 [47] WHITE, R.A., Diagnosis and therapy of emergent vascular diseases. In: Shoemaker, W.C., Ayres, S., Holbrook. P.R., and Thompson, W.L., Textbook of Critical Care, 2nd edn. W.B. Saunders, Philadelphia, 1989, pp. 447-452 [48] ZINGG, W., IP, W.F., SEFTON, M.V., and MANCER, K., A chronic arteriovenous shunt for the testing of biomaterials and devices in dogs. Life Support Systems, 4, 1986, pp. 221-229 [49] World Health Organization, Recommended methods for the visual determination of white cells and platelet counts. Document WHO/LAB/88.3,1988 [50] ICH: Note for Guidance on Validation of Analytical Procedures: Methodology (CPMP/ICH/281/95) and Note for Guidance on Validation of Analytical Methods: Definitions and Terminology (CPMP/ICH/381/95), The European Agency for the Evaluation of Medicinal Products [51] GROTEMEYER, K.-H., VIAND, R., BEYKIRCH, K. Thrombozytenfunktion bei vasomotorischen. Kopfschmerzen und Migranekopfschmerzen. Dtsch. Med. Wschr., 108, 1983, pp. 775-778 [52] WU, K.K., HOAK, J.C. A new method for the quantitative detection of platelet aggregates in patients with arterial insufficiency. Lancet, 1974 II, p. 924 [53] KUNICKI, T.J., TUCELLI, M,, BECKER, G.A., ASTER, R.H., A study of variables affecting the quality of platelets stored at room temperature. Transfusion, 15, 1975, pp. 414-421 [54] CHANDLER, A.B., In Vitro thrombotic coagulation of the blood: a method for producing a thrombus. Lab. Investigations, 7, 1958, pp. 110-114 [55] GOODMAN, S.L., LELAH, M.D., LAMBRECHT, L.K., COOPER, S.L., ALBRECHT, R.M., In vitro vs. Ex vivo Platelet Deposition on Polymer Surfaces. Scanning Electron Microscopy, I, 1984, pp. 279-290 [56] GOODMAN, S.L., COOPER, S.L., ALBRECHT, R.M., Activation of Platelets from Humans, Canines, and Macaques on Polymer Surfaces. Progress in Artificial Organs, ISAO Press, 1985 [57] ICSH Panel on Diagnostic Application of Radionuclides. Recommended method or 111Indium Platelet survival studies. J. Nuclear Med., 29, 1988, pp. 564 — 566 [58] NCCLS and ICSH. Methods for reticulocyte counting (Flow cytometry and supravital dyes), approved guideline. NCCLS document H44-A. Vol. 17, No. 15, 1997 [59] LEWIS, S.M., ROWAN, R.M., KUBOTA, F., Evaluation of a prototype for a reference platelet counter. J. Clin. Pathol., 43, 1990, pp. 932-936 [60] CHIGNIER, E., PARISE, M., MCGREGOR, L., DELABRE, C., FAUCOMPRET, S., MCGREGOR, J., A P-Selectin / CD62P monoclonal antibody (LYP-20), in Tandem [61] KUNDU, S., HELLERMAN, E., SIO, R., GARCIA, C., OSTGAARD, R., Characterization of an in vitro Platelet function Analyzer, PFA-100. Clin. Appl. Thrombosis/Hemostasis, 2, 1996, pp. 241-249

Статьи, цитируемые в приложении С
[62] Taber`s Cyclopedic Medical Dictionary, 17th Edition, F.A. Davis Company, Philadelphia, PA, 1993 [63] MUELLER, M.R., SCHIMA, H., ENGELHARDT, H., SALAT, A., OLSEN, D.B., LOSERT, U., WOLNER, E., In vitro Hematological Testing of Rotary Blood Pumps: Remarks on Standardization and Data Interpretation, Artif. Organs, 17(2), 1993, pp. 102-110 [64] NORTHUP, S.J., Hemocompatibility: Not all devices are created equal. Med. Devic Diagnost. Ind., Jan. 1997, pp. 145-150 [65] REED, K.W., YALKOWSKY, S.H., Lysis of human red blood cells in the presence of various cosolvents. J. Par. Sci. Technol., 39(2), 1985, pp. 64-68 [66] HOCH, J.R., SILVER, D., Hemostasis and Thrombosis, In Vascular Surgery: A Comprehensive Review, 3rd edition, W.S. Moore, ed., W.B. Saunders, Philadelphia, 63-79, 1991 [67] OFFEMAN, R.D., WILLIAMS, M.C., Material effects in shear-induced hemolysis, Biomater. Med. Dev. Art. Org., 7, 979, pp. 359-391 [68] LAMPERT, R.H., WILLIAMS, M.C., Effect of surface materials on shear-induced hemolysis, J. Biomed. Mater. Res., 6, 1972, pp. 499-532 [69] OBENG, E.K., CADWALLADER, D.E., In vitro dynamic method for evaluating the hemolytic potential of intravenous solutions. J. Parenteral Sci. Technol., 43, 1989, pp. 167-173 [70] HENRY, J.B., Hematology and Coagulation, In: Clinical Diagnosis & Management By Laboratory Methods, 18th edn., W.B. Saunders Co., Philadelphia, PA, USA, 556-603, 1991 [71] International Committee for Standardization in Haematology (ICSH): Recommendations for reference method for haemoglobinometry in human blood. (ICSH Standard EP 6/2: 1995) and specifications for international hemiglobin cyanide standard(4th edition) J. Clin. Path., 49, 1996, pp. 279-274 [72] MALINAUSKAS, R.A. Plasma hemoglobin measurement techniques for the in vitro evaluation of blood damage caused by medical devices, Artif. Organs, 21, 1997, pp. 1255-1267 [73] Sigma Diagnostics: Plasma Hemoglobin: Quantitative, colorimetric determination in plasma at 600nm (Procedure No. 527, April 1991) Sigma Diagnostics, St. Louis, MO [74] STANDEFER, J.C., VANDERJAGT, D. Use of tetramethylbenzidine in plasma hemoglobin assay. Clin. Chem., 23, 1997, pp. 749-751 [75] FAIRBANKS, V.F., ZIESMER, S.C., O’BRIEN, P.C. Methods for measuring plasma hemoglobin in micromolar concentration compared. Clin. Chem. 1992; 38:132-140. (Erratum — Correction: Measurements of Plasma Hemoglobin, Clin. Chem.,) 39, 1993, pp. 2027-2028 [76] HARBOE, M., A method for determination of haemoglobin in plasma by nearultraviolet spectrophotometry, Scand. J. Clin. Lab Invest., 11, 1959, pp. 66-70 [77] CRIPPS, C.M. Rapid method for the estimation of plasma haemoglobin levels. J. Clin. Pathol., 21, 1968, pp. 110-112 [78] TAULIER, A. [Value of derivative spectrophotometry for the determination of plasma and urinary haemoglobin. Comparison with the method using Allen’s correction]. Ann. Biol. Clin. (Paris) 44, 1986, pp. 242-248 French [79] LAMMERS, M., GRESSNER, A.M., Immunonephelometric quantification of free hemoglobin. J. Clin. Chem. Clin. Biochem., 25, 1987, pp. 363-367 [80] Standards for Blood Banks and Transfusion Services, 16th edn. Bethesda, MD: American Association of Blood Banks, 1994 [81] Guide to the Preparation, Use and Quality Assurance of Blood Components. Strasbourg: Council of Europe Publishing and Documentation Service, 1992, pp. 37-38 [82] Anticoagulant Citrate Dextrose Solution. U.S. Pharmacopeia 23, 1995, p. 119 [83] Anticoagulant and preservative solutions for human blood: Anticoagulant acid-citrate-glucose solutions (ACD) and Anticoagulant citrate-phospriate-glucose solution (CPD). European Pharmacopoeia 0209, 1997, pp. 400-403 [84] Anticoagulant Citrate Phosphate Dextrose Solution. U.S. Pharmacopeia 23, 1995, pp. 119-120 [85] Anticoagulant Citrate Phosphate Dextrose Adenine Solution, U.S. Pharmacopeia 23, 1995, pp. 121-122 [86] Anticoagulant Heparin Solution. U.S. Pharmacopeia 23, 1995, p. 122 [87] Anticoagulant Sodium Citrate Solution. U.S. Pharmacopeia 23, 1995, p. 122 [88] 29 CFR, Code of Federal Regulations. 1910. 1030, Bloodborne Pathogens [89] WENNBERG, A., HENSTEN-PETTERSEN, A., Sensitivity of erythrocytes from various species to in vitro hemolyzation, J. Biomed. Mater. Res., 15, 1981, pp. 433-435 [90] A Colour Atlas of Comparative. Diagnostic and Experimental Haematology, Mosby-Year Book Europe Limited, London, England, 1994 [91] Sterile plastic containers for human blood and blood components. European Pharmacopoeia, 3.2.3, 1997, pp. 175-179

---

В соответствии с Приказом Росстандарта от 13.12.2011 N 1304-ст данный документ введен в действие с 1 января 2013 года. Текст документа

МЕЖГОСУДАРСТВЕННЫЙ СОВЕТ ПО СТАНДАРТИЗАЦИИ, МЕТРОЛОГИИ И СЕРТИФИКАЦИИ

INTERSTATE COUNCIL FOR STANDARDIZATION, METROLOGY AND CERTIFICATION

МЕЖГОСУДАРСТВЕННЫЙ СТАНДАРТ

ГОСТ ISO 10993-13-2011

ИЗДЕЛИЯ МЕДИЦИНСКИЕ

ОЦЕНКА БИОЛОГИЧЕСКОГО ДЕЙСТВИЯ МЕДИЦИНСКИХ ИЗДЕЛИЙ

ЧАСТЬ 13
ИДЕНТИФИКАЦИЯ И КОЛИЧЕСТВЕННОЕ ОПРЕДЕЛЕНИЕ ПРОДУКТОВ ДЕГРАДАЦИИ ПОЛИМЕРНЫХ МЕДИЦИНСКИХ ИЗДЕЛИЙ

Medical devices. Biological evaluation of medical devices. Part 13. Identification and quantification of degradation products from polymeric medical devices

(ISO 10993-13:1998, IDT)

Дата введения — 2013-01-01

Предисловие

Цели, основные принципы и порядок проведения работ по межгосударственной стандартизации установлены ГОСТ 1.0-92 «Межгосударственная система стандартизации. Основные положения» и ГОСТ 1.2-2009 «Межгосударственная система стандартизации. Стандарты межгосударственные, правила и рекомендации по межгосударственной стандартизации. Правила разработки, принятия, применения, обновления и отмены».

Сведения о стандарте

1. ПОДГОТОВЛЕН Федеральным государственным унитарным предприятием «Всероссийский научно-исследовательский институт стандартизации и сертификации в машиностроении» (ВНИИНМАШ).
2. ВНЕСЕН Федеральным агентством по техническому регулированию и метрологии (Росстандарт).
3. ПРИНЯТ Межгосударственным советом по стандартизации, метрологии и сертификации (протокол N 40-2011 от 29 ноября 2011 г.). За принятие стандарта проголосовали:

Краткое наименование страны по МК
(ИСО 3166) 004-97
Код страны по МК
(ИСО 3166) 004-97
Сокращенное наименование национального органа по стандартизации Беларусь
BY
Госстандарт Республики Беларусь
Казахстан
KZ
Госстандарт Республики Казахстан
Кыргызстан
KG
Кыргызстандарт
Российская Федерация
RU
Росстандарт
Таджикистан
TJ
Таджикстандарт
Узбекистан
UZ
Узстандарт

4. Приказом Федерального агентства по техническому регулированию и метрологии от 13 декабря 2011 г. N 1304-ст межгосударственный стандарт ГОСТ ISO 10993-13-2011 введен в действие в качестве национального стандарта Российской Федерации с 1 января 2013 г. 5. Настоящий стандарт идентичен международному стандарту ISO 10993-13:1998 Biological evaluation of medical devices — Part 13: Identification and quantification of degradation products from polymeric medical devices (Оценка биологического действия медицинских изделий. Часть 13. Идентификация и количественное определение продуктов деградации полимерных медицинских изделий). Степень соответствия — идентичная (IDT). Стандарт подготовлен на основе применения ГОСТ Р ИСО 10993-13-2009. Сведения о соответствии межгосударственных стандартов ссылочным международным стандартам приведены в дополнительном приложении ДА. 6. ВВЕДЕН ВПЕРВЫЕ.

Информация о введении в действие (прекращении действия) настоящего стандарта публикуется в указателе «Национальные стандарты». Информация об изменениях к настоящему стандарту публикуется в указателе «Национальные стандарты», а текст изменений — в информационных указателях «Национальные стандарты». В случае пересмотра или отмены настоящего стандарта соответствующая информация будет опубликована в информационном указателе «Национальные стандарты».

Введение

Соблюдение положений стандартов серии ISO 10993 «Оценка биологического действия медицинских изделий» позволит обеспечить системный подход к исследованию биологического действия медицинских изделий. Целью этих стандартов не является безусловное закрепление единообразных методов исследований и испытаний за группами однородных медицинских изделий в соответствии с принятой классификацией их по виду и длительности контакта с организмом человека. Поэтому планирование и проведение исследований и испытаний должны осуществлять специалисты, имеющие соответствующую подготовку и опыт в области санитарно-химической, токсикологической и биологической оценок медицинских изделий. Стандарты серии ISO 10993 являются руководящими документами для прогнозирования и исследования биологического действия медицинских изделий на стадии выбора материалов, предназначенных для их изготовления, а также для исследований готовых изделий. В серию ISO 10993 входят следующие части под общим названием «Оценка биологического действия медицинских изделий»: Часть 1 — Оценка и исследования;
Часть 2 — Требования к обращению с животными; Часть 3 — Исследования генотоксичности, канцерогенности и токсического действия на репродуктивную функцию; Часть 4 — Исследование изделий, взаимодействующих с кровью; Часть 5 — Исследование на цитотоксичность: методы in vitro; Часть 6 — Исследование местного действия после имплантации; Часть 7 — Остаточное содержание этиленоксида после стерилизации; Часть 9 — Основные принципы идентификации и количественного определения потенциальных продуктов деградации; Часть 10 — Исследование раздражающего и сенсибилизирующего действия; Часть 11 — Исследование общетоксического действия; Часть 12 — Приготовление проб и стандартные образцы; Часть 13 — Идентификация и количественное определение продуктов деградации полимерных медицинских изделий; Часть 14 — Идентификация и количественное определение продуктов деградации изделий из керамики; Часть 15 — Идентификация и количественное определение продуктов деградации изделий из металлов и сплавов; Часть 16 — Моделирование и исследование токсикокинетики продуктов деградации и вымывания; Часть 17 — Установление пороговых значений для вымываемых веществ; Часть 18 — Исследование химических свойств материалов; Часть 19 — Исследование физико-химических, морфологических и топографических свойств материалов; Часть 20 — Принципы и методы исследования иммунотоксического действия медицинских изделий. В настоящем стандарте изложены принципы идентификации и количественного определения веществ, образующихся при расщеплении химических связей в результате процессов гидролиза и окисления в модельных водных средах. Рассматриваются дополнительные биологические факторы, влияющие на скорость и характер процесса деградации, такие как ферментная, белковая и клеточная активность. Необходимо помнить, что изделие из полимерных материалов может содержать непрореагировавшие вещества, примеси, выщелачиваемые соединения, такие как мономеры, олигомеры, растворители, катализаторы, добавки и наполнители. При их наличии они могут мешать идентификации и количественному анализу продуктов деградации исследуемого изделия. Принципы идентификации и количественного определения продуктов деградации полимерных медицинских изделий являются базовыми для биологической оценки в соответствии с положениями стандарта ISO 10993-1, для оценки риска в соответствии с ISO 14538 и, если необходимо, для исследования токсикокинетики в соответствии с ISO 10993-16.

1. Область применения

Настоящий стандарт устанавливает общие требования к системе методов для идентификации и количественного определения продуктов деградации полимерных медицинских изделий (далее — изделий), готовых к клиническому применению. В стандарте изложены два метода получения продуктов деградации: — метод ускоренного изучения деградации изделий, применяемый как скрининговый метод; — метод изучения деградации изделий в реальном времени. Для полимерных материалов, предназначенных для полимеризации in situ, исследуют затвердевшую форму материала. Полученные данные используют для оценки биологического действия полимера. Настоящий стандарт распространяется только на те продукты деградации, которые образуются в результате изменения химических свойств готового полимерного изделия. Стандарт не распространяется на изделия, деградация которых вызвана нагрузкой, износом и электромагнитным излучением. Настоящий стандарт не касается биологического действия нерастворимых и растворимых продуктов деградации, но такое исследование должно проводиться в соответствии с основными положениями ISO 10993-1 и ISO 14538. В связи с большим разнообразием полимерных материалов, используемых в медицинских изделиях, нет возможности указать какие-либо конкретные аналитические методы или отдать им предпочтение. Настоящий стандарт не устанавливает конкретных требований к допустимым уровням продуктов деградации.

2. Нормативные ссылки

В настоящем стандарте использованы ссылки на следующие стандарты, содержащие положения, которые могут рассматриваться как разделы настоящего стандарта: ISO 3696:1987 Water for analytical laboratory use — Specification and test methods (Вода для лабораторных анализов. Характеристика и методы тестирования); ISO 10993-1:2003 Biological evaluation of medical devices — Part 1: Evaluation and testing (Оценка биологического действия медицинских изделий. Часть 1. Оценка и исследования); ISO 10993-9 Biological evaluation of medical devices — Part 9: Framework for identification and quantification of potential degradation products (Оценка биологического действия медицинских изделий. Часть 9. Основные принципы идентификации и количественного определения потенциальных продуктов деградации); ISO 10993-12:2007 Biological evaluation of medical devices — Part 12: Sample preparation and reference materials (Оценка биологического действия медицинских изделий. Часть 12. Приготовление проб и стандартные образцы); ISO 10993-16:1997 Biological evaluation of medical devices — Part 16: Toxicokinetic study design for degradation products and leachables (Оценка биологического действия медицинских изделий. Часть 16. Моделирование и исследование токсикокинетики продуктов деградации и вымывания); ISO 13781:1997 Poly(L-lactide) resins and fabricated forms for surgical implants — In vitro degradation testing (Поли(L-лактидные) смолы и изготовление из них формы для хирургических имплантатов. Изучение деградации in vitro). ISO 14538 Biological evaluation of medical devices — Establishment of permissible limits for sterilization and process residues using health-based risk assessment (Оценка биологического действия медицинских изделий. Нормирование допустимых уровней остаточных количеств химических веществ после стерилизации и обработки на основе оценки риска для здоровья).

3. Термины и определения

В настоящем стандарте применены термины по ISO 10993-1, ISO 10993-9 и ISO 13781, а также следующие термины с соответствующими определениями: 3.1. остаточный мономер: Непрореагировавшие химические соединения, входящие в состав полимерных цепей, остающиеся в конечном полимерном материале. 3.2. продукт деградации: Химическое соединение, полученное в результате разрушения полимерного материала, в том числе любое соединение, образовавшееся при последующих химических реакциях. 3.3. полимерный материал: Материал, состоящий из длинноцепочечных и (или) поперечно сшитых молекул, образованный из элементов, называемых мономерами. 3.4. гидролитическая деградация: Разрыв химических цепей в полимере под действием воды. Примечание. Вода может иметь нейтральное, кислое или щелочное значение pH и может содержать дополнительные химические соединения или ионы.

3.5. окислительная деградация: Разрыв химических связей под действием окислителей. 3.6. осколки: Частицы материала, образовавшиеся при деградации полимерного материала.

4. Методы изучения деградации

4.1. Основные методы
4.1.1. Этапы исследования
В соответствии с ISO 10993-9 для получения, идентификации и (или) количественного определения продуктов деградации используют специальные методы. При изучении деградации с помощью ускоренного метода идентификация и количественное определение продуктов деградации могут дать достаточную информацию для анализа риска. Когда такая информация недостаточна или отсутствует, проводят исследование в реальном масштабе времени. Примечание. Метод ускоренных испытаний деградации можно использовать в качестве скринингового теста. Если в ускоренном режиме деградация изделия не наблюдается, нет необходимости изучать деструкцию в реальном масштабе времени.

4.1.2. Подготовка образца
Основные аспекты подготовки образца должны соответствовать положениям ISO 10993-12, за исключением случаев, когда имеются ссылки на специальные методы. 4.1.3. Характеристика исходного материала Аналитические методы, используемые для характеристики исходного материала, должны соответствовать изучаемому полимерному материалу. Применяемые методы анализа обосновывают и вносят в отчет. В приложении А представлены перечень аналитических методов и данные о возможностях их применения для характеристики полимерных материалов. 4.1.4. Реактивы и оборудование
4.1.4.1. Растворы для проведения испытания Все используемые растворы должны быть внесены в отчет об исследовании, а их выбор обоснован. 4.1.4.1.1. Реагенты для гидролитической деградации Рекомендуются следующие растворы:
— вода аналитической степени чистоты класса 2 в соответствии с ISO 3696;

• буферный раствор, например, в соответствии с ISO 13781. 4.1.4.1.2. Реагенты для окислительной деградации Рекомендуются следующие растворы:
• вода и перекись водорода, например 3%-ный раствор перекиси водорода степени чистоты в соответствии с Фармакопеей;
• реактив Фентона [смесь разбавленной перекиси водорода и солей железа (II), например 100 мкМ и 1 мМ ]. Эти окисляющие растворы могут быть нестабильными при повышенных температурах или длительном хранении. Поэтому окисляющую активность растворов следует поддерживать в требуемом диапазоне значений. Диапазон стабильности должен быть определен, обоснован и внесен в отчет об исследовании. 4.1.4.1.3. Другие растворы для испытаний Для исследования специфического полимера или случаев специфического применения полимера могут быть выбраны другие растворы. Примечание. В случае проведения исследования биологического действия фрагментов или вытяжки из изделия с использованием бактерицидных или противогрибковых добавок, которые влияют на результаты анализов, возникает необходимость поддерживать стерильность среды в течение всего времени исследования. 4.1.4.2. Лабораторная посуда для проведения испытаний В зависимости от характера раствора для проведения исследований используют герметичную стеклянную посуду химической чистоты или герметичные политетрафторэтиленоаые или полипропиленовые емкости замкнутой системы. Необходимо исключить возможность загрязнения от контейнера. Необходимо быть уверенным в том, что материал посуды для испытаний не влияет на результаты анализа. 4.1.4.3. Весы Для определения потери массы используют весы, с помощью которых можно измерить исходную массу образца с необходимой точностью. Если предполагается, что материал по назначению должен рассасываться, относительная погрешность должна быть в пределах +/- 1%. Для материалов, устойчивых к деградации, относительная погрешность должна быть в пределах +/- 0,1%. Весы должны обеспечивать измерения в диапазоне 0,1% общей массы пробы для рассасывающихся полимеров и 0,01% — для стабильных полимеров. Требуемый диапазон и значение стандартного отклонения при измерении потери массы вносят в отчет об испытаниях. 4.1.4.4. Оборудование для высушивания Необходимо использовать оборудование, которое обеспечивает высушивание исследуемых образцов до постоянной массы без загрязнений и потери летучих продуктов деградации. Характеристики оборудования вносят в отчет об исследовании. 4.1.4.5. Источник вакуума Пригодным считают любое устройство, способное обеспечить соответствующий вакуум (< 500 Па) в оборудовании для высушивания. Характеристики устройства вносят в отчет об исследовании. 4.1.4.6. Оборудование для разделения Используют любое оборудование, способное отделять фрагменты, образовавшиеся в ходе деградации образца. Можно использовать инертный фильтр, центрифугу с контролируемой температурой или их комбинацию. Характеристики оборудования вносят в отчет об исследовании. 4.1.5. Число исследуемых образцов Для испытания каждого вида отбирают не менее трех образцов. Для каждого образца используют отдельную емкость для испытаний. Для каждого испытания должен быть свой контроль. Примечание. Если необходим более надежный статистический анализ, для каждого исследования при разной продолжительности увеличивают число образцов.

4.1.6. Размер и форма исследуемых образцов Необходимо учитывать важное значение размера и формы образцов для получения достаточного количества продуктов деградации. Если в качестве образца используют фрагмент готового изделия, следует исключить или свести к минимуму площадь поверхности, которая в реальных условиях не контактирует с биологической средой. Размеры, форму и площадь поверхности образца выбирают таким образом, чтобы равновесное состояние между раствором, в котором изучается деградация, и постоянной массой, используемой для определения баланса масс, могло быть достигнуто за приемлемое время. Примечания:
1. В определенных обстоятельствах может возникнуть необходимость изготовить исследуемый образец, используя те же методы обработки и стерилизации, что и в процессе изготовления изделия. 2. В случае применения рассасывающихся полимеров может быть не достигнуто равновесное состояние между полимером и раствором.

4.1.7. Соотношение масса/объем
Отношение массы исследуемого образца к объему раствора должно быть не менее 1:10. При проведении исследования образцы должны быть полностью погружены в раствор. Выбранное соотношение должно быть обосновано и внесено в отчет об исследовании. Примечание. Соотношение 1:10 было выбрано из практических соображений. Используя это соотношение, следует учитывать, что миграция продуктов может повлиять на течение самой деградации, а также на скорость и равновесие реакции деградации.

4.1.8. Предварительная подготовка образца Для корректного вычисления баланса масс перед проведением испытаний образец высушивают до постоянной массы. Если изделие содержит летучие компоненты, необходимо выбрать пригодный метод высушивания. Метод высушивания и условия обосновывают и вносят в отчет об исследовании. 4.1.9. Водородный показатель раствора для испытаний Значение pH раствора для проведения исследования следует поддерживать в соответствующем диапазоне. Выбранное значение pH должно соответствовать pH места предполагаемого применения изделия (например, кислая среда желудка). Необходимо учитывать изменения pH, вызванные физиологическими причинами, например вследствие воспалительной реакции. Значения pH обосновывают, измеряют и вносят в отчет об исследовании. Примечания:
1. Повышение температуры может изменить значение pH. 2. Необходимо учитывать, что если значение pH не поддерживают в соответствующем диапазоне, то образующиеся продукты деградации могут быть те, которые образуются в реальных условиях эксплуатации, а могут и отличаться от них.

4.1.10. Определение массового баланса
Образец удаляют из инкубационного раствора для проведения исследований и промывают соответствующим количеством воды аналитической степени чистоты. Промывные воды и все фрагменты образца, содержащиеся в этих водах, должны быть добавлены к инкубационному раствору. Образец и его фрагменты, полученные при отделении от раствора, высушивают до постоянной массы. Затем определяют баланс масс. 4.1.11. Характеристика материала после испытаний Для характеристики материала после испытаний применяют те же методы, что и для исходного образца. 4.2. Метод ускоренных испытаний деградации изделий 4.2.1. Температура
Выбирают температуру в следующем диапазоне: выше 37 °С и ниже температуры плавления или размягчения полимера. При возможности можно использовать температуру (70 +/- 1) °С, если она соответствует данным условиям. Выбранную температуру обосновывают, измеряют и вносят в отчет об исследовании. Примечание. Более высокие температуры могут приводить к побочным реакциям, которые не протекают при более низких температурах.

4.2.2. Продолжительность испытания
Если изделие предназначено для применения в течение более 30 сут., то выбирают продолжительность испытаний 2 и 60 сут. Если изделие будет использоваться в течение менее 30 сут. продолжительность испытаний составляет 2 и 7 сут. В зависимости от вида полимера и назначения изделия может быть предложена и другая продолжительность исследования. Продолжительность исследования обосновывают и вносят в отчет об исследовании. 4.3. Метод испытаний деградации изделий в реальном масштабе времени 4.3.1. Температура
Исследование проводят при температуре (37 +/- 1) °С. 4.3.2. Продолжительность исследования
Если изделие предназначено для применения в течение более 30 сут., проводят исследование в течение 1, 3, 6 и 12 мес. Если предполагаемое применение изделия менее 30 сут. используют четыре других временных интервала, включая 30 сут. В зависимости от вида полимера и назначения изделия может быть предложена и другая продолжительность исследования. Продолжительность исследования обосновывают и вносят в отчет об исследовании. Примечание. Для изделий, изготовленных из рассасывающихся полимеров, этот период исследования может продолжаться до тех пор, пока изделие не утратит свою целостность (как установлено для этого материала).

5. Методы исследования

На рисунке 1 представлена последовательность этапов исследования.

Рисунок 1. Последовательность этапов исследования

Примечание. Для оценки сшитых полимерных материалов решение относительно перехода к следующему этапу принимают на основании вычисления баланса масс и измерения плотности сшивок вместо определения молекулярной массы и молекулярно-массового распределения.

5.1. Характеристика исходного материала Должны быть охарактеризованы как объемные свойства полимера, так и не прореагировавших веществ и добавок, присутствующих в готовом изделии. Из-за сложности ретроспективного анализа эту информацию легче получить от поставщика или изготовителя материала. Важно провести полные характеристики чистоты полимера и добавок, использованных при его изготовлении. 5.2. Метод ускоренных испытаний деградации изделий 5.2.1. Измерение исходной массы
Исследуемый образец высушивают до постоянной массы. Определяют массу образца. 5.2.2. Разделение образца, фрагментов и раствора 5.2.2.1. Разделение фильтрацией
До проведения фильтрации фильтр высушивают в вакууме при комнатной температуре до постоянной массы и определяют массу фильтра. С использованием этого фильтра образец с возможными осколками отделяют от раствора, в котором проводилась деградация образца. При необходимости можно использовать фильтрацию в вакууме или под давлением. Содержимое фильтра промывают три раза водой аналитической степени чистоты. 5.2.2.2. Разделение центрифугированием
Определяют массу сухой чистой пробирки для центрифугирования. Переносят раствор, полученный при деградации исследуемого образца, в центрифужную пробирку и плотно закрывают ее пробкой. Содержимое пробирки центрифугируют до формирования плотного образования из фрагментов образца на дне пробирки. Осторожно декантируют супернатант в чистую посуду. Ресуспендируют твердый остаток в воде аналитической степени чистоты и снова центрифугируют. Вновь декантируют супернатант и добавляют его в контейнер. Повторяют всю процедуру еще два раза. 5.2.3. Анализ
5.2.3.1. Определение баланса масс
Фильтр и центрифужную пробирку с их содержимым высушивают в вакууме при комнатной температуре до постоянной массы. Измеряют массу фильтра или центрифужной пробирки с их содержимым. Вычисляют потерю массы образца. 5.2.3.2. Характеристика молекулярной массы и молекулярно-массового распределения образца и его фрагментов Молекулярную массу и молекулярно-массовое распределение определяют соответствующими методами, а также в соответствии с приложением А. 5.2.4. Оценка результатов
5.2.4.1. Случай 1 (нет — нет)
Нет изменения баланса масс и молекулярно-массового распределения. Деградация не наблюдается. Исследование завершено; нет необходимости в исследовании деградации в реальном масштабе времени. Примечание. В определенных обстоятельствах может возникнуть необходимость подтвердить результат с помощью исследований в соответствии с ISO 10993-9.

5.2.4.2. Случай 2 (нет — да)
Нет изменения баланса масс, но молекулярно-массовое распределение изменилось. Определяют продукты деградации образца и его фрагментов. При необходимости исследуют деструкцию образца в реальном масштабе времени в соответствии с 4.1. 5.2.4.3. Случай 3 (да — нет)
Изменился баланс масс, нет изменения молекулярно-массового распределения. Полимер не подвергся деградации, жидкая фаза содержит продукты выщелачивания, которые исследуют в соответствии с ISO 10993-1. При необходимости исследуют деструкцию образца в реальном времени в соответствии с 4.1. 5.2.4.4. Случай 4 (да — да)
Изменился баланс масс и молекулярно-массовое распределение. Проводят идентификацию и количественную оценку выщелачиваемых веществ и продуктов деградации полимеров в жидкой фазе и определяют продукты деградации образца и его фрагментов. При необходимости исследуют деструкцию в реальном времени в соответствии с 4.1. 5.3. Метод испытаний деградации изделий в реальном масштабе времени 5.3.1. Измерение исходной массы образца Исследуемый образец высушивают до постоянной массы. Измеряют массу образца. 5.3.2. Разделение образцов, фрагментов и раствора 5.3.2.1. Разделение фильтрацией
Фильтр высушивают в вакууме при комнатной температуре до постоянной массы. Измеряют массу фильтра. Используя взвешенный фильтр, отделяют образец с возможными фрагментами от инкубационной среды. При необходимости можно использовать фильтрацию в вакууме или под давлением. Содержимое фильтра промывают три раза водой аналитической степени чистоты. 5.3.2.2. Разделение центрифугированием
Измеряют массу сухой и чистой пробирки для центрифугирования. Переносят раствор, полученный при деградации исследуемого образца, в центрифужную пробирку и плотно закрывают ее пробкой. Содержимое пробирки центрифугируют до формирования плотного образования (пеллетки) из осколков (фрагментов) образца на дне пробирки. Осторожно декантируют супернатант в контейнер. Ресуспендируют твердый остаток в воде аналитической степени чистоты и снова центрифугируют. Вновь декантируют супернатант и добавляют его в контейнер. Повторяют всю процедуру еще два раза. 5.3.3. Анализ
5.3.3.1. Определение баланса масс
Фильтр или центрифужную пробирку с их содержимым высушивают в вакууме при комнатной температуре до постоянной массы. Измеряют массу фильтра или центрифужной пробирки с их содержимым. Вычисляют потерю массы образца. 5.3.3.2. Характеристика молекулярной массы и молекулярно-массового распределения образца и его фрагментов Молекулярную массу и молекулярно-массовое распределение определяют соответствующими методами, а также согласно приложению А. 5.3.4. Оценка результатов
5.3.4.1. Случай 1 (нет — нет)
Нет изменения баланса масс и молекулярно-массового распределения. Деградация не наблюдается. Исследование завершено. Примечание. В определенных обстоятельствах может возникнуть необходимость подтвердить результат с помощью исследований в соответствии с ISO 10993-9.

5.3.4.2. Случай 2 (нет — да)
Нет изменения баланса масс, но молекулярно-массовое распределение изменилось. Определяют продукты деградации образца и его фрагментов. 5.3.4.3. Случай 3 (да — нет)
Изменился баланс масс, нет изменения молекулярно-массового распределения. Полимер не подвергся деградации, жидкая фаза содержит продукты выщелачивания, которые исследуют в соответствии с ISO 10993-1. 5.3.4.4. Случай 4 (да — да)
Изменился баланс масс и молекулярно-массовое распределение. Проводят идентификацию и количественную оценку выщелачиваемых веществ и продуктов деградации полимеров в жидкой фазе. Определяют продукты деградации образца и его фрагментов.

6. Отчет об исследовании

Отчет должен включать в себя следующую информацию: a) описание исследуемого материала, номер партии или номер образца, размеры и число исследованных образцов; b) раствор для проведения исследований и условия эксперимента; c) подробное описание и обоснование методов исследования, включая (если необходимо) специфичность, чувствительность и пределы обнаружения и количественного определения; d) метод, использованный для измерения потери массы, включая требуемый диапазон и допустимую погрешность; e) соотношение массы и объема образца; форму образца; f) предварительную обработку образца и методику его высушивания; g)выбранное значение рН;
h) температура исследования;
i) продолжительность исследования;
j) результаты исследования:
1) баланс масс;
2) молекулярную массу/молекулярно-массовое распределение (плотность поперечных сшивок); 3) результаты проведенных исследований инкубационной среды, образца и его фрагментов; 4) идентифицированные продукты деградации; 5) обоснование окончательных выводов;
к) заключение.

Приложение А
(справочное)

АНАЛИТИЧЕСКИЕ МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Для оценки полимерного материала предлагаются следующие методы анализа: a) вискозиметрия раствора (средняя молекулярная масса, наличие разветвлений); b) способность к набуханию (плотность сшивки); c) реология (интервал температур плавления, вязкость расплава, термостабильность, молекулярно-массовое распределение); d) хроматографические методы (например, газовая, в том числе с использованием капиллярных колонок, высокоэффективная жидкостная хроматография, тонкослойная хроматография, хромато-масс-спектрометрия для определения остаточных мономеров, добавок и продуктов вымывания; вытеснительная/гельпроникающая хроматография для определения средних молекулярных масс и изменений молекулярно-массового распределения); e) спектроскопические методы (например, УФ-спектроскопия, ИК-спектроскопия, ЯМР, масс-спектроскопия, предназначенные для идентификации, определения состава, распределения; атомно-абсорбционная спектроскопия для определения содержания катализатора, тяжелых металлов); f) методы термического анализа (например, дифференциальная сканирующая калориметрия для определения области стеклования, интервала температур плавления или температуры размягчения, наличие смесей). Готовое к применению изделие может состоять из нескольких материалов, поступающих из различных источников. Чтобы свести к минимуму аналитическую работу, рекомендуют изучить литературу и запросить аналитические данные от поставщиков.

Приложение ДА
(справочное)

СВЕДЕНИЯ
О СООТВЕТСТВИИ МЕЖГОСУДАРСТВЕННЫХ СТАНДАРТОВ ССЫЛОЧНЫМ МЕЖДУНАРОДНЫМ СТАНДАРТАМ

Таблица ДА.1

Обозначение и наименование международного стандарта Степень соответствия
Обозначение и наименование межгосударственного стандарта ISO 3696:1987 Вода для лабораторного анализа. Технические требования и методы испытаний —
<>
ISO 10993-1:2003 Оценка биологического действия медицинских изделий. Часть 1. Оценка и исследования IDT
ГОСТ ISO 10993-1-2011 Изделия медицинские. Оценка биологического действия медицинских изделий. Часть 1. Оценка и исследования ISO 10993-9:1999 Оценка биологического действия медицинских изделий. Часть 9. Основные принципы идентификации и количественного определения потенциальных продуктов деградации IDT
ГОСТ ISO 10993-9-2011 Изделия медицинские. Оценка биологического действия медицинских изделий. Часть 9. Основные принципы идентификации и количественного определения потенциальных продуктов деградации ISO 10993-12:2007 Оценка биологического действия медицинских изделий. Часть 12. Приготовление проб и стандартные образцы IDT
ГОСТ ISO 10993-12-2011 Изделия медицинские. Оценка биологического действия медицинских изделий. Часть 12. Приготовление проб и контрольные образцы ISO 10993-16:1997 Оценка биологического действия медицинских изделий. Часть 16. Моделирование и исследование токсикокинетики продуктов деградации и вымывания IDT
ГОСТ ISO 10993-16-2011 Изделия медицинские. Оценка биологического действия медицинских изделий. Часть 16. Моделирование и исследование токсикокинетики продуктов деградации и вымывания ISO 13781:1997 Поли(L-лактидные) смолы и изготовление из них формы для хирургических имплантатов. Изучение деградации in vitro —
<>
ISO 14538:2008 Оценка биологического действия медицинских изделий. Нормирование допустимых уровней остаточных количеств химических веществ после стерилизации и обработки на основе оценки риска для здоровья. —
<>
<> Соответствующий межгосударственный стандарт отсутствует. До его утверждения рекомендуется использовать перевод на русский язык данного международного стандарта. Перевод данного международного стандарта находится в Федеральном информационном фонде технических регламентов и стандартов. Примечание. В настоящем стандарте использовано следующее условное обозначение степени соответствия стандарта: IDT — идентичные стандарты.

---

В соответствии с Приказом Росстандарта от 13.12.2011 N 1327-ст данный документ введен в действие с 1 января 2013 года. Текст документа

МЕЖГОСУДАРСТВЕННЫЙ СОВЕТ ПО СТАНДАРТИЗАЦИИ, МЕТРОЛОГИИ И СЕРТИФИКАЦИИ

INTERSTATE COUNCIL FOR STANDARDIZATION, METROLOGY AND CERTIFICATION

МЕЖГОСУДАРСТВЕННЫЙ СТАНДАРТ

ГОСТ ISO 10993-11-2011

ИЗДЕЛИЯ МЕДИЦИНСКИЕ

ОЦЕНКА БИОЛОГИЧЕСКОГО ДЕЙСТВИЯ МЕДИЦИНСКИХ ИЗДЕЛИЙ

ЧАСТЬ 11
ИССЛЕДОВАНИЯ ОБЩЕТОКСИЧЕСКОГО ДЕЙСТВИЯ

Medical devices. Biological evaluation of medical devices. Part 11. Tests for systemic toxicity

(ISO 10993-11:2006, IDT)

Дата введения — 2013-01-01

Предисловие

Цели, основные принципы и порядок проведения работ по межгосударственной стандартизации установлены ГОСТ 1.0-92 «Межгосударственная система стандартизации. Основные положения» и ГОСТ 1.2-2009 «Межгосударственная система стандартизации. Стандарты межгосударственные, правила и рекомендации по межгосударственной стандартизации. Правила разработки, принятия, применения, обновления и отмены».

Сведения о стандарте

1. ПОДГОТОВЛЕН Федеральным государственным унитарным предприятием «Всероссийский научно-исследовательский институт стандартизации и сертификации в машиностроении» (ВНИИНМАШ).
2. ВНЕСЕН Федеральным агентством по техническому регулированию и метрологии (Росстандарт).
3. ПРИНЯТ Межгосударственным советом по стандартизации, метрологии и сертификации (протокол N 40-2011 от 29 ноября 2011 г.). За принятие стандарта проголосовали:

Краткое наименование страны по МК
(ИСО 3166) 004-97
Код страны по МК
(ИСО 3166) 004-97
Сокращенное наименование национального органа по стандартизации Беларусь
BY
Госстандарт Республики Беларусь
Казахстан
KZ
Госстандарт Республики Казахстан
Кыргызстан
KG
Кыргызстандарт
Российская Федерация
RU
Росстандарт
Таджикистан
TJ
Таджикстандарт
Узбекистан
UZ
Узстандарт

4. Приказом Федерального агентства по техническому регулированию и метрологии от 13 декабря 2011 г. N 1327-ст межгосударственный стандарт ГОСТ ISO 10993-11-2011 введен в действие в качестве национального стандарта Российской Федерации с 1 января 2013 г. 5. Настоящий стандарт идентичен международному стандарту ISO 10993-11:2006 Biological evaluation of medical devices — Part 11: Tests for systemic toxicity (Оценка биологического действия медицинских изделий. Часть 11. Исследования общетоксического действия). Сведения о соответствии межгосударственных стандартов ссылочным международным стандартам приведены в дополнительном приложении ДА. Степень соответствия — идентичная (IDT). Стандарт подготовлен на основе применения ГОСТ Р ИСО 10993-11-2009. 6. ВВЕДЕН ВПЕРВЫЕ.

Информация о введении в действие (прекращении действия) настоящего стандарта публикуется в указателе «Национальные стандарты». Информация об изменениях к настоящему стандарту публикуется в указателе «Национальные стандарты», а текст изменений — в информационных указателях «Национальные стандарты». В случае пересмотра или отмены настоящего стандарта соответствующая информация будет опубликована в информационном указателе «Национальные стандарты».

Введение

Соблюдение положений стандартов серии ISO 10993 «Оценка биологического действия медицинских изделий» позволит обеспечить системный подход к исследованию биологического действия медицинских изделий. Целью этих стандартов не является безусловное закрепление единообразных методов исследований и испытаний за группами однородных медицинских изделий в соответствии с принятой классификацией их по виду и длительности контакта с организмом человека. Поэтому планирование и проведение исследований и испытаний должны осуществлять специалисты, имеющие соответствующую подготовку и опыт в области санитарно-химической, токсикологической и биологической оценок медицинских изделий. Стандарты серии ISO 10993 являются руководящими документами для прогнозирования и исследования биологического действия медицинских изделий на стадии выбора материалов, предназначенных для их изготовления, а также для исследований готовых изделий. В серию ISO 10993 входят следующие части под общим названием «Оценка биологического действия медицинских изделий»: Часть 1 — Оценка и исследования;
Часть 2 — Требования к обращению с животными; Часть 3 — Исследования генотоксичности, канцерогенности и токсического действия на репродуктивную функцию; Часть 4 — Исследование изделий, взаимодействующих с кровью; Часть 5 — Исследование на цитотоксичность: методы in vitro; Часть 6 — Исследование местного действия после имплантации; Часть 7 — Остаточное содержание этиленоксида после стерилизации; Часть 9 — Основные принципы идентификации и количественного определения потенциальных продуктов деградации; Часть 10 — Исследование раздражающего и сенсибилизирующего действия; Часть 11 — Исследование общетоксического действия; Часть 12 — Приготовление проб и стандартные образцы; Часть 13 — Идентификация и количественное определение продуктов деградации полимерных медицинских изделий; Часть 14 — Идентификация и количественное определение продуктов деградации изделий из керамики; Часть 15 — Идентификация и количественное определение продуктов деградации изделий из металлов и сплавов; Часть 16 — Моделирование и исследование токсикокинетики продуктов деградации и вымывания; Часть 17 — Установление пороговых значений для вымываемых веществ; Часть 18 — Исследование химических свойств материалов; Часть 19 — Исследование физико-химических, морфологических и топографических свойств материалов; Часть 20 — Принципы и методы исследования иммунотоксического действия медицинских изделий. Системная токсичность является потенциальным неблагоприятным эффектом использования медицинских изделий. Эффекты обобщенного характера, а также конкретных органов и систем могут появляться в результате абсорбции, распределения и метаболизма веществ, вымываемых из изделия или его материалов, в участках организма, с которыми они не находятся в прямом (непосредственном) контакте. Настоящий стандарт рассматривает оценку обобщенной системной токсичности, но не токсичности конкретного органа-мишени или системы органов, несмотря на то, что таковая может развиться в результате систематической абсорбции и распределения токсических веществ. В связи с широким спектром медицинских изделий, их материалов и предназначенного использования настоящий стандарт не является строгим предписанием. Несмотря на то, что он рассматривает конкретные методологические аспекты, которые нужно учитывать при планировании исследований системной токсичности, приемлемый план исследований должен быть выработан отдельно с учетом характеристик материалов изделия и его предполагаемого клинического применения. Другие элементы настоящего стандарта носят нормативный характер, включая аспекты соответствия нормам надлежащей лабораторной практики и сведения, отражаемые в отчетности. Несмотря на то, что некоторые исследования системной токсичности (например, долгосрочная имплантация или исследования кожной токсичности) могут быть рассчитаны на изучение как системных, так и местных, канцерогенных или репродуктивных эффектов, настоящий стандарт концентрируется только на аспектах таких исследований, предназначенных для оценки системных эффектов. Исследования, предназначенные для оценки других токсикологических конечных точек, рассматриваются в ISO 10993-3, ISO 10993-6, ISO 10993-10 и ISO 10993-20. Пирогенность (см. приложение F) представляет собой дополнительный системный эффект, который исторически рассматривается в настоящем стандарте. Тем не менее, предпринимаются шаги для создания отдельного стандарта, посвященного пирогенности. Токсикология не является точной наукой. Результат любого отдельного анализа не должен становиться единственным основанием определения безопасности изделия при его предназначенном применении.

1. Область применения

Настоящий стандарт устанавливает требования и дает рекомендации по процедурам, необходимым для оценки потенциального общетоксического действия химических компонентов, мигрирующих в организм из медицинских изделий. Настоящий стандарт распространяется на оценку конечного продукта и компонентов его вымывания. Исследования экстрактов из изделия или продуктов вымывания следует проводить с использованием модельной среды, которая обеспечивает максимальную экстракцию продуктов вымывания для дальнейшего биологического исследования.

2. Нормативные ссылки

В настоящем стандарте использованы нормативные ссылки на следующие стандарты: ISO 10993-1 Biological evaluation of medical devices — Part 1: Evaluation and testing (Оценка биологического действия медицинских изделий. Часть 1. Оценка и исследования). ISO 10993-2 Biological evaluation of medical devices — Part 2: Animal welfare requirements (Оценка биологического действия медицинских изделий. Часть 2. Требования к обращению с животными). ISO 10993-12 Biological evaluation of medical devices — Part 12. Sample preparation and reference materials (Оценка биологического действия медицинских изделий. Часть 12. Приготовление проб и стандартные образцы).

3. Термины и определения

В настоящем стандарте применены термины по ISO 10993-1, а также следующие термины с соответствующими определениями: 3.1. Доза: Количество вводимой исследуемой пробы (т.е. масса, объем), выражаемое на единицу массы тела или площади поверхности. 3.2. Доза — эффект: Взаимоотношение между дозировкой и масштабами определенного биологического эффекта в организме отдельной особи или в выборке группы. 3.3. Доза — ответ: Взаимоотношение между дозировкой и спектром эффектов, связанных с воздействием. Примечание. Существует два типа отношений доза — ответ. Первым типом является реакция особи на диапазон доз. Вторым типом является распределение реакций группы особей на диапазон доз.

3.4. Вымываемое вещество: Химическое вещество, удаляемое из изделия или материала посредством воды или других жидкостей, связанных с применением изделия. Примечание. Примерами вымываемых веществ являются добавки, остатки стерилизующего агента, остатки продуктов обработки, продукты деградации, растворители, пластификаторы, смазочные вещества, катализаторы, стабилизаторы, антиоксиданты, красители, наполнители и мономеры.

3.5. Определяющая доза: Применение одной группы, получающей соответствующую дозу испытуемого образца для определения наличия или отсутствия токсической опасности. 3.6. Хроническая системная токсичность: Неблагоприятный эффект, возникающий после многократного или постоянного введения исследуемой пробы в течение большей части продолжительности жизни. Примечание. Исследования хронической токсичности обычно длятся от 6 до 12 мес.

3.7. Острая системная токсичность: Неблагоприятный эффект, возникающий в любое время после введения однократной или многократных доз исследуемой пробы в течение 24 ч. 3.8. Подострая системная токсичность: Неблагоприятный эффект, возникающий после ежедневного введения однократной или многократных доз исследуемой пробы в период от 24 ч. до 28 сут. Примечание. Неблагоприятный эффект, возникающий в указанный период времени, может также быть описан как исследование системной токсичности краткосрочного повторяющегося введения. Выбор интервалов времени от 14 до 28 сут. соответствует требованиям большинства международных нормативных руководств и считается разумным подходом. Исследования подострой токсичности при внутривенных введениях проводятся в период более 24 ч., но менее 14 сут.

3.9. Субхроническая системная токсичность: Неблагоприятный эффект, возникающий после ежедневного введения однократной или многократных доз исследуемой пробы в течение части общей продолжительности жизни (обычно 90 сут., но не более 10% продолжительности жизни). Примечание. Исследования субхронической токсичности обычно длятся 90 сут. для грызунов, но не превышают 10% продолжительности жизни у животных других видов.

3.10. Хроническая системная токсичность: Неблагоприятный эффект, возникающий после повторного или постоянного введения исследуемой пробы в течение большей части продолжительности жизни. Примечание. Исследования хронической токсичности обычно длятся от 6 до 12 мес.

3.11. Исследуемый образец: Материал, изделие, часть изделия, компонент, экстракт или его порция, подвергаемые биологическому или химическому тестированию или оценке.

4. Основные требования

4.1. Общие положения
Выбор приемлемого исследования или исследований изделия проводится в соответствии с ISO 10993-1, учитывая характер и длительность контакта. Исследование проводят на конечном продукте и/или представительных образцах компонентов готового изделия и/или материалов. Исследуемые образцы должны отражать условия обычного производства и обработки изделия. Если отклонения необходимы, они должны быть отмечены в отчете исследования вместе с их обоснованием. В целях определения опасности может быть необходимо преувеличение введения исследуемых образцов. При планировании исследования необходимо рассмотреть такие факторы, как физические и химические свойства испытуемого образца, включая, например, pH, стабильность, вязкость, осмоляльность, буферные качества, растворимость и стерильность. При рассмотрении исследований на животных необходимо определить и внедрить все разумно и практически доступные альтернативы замены, сокращения и усовершенствования для соответствия положениям ISO 10993-2. Для исследования острой токсичности in vivo, данные цитотоксичности in vitro полезны для определения начальных доз [9]. 4.2. Выбор вида животных
Не существует абсолютного критерия выбора определенного вида животных для исследования системной (общей) токсичности медицинских изделий. Тем не менее, выбор используемых видов должен быть научно обоснован и соответствовать положениям ISO 10993-2. Мыши или крысы предпочтительны для острых оральных, внутривенных, дермальных и ингаляционных исследований медицинских изделий; кролики являются вариантом при дермальных и имплантационных исследованиях. Виды, не относящиеся к грызунам, также могут применяться для исследования с учетом того, что ряд факторов может повлиять на число особей для исследования. Предпочтительно использование животных одного вида при проведении серии исследований системной токсичности различной длительности, например, острой, подострой, субхронической и/или хронической системной токсичности. Такой подход контролирует внутривидовую изменчивость и способствует оценке исключительно по длительности исследования. При использовании животных разных видов необходимо отразить документально обоснование их выбора. 4.3. Статус животных
Как правило, необходимо использовать здоровых, специально выведенных, молодых половозрелых животных известного происхождения, не инфицированных. В начале исследования вариантность массы используемых животных для каждого пола не должна превышать +/- 20% средней массы. Используемые самки должны быть не рожавшими и не беременными. Выбор животных должен быть обоснован. 4.4. Уход и содержание животных
Уход и обращение с животными должны соответствовать принятым руководствам по содержанию животных. Необходимо акклиматизировать животных к условиям лаборатории до обработки и зафиксировать этот период времени документально. Контроль условий окружающей среды и методов надлежащего ухода за животными необходим для получения значимых результатов. Необходимо должным образом охарактеризовать составляющие диеты и подстилок, о которых известно, что они вырабатывают или влияют на токсичность, а также учитывать их потенциальное влияние на результаты исследования. 4.5. Размер и число групп
4.5.1. Размер групп
Точность исследования системной токсичности зависит в большой степени от числа используемых животных на уровень дозы. Степень необходимой точности, и, в свою очередь, необходимое число животных на группу дозирования зависят от цели исследования. Число животных в группе должно логически увеличиваться при увеличении длительности эксперимента, так что к концу исследования в каждой группе должно присутствовать достаточное число животных для тщательной биологической оценки. Тем не менее, необходимо использовать минимальное число животных, требуемое для получения значимых результатов (см. ISO 10993-2). Рекомендуемые минимальные размеры групп, учитывая виды исследования, приведены в таблице 1.

Таблица 1

РЕКОМЕНДУЕМЫЕ МИНИМАЛЬНЫЕ РАЗМЕРЫ ГРУПП

Вид исследования
Грызуны
Не грызуны
Острый a)
5
3
Подострый
10 (5 на пол) a)
6 (3 на пол) a)
Субхронический
20 (10 на пол) a)
8 (4 на пол) a)
Хронический
40 (20 на пол) b), c)
c)
a) Допустимо исследование на особях одного пола. Если изделие предназначено для эксплуатации только одним полом, исследование должно проводиться на животных этого пола. b) Рекомендация относится к исследованию группы уровня одной дозы. При включении дополнительных групп с увеличенными дозами рекомендуемый размер группы может быть снижен до 10 особей для каждого пола. c) Рекомендуется экспертная статистическая консультация для размера группы хронического исследования. Число исследуемых животных должно основываться на минимально требуемом для предоставления значимых данных. После окончания исследования должно оставаться достаточное число животных для обеспечения надлежащей статистической оценки результатов.

4.5.2. Число групп
Группа одной дозы, получающая приемлемую дозировку испытуемого образца, в рамках одного вида может обозначить наличие или отсутствие токсической опасности (т.е. отношение доза — ответ). Тем не менее, для определения токсического ответа в других многодозовых исследованиях или исследованиях дозового ответа требуется несколько групп. Число групп может увеличиваться при увеличения дозы. Необходимо учитывать следующие примеры увеличенной дозы: многократное воздействие на площадь клинической поверхности; многократная длительность введения;
многократная доля экстракта или отдельных химических веществ; многократные введения в течение 24 ч.
Могут быть допустимы другие методы увеличения дозы. Используемый метод должен быть обоснован. 4.5.3. Группы контроля
В зависимости от цели исследования, характера предмета исследования и пути введения при исследовании системной токсичности необходимы: отрицательный контроль, контроль модельной среды, наполнителя, доставки, и/или необработанный (ложный) контроль. Эти методы контроля должны использовать идентичную подготовку испытуемого образца и процедуру введения. 4.6. Путь введения
Медицинские изделия или их вымываемые вещества могут различно воздействовать на организм. Исследуемый путь введения изделия в организм, по возможности, должен быть наиболее приближен к использованию в клинической практике. Если необходим альтернативный путь введения, он должен быть обоснован. Примеры путей введения приведены в приложении А. 4.7. Подготовка образца
Руководство по подготовке образца и стабильности приведено в ISO 10993-12. 4.8. Дозирование
4.8.1. Введение исследуемого образца
Процедуры введения следует проводить с учетом физиологических особенностей, избегая нанесения ущерба здоровью животных, не связанных напрямую с токсичностью исследуемого материала. Если ежедневно вводимая доза или концентрация превышает возможности введения, дозу можно вводить меньшими долями в период, не превышающий 24 ч. Исследуемые образцы следует вводить при физиологически приемлемой температуре. В общей практике, как правило, применяется комнатная температура или температура тела. Отклонения должны быть обоснованы. Наполнители, вводимые парэнтерально, должны быть физиологически совместимыми. При необходимости можно использовать фильтрацию образца для удаления частиц и отразить это документально. Механическое ограничение движения животных при повторном воздействии в исследованиях системной токсичности должно, как правило, ограничиваться 4-6 ч. в сут. Характер и длительность двигательного ограничения животных должны быть минимально требуемыми для достижения научных целей и не должны сами по себе наносить ущерб здоровью исследуемых животных. Отклонения должны быть обоснованы. Если двигательное ограничение необходимо, животные должны быть акклиматизированы к ограничивающему устройству до введения исследуемого образца. 4.8.2. Объемы дозирования
Руководство по объему дозирования приведено в приложении В. При использовании нескольких дозовых групп вариантность исследуемого объема может быть сведена до минимума путем регулирования концентрации для обеспечения постоянного объема при всех дозах. Использование объемов дозирования, превышающих приведенные в приложении В, должно быть обосновано. Необходимо избегать введения оральным путем доз больших объемов, так как было показано, что они перегружают вместимость желудка и немедленно поступают в тонкий кишечник. Дозы больших объемов могут вернуться в пищевод. Внутримышечное введение также ограничено по объему в зависимости от размеров животного и расположения мышцы. Объемы внутримышечного введения по видам рассмотрены в приложении В. Болюсное внутривенное вливание обычно вводят за короткий период времени течением, примерно, за 1 мин. Скорость инъекции является важным фактором, и рекомендуется, чтобы для грызунов эта скорость не превышала 2 мл/мин. Для введения большого объема может потребоваться медленная или рассчитанная по времени инъекция или внутривенная инфузия. Если животное подает признаки явного изменения клинического состояния, скорость введения жидкости должна быть остановлена или снижена вне зависимости от рассчитанной скорости. Для исследуемых образцов, ограниченных растворимостью или раздражающим действием, может быть необходима медленная внутривенная инъекция. При клинических показаниях можно использовать продолжительную/постоянную инфузию. Объем и скорость введения будут зависеть от вводимого вещества, принимая во внимание стандартную практику жидкостной терапии. В качестве руководства единовременно вводимый объем должен составлять менее 10% объема циркулирующей крови за 2 ч. При длительной инфузии ключевым фактором к рассмотрению является минимально эффективное двигательное ограничение исследуемых животных. Объемы дозирования при подкожном введении приведены в приложении В. Скорость и степень абсорбции зависят от состава испытуемого образца. 4.8.3. Частота дозирования
Частота дозирования должна основываться на клинической значимости. Увеличение числа процедур должно быть четко обосновано и описано. При исследованиях острой системной токсичности животных подвергают воздействию однократной дозы или ее многократными долями, вводимыми в течение 24 ч. При исследованиях многократного введения животные должны получать исследуемую дозу ежедневно в течение недели всю продолжительность исследования. Другие режимы дозирования могут быть приемлемы, но должны быть обоснованы. 4.9. Масса тела и потребление пищи/воды Исследуемый объект может вызвать изменения в массе тела животного и в потреблении им пищи и воды. Следовательно, необходимо определять индивидуальную массу каждого животного незадолго до введения испытуемого образца (например, обычно в пределах 24 ч. при однократном или остром дозировании, и не более чем 7 сут. при исследованиях повторного введения), через регулярные интервалы в течение исследования и по окончании исследования. При дозировке по массе тела, необходимо использовать самые последние измерения. При более длительных исследованиях многократного введения должно быть определено количество потребляемой животным пищи и воды. 4.10. Клинические наблюдения
Клинические наблюдения должны проводить подготовленные лица для обеспечения последовательной отчетности. Частота и длительность наблюдения должны определяться характером и серьезностью токсических реакций, скоростью проявления симптомов и периода восстановления. Повышенная частота наблюдения может быть необходима на ранних стадиях исследования, особенно при острых исследованиях. Время появления и исчезновения признаков токсичности, их длительность и время смерти являются важными, особенно, если неблагоприятные клинические признаки или смерть имеют тенденцию проявляться позднее. Во избежание ненужных страданий необходимо применять гуманные конечные точки. Общие клинические наблюдения должны учитывать пиковый период ожидаемых эффектов после дозирования. Наблюдения должны систематически фиксироваться документально по мере их ведения. Отчетность должна быть проведена по каждому животному. Визуальные наблюдения должны быть записаны, как минимум, один раз в день, с использованием общепринятых лабораторных признаков регистрации клинических эффектов (см. приложение С). Наблюдаемая болезненность или смертность при повторном введении должна быть зафиксирована документально не менее двух раз в день. При более продолжительных исследованиях повторного введения может быть рассмотрен более обширный, как минимум, еженедельный скрининг токсических эффектов. 4.11. Клиническая патология
Для исследования токсических эффектов на тканях, органах и других системах проводят анализы гематологических и биохимических показателей. По показаниям эти анализы должны проводиться на пробах крови животных, используемых в исследовании повторного введения, полученных, по меньшей мере, непосредственно перед запланированной процедурой эфтаназии животных или как часть таковой процедуры. В некоторых случаях может быть необходимо голодание животных перед забором крови. Если существуют научные показания, в течение последней недели долгосрочного исследования при многократном введении может быть проведен анализ мочи с использованием рассчитанного по времени (например, от 16 до 24 ч.) сбора объема мочи. Рекомендуемые для оценки параметры гематологии, биохимии и анализа мочи приведены в приложении D. 4.12. Патологоанатомические исследования По окончании исследований острой системной токсичности необходимо провести патологоанатомическую оценку. Все животные должны быть подвергнуты вскрытию с полным и подробным макроскопическим обследованием, включающем тщательное обследование внешних покровов тела, всех отверстий, а также черепной, грудной и брюшной полостей и их содержимого. Органы, избранные для взвешивания, по возможности должны быть очищены от прилегающих тканей, и их масса во влажном состоянии измерена как можно быстрее во избежание высыхания. В приложении Е приведен список тканей, которые необходимо взвесить и сохранить в приемлемой фиксирующей среде для патогистологического исследования. Список минимальных параметров для исследования каждого типа приведен в таблице 2.

Таблица 2

СПИСОК НАБЛЮДЕНИЙ

Наблюдение
Острое
Подострое
Субхроническое/хроническое a)
Изменение массы тела
+
+
+
Клинические наблюдения
+
+
+
Клиническая патология
b)
a), b)
+
Макроскопическая патология
b)
+
+
Масса органов
b)
+
+
Гистопатология
b)
a), b)
+
a) Исследование хронической системной токсичности обычно является продолженным во времени субхроническим исследованием, обоснованным периодом воздействия на человека. Отмечается и отражается документально большинство тех же параметров. Размеры групп могут быть увеличены для включения параллельных групп, для которых проводят все или некоторые из этих наблюдений. b) Необходимо учитывать эти параметры при клинических показаниях или в случае, если исследование более длительного введения не планируется. Списки рекомендуемых анализов крови и органов/тканей приведены в приложениях D и Е.

4.13. Планирование исследований
Планы исследований приводятся в последующих разделах настоящего стандарта. Для составления плана исследования рекомендуется консультация эксперта. 4.14. Качество исследований
Нормы надлежащей лабораторной практики относятся к организации, процессу и условиям, при которых лабораторные исследования планируются, проводятся, контролируются, фиксируются документально и описываются в отчете. Эти нормы предназначены для обеспечения качества и значимости данных исследований. Они также поддерживают глобальные усилия по гармонизации путем способствования заключению меморандумов о взаимопонимании между странами торговыми партнерами. Исследования системной токсичности должны проводиться в соответствии с такими принципами.

5. Острая системная токсичность

5.1. Общие положения
Исследование острой системной токсичности предоставляет общую информацию об опасности острого воздействия применения медицинского изделия. Исследование острой токсичности может быть первым шагом в установлении режима дозирования для подострых/субхронических и других исследований и может предоставить информацию о способе токсического действия вещества в зависимости от его клинического применения. При исследовании острой системной токсичности после введения испытуемого образца ведется наблюдение за возникающими эффектами (например, неблагоприятные клинические признаки, изменение массы тела, обнаружение макроскопической патологии) и смертельными случаями. Животные с серьезными и устойчивыми признаками страданий и боли должны быть немедленно подвергнуты эвтаназии. Коррозионные или раздражающие материалы, о которых известно, что они вызывают явную боль или страдание, должны быть отмечены в отчете как таковые и не нуждаются в тестировании. Примечание. ICCVAM и ECVAM в настоящее время утверждают исследования цитотоксичности in vitro как альтернативу исследованиям острой токсичности.

5.2. Планирование исследования
5.2.1. Подготовка
Здоровые молодые половозрелые животные акклиматизируются к лабораторным условиям, по меньшей мере, в течение 5 сут. до исследования. Более короткие сроки должны быть обоснованы. Животных рандомизируют и распределяют по группам обработки. 5.2.2. Лабораторные животные
5.2.2.1. Выбор вида
Обычно используют грызунов (крыс, мышей). Характеристики модели (возраст, масса, и т.д.) описаны в 4.2 и 4.3. Использование видов, не являющихся грызунами, должно быть научно обосновано. 5.2.2.2. Число и пол
Число и тип групп, число животных в группе и их пол описаны в 4.5. 5.2.2.3. Условия размещения и кормления Температура и относительная влажность в помещениях для экспериментальных животных должны соответствовать виду, например, температура (22 +/- 3) °С и влажность от 30% до 70% для мышей. Режим искусственного освещения должен быть 12 ч. света и 12 ч. темноты. Для кормления можно использовать стандартные коммерческие лабораторные корма и неограниченный доступ к питьевой воде. Животные должны размещаться в клетках группами по полу или, по возможности, индивидуально, при групповом размещении допустимо помещать не более чем пять животных в одну клетку. 5.2.3. Условия исследования
5.2.3.1. Уровни доз
Уровни доз должны соответствовать описанным в 4.8. Обращение с животными контрольной группы должно быть идентично обращению с животными опытной группы за исключением введения испытуемого образца. 5.2.3.2. Процедура
Животные получают однократную дозу испытуемого образца или, если необходимо, многократные дозы в течение одного 24-х часового периода. Признаки токсичности должны быть отражены документально по мере наблюдения, включая их начало, степень и длительность. Необходимо регулярное наблюдение за животными для предотвращения случаев падежа исследуемых животных из-за каннибализма, автолиза тканей или побега. По окончании исследования все выжившие животные должны быть подвергнуты эвтаназии. Любые болезненные животные должны быть удалены и должны быть подвергнуты эвтаназии, если замечены признаки такого поведения. Расписание наблюдения и применяемые гуманные конечные точки должны предотвратить случаи обнаружения животных мертвыми непосредственно в результате токсичности испытуемого образца. 5.2.4. Масса тела
Измерения массы тела должны проводиться непосредственно перед дозированием, ежедневно в течение первых трех суток после дозирования, еженедельно после первой дозы, если длительность исследования это позволяет, и по окончании исследования. 5.2.5. Клинические наблюдения
Для исследования острой системной токсичности период наблюдения должен составлять не менее трех суток или более, если это признано приемлемым. Детали частоты и типа наблюдения описаны в 4.10 и приложении С. Во всех случаях наблюдение должно проводиться с достаточной частотой, а также должны предприниматься определенные действия для сведения к минимуму потерь среди исследуемых животных, например, вскрытие или рефрижерация животных, найденных мертвыми, и изоляция или умерщвление слабых или болезненных животных. Визуальные наблюдения должны включать в себя следующие обязательные факторы: изменения кожи и шерсти, глаз и слизистых оболочек, а также изменения в периферической и центральной нервных системах, дыхательной и кровеносной системах, в соматомоторной деятельности и в схемах поведения, используя дескрипторы, приведенные в приложении В. 5.2.6. Патология
5.2.6.1. Клиническая патология
Проведение оценки клинической патологии должно быть рассмотрено при наличии клинических показаний. Необходимо провести следующие исследования: a) гематология, как описано в приложении D, должна рассматриваться для исследования по окончании периода испытания; b) по окончании периода испытания необходимо рассмотреть возможность клинического биохимического исследования крови, приведенного в приложении D. Областями испытаний, приемлемыми для исследования острого введения, считаются функции печени и почек. При необходимости может быть использована дополнительная клиническая биохимия для продления наблюдения за отмеченными эффектами. Анализ мочи на регулярной основе не обязателен, и должен проводиться только при показаниях, основанных на ожидаемой или наблюдаемой токсичности. Рекомендуемые параметры приведены в приложении D. 5.2.6.2. Патологоанатомические исследования Патологоанатомические исследования должны проводиться в конце эксперимента после эвтаназии животных. Они включают в себя осмотр внешних покровов тела, всех отверстий, а также черепной коробки, грудной и брюшной полостей и их содержимого. По применимости необходимо рассмотреть учет массы мозга, печени, почек, надпочечников и семенников, которые должны быть взвешены во влажном состоянии как можно скорее после вскрытия во избежание высыхания и последующих ложно низких значений. 5.2.6.3. Гистологические исследования
При исследованиях острой системной токсичности обычно не проводятся полные гистологические исследования на органах и тканях животных, если это особо не показано необычными обнаружениями общего вскрытия. 5.3. Критерии оценки
5.3.1. Общие положения
В зависимости от используемого плана исследования применимы следующие критерии оценки: a) для исследования фармакопейного типа: — если во время периода наблюдения острой системной токсичности ни одно из животных, обработанных исследуемым образцом, не демонстрирует значимо большую биологическую реактивность, чем животные, обработанные контрольной средой, образец отвечает требованиям этого испытания; — при использовании пяти животных, если два или более животных умирают, или такое поведение как конвульсии или прострация наблюдается у двух или более животных, либо происходит потеря массы тела более 10% у трех или более животных, образец не отвечает требованиям испытания; — если любое животное, обработанное образцом, демонстрирует только легкие признаки биологической реактивности, и не более чем одно животное проявляет явные симптомы биологической реактивности или умирает, испытание нужно повторить, используя группы по десять животных; — если при повторном исследовании все десять животных, обработанных образцом, в период наблюдения не проявляют какой-либо научно значимой биологической реактивности по сравнению с животными, обработанными контрольной средой, образец отвечает требованиям этого испытания; b) для исследований острой системной токсичности нефармакопейного типа. Существует возможность проводить оценку с использованием более обширных методов, включая клиническую и анатомическую патологии, которые могут снять необходимость повторного испытания. Острое воздействие может включать в себя переоценку при наличии неоднозначных различий в сопутствующих контрольных группах. Различия должны быть объяснены, а исследование должно быть продлено для включения дополнительных пяти животных, если применимо. 5.3.2. Оценка результатов
Обнаруженные токсические эффекты во время исследования острой системной токсичности должны быть сопоставлены с отрицательными эффектами предшествующих исследований, если таковые существуют. Оценка должна включать в себя определение взаимоотношения между дозой испытуемого вещества и наличием или отсутствием, а также случайностью и степенью серьезности различных отклонений, включая поведенческие и клинические отклонения, макроскопические повреждения, изменения массы тела, влияние на смертность и любые другие общие или конкретные эффекты. 5.4. Заключительный отчет
В заключительном отчете об испытании острой системной токсичности должна содержаться следующая информация: a) испытуемое вещество:
— физический характер, чистота и физико-химические свойства, по применимости: — другие идентифицирующие данные;
b) модельная среда (если применимо);
— обоснование выбора модельной среды, если она не включена в список, приведенный в ISO 10993-12; c) экспериментальные животные:
— используемый вид/линия;
— число, возраст и пол животных;
— источник, включая микробиологический статус (например, с повышенным барьером, обычный), условия содержания (температура, влажность, подстилка, освещение, диета, и т.д.); — масса в начале исследования;
d) условия исследования:
— обоснование выбора дозы;
— подробности состава/приготовления испытуемого вещества; достигнутые концентрации; стабильность и гомогенность, если применимо; — детали введения испытуемого вещества; — пересчет из концентрации испытуемого вещества в реально вводимую дозу (мг/кг), если применимо; — подробности качества пищи, воды и подстилки; e) результаты:
— данные могут быть обобщены в форме таблицы, показывающей число животных в начале испытания, число животных, проявляющих неблагоприятные клинические признаки и число животных с изменениями массы тела для каждой контрольной и испытуемой группы; — масса тела/изменения массы тела;
— потребление пищи и воды, если применимо; — данные токсического ответа, распределенные по полу и уровню дозы, включая признаки токсичности; — характер, серьезность и длительность клинических наблюдений (обратимых и нет); — нейроповеденческая оценка, если применимо; — использованные гематологические исследования и результаты с соответствующими фоновыми данными, если применимо: — использованные исследования клинической биохимии и результаты с соответствующими фоновыми данными, если применимо; — анализы мочи и результаты с соответствующими фоновыми данными, если применимо; — конечная масса тела и данные массы органов, если применимо; — результат вскрытия;
— подробное описание всех обнаруженных гистопатологий, если применимо; — статистическая оценка результатов, если использовалась, и обсуждение их биологической значимости; f) обсуждение результатов;
д) заключения;
п) заявление о гарантии качества.
Исследование острой системной токсичности предоставляет информацию об эффектах острого введения испытуемого вещества. Экстраполяция результатов исследования на человека действительна в ограниченной степени, но она может предоставить полезную информацию о допустимом воздействии.

6. Системная токсичность многократного введения (подострая, субхроническая и хроническая системная токсичность)

6.1. Общие положения
В то время как острая токсичность связана с неблагоприятными эффектами однократных доз (или ограниченного введения), более распространенной формой введения многих медицинских изделий на человека является повторное или продолжительное воздействие. Эффект от повторного или многократного введения потенциально может возникнуть по причине накопления химических веществ в тканях или под действием других механизмов, поэтому важно определить все потенциальные для этого факторы путем долгосрочных испытаний (подострых, субхронических, хронических). Исследования системной токсичности многократного введения дают информацию об опасности для здоровья, которая может возникнуть после длительного введения предназначенным клиническим путем. Они также могут дать информацию о способе токсического действия вещества предназначенным клиническим путем введения. Исследования системной токсичности многократного введения дают подробную информацию о токсических эффектах, органах-мишенях, обратимости или других эффектов и могут служить основой для оценки безопасности. Результаты этих исследований предоставляют важную информацию, что подтверждается подробными инструкциями по проведению клинических и анатомических исследований патологии. Исследования многократного введения обычно не предоставляют критерия повторного испытания. Вместо этого размеры групп рассчитаны с учетом статистической оценки зафиксированных наблюдений (см. таблицу 1). Из-за различной продолжительности исследований многократного введения исследуемые образцы должны приготовляться по потребности для гарантии их стабильности. 6.2. Планирование исследования
6.2.1. Подготовка
Здоровые молодые половозрелые животные должны быть акклиматизированы к лабораторным условиям по меньшей мере в течение 5 сут. до исследования. Животные должны быть рандомизированы и распределены по группам. 6.2.2. Лабораторные животные
6.2.2.1. Выбор вида
Обычно используют грызунов (крыс, мышей). Характеристики модели (возраст, масса, и т.д.) описаны в 4.2 и 4.3. Использование видов, не являющихся грызунами, должно быть научно обосновано. 6.2.2.2. Число и пол
Число и тип групп, число животных в группе и их пол описаны в 4.5.1. При научном обосновании необходимо рассмотреть возможность использования параллельных групп, с увеличенной дозой введения, наряду с контрольными группами. Эта группа и ее контроль могут использоваться для изучения эффекта введения, включая обратимость (резорбтивное действие), выносливость или замедленный токсический эффект. Для субхронических исследований необходимо содержать животных-сателлитов на срок не менее чем 28 сут. 6.2.2.3. Условия размещения и кормления Температура и относительная влажность в помещениях для экспериментальных животных должна соответствовать виду, например, температура (22 +/- 3) °С и влажность от 30% до 70% для крыс. Режим искусственного освещения должен быть 12 ч. света и 12 ч. темноты. Для кормления можно использовать стандартные коммерческие лабораторные корма и неограниченный доступ к питьевой воде. Животные должны размещаться в клетках группами по полу или, по возможности индивидуально; при групповом размещении допустимо помещать не более чем пять животных в одну клетку. 6.2.3. Условия исследования
6.2.3.1. Уровни доз
Изучение эффектов доза — ответ в исследовании системной токсичности многократного введения требует использования нескольких групп. Уровни доз должны соответствовать описанному в 4.8. Используемая доза в исследованиях токсичности медицинских изделий должна определяться в соответствии с результатами оценки риска, уравновешивая дозу клинического введения с использованием факторов безопасности по применимости. Для более длительных исследований необходимо предпринять усилия для включения, по меньшей мере, трех уровней дозы и соответствующих контрольных групп. За исключением обработки исследуемым образцом, обращение с животными контрольной группы должно быть идентично обращению с животными исследуемой группы. В отличие от классических химических исследований системной токсичности повторного введения, исследования многократного введения, использующие медицинские изделия, часто не дают эффекта доза — ответ; таким образом, токсический эффект при наивысшем уровне дозы необязателен. Тем не менее, использование диапазона доз предоставляет полезную информацию об уровнях безопасности для человека. 6.2.3.2. Процедура
В идеальном варианте животные получают дозу испытуемого образца ежедневно в течение недели на весь период продолжительности исследования. Для более длительных исследований с многократным воздействием допустимо введение дозы в течение пяти суток в неделю, но это должно быть отражено документально и обосновано. 6.2.4. Масса тела
Измерения массы тела должны проводиться непосредственно перед дозированием, еженедельно после первой дозы, если это позволяет длительность исследования, и по окончании исследования. 6.2.5. Клинические наблюдения
Период наблюдения для исследования системной токсичности многократных доз должен соответствовать длительности исследования. Детали частоты и типа наблюдения описаны в 4.10 и приложении С. Во всех случаях наблюдение должно проводиться с достаточной частотой, а также должны предприниматься определенные действия для сведения к минимуму потерь среди исследуемых животных, например, вскрытие или рефрижерация животных, найденных мертвыми, и изоляция или умерщвление слабых или болезненных животных. Визуальные наблюдения должны обязательно включать в себя следующие факторы: изменения кожи и шерсти, глаз и слизистых оболочек, а также изменения в периферической и центральной нервных системах, дыхательной и кровеносной системах, в соматомоторной деятельности и в схемах поведения, используя дескрипторы, приведенные в приложении С. Обычно перед введением испытуемого вещества и по окончании исследования необходимо провести офтальмологический осмотр с использованием офтальмоскопа или эквивалентного приемлемого оборудования, предпочтительно всех животных, но, по меньшей мере, групп высокой дозы и контроля. При обнаружении изменений в глазах необходимо осмотреть всех животных. Решение не проводить осмотр должно быть отражено документально и обосновано. 6.2.6. Патология
6.2.6.1. Клиническая патология
Необходимо провести следующие исследования: a) гематология, как описано в приложении С, должна быть исследована по окончании периода испытания. В зависимости от длительности исследования необходимо рассмотреть более частый забор проб; b) биохимическое исследование крови должно проводиться по окончании периода испытания. В зависимости от длительности исследования необходимо рассмотреть более частый забор проб. Областями испытаний, приемлемыми для всех исследований многократного введения, считаются электролитный баланс, метаболизм углеводов и функция печени и почек. Выбор определенных исследований может зависеть от наблюдений за способом действия испытуемого вещества. Список рекомендуемых анализов приведен в приложении D. При необходимости может быть использована дополнительная клиническая биохимия для продления наблюдения за отмеченными эффектами. Анализ мочи на регулярной основе необязателен, должен проводиться только при показаниях, основанных на ожидаемой или наблюдаемой токсичности. Рекомендуемые параметры приведены в приложении D. Полученные ранее нормальные значения пригодны для установления фоновых уровней и для сравнения с сопутствующими контрольными группами исследования. Если ранее полученные фоновые данные сочтены неадекватными, необходимо рассмотреть возможность сбора этой информации для животных того же возраста, пола, линии и источника, предпочтительно в той же лаборатории. 6.2.6.2. Патологоанатомические исследования Все животные должны быть подвергнуты полному общему вскрытию, включающему в себя осмотр внешних покровов тела, всех отверстий, а также черепной коробки, грудной и брюшной полостей и их содержимого. Надпочечники, мозг, эпидидимисы, сердце, почки, печень, яичники, селезенка, семенники, тимус и матка должны быть взвешены во влажном состоянии как можно скорее после вскрытия во избежание высыхания и последующих ложно низких значений. Органы и ткани, перечисленные в приложении Е, должны сохраняться в приемлемой среде для возможного будущего гистопатологического анализа. 6.2.6.3. Морфологические исследования:
a) необходимо провести полную морфологию на органах и тканях животных контрольной группы и группы высокой дозы; b) все макроскопические повреждения должны быть осмотрены; c) легкие животных в группах с низкой и средней дозами, если таковые использовались, должны быть подвергнуты гистологическому исследованию на предмет инфекции, так как это позволяет оценить состояние здоровья животных. Также необходимо рассмотреть проведение гистологического исследования печени и почек в этих группах. Дальнейшее гистологическое исследование животных этих групп обычно может не требоваться, но обязательно для органов, проявляющих признаки макроскопического повреждения в группе высокой дозы; d) при использовании группы сателлитов гистология может проводиться на тканях и органах, определенных в обработанных группах как проявившие результаты эффекта; e) как правило, в хронических исследованиях необходимо использовать животных-индикаторов для контроля возможности инфекционных агентов. По показаниям могут проводиться серологические или гистологические исследования групп животных-сателлитов. 6.3. Критерии оценки
6.3.1. Общие положения
Данные могут быть обобщены в форме таблицы, показывающей число животных в начале испытания, число животных, проявляющих патологические изменения, типы изменений и процент животных, проявляющий изменения каждого типа. Необходимо провести статистическую оценку, но в первую очередь учитывать биологическую значимость. Допустимо использовать любые общепринятые статистические методы; статистические методы необходимо выбирать при планировании исследования. 6.3.2. Оценка результатов
Обнаруженные эффекты от исследования многократного введения должны быть оценены совместно с обнаруженными эффектами предшествующих исследований и рассмотрены с точки зрения токсических эффектов и выявленных отклонений при вскрытии и гистологии. Оценка должна включать в себя взаимоотношения между дозой испытуемого вещества и наличием или отсутствием, а также случайностью и степенью серьезности различных отклонений, включая поведенческие и клинические отклонения, макроскопические повреждения, микроскопические изменения, установленные в органах-мишенях, влияние на смертность и любые другие общие или конкретные эффекты. 6.4. Заключительный отчет
Информация, приведенная в 5.4., должна содержаться в заключительном отчете исследования системной токсичности повторного введения. Дополнительно необходимо предоставить следующую информацию: — использованные гематологические исследования и результаты с соответствующими фоновыми данными; — использованные исследования клинической биохимии и результаты с соответствующими фоновыми данными; — результаты гистологии;
— статистическую оценку результатов, если использовалась, и обсуждение их биологической значимости. Исследование долгосрочной системной токсичности предоставляет информацию об эффектах повторного введения испытуемого вещества. Экстраполяция результатов исследования на человека действительна в ограниченной степени, но она может предоставить полезную информацию о допустимом воздействии на человека.

Приложение А
(справочное)

ПУТИ ВВЕДЕНИЯ

А.1 Общие положения
Некоторые пути введения перечислены в А.2 — А.10. Другие пути введения могут быть более клинически значимы и, в таком случае, должны быть использованы. Необходимо использовать наиболее подходящий путь введения. Использование альтернативного пути введения должно быть обосновано. При моделировании приемлемых исследований рекомендуется консультация эксперта. А.2 Дермальный путь введения
Исследование системной токсичности дермально может быть приемлемо для наружных изделий. Необходимо учитывать ограничение орального доступа животного к испытуемому образцу. А.3 Имплантация
Исследования системной токсичности путем имплантации могут быть приемлемы для имплантируемых изделий. Исследование может быть приемлемо для непосредственного испытания материала путем применения к общему или конкретному участку. Необходимо принять во внимание форму и структуру предмета испытания. Методы имплантации приведены в ISO 10993-6. А.4 Ингаляция
Исследования системной токсичности путем ингаляции могут быть приемлемы для изделий с контактной средой, благоприятной для возникновения летучих химических паров, или для испытуемого образца аэрозоля/частиц с ингаляционным потенциалом. Детали протокола этого пути введения приведены в большинстве источников по ингаляционной токсикологии. А.5 Внутрикожный путь введения
Исследования системной токсичности внутрикожным путем могут быть приемлемы для изделий, контактирующих внутрикожно. Испытуемые образцы обычно вводят непосредственно во внутрикожную область путем инъекции. Использование нескольких участков обработки должно быть четко описано и обосновано. А.6 Внутримышечный путь введения
Исследования системной токсичности внутримышечным путем могут быть приемлемы для изделий, контактирующих с мышечной тканью, которая способствует вымыванию химических веществ. Испытуемые образцы обычно вводят непосредственно в мышечную ткань путем инъекции или хирургической имплантации. Участки должны быть выбраны с учетом сведения к минимуму потери функции или вероятности боли по причине повреждения нерва, вызванного напряжением мышечного волокна инъекцией или имплантацией испытуемого образца. При исследованиях повторной дозы участки необходимо чередовать, так как, например, неводные соединения могут образовывать накопления в течение более 24 ч. Использование нескольких участков обработки должно быть четко описано и обосновано. А.7 Внутрибрюшинный путь введения
Исследования системной токсичности внутрибрюшинным путем могут быть приемлемы для изделий, контактирующих с брюшной полостью, которая способствует вымыванию химических веществ. Это также является приемлемым путем, если экстракт не должен вводиться внутривенно, например, при использовании вытяжки неполярных масел или при возможном наличии частиц. Такой путь введения предпочтителен фильтрованию для внутривенной инъекции. Испытуемые образцы обычно вводят непосредственно в брюшную полость. При вычислении частоты дозы необходимо учитывать, что предметы исследования, вводимые этим путем, абсорбируются, в основном, портальной циркуляцией и, таким образом, до поступления в общее кровообращение, должны пройти через печень. Необходимо принять меры для избежания инъекции в желудок или в кишечник. А.8 Внутривенный путь введения
Исследования системной токсичности внутривенным путем могут быть приемлемы для изделий, контактирующих с кровью. Испытуемые образцы обычно помещают или непосредственно вводят в сосудистую систему. При наличии частиц необходимо рассмотреть доставку внутрибрюшинным путем или фильтрацию образца. Рекомендуемые объемы доз и скорость введения для внутривенных исследований наиболее часто используемых видов лабораторных животных приведены в приложении В. Необходимо приложить усилия для сведения к минимуму вероятности излишней сосудистой инъекции испытуемого образца. Для инъекции, занимающей 5 мин. и более, необходимо рассмотреть использование иглы-«бабочки» или внутривенного катетера (канюли). А.9 Оральный путь введения
Исследования системной токсичности оральным путем могут быть приемлемы для изделий, прямо или косвенно контактирующих со слизистой ротовой полости, или для продукции с другим энтеральным применением. Испытуемые образцы обычно вводятся через зонд. До введения испытуемого образца экспериментальные животные обычно должны голодать. Период голодания может быть от нескольких часов до одной ночи, с более короткими периодами для животных с более высокой скоростью метаболизма. После периода голодания животные должны быть взвешены, после чего испытуемый образец вводят однократной дозой, основываясь на массе тела. После введения испытуемого образца прием пищи может быть отложен на дополнительные 3-4 ч. При введении дозы долями в течение определенного периода необходимо предоставлять животным пищу и воду в зависимости от длительности периода введения. А.10 Подкожный путь введения
Исследования системной токсичности подкожным путем могут быть приемлемы для изделий с подкожной средой контакта. Испытуемые образцы обычно вводят непосредственно в подкожную область путем инъекции или имплантации. Использование нескольких участков обработки должно быть четко описано и обосновано.

Приложение В
(справочное)

ОБЪЕМЫ ДОЗИРОВАНИЯ

В.1 Общие положения
Принципы гуманных исследований на животных требуют, чтобы были предприняты все разумные меры по сведению к минимуму или устранению всех неблагоприятных физиологических или патологических эффектов. Значения, приведенные в таблице В.1, являются максимальными пределами, приведенными в научной литературе. В настоящем стандарте эти значения не должны восприниматься как рекомендации, но исследователи должны применять верхние пределы по отношению к таким факторам, как масса тела/площадь поверхности, скорость введения, физико-химические и биологические свойства испытуемого образца и чрезмерное использование животных. Необходимо предпринять усилия по сведению к минимуму объема дозы, одновременно учитывая эти факторы корректировки.

Таблица В.1

МАКСИМАЛЬНЫЕ ОБЪЕМЫ ДОЗИРОВКИ ДЛЯ ВВЕДЕНИЯ ИСПЫТУЕМОГО ОБРАЗЦА

Вид
Подкожный, мл/кг
Внутримышечный, мл/кг
Внутрибрюшинный, мл/кг
Зондовый, мл/кг
Внутривенный, мл/кг
Крыса
20
1
20
50
40
Мышь
50
2
50
50
50
Кролик
10
1
20
20
10
Собака
2
1
20
20
10
Обезьяна
5
1
20
15
10
Примечание. Руководства отдельных стран могут изменять приведенные выше максимальные объемы. Обычно рекомендуется, чтобы внутримышечные введения для грызунов не превышали 0,1 мл/участок (мышь) и 0,2 мл/участок (крыса).

В.2 Ссылки на объемы дозировки
См. библиографию. Часть 2 [10] — [15].

Приложение С
(справочное)

РАСПРОСТРАНЕННЫЕ КЛИНИЧЕСКИЕ ПРИЗНАКИ И НАБЛЮДЕНИЯ

Таблица С.1

РАСПРОСТРАНЕННЫЕ КЛИНИЧЕСКИЕ ПРИЗНАКИ И НАБЛЮДЕНИЯ

Клиническое наблюдение
Наблюдаемый признак
Задействованные системы
Респираторное
Затруднение дыхания (брюшное дыхание, одышка), остановка дыхания, цианоз, учащенное дыхание, выделения из ноздрей Центральная нервная, легочная, сердечная Двигательная активность
Повышенная/пониженная сонливость, потеря равновесия, потеря чувствительности, каталепсия, атаксия, необычное передвижение, прострация, тремор, фасцикуляция Центральная нервная, соматомоторная, сенсорная, нервномышечная, автономная Конвульсии
Клонические, тонические, тонические-клонические, асфиктические, опистотонус Центральная нервная, нейромускульная, автономная, дыхательная Рефлексы
Корнеальный, равновесие, миотатический, световой, рефлекс испуга Центральная нервная, сенсорная, автономная, нейромускульная Глазные признаки
Слезотечение, миоз, мидриаз, экзофтальмоз, птоз, помутнение, ирит, коньюктивит, хромодакриорея, ослабление мигательной мембраны Автономная, раздражение
Сердечно-сосудистые признаки
Брадикардия, тахикардия, аритмия, вазодилатация, вазоконстрикция Центральная нервная, периферическая, сердечная, легочная Слюноотделение
Избыточное
Местное воздействие
Пилолейомиома
Жесткая шерсть
Автономная
Аналгезия
Сниженная реакция
Центральная нервная, сенсорная
Мышечный тонус
Гипотония, гипертония
Автономная
Желудочно-кишечное
Мягкий стул, диарея, рвота, полиурия, ринорея Центральная нервная, автономная, сенсорная, желудочно-кишечная моторика, почечная Кожное
Эдема, эритема
Повреждение тканей, раздражение

Приложение D
(справочное)

РЕКОМЕНДУЕМЫЕ ПАРАМЕТРЫ ГЕМАТОЛОГИИ,
КЛИНИЧЕСКОЙ ХИМИИ И АНАЛИЗА МОЧИ

D.1 Гематология
— потенциал свертываемости (РТ, АРТТ);
— концентрация гемоглобина;
— гематокрит;
— число тромбоцитов;
— число эритроцитов;
— число лейкоцитов;
— лейкоцитарная формула.
D.2 Клиническая химия
— альбумин;
— щелочная фосфатаза (ALP);

• аланинаминотрансфераза (ALT);
• аспарагиновая трансаминаза (AST);
• кальций;
• хлорид;
• холестерол:
• креатинин;
• гамма-глутамилтрансфераза (GGT);
• глюкоза;
• неорганический фосфор;
• калий;
• натрий;
• общий билирубин;
• общий белок;
• триглицериды;
• азот мочевины;
• дополнительные ферменты, если приемлемо с научной точки зрения;
• общие уровни иммуноглобулина могут быть рассмотрены как показатель иммунотоксичности. D.3 Анализ мочи (сбор рассчитан по времени, например, с 16 до 24 ч.)
• внешний вид;
• билирубин;
• глюкоза;
• кетоны;
• скрытая кровь;
• белок;
• осадок;
• специфичная плотность или осмомоляльность;
• объем;
• другие исследования, приемлемые с научной точки зрения, при наличии подозрений, что предмет исследования вызывает токсичность конкретных органов (обычно требуется сбор рефрижирированных проб).

Приложение Е
(справочное)

СПИСОК
РЕКОМЕНДУЕМЫХ ОРГАНОВ ДЛЯ ГИСТОПАТОЛОГИЧЕСКОЙ ОЦЕНКИ

надпочечники <>;
все макроскопические повреждения (включая участки обработки); — аорта;
— костный мозг (бедренная кость, ребро или грудинная кость); — мозг <> (представительные секции, включая головной мозг, мозжечок и варолиев мост); — слепая кишка;
— толстая кишка;
— двенадцатиперстная кишка;
— эпидидимисы (придатки яичка) <>;
— пищевод;
— глаза;
— желчный пузырь (если в наличии);
— сердце <>;
— подвздошная кишка;
— тонкая кишка;
— почки <>;
— печень <>;
— легкие и бронхи (сохраненные наполнением фиксатором и последующим погружением); — лимфатические узлы (местные для участка введения и отдаленные для системных эффектов); — молочные железы (для самок);
— мышцы (скелетные);
— ноздревые раковины (для ингаляционных исследований); — нерв (седалищный или тибиальный, предпочтительно располагающийся вблизи мышцы); — яичники <>;
— поджелудочная железа;
— околощитовидная железа;
— гипофиз;
— простата;
— прямая кишка;
— слюнные железы;
— семенные пузырьки;
— кожа;
— спинной мозг;
— селезенка <>;
— грудина;
— желудок;
— семенники <>;
— тимус <>;
— щитовидная железа;
— трахея;
— мочевой пузырь;
— матка <> (включая шейку и трубы);
— влагалище.
Органы/ткани, отмеченные знаком «<>», в дополнение к гистопатологической оценке должны быть взвешены, в то время как другие органы взвешиваются по научной применимости. Клинические и другие обнаружения могут показать необходимость исследования дополнительных тканей. Также необходимо сохранить любые органы, считающиеся вероятными органами-мишенями на основании известных свойств испытуемого вещества. Необходимо провести полную гистологию сохраненных органов и тканей всех животных в группах контроля и наивысшей дозы. Эти исследования, направленные на конкретные органы/ткани, по необходимости, должны охватывать животных из всех других групп дозировки, если в группе наивысшей дозы наблюдаются изменения, связанные с воздействием.

Приложение F
(справочное)

ИНФОРМАЦИЯ ПО ПИРОГЕНАМ, ОПОСРЕДОВАННЫМ МАТЕРИАЛОМ

Пирогенность — это способность химического агента или другого вещества вызывать лихорадочную ответную реакцию. Пирогенные реакции могут быть опосредованы материалом, эндотоксином или другими веществами, такими как составляющие грамположительных бактерий и грибов. Настоящий стандарт относится к пирогенности, опосредованной материалом. Исследование всех новых медицинских изделий на пирогенность in vivo не является необходимым. Тем не менее, материалы, содержащие новые химические соединения или вещества, которые ранее вызывали пирогенный ответ, должны быть оценены на предмет пирогенности, опосредованной материалом. Контаминация эндотоксинами может быть источником пирогенной реакции, которую следует отличать от пирогенной реакции, опосредованной материалом. Пирогенность, опосредованная эндотоксином Пирогенность этого типа, вызванная биологически активным эндотоксином грамотрицательных бактерий, являющимся примесью процесса производства медицинских изделий, обычно вызывает повышение температуры. Оценивается путем измерения количества эндотоксина в изделиях эндотоксин-специфичным LAL (лизат амебоцитов мечехвоста)-тестом без проведения исследования на кроликах a).

---

a) LAL-тест: AAMI/ST72 — Бактериальный эндотоксин — Методологии исследования, регулярный контроль и альтернативы серийным исследованиям. LAL Testing: AAMI/ST72 — Bacterial Endotoxin — Test methodologies, routine monitoring, and alternatives to batch testing.

Пирогенность, опосредованная материалом Пирогенность этого типа возникает по причине факторов, не связанных с эндотоксинами. Ниже приводится список веществ, о которых известно, что они вызывают пирогенную реакцию, не будучи эндотоксинами: — эндогенные пирогены (например, IL-1, IL-6, , ); — простагландин;
— индукторы (например, полиадениловая, полиуридиловая, полибионосиновая и полирибоцитидиловая кислоты); — вещества, нарушающие функцию терморегулирующих центров (например, ЛСД, кокаин, морфий); — разъединяющие агенты оксидативной фосфориляции (например, 4, 6-динитро-о-крезол, динитрофенол, пикриновая кислота); — и (механизм лихорадки неизвестен);
— бактериальные экзотоксины (например, TSST-1, SEA, Spe F, Spe С); — нейромедиаторы (например, норадреналин, серотонин); — в некоторых случаях такие металлы, как соли никеля. Для определения пирогенности, обусловленной материалом, в настоящее время рекомендуется исследование пирогенности на кроликах, которое имеет широкий диапазон обнаружения пирогенной активности. Методы проведения исследования пирогенности на кроликах приводятся по Фармакопее США, Европейской Фармакопее, Японской Фармакопее. LAL-тест не является применимым для определения пирогенности этих веществ. В случае разработки и утверждения других методов определения неэндотоксиновой пирогенности таковые будут рассмотрены в качестве замены исследования на кроликах. Новой разработкой являются пробы, основанные на цитокинном выбросе моноцитами/макрофагами, которые способны обнаружить пирогенность, связанную с составляющими грамотрицательных и грамположительных бактерий и грибов. Эти пробы не утверждены для определения пирогенности, опосредованной материалом.

Приложение ДА
(справочное)

СВЕДЕНИЯ О СООТВЕТСТВИИ МЕЖГОСУДАРСТВЕННЫХ СТАНДАРТОВ ССЫЛОЧНЫМ МЕЖДУНАРОДНЫМ СТАНДАРТАМ

Таблица ДА.1

Обозначение и наименование международного стандарта Степень соответствия
Обозначение и наименование межгосударственного стандарта ISO 10993-1:2003
Оценка биологического действия медицинских изделий. Часть 1. Оценка и исследования IDT
ГОСТ ISO 10993-1-2011
Изделия медицинские. Оценка биологического действия медицинских изделий. Часть 1. Оценка и исследования ISO 10993-2:2006
Оценка биологического действия медицинских изделий. Часть 2. Требования к обращению с животными —
<>
ISO 10993-12:2007
Оценка биологического действия медицинских изделий. Часть 12. Приготовление проб и стандартные образцы IDT
ГОСТ ISO 10993-12-2011
Изделия медицинские. Оценка биологического действия медицинских изделий. Часть 12. Приготовление проб и контрольные образцы <> Соответствующий межгосударственный стандарт отсутствует. До его утверждения рекомендуется использовать перевод на русский язык данного международного стандарта. Перевод данного международного стандарта находится в Федеральном информационном фонде технических регламентов и стандартов. Примечание. В настоящем стандарте использовано следующее условное обозначение степени соответствия стандарта: -IDT — идентичные стандарты.

БИБЛИОГРАФИЯ

1. Общая литература [1] U.S./EPA РВ 86/108958 and 89/124077 [2] U.S./FDA Toxicological principles for the safety assessment of direct food additives, 1982 [3] U.S. Code of Federal Regulation 1500.40: Method of Testing Toxic Substances [4] United States Pharmacopoeia 26: Biological Reactivity Tests, In Vivo; The National Formulary 21, Rockville, MD; Pharmacopoeial Convention, 2003, pp. 2028-2032 [5] ASTM F619-03, Standard Practice for Extraction of Medical Plastics [6] SN 119800:1990, Biological Evaluation of Dental Materials [7] European Pharmacopoeia 4th Edition. 2002 [8] MHLW Notification No. 0213001(2003.02.13): Principles for Biological Safety Evaluation of Medical Devices [9] HALLE, W. (2003) The Registry of Cytotoxicity: Toxicity testing in cell cultures to predict acute toxicity () and to reduce animal testing, ATLA 31:89-98
2. Библиография по объему доз [10] HULL, R.M. Guideline limit volumes for dosing animals in the preclinical stage of safety evaluation, Human and Environmental Toxicology, 1995, 14, pp. 305-307 [11] DERELANKO, M.J. and HOLLINGER, M.A. CRC Handbook of Toxicology. CRC Press, NY, 2nd edition, 2001, p. 98 [12] DIEHL, K.-H. et al. A good practice guide to the administration of substances and removal of blood, including routes and volumes, J. Applied Toxicology, 21, 2001, pp. 15-23 [13] MORTON, D. et al. Effects of infusion rates in rats receiving repeated large volumes of intravenous saline solution, Laboratory Animal Sciences, 47, 1997, pp. 656-659 [14] RICHMOND, J.D. Dose limit volumes: The United Kingdom view — past and present. Presented at the Humane Society of the United States — Refinement in Toxicology Testing: Dosing Data: Volume and Frequency, March 14, 1999, New Orleans, LA [15] MORTON, D.B. et al. Refining procedures for the administration of substances. Report of the BVAAWF/FRAME/RSPCA/UFAW Joint Working Group on Refinement, Laboratory Animals, 35, 2001, pp 1-41

---

В соответствии с Приказом Росстандарта от 13 декабря 2011 г. N 1263-ст данный документ введен в действие с 1 января 2013 года. Текст документа

МЕЖГОСУДАРСТВЕННЫЙ СОВЕТ ПО СТАНДАРТИЗАЦИИ, МЕТРОЛОГИИ И СЕРТИФИКАЦИИ

INTERSTATE COUNCIL FOR STANDARDIZATION, METROLOGY AND CERTIFICATION

МЕЖГОСУДАРСТВЕННЫЙ СТАНДАРТ

ГОСТ ISO 10993-9-2011

ИЗДЕЛИЯ МЕДИЦИНСКИЕ

ОЦЕНКА БИОЛОГИЧЕСКОГО ДЕЙСТВИЯ МЕДИЦИНСКИХ ИЗДЕЛИЙ

ЧАСТЬ 9
ОСНОВНЫЕ ПРИНЦИПЫ ИДЕНТИФИКАЦИИ И КОЛИЧЕСТВЕННОГО ОПРЕДЕЛЕНИЯ ПОТЕНЦИАЛЬНЫХ ПРОДУКТОВ ДЕГРАДАЦИИ

Medical devices. Biological evaluation of medical devices. Part 9. Framework for identification and quantification of potential degradation products

(ISO 10993-9:1999, IDT)

Дата введения — 2013-01-01

Предисловие

Цели, основные принципы и порядок проведения работ по межгосударственной стандартизации установлены ГОСТ 1.0-92 «Межгосударственная система стандартизации. Основные положения» и ГОСТ 1.2-2009 «Межгосударственная система стандартизации. Стандарты межгосударственные, правила и рекомендации по межгосударственной стандартизации. Правила разработки, принятия, применения, обновления и отмены».

Сведения о стандарте

1. ПОДГОТОВЛЕН Федеральным государственным унитарным предприятием «Всероссийский научно-исследовательский институт стандартизации и сертификации в машиностроении» (ВНИИНМАШ).
2. ВНЕСЕН Федеральным агентством по техническому регулированию и метрологии (Росстандарт).
3. ПРИНЯТ Межгосударственным советом по стандартизации, метрологии и сертификации (протокол N 40-2011 от 29 ноября 2011 г.). За принятие стандарта проголосовали:

Краткое наименование страны по МК
(ИСО 3166) 004-97
Код страны по МК
(ИСО 3166) 004-97
Сокращенное наименование национального органа по стандартизации Беларусь
BY
Госстандарт Республики Беларусь
Казахстан
KZ
Госстандарт Республики Казахстан
Кыргызстан
KG
Кыргызстандарт
Российская Федерация
RU
Росстандарт

4. Приказом Федерального агентства по техническому регулированию и метрологии от 13 декабря 2011 г. N 1263-ст межгосударственный стандарт ГОСТ ISO 10993-9-2011 введен в действие в качестве национального стандарта Российской Федерации с 1 января 2013 г. 5. Настоящий стандарт идентичен международному стандарту ISO 10993-9:1999 Biological evaluation of medical devices — Part 9: Framework for identification and quantification of potential degradation products (Оценка биологического действия медицинских изделий. Часть 9. Основные принципы идентификации и количественного определения потенциальных продуктов деградации). Стандарт подготовлен на основе применения ГОСТ Р ИСО 10993-9-2009. Степень соответствия — идентичная (IDT). Сведения о соответствии межгосударственных стандартов ссылочным международным стандартам приведены в дополнительном приложении ДА. 6. ВВЕДЕН ВПЕРВЫЕ.

Информация о введении в действие (прекращении действия) настоящего стандарта публикуется в указателе «Национальные стандарты». Информация об изменениях к настоящему стандарту публикуется в указателе «Национальные стандарты», а текст изменений — в информационных указателях «Национальные стандарты». В случае пересмотра или отмены настоящего стандарта соответствующая информация будет опубликована в информационном указателе «Национальные стандарты».

Введение

Соблюдение положений стандартов серии ISO 10993 «Оценка биологического действия медицинских изделий» позволит обеспечить системный подход к исследованию биологического действия медицинских изделий. Целью этих стандартов не является безусловное закрепление единообразных методов исследований и испытаний за группами однородных медицинских изделий в соответствии с принятой классификацией их по виду и длительности контакта с организмом человека. Поэтому планирование и проведение исследований и испытаний должны осуществлять специалисты, имеющие соответствующую подготовку и опыт в области санитарно-химической, токсикологической и биологической оценок медицинских изделий. Стандарты серии ISO 10993 являются руководящими документами для прогнозирования и исследования биологического действия медицинских изделий на стадии выбора материалов, предназначенных для их изготовления, а также для исследований готовых изделий. В серию ISO 10993 входят следующие части под общим названием «Оценка биологического действия медицинских изделий»: Часть 1 — Оценка и исследования;
Часть 2 — Требования к обращению с животными; Часть 3 — Исследования генотоксичности, канцерогенности и токсического действия на репродуктивную функцию; Часть 4 — Исследование изделий, взаимодействующих с кровью; Часть 5 — Исследование на цитотоксичность: методы in vitro; Часть 6 — Исследование местного действия после имплантации; Часть 7 — Остаточное содержание этиленоксида после стерилизации; Часть 9 — Основные принципы идентификации и количественного определения потенциальных продуктов деградации; Часть 10 — Исследование раздражающего и сенсибилизирующего действия; Часть 11 — Исследование общетоксического действия; Часть 12 — Приготовление проб и стандартные образцы; Часть 13 — Идентификация и количественное определение продуктов деградации полимерных медицинских изделий; Часть 14 — Идентификация и количественное определение продуктов деградации изделий из керамики; Часть 15 — Идентификация и количественное определение продуктов деградации изделий из металлов и сплавов; Часть 16 — Моделирование и исследование токсикокинетики продуктов деградации и вымывания; Часть 17 — Установление пороговых значений для вымываемых веществ; Часть 18 — Исследование химических свойств материалов; Часть 19 — Исследование физико-химических, морфологических и топографических свойств материалов; Часть 20 — Принципы и методы исследования иммунотоксического действия медицинских изделий. Настоящий стандарт устанавливает принципы идентификации и количественного определения продуктов деградации материалов, из которых изготовлены медицинские изделия (полимеры, керамика, металлы и сплавы). Информацию, полученную в ходе этих исследований, используют для оценки биологического действия материалов и изделий. Стандарт определяет необходимость проведения и объем исследований по идентификации и количественному определению продуктов деградации в зависимости от ряда условий.

1. Область применения

Настоящий стандарт устанавливает основные принципы, на которых основаны специфические исследования по идентификации и количественной оценке продуктов деградации медицинских изделий. Требования настоящего стандарта являются рекомендуемыми. Стандарт не распространяется на:
— продукты биоинженерии на основе живой ткани; — изучение возникновения продуктов деградации в результате механических процессов. Методики получения продуктов деградации этого типа изложены в стандартах на конкретные материалы; — продукты миграции, которые не являются продуктами деградации. В случаях, если стандарты на изделия конкретных видов содержат приемлемые методы идентификации и количественного определения продуктов деградации, их можно рассматривать как альтернативу.

2. Нормативные ссылки

В настоящем стандарте использованы ссылки на нормативные документы, содержащие положения, которые являются составной частью положений настоящего стандарта. В приведенные нормативные документы нельзя вносить любые исправления и дополнения. Однако допускается возможность использовать последние издания нормативной документации, приведенной ниже. При ссылках на новые положения последних изданий нормативных документов эта нормативная документация должна прилагаться. Члены ИСО и МЭК должны постоянно следить за сохранением юридической силы международных стандартов. ISO 10993-1:2003 Biological evaluation of medical devices-Part 1: Evaluation and testing (Оценка биологического действия медицинских изделий. Часть 1. Оценка и исследования). ISO 10993-2:2006 Biological evaluation of medical devices — Part 2: Animal welfare requirements (Оценка биологического действия медицинских изделий. Часть 2. Требования к обращению с животными).

3. Термины и определения

В настоящем стандарте применены термины по ISO 10993-1, а также следующие термины с соответствующими определениями: 3.1. деградация: Разрушение материала.
3.2. биодеградация: Разрушение материала в результате воздействия биологической среды. Примечание. Биодеградацию можно смоделировать в экспериментах in vitro.

3.3. биорезорбируемое медицинское изделие: Медицинское изделие, разрушающееся или рассасывающееся в биологической среде организма. 3.4. продукт вымывания (выщелачивания): Экстрагируемый компонент материала, не являющийся продуктом химической деградации. 3.5. коррозия: Действие химических и электрохимических реакций на металлы и сплавы. Примечание. Иногда термин «коррозия» употребляют в более широком смысле для обозначения ухудшения качества других материалов. В настоящем стандарте он относится к металлам и сплавам.

3.6. вещество: Химический элемент, соединение или комплекс соединений. 3.7. фрагмент изделия: Одна или несколько частей изделия. 3.8. продукт деградации: Любая частица или химическое соединение, образовавшаяся при химическом разрушении исходного материала.

4. Принципы планирования исследования деградации

4.1. Общие положения
Подход к оценке деградации зависит от природы исследуемого материала, медицинского изделия, условий применения и локализации конкретного изделия в организме. Когда исследуют конкретное медицинское изделие и есть подробная информация о химическом составе среды, в которой изделие будет применяться, исследование проводят в условиях, моделирующих параметры данной среды. По возможности при планировании исследований деградации используют стандарты для идентификации и количественного определения продуктов деградации определенных групп материалов, например ISO 10993-13 для полимеров, ISO 10993-14 — для керамики и ISO 10993-15 — для металлов и сплавов. При исследовании изделий, состоящих более чем из двух различных материалов, учитывают все соответствующие стандарты по деградации. 4.2. Предварительное рассмотрение
Неотъемлемой частью оценки биологической безопасности изделия является тщательное прогнозирование способности материала к деградации, включая ожидаемую и непредвиденную деструкцию. Начальным этапом прогнозирования является оценка химических характеристик и известных механизмов деградации. Затем оценивают необходимость экспериментального исследования биодеградации и составляют его план. На основе обзора литературы и ознакомления с предыдущим опытом клинического применения аналогичных материалов может возникнуть необходимость дальнейшей биологической оценки продуктов деградации. Нет необходимости, а также не всегда существует возможность проводить изучение деградации для всех изделий. Обоснования необходимости изучения деградации представлены в приложении А. Оценка необходимости проведения экспериментальных исследований деградации должна включать в себя обзор литературы и (или) ознакомление с данными об опыте клинического применения. Такая оценка может привести к заключению, что нет необходимости проведения экспериментальных исследований, когда изучаемое изделие успешно применяется в медицинской практике, а также имеются новые и опубликованные данные и аналогии с известными изделиями, материалами и продуктами деградации. Руководство по оценке биологического действия продуктов деградации полимерных изделий (материалов) представлено в ISO 10993-13. 4.3. Планирование исследования
План исследования должен быть составлен и оформлен в соответствии с положениями 4.1. В плане указывают методы анализа, с помощью которых изучают следующие характеристики продуктов деградации: a) химические и физико-химические свойства; b) морфологию поверхности;
c) биохимические свойства.
В плане также излагают методы, используемые для получения продуктов деградации. В плане исследования изделий, состоящих из многих фрагментов, учитывают каждый фрагмент или материал, а также синергическое влияние различных фрагментов на деструкцию. 4.4. Характеристика продуктов деградации медицинских изделий Продукты деградации, полученные в ходе исследования, могут представлять собой частицы, растворимые соединения или ионы. Для определения характеристик продуктов деградации используют соответствующие аналитические методы. Эти методы должны быть обоснованы и приведены в отчете об исследовании. При составлении плана изучения деградации следует учесть влияние процесса деградации на биологические исследования. Подходы к изучению биодеградации представлены в приложении В. План должен включать в себя следующее:
a) идентификацию и характеристику изделия и (или) материала и предполагаемое применение; b) идентификацию и характеристику возможного механизма деградации; c) идентификацию и характеристику известных, вероятных и потенциальных продуктов деградации; d) методы исследования.
Примечания:
1. Степень и скорость миграции продуктов деградации зависят от таких факторов, как процессы производства, которые изменяют состав и структуру поверхности, миграция на поверхность из материала, химический состав физиологической среды и растворимость в ней и т.д. 2. Исследование может привести к заключению, что получено достаточное количество данных и нет необходимости в дальнейшем изучении.

5. Отчет об исследовании

В отчет об исследовании включают следующую информацию: a) описание материала и (или) изделия в соответствии с пунктом В.2 приложения В, включая предполагаемое применение и вид контакта с организмом; b) оценку деградации и выводы по результатам оценки; c) идентификацию и количественное определение продуктов деградации (например, форма и состояние продуктов деградации, их стабильность и использованный контроль); d) описание методов изучения деградации, условия исследования, тест-материалы и методики исследования, включая виды контроля; e) описание методов анализа, включая пределы обнаружения и виды контроля; f) документ о соответствии испытательной лаборатории системе управления качеством испытательных лабораторий и (или) руководство ISO 25; g) краткое изложение результатов;
h) интерпретация и обсуждение результатов.

Приложение А
(обязательное)

ОБОСНОВАНИЕ НЕОБХОДИМОСТИ ПРОВЕДЕНИЯ ИССЛЕДОВАНИЯ ДЕГРАДАЦИИ

Необходимость проведения исследований деградации рассматривают, если: a) изделие является рассасывающимся в биологической среде; b) изделие предназначено для имплантации на срок, превышающий 30 сут.; c) есть информация о вероятной миграции токсичных веществ при контакте данного материала с организмом. Изучение деградации необязательно, если: a) количество возможных продуктов деградации предсказуемо и скорость образования продуктов деградации подобна той, которая известна из медицинской практики как безопасная; b) если размеры и форма частиц подобны тем, безопасность которых доказана опытом применения в медицинской практике; c) если уже существуют данные о деградации, в том числе о веществах и продуктах деградации при предполагаемом применении. Необходимость исследований in vivo рассматривают на основе результатов in vitro. По возможности при изучении теоретически предсказуемых процессов деградации учитывают эксперименты in vitro. Выполняя исследования in vivo, необходимо помнить о требованиях к защите животных (см. ISO 10993-2). Для определения вероятности деградации и идентификации предполагаемых продуктов деградации и ее скорости обосновывают необходимость проведения исследований in vivo и in vitro.

Приложение В
(справочное)

ДОПОЛНИТЕЛЬНАЯ ИНФОРМАЦИЯ К ПЛАНУ ИЗУЧЕНИЯ ДЕГРАДАЦИИ

B.1 Общие положения
Настоящее приложение содержит положения, которые учитывают при оценке вероятной деградации. В случае отсутствия общей информации о деградации изделий и материалов, а также о биологическом действии возможных продуктов деградации проводят соответствующие экспериментальные исследования. B.2 Описание медицинского изделия и (или) материала включает в себя: а) наименование медицинского изделия и(или) материала; b) назначение медицинского изделия;
c) предполагаемое применение;
d) предполагаемую биологическую среду;
e) состав материала;
f) подготовку материала (обработка, стерилизация); g) состояние поверхности;
h) размеры;
i) отдельный фрагмент;
j) отдельный фрагмент, используемый в комбинации с другими; к) оценку каждого материала, входящего в состав изделия, состоящего из нескольких фрагментов; i) продолжительность контакта;
m) другие характеристики.
B.3. Оценка возможных и известных продуктов деградации B.3.1. Изменение основной массы материала Ожидаемые и непредвиденные изменения основной массы материала могут приводить к образованию продуктов деградации в виде частиц, а также влиять на стабильность поверхности. Изменения основной массы материала могут происходить, например: — в процессе изготовления;
— во время стерилизации;
— при проведении имплантации и во время пребывания имплантата в организме; — в результате биорезорбции;
— при хранении и в связи с нестабильностью; — при изменении физического состояния (набухание, фазовый переход и т.д.). B.3.2 Выход веществ с поверхности
Выход веществ с поверхности может происходить в следующих случаях: — химические реакции;
— вымывание;
— миграцию;
— деполимеризация;
— отслаивание, отшелушивание.
8.3.3. Изделие, состоящее из нескольких компонентов или используемое вместе с другими изделиями В дополнение к перечисленному необходимо рассмотреть следующие явления: — разрушение структур;
— расслаивание;
— миграция веществ из одного фрагмента в другой.

Приложение ДА
(справочное)

СВЕДЕНИЯ О СООТВЕТСТВИИ МЕЖГОСУДАРСТВЕННЫХ СТАНДАРТОВ ССЫЛОЧНЫМ МЕЖДУНАРОДНЫМ СТАНДАРТАМ

Таблица ДА.1

Обозначение и наименование международного стандарта Степень соответствия
Обозначение и наименование соответствующего межгосударственного стандарта ISO 10993-1:2003 Оценка биологического действия медицинских изделий. Часть 1. Оценка и исследования IDT
ГОСТ ISO 10993-1-2011 Изделия медицинские. Оценка биологического действия медицинских изделий. Часть 1. Оценка и исследования ISO 10993-2:2006 Оценка биологического действия медицинских изделий. Часть 2. Требования к обращению с животными —
<>
<> Соответствующий межгосударственный стандарт отсутствует. До его утверждения рекомендуется использовать перевод на русский язык данного международного стандарта. Перевод данного международного стандарта находится в Федеральном информационном фонде технических регламентов и стандартов. Примечание. В настоящем стандарте использовано следующее условное обозначение степени соответствия стандарта: — IDT — идентичные стандарты.

Библиография

[1] ISO 10993-13 Biological evaluation of medical devices — Part 13: Identification and quantification of degradation products from polymeric medical devices (Оценка биологического действия медицинских изделий. Часть 13. Идентификация и количественное определение продуктов деградации полимерных медицинских изделий) [2] ISO 10993-14 Biological evaluation of medical devices — Part 14: Identification and quantification of degradation products from ceramics (Оценка биологического действия медицинских изделий. Часть 14. Идентификация и количественное определение продуктов деградации изделий из керамики) [3] ISO 10993-15 Biological evaluation of medical devices — Part 15: Identification and quantification of degradation products from metals and alloys (Оценка биологического действия медицинских изделий. Часть 15. Идентификация и количественное определение продуктов деградации изделий из металла и сплавов) [4] ISO Guide 25:1990 General requirements for competence of calibration and testing laboratories (Общие требования к оценке технической компетентности испытательных лабораторий)

---

В соответствии с Приказом Росстандарта от 13.12.2011 N 1301-ст данный документ введен в действие с 1 января 2013 года. Текст документа

МЕЖГОСУДАРСТВЕННЫЙ СОВЕТ ПО СТАНДАРТИЗАЦИИ, МЕТРОЛОГИИ И СЕРТИФИКАЦИИ

INTERSTATE COUNCIL FOR STANDARDIZATION, METROLOGY AND CERTIFICATION

МЕЖГОСУДАРСТВЕННЫЙ СТАНДАРТ

ГОСТ ISO 10993-16-2011

ИЗДЕЛИЯ МЕДИЦИНСКИЕ

ОЦЕНКА БИОЛОГИЧЕСКОГО ДЕЙСТВИЯ МЕДИЦИНСКИХ ИЗДЕЛИЙ

ЧАСТЬ 16
МОДЕЛИРОВАНИЕ И ИССЛЕДОВАНИЕ ТОКСИКОКИНЕТИКИ ПРОДУКТОВ ДЕГРАДАЦИИ И ВЫМЫВАНИЯ

Medical devices. Biological evaluation of medical devices. Part 16. Toxicokinetic study design for degradation products and leachables

(ISO 10993-16:1997, IDT)

Дата введения — 2013-01-01

Предисловие

Цели, основные принципы и порядок проведения работ по межгосударственной стандартизации установлены ГОСТ 1.0-92 «Межгосударственная система стандартизации. Основные положения» и ГОСТ 1.2-2009 «Межгосударственная система стандартизации. Стандарты межгосударственные, правила и рекомендации по межгосударственной стандартизации. Правила разработки, принятия, применения, обновления и отмены».

Сведения о стандарте

1. ПОДГОТОВЛЕН Федеральным государственным унитарным предприятием «Всероссийский научно-исследовательский институт стандартизации и сертификации в машиностроении» (ВНИИНМАШ).
2. ВНЕСЕН Федеральным агентством по техническому регулированию и метрологии (Росстандарт).
3. ПРИНЯТ Межгосударственным советом по стандартизации, метрологии и сертификации (протокол N 40-2011 от 29 ноября 2011 г.). За принятие стандарта проголосовали:

Краткое наименование страны по МК
(ИСО 3166) 004-97
Код страны по МК
(ИСО 3166) 004-97
Сокращенное наименование национального органа по стандартизации Беларусь
BY
Госстандарт Республики Беларусь
Казахстан
KZ
Госстандарт Республики Казахстан
Кыргызстан
KG
Кыргызстандарт
Российская Федерация
RU
Росстандарт
Таджикистан
TJ
Таджикстандарт
Узбекистан
UZ
Узстандарт

4. Приказом Федерального агентства по техническому регулированию и метрологии от 13 декабря 2011 г. N 1301-ст межгосударственный стандарт ГОСТ ISO 10993-16-2011 введен в действие в качестве национального стандарта Российской Федерации с 1 января 2013 г. 5. Настоящий стандарт идентичен международному стандарту ISO 10993-16:1997 Biological evaluation of medical devices — Part 16: Toxicokinetic study design for degradation products and leachables (Оценка биологического действия медицинских изделий. Часть 16. Моделирование и исследование токсикокинетики продуктов деградации и вымывания). Степень соответствия — идентичная (IDT). Стандарт подготовлен на основе применения ГОСТ Р ИСО 10993-16-2009. Сведения о соответствии межгосударственных стандартов ссылочным международным стандартам приведены в дополнительном приложении ДА. 6. ВВЕДЕН ВПЕРВЫЕ.

Информация о введении в действие (прекращении действия) настоящего стандарта публикуется в указателе «Национальные стандарты». Информация об изменениях к настоящему стандарту публикуется в указателе «Национальные стандарты», а текст изменений — в информационных указателях «Национальные стандарты». В случае пересмотра или отмены настоящего стандарта соответствующая информация будет опубликована в информационном указателе «Национальные стандарты».

Введение

Соблюдение положений стандартов серии ISO 10993 «Оценка биологического действия медицинских изделий» позволит обеспечить системный подход к исследованию биологического действия медицинских изделий. Целью этих стандартов не является безусловное закрепление единообразных методов исследований и испытаний за группами однородных медицинских изделий в соответствии с принятой классификацией их по виду и длительности контакта с организмом человека. Поэтому планирование и проведение исследований и испытаний должны осуществлять специалисты, имеющие соответствующую подготовку и опыт в области санитарно-химической, токсикологической и биологической оценок медицинских изделий. Стандарты серии ISO 10993 являются руководящими документами для прогнозирования и исследования биологического действия медицинских изделий на стадии выбора материалов, предназначенных для их изготовления, а также для исследований готовых изделий. В серию ISO 10993 входят следующие части под общим названием «Оценка биологического действия медицинских изделий»: Часть 1 — Оценка и исследования;
Часть 2 — Требования к обращению с животными; Часть 3 — Исследования генотоксичности, канцерогенности и токсического действия на репродуктивную функцию; Часть 4 — Исследование изделий, взаимодействующих с кровью; Часть 5 — Исследование на цитотоксичность: методы in vitro; Часть 6 — Исследование местного действия после имплантации; Часть 7 — Остаточное содержание этиленоксида после стерилизации; Часть 9 — Основные принципы идентификации и количественного определения потенциальных продуктов деградации; Часть 10 — Исследование раздражающего и сенсибилизирующего действия; Часть 11 — Исследование общетоксического действия; Часть 12 — Приготовление проб и стандартные образцы; Часть 13 — Идентификация и количественное определение продуктов деградации полимерных медицинских изделий; Часть 14 — Идентификация и количественное определение продуктов деградации изделий из керамики; Часть 15 — Идентификация и количественное определение продуктов деградации изделий из металлов и сплавов; Часть 16 — Моделирование и исследование токсикокинетики продуктов деградации и вымывания; Часть 17 — Установление пороговых значений для вымываемых веществ; Часть 18 — Исследование химических свойств материалов; Часть 19 — Исследование физико-химических, морфологических и топографических свойств материалов; Часть 20 — Принципы и методы исследования иммунотоксического действия медицинских изделий. Настоящий стандарт содержит руководство и требования к моделированию и проведению токсикокинетических исследований. Токсикокинетика описывает абсорбцию, распределение, метаболизм и выделение чужеродных соединений в живом организме на протяжении времени. Учет стабильности материала(ов) in vivo и выделение продуктов деградации и вымывания необходимы для оценки безопасности медицинского изделия. Токсикокинетические исследования могут быть полезны для оценки безопасности материалов, используемых в разработке медицинского изделия, или для прояснения механизма наблюдаемых неблагоприятных реакций. Необходимость и масштаб таких исследований должны быть тщательно рассмотрены, основываясь на характере и длительности контакта изделия с тканями организма. Потенциальная опасность медицинского изделия может быть связана с взаимодействием его компонентов или их метаболитов с биологической системой. Медицинские изделия могут выделять вымываемые вещества (например, остаточные катализаторы, агенты обработки, остаточные мономеры, наполнители, антиоксиданты, пластификаторы) и/или продукты деградации, которые мигрируют из материала и потенциально могут стать причиной неблагоприятного воздействия на организм. Опубликовано большое число статей по использованию токсикокинетических методов для изучения поведения химических веществ в организме. Методология и подходы, использованные в таких исследованиях, составляют основу рекомендаций настоящего стандарта. Рекомендации по использованию настоящего стандарта приведены в приложении А. Приложение А является неотъемлемой частью настоящего стандарта.

1. Область применения

Настоящий стандарт устанавливает принципы, в соответствии с которыми планируют и осуществляют исследования токсикокинетики, обусловленной применением медицинских изделий. В приложении А изложены рекомендации по включению токсикокинетических исследований в оценку биологического действия изделий медицинского назначения.

2. Нормативные ссылки

В настоящем стандарте использованы нормативные ссылки на следующие стандарты: ISO 10993-1:2003 Biological evaluation of medical devices — Part 1: Evaluation and testing (Оценка биологического действия медицинских изделий. Часть 1. Оценка и исследования). ISO 10993-12:2007 Biological evaluation of medical devices — Part 12: Sample preparation and reference materials (Оценка биологического действия медицинских изделий.Часть 12. Приготовление проб и стандартные образцы).

3. Термины и определения

В настоящем стандарте применены термины по ISO 10993-1, а также следующие термины с соответствующими определениями: 3.1. продукт деградации: Продукт, образовавшийся в результате деградации или химического распада материала. 3.2. продукт вымывания: Экстрагируемое вещество, такое как добавка, мономер или олигомер, входящее в состав полимерного материала. 3.3. исследуемое вещество: Продукт деградации или вымывания, являющийся предметом токсикокинетических исследований. 3.4. абсорбция: Процесс, в результате которого вещество поступает в кровеносную и(или) лимфатическую систему. 3.5. распределение: Процесс, в результате которого абсорбируемое вещество и(или) его метаболиты циркулируют и распределяются внутри организма. 3.6. метаболизм: Процесс, посредством которого абсорбированное вещество структурно изменяется в организме в результате химических и/или ферментативных реакций. Примечание. Продукты первоначального взаимодействия могут впоследствии изменяться путем любых ферментативных или неферментативных реакций перед их экскрецией.

3.7. экскреция: Процесс, посредством которого абсорбируемое вещество и/или его метаболиты удаляются из организма. 3.8. биологическая доступность: Значение общей абсорбции исходного вещества. 3.9. клиренс: Способность организма к элиминации исследуемого вещества в результате метаболизма и/или экскреции. 3.10. период полувыведения, : Время, необходимое для уменьшения концентрации исследуемого вещества на 50% его начального количества в жидкостях и тканях организма. 3.11. среднее время пребывания: Параметр, связанный с периодом полувыведения, количественно оценивающий продолжительность присутствия молекулы вещества в организме. 3.12. концентрация, : Максимальная концентрация вещества в плазме, выраженная отношением массы к единице объема. Примечание. Когда ссылаются на максимальную концентрацию вещества в жидкости или ткани, ей присваивают обозначение (например, печени) и выражают отношением единиц массы к единицам объема или единиц массы к единицам массы.

3.13. время : Время, при котором достигается максимальная концентрация. 3.14. площадь : Площадь участка под кривой изменения концентрации вещества в плазме от нуля (момента введения) до времени t, прошедшего после однократного введения вещества. Примечание. t — это время, которое обычно экстраполируют на бесконечность.

3.15. площадь : Площадь участка под кривой произведения времени на концентрацию вещества в плазме от нуля (момента введения) до времени t, прошедшего после однократного введения вещества. Примечание. t — это время, которое обычно экстраполируют на бесконечность.

3.16. объем распределения : Показатель для отдельной модели, описывающий предполагаемый объем, в котором содержится все количество исследуемого вещества при условии его однородного распределения в организме. 3.17. экстракт: Жидкость, которая получается в результате процесса экстракции исследуемого материала. 3.18. биодеградация: Изменение медицинского изделия или биоматериала, заключающееся в потере целостности и/или способности функционировать при воздействии физиологической или модельной среды. 3.19. биорезорбция: Процесс, в результате которого биоматериал разрушается в физиологической среде, а продукт(ы), получающиеся при этом, выводятся и/или абсорбируются.

4. Принципы планирования токсикокинетических исследований

4.1. Токсикокинетические исследования планируют с учетом каждого конкретного изделия или материала. 4.2. Программу исследований составляют и оформляют до начала экспериментов. При этом в программу включают цель и методики исследований. Подробнее это изложено в разделе 5. 4.3. При выборе методов токсикокинетических исследований учитывают результаты изучения процесса вымывания. Кроме того, учитывают информацию о химических и физико-химических свойствах, структуре поверхности материала и биохимических свойствах всех продуктов вымывания. Примечание. Количество и скорость выделения продуктов, получающихся в результате процесса вымывания, зависят от концентрации их на поверхности материала, скорости миграции их на поверхность в самом материале, их растворимости и скорости движения продуктов в физиологической среде.

4.4 Токсикокинетические исследования рекомендуется проводить с тем продуктом процесса вымывания и процесса деградации, о котором известно, что он обладает потенциальным токсическим действием. Проведение токсикокинетических исследований на смесях нескольких химических ингредиентов возможно только при определенных условиях. В отдельных случаях допускается изучение экстрактов в соответствии с ISO 10993-12, а также гранул или порошков из материала медицинского изделия, но это должно быть обосновано при планировании исследований. 4.5. Выбранные аналитические методы должны обнаруживать и характеризовать все продукты деградации, вымывания, а также их метаболиты в биологических жидкостях и тканях. Они должны быть подробно описаны в исследовательских отчетах в соответствии с 5.1.11. Количественные аналитические методы должны носить специфический характер, быть чувствительными, воспроизводимыми и линейными по всему предполагаемому диапазону концентраций исследуемого материала. В отчете должно быть представлено обоснование выбранного метода исследования. 4.6. В плане исследования должна быть указана физиологическая жидкость, ткань или экскрет, в которых будут определяться уровни исследуемого вещества. Примечание. Кровь часто используют для изучения кинетического параметра и абсорбции. При этом необходимо указать, на чем проводят анализ — на цельной крови, сыворотке или плазме, и обосновать этот выбор. Связывание с циркулирующими белками крови или эритроцитами можно определять методами in vitro.

4.7 Исследовательский отчет должен содержать информацию о характере связывания определяемого вещества в пробе (например, степень и характер сродства) и показывать, что это не приводит к недооценке анализируемой концентрации. 4.8. Для определения кинетических параметров должно быть представлено достаточное количество данных с допустимым разбросом. Теоретически они должны составлять несколько периодов полувыведения вещества, на практике ограничения накладывает чувствительность аналитических методов.

5. Руководство по методам исследований

5.1. Общие положения
5.1.1. Исследования выполняют на животных соответствующего пола и вида. Здоровые молодые и половозрелые животные проходят акклиматизацию в лабораторных условиях, по крайней мере, в течение 7 сут. Если при исследовании метаболизма используют индивидуальные клетки, то животных переводят туда для акклиматизации не менее чем за 24 ч. Окружающие условия должны соответствовать рекомендациям по содержанию и использованию животных (см. ISO 10993-2). В течение всего эксперимента животные получают обычный рацион и питьевую воду, если программа исследований не предусматривает каких-либо изменений в режиме их содержания. Отбор животных в группы для каждого периода исследования носит произвольный характер. Группы должны содержать не менее трех мелких животных и не менее двух животных более крупных видов. В заранее запланированное время животных подвергают эвтаназии. 5.1.2. Возможно использование исследуемого вещества, не меченного радиоактивными изотопами, при наличии соответствующих утвержденных методов исследования данного вещества и его метаболитов. 5.1.3. При необходимости исследуемое вещество метят радиоактивными изотопами, стабильными в отношении метаболизма. Предпочтительными являются радиохимически чистые (более 97%) или . При использовании изотопа учитывают возможность замещения трития. Меченное радиоизотопами вещество при необходимости разводят веществом, не содержащим радиоизотопов. 5.1.4. При использовании вещества, меченного радиоизотопами, учитывают его специфическую активность и радиохимическую чистоту. 5.1.5. Исследуемое вещество вводят дозами определенным путем. Путь введения определяют в зависимости от назначения медицинского изделия. Пробы исследуемого вещества готовят с учетом пути введения дозы. Необходимо знать и отразить в отчете стабильность пробы при выбранном пути введения. Примечание. Программа исследований может включать в себя разные пути введения вещества для сравнения.

5.1.6. Для изучения сбалансированности доз животных помещают в клетки, предназначенные для исследования метаболизма. 5.1.7. Мочу и фекалии сохраняют при низкой температуре или в емкостях, содержащих консерванты, не мешающие проведению анализов, для предотвращения развития постэкскреционных микробиологических процессов и самопроизвольного изменения. Кровь, предназначенную для исследования в виде цельной крови или плазмы крови, сохраняют в присутствии соответствующих антикоагулянтов. 5.1.8. До начала эксперимента, по возможности, отбирают фоновые пробы. В некоторых исследованиях фоновые пробы (например, ткани) у подопытных животных отобрать невозможно, поэтому их забирают у контрольной группы. 5.1.9. Время отбора проб должно соответствовать типу исследования. Отбор осуществляют в течение периодов времени длительностью в несколько минут, часов, суток, недель или даже месяцев. Для исследований, включающих изучение продуктов выделения, обычно используют 24-часовые периоды, по крайней мере, в течение 96 ч. В исследованиях, требующих взятия проб крови, кровь собирают по специальной программе, в которой процесс взятия крови продолжается с интервалами от нескольких минут до нескольких часов в течение 72 ч. 5.1.10. Требования лабораторной практики по международным стандартам GLP должны быть основой для токсикокинетических исследований. 5.1.11. Отчет об исследованиях должен включать следующую информацию: — линию и источник поступления животных, условия содержания, их рацион, возраст и пол; — исследуемое вещество и пробу, их чистоту, стабильность, химический состав и введенное количество; — условия исследований, включая путь введения вещества; — методы исследования, экстракции, определения и их валидацию; — материальный баланс исследуемого вещества; — индивидуальные результаты на каждом этапе исследования в виде таблицы; — заявление о соответствии стандартам качества или требованиям лабораторной практики по стандартам GLP;

• обсуждение полученных результатов;
• интерпретацию полученных результатов.

5.2. Руководство по специфическим методам исследований 5.2.1. Основные положения
Исследование планируют таким образом, чтобы получить информацию для оценки только степени риска использования медицинских изделий, так что обычно нет необходимости в рассмотрении всех аспектов. 5.2.1.1. Исследования абсорбции, распределения, метаболизма и экскреции проводят по отдельности, изучая один из перечисленных процессов, или одновременно, рассматривая несколько аспектов в одном исследовании. 5.2.1.2 Количество изучаемых кинетических параметров выбирают в зависимости от программы исследований. Среди них: скорость абсорбции, скорость выведения, , , , , период полувыведения, среднее время пребывания, объем распределения и клиренс. 5.2.1.3. Кинетические параметры могут быть определены только для определенных молекул, и, следовательно, используются специфичные методы испытаний, чувствительные к этим молекулам. Истинные кинетические параметры каждого вещества могут быть определены только при его внутривенном введении. Поэтому при необходимости в программу включают исследования с ограниченным внутривенным введением. Это позволяет определить количество поступившего в организм вещества для коррекции результатов, получаемых при других способах введения. 5.2.1.4. Для определения кинетических параметров используют соответствующую кинетическую модель. Существуют специальные компьютерные программы для вычисления этих параметров. Программное обеспечение утверждают до его использования и подтверждают это документально. Предположения, вводящиеся в программу, и выбор кинетической модели также отражают в отчете. 5.2.2. Абсорбция
Процесс абсорбции зависит от пути введения исследуемого вещества, его физико-химического состояния и экстрагирующей жидкости. Его оценивают по концентрации данного вещества в крови, в сыворотке, в выделениях и в тканях организма. Также рассматривают необходимость проведения полного исследования биологической доступности этого вещества. Выбор требуемого метода исследования зависит от информации, которую нужно получить, возможности применения материала, меченного радиоизотопами, и используемого метода анализа. При исследовании кинетических параметров константа скорости процесса абсорбции может быть достоверно вычислена при условии, что в фазе абсорбции взято достаточное число проб. Примечание. Существуют методы in vitro, которые дают важную информацию о желудочно-кишечной и кожной абсорбции химических веществ.

5.2.3. Распределение
5.2.3.1. Для исследования процесса распределения, как правило, используют меченное радиоизотопами вещество. Исследования могут быть: — количественными, определяющими уровни содержания вещества в срезах тканей; — качественными, использующими общую ауторадиографию; — полуколичественными, использующими выборочную ауторадиографию по стандартным полям. 5.2.3.2. Обычно при изучении процесса распределения временем отбора проб является , то есть 24 и 168 ч. или более, в зависимости от времени выведения исследуемого вещества. Отбор проб в промежуточные интервалы времени проводят, когда требуются дополнительные данные. Более частый отбор проб обычно выполняют на ранних фазах абсорбции и выведения. При этом берут как можно больше проб в течение фазы выведения (теоретически 3-4 периода полувыведения) для того, чтобы обеспечить более точное определение параметров. Основным решающим фактором является чувствительность метода. 5.2.4. Метаболизм и экскреция
5.2.4.1. Клетки для содержания животных при изучении метаболизма должны позволять проводить отдельный сбор мочи и фекалий на всех этапах исследования. При длительности исследований до 14 сут. мочу и фекалии отбирают отдельно в течение 24 ч. и потом — через каждые 24 ч. до конца эксперимента. Иногда план исследований может предусматривать эвтаназию животных на промежуточных стадиях. Пробы могут быть отобраны раньше 24 ч., когда есть вероятность быстрого выведения исследуемого вещества или его метаболитов. При длительных исследованиях отбор проб в начальном периоде проводят так же, как для кратковременных исследований. Затем пробы отбирают непрерывно в течение 24 ч. через установленный интервал времени. Примечание. Использование клеток для изучения метаболизма при длительных исследованиях может быть вредным для здоровья животных. Поэтому при продолжительном эксперименте для получения достоверных результатов пробы собирают через определенные интервалы времени, и эти результаты экстраполируются, как при непрерывном отборе проб. 5.2.4.2. Трупы животных и/или их органы-мишени сохраняют для исследований, а кровь этих животных забирают для определения концентрации веществ в плазме и цельной крови. После отбора проб в момент эвтаназии клетки для исследований метаболизма, моче- и калосборники моют специальными растворителями. Возможно накопление полученных смывов и сохранение репрезентативной части для анализов. 5.2.4.3. Когда используют вещество, помеченное радиоизотопами (см. примечание ниже), восстановление или расчетное восстановление исследуемого вещества в норме должно быть (100 +/- 10)%. Количество исследуемого вещества в каждой фракции анализируют с помощью установленных процедур для каждого меченного или не меченного радиоизотопами вещества в соответствующей среде. При использовании веществ, меченных радиоизотопами, проводят оценку, как первичного вещества, так и метаболитов, если при этом не были использованы специальные методики. Если вещество, меченное радиоизотопами, не восстанавливается в достаточном количестве в экскрете (фекалиях и/или моче) или в организме подопытного животного, рассматривают необходимость сбора выдыхаемого воздуха. Примечание. Не во всех случаях достижима требуемая степень восстановления. Причины любых отклонений регистрируют и обосновывают в отчете об исследованиях.

5.2.4.4. Уровни радиоактивности в биологической среде определяют подсчетом, например методом сцинтилляции жидкости. Однако следует подчеркнуть, что в данном методе используется смешанная концентрация вещества и его метаболитов, поэтому на ее основе не могут быть определены кинетические параметры. Там, где необходимо отделение метаболитов, используют ряд процедур экстракции и хроматографических методов анализа (например, методы высокоэффективной жидкостной хроматографии, хроматографии в тонком слое сорбента — тонкослойной хроматографии, газожидкостной хроматографии), а полученный материал характеризуют посредством ряда химических и физико-химических методов (например, масс-спектрометрический метод, спектроскопический метод ядерно-магнитного резонанса). Примечание. Существует научная литература по применению культур тканей, клеток, гомогенатов и изолированных ферментов для изучения метаболизма в опытах in vitro. Эти методы, в отличие от методов in vivo, позволяют прогнозировать пути метаболизма, когда вещество локализуется в недоступном для исследований месте. Следует отметить, что степени и скорости метаболизма при определении методами in vitro и in vivo часто отличаются.

Приложение А
(обязательное)

РЕКОМЕНДАЦИИ
ПО ПРОВЕДЕНИЮ ТОКСИКОКИНЕТИЧЕСКИХ ИССЛЕДОВАНИЙ

А.1. Использование большинства медицинских изделий связано с потенциальной опасностью. Однако проведение токсикокинетических исследований всех идентифицируемых продуктов деградации и вымывания и всех медицинских изделий не является необходимым или практичным. А.2. Рассматривая необходимость токсикокинетических исследований как части биологической оценки медицинских изделий, принимают во внимание конечный продукт, составляющие его химические вещества, потенциальные и моделируемые продукты деградации и вымывания, а также назначение изделий. А.3. Там, где возможны теоретические исследования процессов деградации, они должны быть проведены в опытах in vitro (например, на культурах тканей, клеток или гомогенатах) до начала токсикокинетических исследований. Это обусловлено не только требованием минимального использования животных в экспериментах, приведенным в ISO 10993-2, но также необходимостью определения наиболее вероятных продуктов деградации. А.4. Необходимость проведения токсикокинетических исследований рассматривается, если: — изделие при применении по назначению подлежит рассасыванию под влиянием биологических факторов, или — изделие имеет длительный контакт с организмом человека при имплантации, известна или предполагается его биодеградация или существенная коррозия и (или) из изделия происходит миграция вымываемых веществ, или — есть сведения или существует возможность образования значительных количеств потенциально токсичных или реакционноспособных продуктов деградации и вымывания, мигрирующих из медицинских изделий в организм человека при клиническом применении. Примечание. Значение термина «значительные количества» зависит от химических свойств вещества, о котором идет речь.

А.5. Проведение токсикокинетических исследований не требуется, если: — при достигаемой или предполагаемой скорости миграции и вымывания из изделий и материалов уровень продуктов этих процессов безопасен или есть данные о безопасном клиническом применении или — уже накоплены значительные токсикологические или токсикокинетические данные, относящиеся к продуктам деградации и вымывания. А.6. Миграция продуктов деградации и вымывания из металлов, сплавов и керамики обычно очень незначительна и не является основанием для проведения токсикокинетических исследований.

БИБЛИОГРАФИЯ

[1] ISO 10993-2:1992. Biological evaluation of medical devices — Part 2: Animal welfare requirements. Оценка биологическая медицинских устройств. Часть 2. Требования к благополучию животных. [2] ISO 10993-12:1996 Biological evaluation of medical devices — Part 12: Sample preparation and reference materials. Оценка биологическая медицинских устройств. Часть 12. Подготовка проб и эталонных материалов. [3] Andersen M.E., Clewell H.J. III, Gargas M.L., Smith F.A. and Reitz R.H. Physiologically-based pharmacokinetics and the risk assessment process for methylene chloride. Toxicol. Appl. Pharmacol. 54: 100-116; 1987. [4] Bogen D.K. Simulation software for the Macintosh. Science 24:138-142; 1989. [5] F.D.A. Guidelines for the format and content of the human pharmacokinetics and bioavailability section of an application. Department of Health and Human Services. [6] Hattis D., White P., Mamorstein L. and Koch P. Uncertainties in pharmacokinetic modelling for perchloroethylene. I. Comparison of model structure, parameters and predictions for low-dose metabolism rates derived by different authors. Risk analysis 10: 449-458, 1990. [7] Intematinal Programme on Chemical Safety (IPCS). Principles of toxicokinetic studies. Environmental Health Criteria 57, World Health Organization, Geneva, 1986. [8] ISO/TR 10993-9:1994. Biological evaluation of medical devices — Part 9: Degradation of materials related to biological testing. [9] Jollow D.J., Roberts S., Price V., Longacre S. and Smith С. Pharmacokinetic considerations in toxicity testing. Drug Metab. Rev. 13: 983 — 1007, 1982. [10] Katzper M. The uze of visual programming for pharmacokinetic and harmacodynamic simulation. Centre for Drug Evaluation and Research, FDA, 5600 Fishers Lane, Rockville MD 20857. (11] Lin C.S., Shoaf S.E. and Griffiths J.C. Pharmacokinetic data in the evaluation of the safety of food and colour additives. Reg. Toxicol. Pharmacol. 15: 62-72, 1992. [12] Monro A.M. Interspecies comparisons in toxicology: The utility and futility of plasma concentrations of the test substance. Reg. Toxicol. Pharmacol. 12:137-160,1990. [13] Organization for Economic Cooperation and Development (OECD). Guidelines for testing of chemicals — No 417 Toxicokinetics. OECD Publications. [14] Reitz R. Distribution, Persistence and elimination of toxic agents. In: Progress in Predictive Toxicology. Clayson D В et al. (eds.), Elsevier, New York, 1990. [15] Rowland M. and Tozer T.N. Clinical pharmacokinetics: concepts and applications (2-nd edition). Lea and Febiger, Philadelphia. 1989. [16] Smith D.A., Humphrey M.J. and Charuel C. Design of toxicokinetic studies. Xenobiotica 20: 1187-1199, 1990. [17] Speid L.H., Lumley C.E. and Walker S.R. Harmonisation of guidelines for toxicity testing of pharmaceuticals by 1992. Reg. Toxicol. Pharmacol. 12:179 -211, 1990. [18] Travis C.B. Pharmacokinetics. In: Carcinogen Risk Analysis. Travis C.B. (ed) Contemporary issues in risk analysis, vol. 3, Plenum Press, New York, 1988. [19] Wagner J.G. Pharmacokinetics for pharmaceutical scientists. Technomic publishing Co. Inc., Lancaster, 1994. [20] Wartak J. Clinical Pharmacokinetics, A modern approach to individualised drug therapy. Clinical Pharmacology and Therapeutics Series, Vol. 2. Praeger Publishers CBS Educational and Professional Publishing, 1983. [21] Weissinger J. Nonclinical pharmacologic and toxicologic considerations for evaluating biologic products. Reg. Toxicol. Pharmacol. 10: 255-263, 1989. [22] Welling P.G. Pharmacokinetic processes and mathematics. ACS Monograph 185. American Chemical Society, Washington DC, 1986. [23] Welling P.G., De La Iglesia F.A. Drug toxicokinetics. Marcel Dekker, Inc. New York, 1993. [24] Yacobi A., Skelly J.P. and Batra V.K. Toxicokinetics and new drug development, Pergamon Press, 1989.

Приложение ДА
(справочное)

СВЕДЕНИЯ О СООТВЕТСТВИИ МЕЖГОСУДАРСТВЕННЫХ СТАНДАРТОВ ССЫЛОЧНЫМ МЕЖДУНАРОДНЫМ СТАНДАРТАМ

Таблица ДА.1

Обозначение и наименование международного стандарта Степень соответствия
Обозначение и наименование межгосударственного стандарта ISO 10993-1:2003 Оценка биологического действия медицинских изделий. Часть 1. Оценка и исследования IDT
ГОСТ ISO 10993-1-2011 Изделия медицинские. Оценка биологического действия медицинских изделий. Часть 1. Оценка и исследования ISO 10993-12:2007 Оценка биологического действия медицинских изделий. Часть 12. Приготовление проб и стандартные образцы IDT
ГОСТ ISO 10993-12-2011 Изделия медицинские. Оценка биологического действия медицинских изделий. Часть 12. Приготовление проб и контрольные образцы Примечание. В настоящем стандарте использовано следующее условное обозначение степени соответствия стандарта: — IDT — идентичные стандарты.

---

В соответствии с Приказом Росстандарта от 13.12.2011 N 1299-ст данный документ введен в действие с 1 января 2013 года. Текст документа

МЕЖГОСУДАРСТВЕННЫЙ СОВЕТ ПО СТАНДАРТИЗАЦИИ, МЕТРОЛОГИИ И СЕРТИФИКАЦИИ

INTERSTATE COUNCIL FOR STANDARDIZATION, METROLOGY AND CERTIFICATION

МЕЖГОСУДАРСТВЕННЫЙ СТАНДАРТ

ГОСТ ISO 10993-12-2011

ИЗДЕЛИЯ МЕДИЦИНСКИЕ

ОЦЕНКА БИОЛОГИЧЕСКОГО ДЕЙСТВИЯ МЕДИЦИНСКИХ ИЗДЕЛИЙ

ЧАСТЬ 12
ПРИГОТОВЛЕНИЕ ПРОБ И КОНТРОЛЬНЫЕ ОБРАЗЦЫ

Medical devices. Biological evaluation of medical devices. Part 12. Sample preparation and control materials

(ISO 10993-12:2007, IDT)

Дата введения — 2013-01-01

Предисловие

Цели, основные принципы и порядок проведения работ по межгосударственной стандартизации установлены ГОСТ 1.0-92 «Межгосударственная система стандартизации. Основные положения» и ГОСТ 1.2-2009 «Межгосударственная система стандартизации. Стандарты межгосударственные, правила и рекомендации по межгосударственной стандартизации. Правила разработки, принятия, применения, обновления и отмены».

Сведения о стандарте

1. ПОДГОТОВЛЕН Федеральным государственным унитарным предприятием «Всероссийский научно-исследовательский институт стандартизации и сертификации в машиностроении» (ВНИИНМАШ).
2. ВНЕСЕН Федеральным агентством по техническому регулированию и метрологии (Росстандарт).
3. ПРИНЯТ Межгосударственным советом по стандартизации, метрологии и сертификации (протокол N 40-2011 от 29 ноября 2011 г.). За принятие стандарта проголосовали:

Краткое наименование страны по МК
(ИСО 3166) 004-97
Код страны по МК
(ИСО 3166) 004-97
Сокращенное наименование национального органа по стандартизации Беларусь
BY
Госстандарт Республики Беларусь
Казахстан
KZ
Госстандарт Республики Казахстан
Кыргызстан
KG
Кыргызстандарт
Российская Федерация
RU
Росстандарт
Таджикистан
TJ
Таджикстандарт
Узбекистан
UZ
Узстандарт

4. Приказом Федерального агентства по техническому регулированию и метрологии от 13 декабря 2011 г. N 1299-ст межгосударственный стандарт ГОСТ ISO 10993-12-2011 введен в действие в качестве национального стандарта Российской Федерации с 1 января 2013 г. 5. Настоящий стандарт идентичен международному стандарту ISO 10993-12:2007 Biological evaluation of medical devices — Part 12: Sample preparation and reference materials (Оценка биологического действия медицинских изделий. Часть 12. Приготовление проб и стандартные образцы). Сведения о соответствии межгосударственных стандартов ссылочным международным стандартам приведены в дополнительном приложении ДА. Степень соответствия — идентичная (IDT). Стандарт подготовлен на основе применения ГОСТ Р ИСО 10993-12-2009. 6. ВВЕДЕН ВПЕРВЫЕ.

Информация о введении в действие (прекращении действия) настоящего стандарта публикуется в указателе «Национальные стандарты». Информация об изменениях к настоящему стандарту публикуется в указателе «Национальные стандарты», а текст изменений — в информационных указателях «Национальные стандарты». В случае пересмотра или отмены настоящего стандарта соответствующая информация будет опубликована в информационном указателе «Национальные стандарты».

Введение

Соблюдение положений стандартов серии ISO 10993 «Оценка биологического действия медицинских изделий» позволит обеспечить системный подход к исследованию биологического действия медицинских изделий. Целью этих стандартов не является безусловное закрепление единообразных методов исследований и испытаний за группами однородных медицинских изделий в соответствии с принятой классификацией их по виду и длительности контакта с организмом человека. Поэтому планирование и проведение исследований и испытаний должны осуществлять специалисты, имеющие соответствующую подготовку и опыт в области санитарно-химической, токсикологической и биологической оценок медицинских изделий. Стандарты серии ISO 10993 являются руководящими документами для прогнозирования и исследования биологического действия медицинских изделий на стадии выбора материалов, предназначенных для их изготовления, а также для исследований готовых изделий. В серию ISO 10993 входят следующие части под общим названием «Оценка биологического действия медицинских изделий»: Часть 1 — Оценка и исследования;
Часть 2 — Требования к обращению с животными; Часть 3 — Исследования генотоксичности, канцерогенности и токсического действия на репродуктивную функцию; Часть 4 — Исследование изделий, взаимодействующих с кровью; Часть 5 — Исследование на цитотоксичность: методы in vitro; Часть 6 — Исследование местного действия после имплантации; Часть 7 — Остаточное содержание этиленоксида после стерилизации; Часть 9 — Основные принципы идентификации и количественного определения потенциальных продуктов деградации; Часть 10 — Исследование раздражающего и сенсибилизирующего действия; Часть 11 — Исследование общетоксического действия; Часть 12 — Приготовление проб и стандартные образцы; Часть 13 — Идентификация и количественное определение продуктов деградации полимерных медицинских изделий; Часть 14 — Идентификация и количественное определение продуктов деградации изделий из керамики; Часть 15 — Идентификация и количественное определение продуктов деградации изделий из металлов и сплавов; Часть 16 — Моделирование и исследование токсикокинетики продуктов деградации и вымывания; Часть 17 — Установление пороговых значений для вымываемых веществ; Часть 18 — Исследование химических свойств материалов; Часть 19 — Исследование физико-химических, морфологических и топографических свойств материалов; Часть 20 — Принципы и методы исследования иммунотоксического действия медицинских изделий. Настоящий стандарт содержит требования и методы приготовления исследуемых проб, и выбор стандартных образцов для проведения исследований с целью оценки биологического действия медицинских изделий. Методы приготовления проб должны учитывать назначение, природу материала и методы оценки биологического действия, включая используемые модельные среды, продолжительность контакта с организмом и другие параметры.

1. Область применения

Настоящий стандарт устанавливает методы приготовления проб и выбора контрольных образцов, используемых для оценки биологического действия материалов и медицинских изделий (далее — изделий) в биологических системах в соответствии со стандартами серии ISO 10993, и включает в себя:

• выбор материала для исследования;
• выбор репрезентативной части изделия;
• приготовление исследуемой пробы;
• экспериментальный контрольный образец;
• выбор контрольных образцов и требования к ним;
• выбор контрольных образцов для доказательства применимости тест-системы и/или для относительного сравнения биологической активности изучаемой пробы;
• приготовление экстрактов. Настоящий стандарт не распространяется на материалы или изделия, содержащие биоткани.2. Нормативные ссылки

В настоящем стандарте использованы ссылки на следующие нормативные документы. При датированной ссылке применимо только указанное издание. При ссылке без даты применимо последнее издание указанного документа, включая все поправки: ISO 10993-1:2003 Biological evaluation of medical devices — Part 1: Evaluation and testing (Оценка биологического действия медицинских изделий. Часть 1. Оценка и исследования); ISO 14971 Medical devices. Application of risk management to medical devices (Изделия медицинские. Применение менеджмента риска к медицинским изделиям).

3. Термины и определения

В настоящем стандарте применены следующие термины с соответствующими определениями: 3.1. Контрольный раствор: Раствор, применяемый для приготовления экстракта, хранящийся в идентичной емкости и подвергающийся тем же условиям, что и раствор с исследуемым материалом во время экстракции, но не содержащий его. Примечание. Контрольный раствор предназначен для оценки возможных погрешностей, вызванных емкостью, используемой при экстракции, экстрагирующей жидкостью и процессом экстракции.

3.2. Стандартный образец (CRM): Образец вещества (материала) с установленными по результатам испытаний значениями одной или более величин, характеризующих состав или свойство этого вещества (материала) и дающих возможность точного определения количественных характеристик с отклонениями на установленном доверительном уровне. 3.3. Экспериментальный контрольный образец: Образец вещества с хорошо изученными реакциями, которое используется в конкретной тест-системе для помощи при оценке реакций тест-системы на предмет воспроизводимости и соответствия. 3.4. Экстракт: Раствор, полученный в результате экстракции исследуемого материала или контрольного материала. 3.5. Гомогенность: Свойство материала и его взаимоотношение с биологической конечной точкой, при которых его однородная структура или состав позволяет последовательно вызывать или последовательно не вызывать конкретный биологический ответ. Примечание. Контрольный образец называют гомогенным, если биологический ответ на конкретное испытание находится в рамках обозначенных пределов неопределенности испытания, вне зависимости от партии или серии исходного материала для стандартного образца.

3.6. Отрицательный контрольный образец: Любой достаточно охарактеризованный образец материала или вещества, который, подвергаясь исследованию по описанной методике, показывает пригодность этой методики для получения воспроизводимого, соответствующего отрицательного, нереактивного или минимального ответа в тест-системе. Примечание. На практике в качестве отрицательного контрольного образца используют контрольные образцы, но также возможно применение фоновых и экстрагируемых растворов.

3.7. Положительный контрольный образец: Любой достаточно охарактеризованный образец материала или вещества, который, подвергаясь исследованию по описанной методике, показывает пригодность этой методики для получения воспроизводимого, соответствующего положительного или реактивного ответа в тест-системе. 3.8. Контрольный образец; СО: Образец материала или вещества с установленными значениями одной или более величин, характеризующих состав или свойство этого вещества (материала), и предназначенный для калибровки аппаратуры, оценки метода измерения или определения количественных характеристик материала. [ISO Руководство 30, определение 2.1]
Примечание. В настоящем стандарте контрольным образцом является любой достаточно определенный образец материала или вещества, который, подвергаясь исследованию по описанной методике, показывает пригодность методики для получения воспроизводимого, предсказуемого результата. Результат может быть положительным или отрицательным.

3.9. Стабильность количественных характеристик: Способность материала поддерживать конкретный установленный биологический ответ в рамках обозначенных пределов при хранении при обозначенных условиях в течение определенного периода времени. 3.10. Исследуемый материал: Материал, изделие, часть изделия либо его компонент, пробу которого отбирают дня биологического или химического исследования. 3.11. Моделируемая экстракция: Экстракция, проводящаяся методом, моделирующим использование изделия, и демонстрирующая соответствие требованиям настоящего стандарта оценкой уровней вымываемых из изделий материалов, которые воздействуют на пациента или пользователя при соответствующем использовании изделия. Примечание. Аналитическая лаборатория обязана продемонстрировать, что моделируемая экстракция проводится при условиях наибольшей требовательности к предполагаемому использованию. Моделирование использования изделия проводится с учетом того, что изделию присваивается наиболее строгая возможная категория по длительности воздействия, а также принимаются во внимание задействованные ткани и температура воздействия.

3.12. Преувеличенная экстракция: Любая экстракция, предназначенная для получения большего количества выделяемого химического компонента по сравнению с количеством, вырабатываемым при моделируемых условиях использования. Примечание. Преувеличенная экстракция может привести к химическим изменениям экстрагируемого материала или вещества.

3.13. Ускоренная экстракция: Любая экстракция, определяющая измерения материалов, вымываемых из изделия или материала, используя условия, которые сокращают время вымывания веществ в экстрагирующую жидкость, но не приводят к химическим изменениям экстрагируемых веществ. Примечание. Примерами условий ускоренной экстракции являются: повышенная температура, возбуждение, смена экстрагирующей жидкости, и т.д.

3.14. Исчерпывающая экстракция: Экстракция до момента, когда количество вымываемого материала в последующей экстракции составляет менее чем 10% количества, обнаруженного в первоначальной экстракции, или до момента, когда аналитически значительное повышение совокупных уровней вымываемого материала не наблюдается. Примечание. Так как исчерпывающий характер обнаружения осадков продемонстрировать невозможно, применяется определение исчерпывающей экстракции, приведенное выше. Также см. приложение С.

4. Основные требования

4.1. Как описано в ISO 14971, при определении опасности и оценке риска медицинских изделий, опасность, возникающая в результате изменений в процессе производства или недостаточного контроля производственного процесса, должна быть учтена при планировании и подготовке образцов для испытаний и приготовлении экстрактов из этих изделий. Особое внимание следует уделять остаточным веществам этих производственных процессов, например, остаточным веществам, очистителям и дезинфектантам. 4.2. Так как ISO 10993 описывает множество различных систем биологических исследований, необходимо свериться с индивидуальными стандартами для определения пригодности данных рекомендаций для конкретных тест-систем. 4.3. Экспериментальный контрольный образец используют для подтверждения методики тестирования и/или для сравнения результатов разных материалов. В зависимости от того, какой метод исследования биологического действия используют, в качестве подходящего может быть выбран отрицательный или положительный контрольный образец либо контрольный раствор. Примечание. Один и тот же контрольный образец может быть использован в различных методах исследования и может допускать перекрестные ссылки на другие установленные материалы и методы исследования. Дополнительное руководство по выбору экспериментального контрольного образца приведено в приложении А. Использование положительного контрольного образца для испытаний in vivo может зависеть от норм благополучия животных.

5. Контрольные образцы

5.1. Общие положения
Контрольные образцы предоставляют специализированные организации. Эти организации определяют объем химических, физических и биологических характеристик. Имеющиеся в продаже образцы изделий, применяемых в медицинской практике, могут быть использованы в качестве контрольных образцов. Примечание 1. См. Руководство ISO 35.

Стандартный образец выбирают с учетом его высокой степени чистоты, специфических характеристик, соответствия предполагаемому применению и общей доступности. Специфические химические, физические и биологические характеристики определяют при межлабораторных исследованиях в трех или более лабораториях, и предоставляются исследователю поставщиком. Примечание 2. Для пользователей желательно получение заверения от поставщиков контрольных образцов или стандартных образцов, что эти материалы будут доступны пользователю по меньшей мере пять лет. Вторым, менее желательным вариантом, является публикация источников контрольных образцов или стандартных образцов «открытой формулы» материала, т.е. публикация исходных материалов и деталей обработки, необходимых для обеспечения однородных партий контрольных образцов.

5.2. Сертификация контрольных образцов для исследования биологической безопасности 5.2.1. Квалификация контрольного образца является процедурой, которая устанавливает численное или количественное значение биологического ответа материала при определенных условиях испытания, обеспечивая воспроизводимость ответа, как в лабораторных, так и в межлабораторных условиях. Диапазон биологических ответов, связанных с материалом, устанавливают путем лабораторных исследований. 5.2.2. Материалы сертифицируются поставщиками контрольных образцов. Поставщик определяет предельные химические и физические характеристики. Отдельные лаборатории, использующие контрольные образцы, определяют биологическую характеристику, необходимую для утверждения контрольного образца для определенного испытания или процедуры. Материалы, имеющиеся в продаже, могут использоваться как контрольные образцы, если они сертифицированы и пригодны для испытаний. 5.2.3. Сертификация контрольного образца является процедурой, которая устанавливает качественное или количественное значение биологического ответа материала при определенных условиях испытания. Этот процесс служит для утверждения испытания материала на конкретный ответ и приводит к выдаче сертификата. Биологический ответ на материал устанавливают путем межлабораторных исследований.

6. Использование контрольных образцов для экспериментального контроля

6.1. Контрольные образцы или стандартные образцы используются в биологических испытаниях как контрольные материалы, демонстрирующие пригодность процедуры для получения воспроизводимого результата, положительного и/или отрицательного. Любой материал, используемый таким образом, характеризуется при каждой процедуре биологического испытания, для которой хотят использовать материал. Материал, охарактеризованный и затем сертифицированный для одного контрольного метода исследования или ответа, например, гиперчувствительности замедленного типа, не должен использоваться как контрольный образец для другого, например, цитотоксичности, без дополнительного утверждения. Примечание. Использование контрольного образца облегчает сличение результатов в разных лабораториях и помогает при оценке воспроизводимости результатов испытания в отдельных лабораториях. Для сравнения биологического ответа желательно использовать контрольные образцы с диапазоном ответных реакций, например, минимальный, средний или резкий.

6.2. Контрольные образцы, используемые в качестве экспериментального контроля, должны удовлетворять установленным требованиям к качеству, гарантируемому процедурами изготовителя и испытательной лаборатории. Они должны сопровождаться сведениями об источнике, изготовителе, степени чистоты и типе. Контрольные образцы обрабатывают согласно положениям раздела 8. 6.3. Контрольные образцы, используемые в качестве экспериментального контроля, должны находиться в том же классе материалов, что и исследуемый образец, т.е. полимер, керамика, металл, коллоид и т.д. Тем не менее, чистые химические вещества могут быть использованы для экспериментального контроля процедур испытаний, основанном на механизме действия, например, пробы на генотоксичность и на иммунную гиперчувствительность замедленного типа.

7. Выбор образца для исследования

7.1. Исследованию подвергают изделие в готовом к применению виде или материалы, обработанные так же, как и готовое изделие (см. ISO 10993-1), или соответствующие экстракты любого из вышеперечисленного. Выбор исследуемой пробы должен быть обоснован. Примечание. В случае материалов, отверждаемых in situ, могут быть необходимы различные исследуемые образцы, отражающие отвержденный материал и его неотвержденное состояние.

7.2. В случае необходимости испытания экстракта применяют такую же процедуру выбора пробы для исследования.

8. Приготовление исследуемой пробы и контрольного образца

8.1. Исследуемые пробы и контрольные образцы необходимо обрабатывать в условиях, исключающих контаминацию. Вещества, образовавшиеся в процессе производства, очистки, стерилизации и т.п., следует считать неотъемлемой частью изделия, его части или компонента. Примечание. Дополнительное руководство по приготовлению растворов контрольных образцов приведено в приложении В.

1. Работу с исследуемыми пробами стерильных изделий и контрольных образцов следует проводить с учетом требований асептики, если это соответствует методике исследования.
2. Если на исследование поступают нестерильные изделия, которые должны быть стерилизованы перед применением в медицинской практике, то такие образцы перед исследованием стерилизуют методом, рекомендованным изготовителем. Работу с ними проводят с учетом требований асептики, если это соответствует методике исследования.
3. Если исследуемые пробы чистят перед стерилизацией, при выборе и работе с исследуемой пробой должно быть учтено влияние процесса очистки и очистителя. 8.2. Если для исследования необходимы стерильные исследуемые пробы, должно быть учтено влияние стерилизации. 8.3. Если исследуемые пробы и контрольные образцы требуется разрезать на части, как описано в 10.3.3, перечисление b), следует учитывать влияние поверхностей, не подвергавшихся ранее обработке, например, просветов или поверхностей среза. При разрезании медицинских изделий на типичные образцы следует использовать технические приемы, исключающие контаминацию.
4. Выбор репрезентативных частей изделия

9.1. Если невозможно провести исследование целого изделия, каждая отдельная часть готового к применению изделия, контактирующая с тканями организма, должна быть представлена в исследуемой пробе в соответствующих пропорциях. a) Образцы изделий с поверхностным покрытием должны содержать материал покрытия и основной материал, даже если субстрат не контактирует с тканями. b) Образец должен содержать типичную часть соединения и/или склейки, если при производстве части изделия, входящей в контакт с пациентом, использовали адгезив, радиочастотное соединение или склейку растворителем. 9.2. Композитные материалы исследуют как конечные изделия. 9.3. Если в состав изделия входят различные материалы, при выборе образца необходимо учесть потенциальные возможности синергизма и других взаимодействий. 9.4. Образец может быть выбран с учетом максимального воздействия тест-системы на компоненты изделия с известной потенциальной биологической активностью.

10. Приготовление экстрактов из исследуемых материалов

10.1. Основные положения
Если исследование требует применения экстрактов, модельная среда и условия процесса экстракции должны соответствовать свойствам и назначению готового к применению изделия, а также цели исследования, например, определение опасности, вычисление риска или оценка риска. При выборе условий экстракции необходимо учитывать физико-химические свойства материалов изделия, вымываемых веществ или остаточных веществ. Для отдельных биологических исследований, описанных в других стандартах серии ISO 10993, существуют особые требования к приготовлению экстрактов из образцов. В этом случае требования соответствующих стандартов ISO 10993 будут иметь приоритет по сравнению с требованиями настоящего стандарта. Примечание. Дополнительное руководство по экстракции образцов приведено в приложении С.

10.2. Контейнеры для экстракции
10.2.1. Экстракцию проводят в чистых, химически инертных, герметичных емкостях, имеющих минимальное свободное пространство. 10.2.2. Для обеспечения того, чтобы емкости для экстракции не загрязнили модельную среду, такие емкости должны быть: a) боросиликатными стеклянными пробирками с крышками/пробками на инертной прокладке [например, поли(тетрафлуороэтилен)]; b) другими инертными емкостями для экстракции согласно требованиям для конкретных материалов и/или процедур экстракции.

10.3. Условия и методы экстракции
10.3.1. Условия экстракции основываются на существующей практике и обоснованы предоставлением стандартного подхода, который во многом является приемлемым преувеличением использования изделия. Экстракцию следует проводить при одном из режимов, приведенных ниже: a) (37 +/- 1) °С в течение (72 +/- 2) ч.; b) (50 +/- 2) °С в течение (72 +/- 2) ч.; c) (70 +/- 2) °С в течение (24 +/- 2) ч.; d) (121 +/- 2) °С в течение (1 +/- 0,1) ч. Примечание. Экстракция при температуре (37 +/- 1) °С в течение (24 +/- 2) ч. в культуральной среде может быть приемлемой для исследования цитотоксичности. См. ISO 10993-5.

Условия экстракции, описанные выше, используемые для предоставления масштабов потенциального риска, для оценки риска изделия или материала, основываются на предшествующем опыте. Могут быть использованы и другие условия экстракции, имеющие место при клиническом использовании, либо предоставляющие адекватную оценку потенциапьной опасности; но в этом случае они должны быть описаны и обоснованы. Экстракция является сложным процессом, на который оказывают влияние время, температура, соотношение площади поверхности и объема, экстрагирующая среда и фазовое равновесие <1> материала. Необходимо учитывать влияние высокой температуры и других условий на кинетику экстракции и идентичность модельных сред при проведении ускоренной или преувеличенной экстракции.

---

<1> Фазовое равновесие твердого материала во время экстракции определяет относительное содержание аморфной и кристаллической фаз. Для аморфной фазы температура фазового перехода (стеклования) Tg определяет подвижность полимерной цепи и скорость диффузии в данной фазе. Обычно скорость диффузии при температуре выше Tg значительно выше скорости диффузии при более низкой температуре. В кристаллической фазе скорость диффузии наиболее низка. Условия экстракции не должны изменять фазового равновесия материала. Изменение фазового равновесия может повлечь за собой изменение количества и структуры экстрагируемых веществ. В изменении фазового равновесия можно удостовериться, используя метод сканирующей дифференциальной калориметрии.

Например, при использовании повышенных температур существуют две возможности: 1) энергия высокой температуры может вызвать увеличенное образование поперечных связей и/или полимеризацию полимера и, таким образом, снизить количество свободного мономера для миграции из полимера; 2) высокая температура может вызвать формирование продуктов деградации, которые обычно не присутствуют в готовом изделии в условиях клинического применения. 10.3.2. Для материалов, растворяющихся или всасывающихся в условиях клинического применения, необходимо следовать условиям экстракции, описанным в 10.3.1. По возможности, экстракцию проводят при использовании соответствующей экстрагирующей жидкости и условий времени/температуры для имитации воздействия. Может быть необходимо полное растворение. 10.3.3. Для определения необходимого объема экстрагирующей жидкости можно использовать стандартную площадь поверхности. Такая площадь включает общую площадь обеих сторон образца и исключает неопределенные неровности поверхности. Если конфигурация образца не позволяет определить площадь поверхности, необходимо использовать соотношение масса/объем экстрагирующей жидкости. См. таблицу 1. a) Возможно использование других соотношений площади поверхности и объема модельной среды, например, связанных с оценкой пористых материалов, если они моделируют условия клинического применения или дают оценку потенциальной опасности. b) Материалы необходимо разрезать на мелкие части перед экстракцией для улучшения погружения в экстрагирующую среду, кроме тех случаев, когда это неприемлемо (например, см. 10.3.4). Например, для полимеров приемлемы части размерами примерно 10 x 50 мм или 5 x 25 мм.

Таблица 1

Стандартные площади поверхности и объемы экстрагирующей жидкости

Толщина, мм
Соотношение при экстракции (площадь поверхности или масса/объем) +/- 10% Примеры материалов
<0,5
6 кв. см/мл
Пленка, листы и стенки трубок
от 0,5 до 1,0
3 кв. см/мл
Стенки трубок, пластины, небольшие литые изделия >1,0
3 кв. см/мл
Крупные литые изделия
>1,0
1,25 кв. см/мл
Эластомерные покрытия
Цельные изделия неправильной формы
0,2 г образца/мл
Порошок, гранулы, пена, литые изделия/не абсорбенты Пористые изделия неправильной формы
0,1 г/мл
Мембраны
Примечание. В настоящее время нет стандартизованных методов исследования абсорбентов и гидроколлоидов, поэтому предлагается следующий порядок: Определяют объем экстрагирующей жидкости, абсорбируемой на каждый 0,1 г или 1.0 кв. см материала. Затем, при проведении экстракции материала, добавляют этот дополнительный объем на каждый 0,1 г или 1,0 кв. см модельной среды.

10.3.4. Эластомеры, материалы с покрытием, композиты, ламинаты и т.п. необходимо исследовать, по возможности, в неповрежденном виде из-за потенциальных различий характеристик экстракции неповрежденных и поврежденных поверхностей. Примечание. В результате производственных процессов свойства поверхности многих эластомеров могут отличаться от свойств основного материала.

10.3.5. Экстракцию проводят с использованием полярных и неполярных экстрагирующих жидкостей. К экстрагирующим средам относят:
a) полярную экстрагирующую жидкость — воду, физиологический раствор, культуральную жидкость без сыворотки; b) неполярную экстрагирующую жидкость — свежее рафинированное растительное масло (например, хлопковое или кунжутное) качества, определенного в разных фармакопеях; c) дополнительные экстрагирующие жидкости: этанол/вода (5% по объему); этанол/физиологический раствор (5% по объему); полиэтиленгликоль 400 (разбавленный до физиологического осмотического давления); диметилсульфоксид; культуральная жидкость с сывороткой. Примечание. Возможно использовать другие экстрагирующие жидкости, соответствующие свойствам и применению изделия или методам определения опасности, при наличии сведений об их действии на материал и биологическую систему.

10.3.6. Другие экстрагирующие жидкости можно использовать, учитывая природу материала и клиническое применение медицинского изделия, если их действие на исследуемый материал и организм известны. 10.3.7. Жидкие экстракты следует, по возможности, использовать сразу после приготовления во избежание сорбции сосуда, который используют для экстракции, либо других изменений состава. Если экстракт хранят более 24 ч., его стабильность и гомогенность в условиях хранения должны быть проверены. 10.3.8. Не следует корректировать значение рН экстракта без должного обоснования. 10.3.9. Экстракт не следует обрабатывать фильтрацией, центрифугированием или другими методами для устранения взвешенных частиц, полученных в рабочем порядке. При необходимости целесообразность такого процесса должна быть обоснована документально. 10.3.10. Для определения опасности необходимо рассмотреть использование условий преувеличенной экстракции для повышения дозы воздействия вымываемых веществ. Экстрагирующую жидкость и условия экстракции нужно выбирать на основании физико-химических свойств материала и/или прогнозируемых химических веществ с низким молекулярным весом, которые могут быть экстрагированы. 10.3.11. Для материалов или изделий, которые не должны растворяться или подвергаться резорбции при обычном использовании, при экстракции полимерного материала или изделия необходимо использовать растворители, не вызывающие разрушения полимерного состава. При использовании неустойчивого растворителя допустимо не более чем легкое смягчение полимерного материала (т.е. разрушение менее 10%). Необходимо удалить растворитель (перед использованием в биопробе) во избежание неблагоприятного влияния осадков на биологическую пробу (например, денатурация белков или раздражение кожи). Для информации по материалам или изделиям, которые должны растворяться или подвергаться резорбции при обычном использовании — см. 10.3.2. 10.3.12. Если изделие является водосодержащей жидкостью, экстракцию не проводят. Жидкость используется напрямую в тест-системе. 10.3.13. В случаях, когда жидкости циркулируют через изделие при обычном использовании, например, в экстракорпоральных изделиях, возможна экстракция путем рециркуляции. При возможности нужно преувеличить одно или более условий, например, температуру, время, объем, скорость течения. Обоснование выбора экстракции должно быть отражено документально.

10.4. Условия экстракции для определения опасности и оценки риска в режиме преувеличенного использования 10.4.1. При моделировании и приготовлении образцов для исследования и приготовлении экстрактов из этих изделий необходимо учитывать опасность, возникающую вследствие изменений в производственном процессе или недостаточного контроля производственного процесса, в соответствии с ISO 14971. Особое внимание следует уделять примесям этих производственных процессов, например, остаточным элементам, очистителям и дезинфектантам. 10.4.2. Если потенциальная токсичность продукции, исследуемой с помощью преувеличенной экстракции, находится в пределах требований, отсутствует необходимость дальнейшего исследования изделия посредством экстракции, имитирующей обычное использование. 10.4.3. Для продукции, полимеризующейся in situ, исследуемые образцы должны представлять предполагаемые клинические условия применения для получения информации о потенциапьной токсичности реагирующих компонентов полимера в процессе отвердевания. Если применимо, исследуемые экстракты, приготовленные в разное время, должны основываться на кинетике полимеризации после смешивания компонентов, включая экстракт, приготовленный в ожидаемое время отвердевания. Исследование материала после отвердевания должно быть обоснованным. При использовании экстрактов в методах исследования для оценки материалов, отвердевающих in situ, начало экстракции должно происходить с того момента отвердевания, когда материал помещен in situ. При методах исследования, использующих эти материалы напрямую, например, прямой контакт или цитотоксичность на слое агара, имплантация, некоторые исследования на генотоксичность, а также гемолиз в прямом контакте, материал должен применяться, как при клиническом использовании, с отвердеванием in situ в тест-системе. Примечание. Для предоставления к исследованию материала определенного размера или массы может быть необходима модификация клинической системы доставки.

11. Отчет об исследовании

Отчет об исследовании должен включать в себя следующие данные, но не ограничиваться таковыми: a) тип и состав материала, если таковой известен, источник материала, изделия, части или компонента изделия. Примечание. Это требование полностью или частично может быть выполнено посредством письменного описания, рисунков, фотографий или других методов;

b) номер партии или серии, если таковой существует; c) описание процесса производства, очистки, стерилизации, если применимо; d) метод экстракции, если была применена, включающий документацию по условиям экстракции, средства перемешивания, любые отклонения от режима экстракции, описанной в настоящем стандарте.

Приложение А
(справочное)

ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНЫЙ КОНТРОЛЬНЫЙ ОБРАЗЕЦ

А.1. Материалы, перечисленные в нижеследующих параграфах, могут соответствовать критериям экспериментального контрольного образца для некоторых исследований. За правильный выбор контроля несет ответственность исследователь. См. таблицу А.1. Информация по контрольным образцам и контролям предоставляется только для исследований в ISO 10993, не требующих конкретных контрольных образцов или контролей.

Таблица А.1

Примеры контрольных образцов и контролей в наличии

Исследование
Положительный контрольный образец
Отрицательный контрольный образец
Контрольный образец
Имплантация
PVC-org. Sn
РЕ
—

SPU-ZDEC
Силикон
—

Натуральный латекс
Окись алюминия
—

—
Нержавеющая сталь
—
Цитотоксичность
PVC-org. Sn
РЕ
—

SPU-ZDEC

—

SPU-ZBEC

—

Натуральный латекс

—

Полиуретан

—
Гемосовместимость
—
—
PVC 7506
PUR 2541
Сокращения в данной таблице относятся к конкретным материалам, доступным из источников, обозначенных в А.2 и А.3.

А.2. Для отрицательного контрольного образца или контрольных образцов используют: полиэтилен высокой плотности <1>, <2>, <3>, <4>, полиэтилен низкой плотности <5>, полидиметилсилоксан (без кремнезема) <6>, <7>, поливинилхлорид <8>, полиэфируретан <9>, полипропилен <10>, керамические стержни из окиси алюминия, нержавеющую сталь и коммерчески чистый титановый сплав. А.3. Для положительного контрольного образца используют, например, поливинилхлорид, содержащий оловоорганические добавки, сегментированную полиуретановую пленку, содержащую диэтил, <11>, <12> или дибутилдитиокарбамат <13>, латексы определенного состава, растворы солей цинка и медь. Вещества, которые были использованы в качестве положительного контрольного образца для исследуемых экстрактов, представляют собой растворы в феноле и воде.

---

<1> High-density polyethylene (Negative Control Plastic RS) can be obtained from the US Pharmacopeia, Rockville, MD 20852. USA. <2> HDPE film: RM-C Hatano Research InstituteVFood and Drug Safety Center. 729-5 Ochiai Hadano. Kanagawa 257-8523 JAPAN. <3> HDPE film: RM-C Hatano Research Institute/Food and Drug Safety Center. 729-5 Ochiai Hadano. Kanagawa 257-8523 JAPAN. <4> HDPE film: RM-C Hatano Research Institute/Food and Drug Safety Center. 729-5 Ochiai Hadano. Kanagawa 257-8523 JAPAN. <5> PE 140 tubing: RAUMEDIC AG, Postfach 501, 95205 Munchberg, Germany. PE film is available from Hoechst AG, D-6230 Frankfurt 80. Germany. <6> Biomaterials Program. Devices and Technology Branch, National Heart. Lung and Blood Institute, NIH, Building, 7550 Wisconsin Ave., Bethesda. MD 20892. USA. <7> SIK 8363 tubing: RAUMEDIC AG. Postfach 501. 95205 Munchberg. Germany. <8> PVC 7506 and PVC 7536 tubing: RAUMEDIC AG, Postfach 501. 95205 Munchberg. Germany. PVC-DEHP and PVCTEHTM film is available from Hoechst AG, D-6230 Frankfurt 80. Germany. <9> PUR 2541 tubing: RAUMEDIC AG, Postfach 501. 95205 Munchberg, Germany. PU film is available from Frontline Filmblasning. S-60003 Norrkoping. Sweden. <10> PP 146 tubing: RAUMEDIC AG. Postfach 501, 95205 Munchberg. Germany. PP film is available from Hoechst AG, D-6230 Frankfurt 80. Germany. <11> Positive Control Material, code 499-300-000-000: Portex Limited [same as Positive control RS which can be obtained from the US Pharmacopeia. Rockville. MD 20852. USA]. <12> Polyurethane film — ZDEC: RM-A Hatano Research Institute/Food and Drug Safety Center. 729-5 Ochiai Hadano. Kanagawa 257-8523 JAPAN. <13> Polyurethane rod — ZDEC: RM-F: Hatano Research Institute/Food and Drug Safety Center. 729-5 Ochiai Hadano. Kanagawa 257-8523 JAPAN.

Приложение В
(справочное)

ОСНОВНЫЕ ПРИНЦИПЫ И МЕТОДЫ
ПРИГОТОВЛЕНИЯ ПРОБ И ВЫБОРА ОБРАЗЦОВ

Материал, используемый в биологических исследованиях, должен быть репрезентативным с точки зрения его состава, обработки и характеристик поверхности изделия, готового к применению. См. 7.1 и ISO 10993-1:2003, 5.1, перечисление а). Документация состава пластиковых и резиновых материалов должна включать в себя определение смол, полимеров и любых добавок. Описание композиции должно включать в себя сведения о характеристике материала, например, его термообработке, химической чистоте или измельченности, максимально возможное измельчение в случае повторного дробления. Материалы, которые могут подвергаться повторной стерилизации теми же или альтернативными методами, должны быть исследованы после многократной стерилизации. Например, материал, который стерилизуют облучением, а потом повторно стерилизуют обработкой этиленоксидом, необходимо исследовать: a) после облучения и
b) после облучения и стерилизации этиленоксидом. Если возможно определить с надлежащим обоснованием наиболее неблагоприятный вариант воздействия, исследование может быть проведено после воздействия в таком режиме. В идеальном случае все биологические исследования материала, вырезанного из изделия, самого компонента изделия в качестве исследуемого материала или экстракта, приготовленного из материала или компонента, проводят в условиях воздействия клеточной/биологической среды тест-системы на поверхность материала. В качестве метода, альтернативного резке поверхности образца, может служить изготовление миниатюрного изделия с использованием того же процесса (экструзии, погружения, и т.д.), тех же температур, времени, атмосферы, разделительных средств, отжига, отверждения, очистки, стерилизации и других процессов, используемых при производстве изделия, включая стерилизацию, которые реализуют в процессе производства изделия. Это способствует оценке любых эффектов, связанных с площадью поверхности, характеристиками поверхности, концентрацией вымываемых веществ, поверхностью и формой материала. Металлы, используемые при биологическом исследовании, должны быть из того же исходного материала, который применяется при изготовлении изделия, и проходить ту же механическую обработку, измельчение, полировку, очистку, пассивацию, включая обработку поверхности и стерилизацию, которые имеют место при производстве готового изделия. Керамические материалы, применяемые в биологических исследованиях, должны быть изготовлены из того же исходного порошка с использованием тех же процессов отливки, заливки, формовки, спекания, обработки поверхности и стерилизации, которые имеют место при производстве готового изделия. Медицинские изделия, использующие животные ткани или их производные и обработанные фиксатором, следует изучать после выдерживания их в течение максимального и минимального допустимого времени фиксации, предусмотренного изготовителем, создавая тем самым различные условия для проникания фиксатора. Вместо экстракции металлических материалов и последующего применения экстракта в тест-системах необходимо рассмотреть исследование растворов различных концентраций соответствующей соли конкретного металла/ов, находящегося в изделии, для определения опасности иона/ионов конкретного металла и его/их наивысшего уровня/ей, не вызывающего/их ответной реакции. Примечание. Этот принцип также применим к органическим материалам при установленных химических веществах в изделии.

При планировании испытаний материалов необходимо учитывать условия экстракции для имплантируемых материалов, которые могут вызвать образование частиц in vivo при клиническом применении. Если условия экстракции вызывают образование частиц, при планировании исследований материалов должен быть учтен эффект процедур экстракции. Количество материала и площадь его поверхности должны соответствовать биологическим и физическим ограничениям тест-системы. На практике следует использовать стандартное количество пробы, рекомендованное для каждого отдельного эксперимента. Пользователи настоящего стандарта должны обратить внимание на обзор «надлежащего применения» и «неправильного применения» стандартных образцов. Этот обзор отмечает области потенциального недостаточного и избыточного употребления контрольных образцов и стандартных образцов. Пользователи настоящего стандарта должны также принять во внимание, что допустимо использование калибровочных материалов для оценки биологического ответа исследуемых материалов в пределах одной лаборатории.

Приложение С
(справочное)

ПРИНЦИПЫ ЭКСТРАКЦИИ ИССЛЕДУЕМЫХ ОБРАЗЦОВ

С.1. Экстракты из медицинских изделий готовят с целью получения приемлемой пробы, необходимой для определения биологической активности любых вымываемых веществ в биологической системе, а также для оценки потенциального риска при использовании изделия человеком, а также для демонстрации потенциальной опасности вымываемого вещества и для использования при проведении оценки риска для здоровья человека. При приготовлении экстрактов из изделий модельная среда (экстрагирующая жидкость) и условия экстракции должны соответствовать свойствам и применению готового изделия, а также прогнозируемым характеристикам метода исследования (например чувствительности и т.п. в отношении цели исследования, обоснования, чувствительности и т.д.). Таким образом, условия экстракции и применение экстракта в тест-системах должны, в идеальном случае, отражать не только условия реального применения изделий, но также цель и прогнозируемые особенности исследований. В условиях обычного использования при циркуляции жидкостей через изделие, например, в экстракорпоральных изделиях, для приемлемых методов экстракции необходимо обратиться к вертикальному стандарту. Для определения опасности и оценки риска опасностей проводят биологические исследования в условиях преувеличенного и/или обычного использования. Методы экстракции различаются в зависимости от цели исследования: a) преувеличенная экстракция применяется для определения опасности; b) экстракция, имитирующая использование, применяется для выработки фактора безопасности при оценке риска для здоровья человека; c) исчерпывающая экстракция применяется для оценки безопасности имплантируемого изделия и прогноза верхних допустимых уровней химических веществ, выделяемых в организм пациента. С.2. Настоящий стандарт предполагает, что количество экстрагируемых веществ зависит от продолжительности экстракции, температуры, соотношения площади поверхности материала и объема модельной среды, а также свойств растворителя. С.3. Продолжительность экстракции должна быть достаточной для максимального извлечения вещества. На практике для каждого химического анализа рекомендуются стандартные условия времени и температуры экстракции вместо других необоснованных или нестандартных условий. С.4. В качестве альтернативы можно провести повторную экстракцию с последующим концентрированием, чтобы получить достаточное для анализа количество экстрагируемого вещества. Такая практика применяется в целях идентификации опасности. С.5. Температура экстракции может быть различной в зависимости от исследуемого материала. Экстракция не должна вызывать заметной деградации материала, за исключением случаев, когда материал должен растворяться или подвергаться резорбции при использовании (см. 10.3.2). Температура экстракции зависит от физико-химических характеристик материала изделия. Например, при экстракции полимеров температура должна быть ниже температуры стеклования. Если температура стеклования ниже температуры использования, температура экстракции должна быть ниже температуры плавления. Рекомендованные условия приведены в 10.3.1. Следующие примеры служат иллюстрацией для лучшего понимания изложенного в 10.3.1: a) материалы, которые имеют точку плавления или размягчения ниже (121 +/- 2) °С, должны подвергаться экстракции при стандартной температуре ниже точки плавления (например, полиэтилен низкой плотности); b) материалы, подверженные гидролизу, следует экстрагировать при температуре, обеспечивающей минимальный гидролиз (например, полиамиды экстрагируют при (50 +/- 2) °С): c) материалы, которые стерилизуют паром и содержат жидкость в процессе хранения, следует экстрагировать при температуре (121 +/- 2) °С (например, предварительно заполненные диализаторы); d) материалы, которые используются только при температуре тела, следует экстрагировать при температуре, которая обеспечивает максимальное извлечение вещества без деградации материала [например, фиксированные ткани можно экстрагировать при температуре (37 +/- 1) °С, тогда как керамические имплантаты при (121 +/-2) °С). Внимание. Применение методов исследования настоящего стандарта к материалам изделий, содержащим протеины, должно проводиться с большой осторожностью, чтобы процедура экстракции не изменила биологических свойств экстрагируемых материалов. С.6. Соотношение площади поверхности изделия и объема модельной среды или растворителя должно быть достаточным для: a) достижения максимального количества экстрагируемых веществ в приемлемом для химического анализа или для биологических исследований дозируемом объеме (т.е. дозируемый объем внутри физиологических пределов); b) демонстрации потенциальной опасности применения человеком; c) полного погружения материала в растворитель. При отсутствии параметров экстракции для конкретного изделия рекомендуется использовать стандартные площадь поверхности и объем растворителя (10.3.3). Некоторые методы исследования требуют концентрирования вытяжек для повышения чувствительности теста. Примечание. Концентрирование вытяжек может привести к потере летучих веществ, таких как окись этилена.

С.7. Выбранные для экстракции растворители должны соответствовать следующим требованиям: a) быть пригодными для использования в определенных биологических тест-системах; b) имитировать условия экстракции, которые реализуются в процессе клинического применения изделия; c) обеспечивать максимальное извлечение экстрагируемых веществ. При отсутствии данных о растворителях для определенных изделий рекомендуется использовать стандартные полярные и неполярные растворители (10.3.5). Примечание. Стандартизация параметров, приведенных в С.5 и С.6, позволяет использовать данные, полученные в ходе биологических исследований медицинских изделий, для других целей, например, для оценки риска и для развития стандартизованных баз данных.

С.8. Для материалов, растворяющихся или резорбирующихся в организме, необходимо соблюдать: a) условия, приведенные в таблице 1;
b) условия температура/время в 10.3.1;
c) положения 10.3.9 относительно фильтрации или центрифугирования. С.9. Приготовление образца изделий, собираемых in situ. Для особых обстоятельств приготовления экстрактов из изделий, полимеризуемых in situ, невозможно создать стандартное требование. Для получения приемлемого экстракта необходимо учитывать отдельные компоненты, время до полимеризации, предназначенное использование и экстрагирующие жидкости. Необходимо подчеркнуть, что при планировании правильной методологии для разработки пригодного исследуемого образца необходимо использовать кинетику полимеризации. При выборе приемлемого растворителя для экстракции образца нужно учитывать неотвержденные компоненты. С.10. Пояснения по исчерпывающей экстракции. Продолжительность исчерпывающей экстракции определяется путем выполнения серии последовательных экстракций при рекомендованной температуре и в определенные периоды времени, анализируя пробы экстрактов, заменяя экстрагирующую жидкость на свежую, вновь подвергая анализу пробу экстракта в определенные периоды времени, повторяя весь процесс. Когда уровень экстрагированных химических веществ достигает одной десятой (0,1) уровня этапа первоначальной экстракции, процесс считается завершенным и становится возможным применить 10% корректировку к общему количеству экстрагированного материала.

Приложение ДА
(справочное)

СВЕДЕНИЯ
О СООТВЕТСТВИИ МЕЖГОСУДАРСТВЕННЫХ СТАНДАРТОВ ССЫЛОЧНЫМ МЕЖДУНАРОДНЫМ СТАНДАРТАМ

Таблица ДА.1

Обозначение и наименование международного стандарта Степень соответствия
Обозначение и наименование соответствующего межгосударственного стандарта ISO 10993-1:2003 Оценка биологического действия медицинских изделий. Часть 1. Оценка и исследования IDT
ГОСТ ISO 10993-1-2011 Изделия медицинские. Оценка биологического действия медицинских изделий. Часть 1. Оценка и исследования ISO 14971:2007 Изделия медицинские. Применение менеджмента риска к медицинским изделиям IDT
ГОСТ ISO 14971-2011 Изделия медицинские. Применение менеджмента риска к медицинским изделиям Примечание. В настоящем стандарте использовано следующее условное обозначение степени соответствия стандарта: — IDT — идентичные стандарты.

БИБЛИОГРАФИЯ

[1] ISO Guide 30 Terms and definitions used in connection with reference materials (Термины и определения, используемые в области контрольных Образцов) [2] ISO Guide 31 Reference materials — Contents of certificates and labels (Контрольные образцы. Содержание сертификатов и этикеток) [3] ISO Guide 33 Uses of certified reference materials (Использование стандартных образцов)
(4) ISO Guide 34 General requirements for the competence of reference material producers (Общие требования к компетентности изготовителей стандартных образцов) [5] ISO Guide 35 Reference materials — General and statistical principles for certification (Стандартные образцы. Общие и статистические принципы аттестации) [6] BRAYBROOK, J.H. and MACKAY, G.A. Supercritical fluid extraction of polymer additives for use in biocompatibility testing, Polymer International, 27, 1992, pp. 157-164 [7] NF S 90-701 Medico-Surgical Equipment, Biocompatibility of Materials and Medical Devices, Methods for Extraction, 1988 [8] UPHILL, P.F. and CHRISTOPHER, D.H. Developing a Positive Control for Cytotoxicity Testing of Medical Device Materials, Medical Device Technology, Nov/Dec 1990, pp. 24-27 [9] United States Pharmacopeia/National Formulary, <88> Biological Reactivity Tests, In Vivo [10] MHLW Notification (Tsuuchi), Principles for Biological Safety Evaluation of Medical Devices, lyakushin No.0213001, 2003.02.13 [11] Memorandum (Jimu-renraku), Guidelines for Specific Biological Tests relevant to the Principles, issued by the MHLW Notification No.0213001, 2003.02.13, Iryokiki-Shinsa No.36, 2003.03.19

---

В соответствии с Приказом Росстандарта от 13.12.2011 N 1309-ст данный документ введен в действие с 1 января 2013 года. Текст документа

МЕЖГОСУДАРСТВЕННЫЙ СОВЕТ ПО СТАНДАРТИЗАЦИИ, МЕТРОЛОГИИ И СЕРТИФИКАЦИИ

INTERSTATE COUNCIL FOR STANDARDIZATION, METROLOGY AND CERTIFICATION

МЕЖГОСУДАРСТВЕННЫЙ СТАНДАРТ

ГОСТ ISO 10993-6-2011

ИЗДЕЛИЯ МЕДИЦИНСКИЕ

ОЦЕНКА БИОЛОГИЧЕСКОГО ДЕЙСТВИЯ МЕДИЦИНСКИХ ИЗДЕЛИЙ

ЧАСТЬ 6
ИССЛЕДОВАНИЯ МЕСТНОГО ДЕЙСТВИЯ ПОСЛЕ ИМПЛАНТАЦИИ

Medical devices.
Biological evaluation of medical devices. Part 6. Tests for local effects after implantation

(ISO 10993-6:2007, IDT)

Дата введения — 2013-01-01

Предисловие

Цели, основные принципы и порядок проведения работ по межгосударственной стандартизации установлены ГОСТ 1.0-92 «Межгосударственная система стандартизации. Основные положения» и ГОСТ 1.2-2009 «Межгосударственная система стандартизации. Стандарты межгосударственные, правила и рекомендации по межгосударственной стандартизации. Правила разработки, принятия, применения, обновления и отмены»

Сведения о стандарте
1. ПОДГОТОВЛЕН Федеральным государственным унитарным предприятием «Всероссийский научно-исследовательский институт стандартизации и сертификации в машиностроении» (ВНИИНМАШ). 2. ВНЕСЕН Федеральным агентством по техническому регулированию и метрологии. 3. ПРИНЯТ Межгосударственным советом по стандартизации, метрологии и сертификации (протокол от 29 ноября 2011 г. N 40).

За принятие стандарта проголосовали:

Краткое наименование страны по МК (ИСО 3166)004-97 Код страны по МК (ИСО 3166) 004-97
Сокращенное наименование национального органа по стандартизации Беларусь
BY
Госстандарт Республики Беларусь
Казахстан
KZ
Госстандарт Республики Казахстан
Кыргызстан
KG
Кыргызстандарт
Российская Федерация
RU
Росстандарт
Таджикистан
TJ
Таджикстандарт
Узбекистан
UZ
Узстандарт

4. Приказом Федерального агентства по техническому регулированию и метрологии от 13 декабря 2011 г. N 1309-ст межгосударственный стандарт ГОСТ ISO 10993-6-2011 введен в действие в качестве национального стандарта Российской Федерации с 1 января 2013 г. 5. Настоящий стандарт идентичен международному стандарту ISO 10993-6:2007 Biological evaluation of medical devices — Part 6: Tests for local effects after implantation (Оценка биологического действия медицинских изделий. Часть 6. Исследования местного действия после имплантации). Степень соответствия — идентичная (IDT). Стандарт подготовлен на основе применения ГОСТ Р ИС0 10993-6-2009. Сведения о соответствии межгосударственных стандартов ссылочным международным стандартам приведены в дополнительном приложении ДА. 6. ВВЕДЕН ВПЕРВЫЕ.

Информация о введении в действие (прекращении действия) настоящего стандарта публикуется в ежемесячно издаваемом указателе «Национальные стандарты». Информация об изменениях к настоящему стандарту публикуется в ежегодно издаваемом информационном указателе «Национальные стандарты», а текст изменений и поправок — в ежемесячно издаваемом информационном указателе «Национальные стандарты». В случае пересмотра или отмены настоящего стандарта соответствующая информация будет опубликована в ежемесячно издаваемом информационном указателе «Национальные стандарты».

Введение

Соблюдение положений стандартов серии ISO 10993 «Оценка биологического действия медицинских изделий» позволит обеспечить системный подход к исследованию биологического действия медицинских изделий. Целью этих стандартов не является безусловное закрепление единообразных методов исследований и испытаний за группами однородных медицинских изделий в соответствии с принятой классификацией их по виду и длительности контакта с организмом человека. Поэтому планирование и проведение исследований и испытаний должны осуществлять специалисты, имеющие соответствующую подготовку и опыт в области санитарно-химической, токсикологической и биологической оценок медицинских изделий. Стандарты серии ISO 10993 являются руководящими документами для прогнозирования и исследования биологического действия медицинских изделий на стадии выбора материалов, предназначенных для их изготовления, а также для исследований готовых изделий. В серию ISO 10993 входят следующие части под общим названием «Оценка биологического действия медицинских изделий»: Часть 1 — Оценка и исследования;
Часть 2 — Требования к обращению с животными; Часть 3 — Исследования генотоксичности, канцерогенности и токсического действия на репродуктивную функцию; Часть 4 — Исследование изделий, взаимодействующих с кровью; Часть 5 — Исследование на цитотоксичность: методы in vitro; Часть 6 — Исследование местного действия после имплантации; Часть 7 — Остаточное содержание этиленоксида после стерилизации; Часть 9 — Основные принципы идентификации и количественного определения потенциальных продуктов деградации; Часть 10 — Исследование раздражающего и сенсибилизирующего действия; Часть 11 — Исследование общетоксического действия; Часть 12 — Приготовление проб и стандартные образцы; Часть 13 — Идентификация и количественное определение продуктов деградации полимерных медицинских изделий; Часть 14 — Идентификация и количественное определение продуктов деградации изделий из керамики; Часть 15 — Идентификация и количественное определение продуктов деградации изделий из металлов и сплавов; Часть 16 — Моделирование и исследование токсикокинетики продуктов деградации и вымывания; Часть 17 — Установление пороговых значений для вымываемых веществ; Часть 18 — Исследование химических свойств материалов; Часть 19 — Исследование физико-химических, микрологических и топографических свойств материалов; Часть 20 — Принципы и методы исследования иммунотоксического действия медицинских изделий. В настоящем стандарте представлены методы исследования местного действия после имплантации, используемые для оценки материалов и медицинских изделий, в том числе стоматологического назначения, по виду и длительности контакта, соответствующих ISO 10993-1. Использование методик имплантации in vivo для исследования биологической реакции тканей на изучаемый материал позволяет оценивать такие материалы, которые невозможно оценить, используя другие методы исследования. При выборе методов исследования изучаемого материала исследователь должен учитывать его предполагаемое применение, а также рекомендации, содержащиеся в ISO 10993-1.

1. Область применения

Настоящий стандарт устанавливает методы исследования местного действия после имплантации материалов, предназначенных для использования в медицинских изделиях. Настоящий стандарт применим к следующим материалам: — твердые монолитные и биостабильные;
— деградируемые и (или) резорбируемые (рассасывающиеся); — пористые материалы, жидкости, пасты и порошкообразные. Исследуемые образцы имплантируют в участки тела и ткани животного, которые пригодны для оценки биологической безопасности материала. Предлагаемые имплантационные методы не предназначены для оценки механических или функциональных свойств материалов. Настоящий стандарт применим к медицинским изделиям, используемым местно по клиническим показаниям, для оценки реакции окружающих тканей при возможном нарушении целостности изделия. Местное действие оценивают, сравнивая реакцию ткани, вызванную исследуемым материалом, с аналогичной реакцией для контрольных образцов из материалов, используемых в медицинских изделиях, биологическая безопасность и возможность клинического применения которых ранее установлена. Задачами рассматриваемых методов исследования являются характеристика и динамика реакции тканей после имплантации медицинских изделий/биоматериалов, включая конечный результат процессов интеграции материала в окружающую ткань или его биодеградацию/резорбцию. В частности, для деградируемого/резорбируемого материала должно быть описано влияние процессов деградации на реакцию окружающих тканей. Настоящий стандарт не касается исследований системной токсичности, канцерогенности, тератогенности или мутагенности. Тем не менее, проведение имплантации образцов в течение длительного периода времени для оценки их местного биологического действия может помочь выявить некоторые из вышеперечисленных отрицательных проявлений общего биологического действия.

2. Нормативные ссылки

В настоящем стандарте использованы нормативные ссылки на следующие стандарты: ISO 10993-1:2003, Biological evaluation of medical devices — Part 1: Evaluation and testing (Оценка биологического действия медицинских изделий. Часть 1. Оценка и исследования); ISO 10993-2, Biological evaluation of medical devices — Part 2: Animal welfare requirements (Оценка биологического действия медицинских изделий. Часть 2. Требования к обращению с животными); ISO 10993-11, Biological evaluation of medical devices — Part 11: Tests for systemic toxicity (Оценка биологического действия медицинских изделий. Часть 11. Исследование общетоксического действия); ISO 10993-12, Biological evaluation of medical devices — Part 12: Sample preparation and reference materials (Оценка биологического действия медицинских изделий. Часть 12. Приготовление проб и стандартные образцы); ISO 10993-16, Biological evaluation of medical devices — Part 16: Toxicokinetic study design for degradation products and leachables (Оценка биологического действия медицинских изделий. Часть 16. Моделирование и исследование тохсикокинетики продуктов деградации и вымывания).

3. Термины и определения

В настоящем стандарте применены термины по ISO 10993-1, ISO 10993-2, ISO 10993-12, ISO 10993-16, а также следующие термины с соответствующими определениями: 3.1. Деградация: Разрушение материала
[ISO 10993-9, подраздел 3.1].
3.2. Продукты деградации: Продукты деградации материала, которые образовываются в результате разрыва химических связей или разрушения материала. (ISO 10993-16, подраздел 3.1].
3.3. Биоматериал: Материал, контактирующий с биологическими средами живого организма при проведении исследований, лечении, восстановлении или замещении функций тканей или органов.

4. Основные положения об имплантационных методах исследования

4.1. Общие сведения
Важно детально планировать условия проведения исследований, чтобы полученные данные были сопоставимы для всех проведенных экспериментов и для каждого животного (см. ISO 10993-2, ISO 10993-11 и ISO 10993-16). Все исследования на животных должны проводиться в помещениях, разрешенных для этих цепей компетентными национальными учреждениями и соответствующих требованиям обращения с лабораторными животными. Эти исследования должны соответствовать международным стандартам проведения лабораторных исследований или другим известным системам контроля качества, соответствующим требованиям ISO 10993-2. Условия этого подраздела прилагаются к методам исследований, изложенным в приложениях B, C и D.

4.2. Подготовка объектов исследования для имплантации Исследуемые и контрольные образцы готовят к исследованию в соответствии с ISO 10993-12. Место имплантации и форму образца обосновывают и вносят в отчет. Виды образцов для имплантации в разные ткани описаны в приложениях В, С и D. Физико-химические характеристики имплантируемых образцов (такие как форма, плотность, твердость, свойства поверхности), влияющие на характер тканевого ответа, должны быть документированы и учтены при анализе полученных результатов. Каждый имплантируемый образец должен быть изготовлен, очищен и подвергнут стерилизационной обработке в соответствии с технологией, используемой для конечного изделия, что отмечают в документации. После окончательной подготовки и стерилизации с имплантатами работают с особой осторожностью в асептических условиях для того, чтобы не допустить повреждение или контаминацию до или во время имплантации. Материалы, используемые как матриксы (каркасы) для медицинской продукции в тканевой инженерии, не следует исследовать вместе с популяциями клеток, так как иммунная реакция клеток животного на клеточную составляющую такой продукции и реакция самих клеток при введении их животному могут мешать исследованию местной реакции ткани. Компоненты композитных материалов (например, пломбировочных материалов и стоматологических цементов) можно смешивать и оставлять отверждаться до имплантации. Однако материалы, которые используются в изделиях после их полимеризации in situ, должны также использоваться при введении в место имплантации. Для исследования конкретного вида возможно использование особой процедуры подготовки образцов. Процедура подготовки образцов должна быть обоснована и документирована. Немонолитные образцы, включая порошки, для исследования их местного действия после имплантации могут находиться в трубках, открытых с двух концов (см. ISO 10993-12, перечень материалов для исследования их в трубках). Исследуемый образец готовят в соответствии с инструкциями изготовителя и наполняют им трубку до верхнего края с особой осторожностью, чтобы исследуемый материал не попал на внешнюю поверхность трубки. Если контакт исследуемого материала с внешней поверхностью трубки произошел, то данный образец не имплантируют. Не допускается попадание воздуха в трубку. На поверхности исследуемого материала на концах трубки, а также на концах самой трубки не должно быть шероховатостей.

Примечание 1. Общепринято использовать трубки из полиэтилена (ПЭ), полипропилена (ПП) или политетрафторэтилена (ПТФЭ). Трубки из ПЭ могут деформироваться при автоклавировании. Трубки из ПТФЭ плохо поддаются разрезанию с помощью микротома, поэтому их заменяют трубками из ПЭ или ПП тех же размеров в случаях, когда трубки оставляют в блоках ткани для приготовления гистологических срезов.

Местную реакцию тканей, вызванную исследуемым материалом, оценивают в сравнении с реакцией для сходных контрольных образцов из материалов, используемых в медицинских изделиях, биологическая безопасность и возможность клинического применения которых установлена.

Примечание 2. Для дальнейших действий см. ISO 10993-12.

Физико-химические свойства, такие как размеры, форма и, особенно, состояние поверхности контрольного и исследуемого образцов должны быть, по возможности, одинаковыми. Разница в свойствах контрольного и исследуемого образцов, должна быть обоснована и документирована. Если исследуемый материал заключен в трубку, то контрольный образец должен быть изготовлен из того же материала, что и трубка, диаметром, равным внешнему диаметру трубки. Выбор контрольного образца в виде трубки или стержня должен быть обоснован и документирован.

5. Методы исследования, основные аспекты

5.1 Природа тканей в области имплантации образцов Исследуемый образец имплантируется в ткань, наиболее отвечающую области клинического применения материала. Должны быть обоснованы и документированы число образцов, вид ткани в зоне имплантации и место имплантации. Перечень методов исследований для различных мест имплантации приведен в приложениях В, С и D. Если выбраны другие места имплантации, то необходимо придерживаться основных научных положений для методов, изложенных в приложениях В, С и D, а также обосновать данный выбор.

Примечание 1. Используемые методы для некоторых специфических стоматологических изделий см. в ISO 7405.

Для биодеградируемых/биорезорбируемых материалов место имплантации и окончания эксперимента отмечают удобным для идентификации способом. Рекомендуется использовать устойчивый и нетравматичный способ маркировки кожи или(и) маркировочный шаблон на месте имплантации образца. В некоторых случаях может быть использован отрицательный контрольный образец как маркер места имплантации. В исключительных случаях возможно проведение хирургической операции без имплантации образца, чтобы оценить влияние самой процедуры на реакцию тканей, что должно быть обосновано.

Примечание 2. В качестве маркеров для обозначения мест имплантации биорезорбируемых образцов могут быть использованы нерассасывающиеся шовные нити или красители кожи.

5.2. Вид экспериментального животного
Все аспекты ухода за животными и их содержанием должны соответствовать положениям ISO 10993-2. Как правило, предпочтительнее мелкие лабораторные животные, такие как мыши, крысы, хомяки и кролики. Применение крупных животных возможно при исследовании некоторых биоматериалов, но это требует научного обоснования. При выборе вида лабораторных животных в соответствии с положениями ISO 10993-2, учитывают размеры имплантируемых образцов, число имплантатов на одно животное, предполагаемую длительность эксперимента с учетом продолжительности жизни животного, а также потенциально возможные различия биологической реакции твердых и мягких тканей на имплантацию материала. Кратковременные исследования обычно проводят на мелких грызунах или кроликах. Для длительных экспериментов используют мелких грызунов, кроликов, собак, овец, коз, свиней и других подходящих животных с относительно большой продолжительностью жизни. Перед началом исследований деградирующих материалов на животных необходимо рассмотреть имеющуюся информацию по деградации материалов в условиях in vitro. Для деградирующих материалов перед началом исследования на крупных животных должно быть предусмотрено проведение предварительных экспериментов на грызунах для предварительной оценки скорости деградации образца. Образцы исследуемого и контрольного материалов имплантируют в одинаковых условиях животным одного вида, одного возраста, пола и породы в соответствующие анатомические участки. Число и размеры образцов, имплантируемых каждому животному, зависят от размера животного и анатомического положения имплантата. При возможности, образцы исследуемого и контрольного материалов должны быть имплантированы одному животному.

5.3. Продолжительность эксперимента
При выборе длительности имплантации образца следует исходить либо из времени его функционирования в клинической практике, либо эксперимент должен продолжаться до или после достижения устойчивой фазы биологической реакции. Для биостабильных материалов время кратковременной имплантации в норме составляет от 1 до 4 недель, продолжительность длительных экспериментов превышает 12 недель. Местная биологическая реакция тканей на имплантируемый материал зависит как от свойств материала, так и от травмы, вызванной хирургическим вмешательством. Конфигурация ткани вокруг имплантата изменяется за время, прошедшее после имплантации. В течение первых двух недель после имплантации реакция тканей обусловлена самой процедурой хирургического вмешательства, которую трудно отделить от реакции на имплантируемый материал. В мышечной и соединительной тканях, в зависимости от вида животных и сложности хирургической операции, устойчивая фаза относительно популяции клеток наблюдается через 9-12 недель после имплантации. Имплантация в костную ткань может потребовать более длительных периодов наблюдения. Длительность исследования имплантируемых деградируемых/резорбируемых образцов зависит от времени/скорости их деградации. В приложении А приведена основная информация для такого вида материалов. Перед началом исследований деградируемых материалов на животных и выбором продолжительности эксперимента необходимо оценить время деградации образца. Это может быть проведено в условиях in vitro в реальном масштабе времени, при ускоренных испытаниях или, в некоторых случаях, рассчитано с помощью математического моделирования. Местную реакцию тканей оценивают для нескольких стадий (фаз) процесса деструкции имплантатов: — фаза отсутствия или минимальной деградации образца, как правило, от 1 до 12 недель после его имплантации; — фаза обнаружения достоверной деградации образца; — фаза достижения устойчивой биологической реакции, связанной либо с восстановлением нормальной структуры тканей, или с полной деградацией образца. При отсутствии полной деградации/рассасывания образцов или восстановлении нормальной структуры и функции тканей необходимо получение дополнительных данных, позволяющих характеризовать местную реакцию тканей после имплантации. Примечание. При проведении экспериментов в условиях in vivo необходимы продолжительные исследования, иногда, более 1 года. Может потребоваться дополнительное число животных для увеличения сроков имплантации в случаях, когда процесс деградации образца не завершился в ожидаемый исследователями период времени.

Несмотря на то, что настоящий стандарт не включает в себя вопросы системной токсичности, рассматриваемые в ISO 10993-11, рекомендуется учитывать информацию, получаемую при проведении исследований настоящего стандарта, относящуюся к системной токсичности. По окончании каждой стадии эксперимента животных умерщвляют, руководствуясь положениями ISO 10993-2. В некоторых специальных случаях можно использовать общую анестезию для извлечения образцов, что должно быть обосновано и документировано. Продолжительность исследования при длительной имплантации в зависимости от вида животного приведена в таблице 1.

Таблица 1

Выбор продолжительности имплантации при длительных исследованиях

Вид животных
Время имплантации, недели

12
26
52
78
(104) <>
Крысы
X
X
X
—
—
Морские свинки
X
X
X
—
—
Кролики
X
X
X
X
—
Собаки
X
X
X
X
X
Овцы
X
X
X
X
X
Козы
X
X
X
X
X
Свиньи
X
X
X
X
X
<> В зависимости от предполагаемого применения исследуемого материала необязательно использовать все предлагаемые периоды исследования (см. ISO 10993-12). Так, продолжительность исследования 104 недели может быть интересна только в отдельных случаях.

5.4. Условия хирургического вмешательства и эксперимента Имплантацию образцов следует выполнять под общей анестезией. Если используется анестезия другого вида, то данный выбор должен быть обоснован и удовлетворять требованиям ISO 10993-2. Специфические объяснения и описание техники операции для подкожной, внутримышечной или внутрикостной имплантации приведены в приложениях В, С и D соответственно. Число имплантатов на одно животное и число животных на период исследования приведены в приложениях В, С и D. Следует имплантировать достаточное число образцов для того, чтобы оценка полученных результатов по конечному числу имплантатов была достоверна. Хирургическая техника может оказать значительное влияние на результаты имплантационного исследования. Хирургическую процедуру следует проводить в стерильных условиях способом, уменьшающим вероятность травмы на участке имплантации. Волосяной покров в области операции удаляют стрижкой, бритьем или другим механическим способом. Этот участок обрабатывают соответствующим антисептическим раствором. Необходимо быть уверенным, что имплантат или раневая поверхность не контактирует с шерстью. После хирургической процедуры рану закрывают, используя зажимы или швы, проявляя осторожность для поддержания условий стерильности. За каждым животным наблюдают в течение всего периода исследования и регистрируют данные о любых патологических признаках, включая местные и системные реакции, отклонения в поведении животных, их потенциальное влияние на результаты исследований. Необходимы измерения массы животных в выбранные интервалы времени как индикатора состояния здоровья животного. Использование анальгетиков в постоперационном периоде должно соответствовать требованиям ISO 10993-2. По окончании эксперимента эвтаназию животных осуществляют с помощью высокой дозы анестетика или другим гуманным способом, соответствующим требованиям ISO 10993-2.

5.5. Оценка результатов
5.5.1. Общие сведения
Оценивают биологическую реакцию путем классификации и документирования макроскопической и гистологической реакций в исследуемые интервалы времени имплантации. Проводят сравнение тканевых реакций в ответ на имплантацию исследуемого образца с биологическим ответом на контрольный образец или «ложную» имплантацию. Примечание — Примеры систем оценок приведены в приложении D и в библиографии. Сравнение реакций, вызванных исследуемым и контрольным образцами, проводят на участках, одинаковых по отношению к каждому имплантату, чтобы влияние относительного смещения между имплантатом и тканью было минимальным. Для образцов цилиндрической формы выбирают их среднюю часть. Для имплантатов цилиндрической формы с прорезями — центральные части между прорезями, а также между плоскими поверхностями имплантата. При окончании каждого исследования число образцов, необходимых для дальнейших исследований, должно соответствовать требованиям приложений B, С и D. Образцы для анализа должны быть получены, по крайней мере, от трех животных. 5.5.2. Макроскопическое исследование
Исследуют возможные изменения нормальной структуры ткани каждого участка имплантации с помощью оптической линзы. Оценивают также состояние региональных лимфатических узлов Tilney [32]. Регистрируют вид и степень проявления обнаруженных реакций ткани, такие как гематомы, отеки, образование рубцов и (или) другие выраженные отклонения. Отмечают наличие, форму и локализацию имплантата, включая возможные остатки деградируемого материала. Для документирования необходимо фотографировать места имплантации. В дополнение к осмотру участков имплантации следует обратить внимание на состояние здоровья животного или его реакцию на имплантат, для полного анализа проводят вскрытие трупа. 5.5.3. Извлечение имплантата и подготовка образцов тканей После гуманной эвтаназии животного вырезают имплантат вместе с достаточным количеством окружающей его ткани для оценки местной тканевой реакции. Если имплантируемый образец невозможно обнаружить (деградируемый/резорбируемый материал), то образец нормальной ткани вырезают вокруг отмеченного места имплантации на расстоянии нескольких миллиметров. При исследовании биостабильных имплантатов необходимо осуществить забор лимфатических узлов, служащих индикаторами патологических процессов. При исследовании биодеградируемых имплантатов также необходим забор лимфатических узлов для возможного обнаружения в них продуктов деструкции материалов. Примечание. Необходимо заметить, что у некоторых видов животных не всегда удается обнаружить лимфатические узлы.

При обнаружении отклонений в здоровье животного, выраженных патологических процессов или в случае, если протоколом эксперимента предусмотрена оценка системной токсичности, возможен забор других внутренних органов. Для проведения гистологических исследований вырезанные участки ткани обрабатывают по принятой стандартной схеме: фиксация, размельчение, приготовление блоков, изготовление срезов и их окраска. В отчет записывают расположение имплантата, число срезов и их форму. При использовании традиционных методик выделенный образец ткани с имплантатом вскрывают до или после обработки консервантом и регистрируют в отчете состояние поверхности имплантата и окружающих его тканей. Необходимо соблюдать особую осторожность, чтобы не повредить ткани, прилежащие к поверхности имплантата. При исследовании поверхности раздела имплантата и ткани предпочтительно применять твердый пластик для формирования блоков образца ткани с имплантатом in situ. Для приготовления гистологических срезов используют соответствующие методики. Необходимо продемонстрировать, что методика подготовки блоков с использованием пластика не вызывает значительных изменений структуры ткани, прилегающей к поверхности имплантата. Примечание. Для «мягких» имплантатов в мягких тканях подготовку образцов для гистологического анализа следует проводить без удаления имплантата.

5.5.4. Микроскопические исследования
Система баллов, применяемая для оценки гистологических исследований, должна учитывать степень местной реакции ткани по области ее распространения либо количественно (например, в микрометрах), либо полуколичественно (см. приложение Е). Регистрируют ориентацию имплантата в срезе, число срезов и геометрию среза. Оценивают и регистрируют следующие параметры биологической реакции: — степень фиброза/толщину фиброзной капсулы (в микрометрах) и воспаления; — дегенерацию, определяемую изменениями в морфологии ткани; — число и распределение клеток, характеризующих воспалительный процесс в срезах ткани, таких как полиморфоядерные нейтрофилы, лимфоциты, плазматические клетки, эозинофилы, макрофаги и многоядерные клетки, в зависимости от расстояния от границы раздела имплантат/ткань; — наличие, степень и тип некроза ткани; — другие параметры, характеризующие изменения ткани, например, наличие процесса васкуляризации, образование жирового инфильтрата, гранулем и костной ткани: — параметры материала, такие как наличие фрагментов и (или) осколков, форма и локализация остатков деградируемого материала; — качество и количество вросшей ткани для пористых и биодеградируемых материалов. Обнаруженные доказательства отрицательной гистологической реакции должны быть подтверждены микрофотографиями. При имплантации в костную ткань граница раздела между тканью и материалом представляет особый интерес. Оценивают как площадь контакта костной ткани с имплантатом и количество костной ткани, расположенной вблизи имплантата, так и присутствие других некальцифицированных тканей. Регистрируют наличие процессов резорбции или формирование костной ткани. 5.5.5. Оценка местной реакции тканей
Примеры количественных систем оценки приведены в [17], [18], [25], [26]. Примеры полуколичественных систем оценки приведены в приложении Е. Дополнительно примеры других систем для оценки местной реакции тканей приведены в библиографии.

6. Отчет об исследовании

Отчет об исследовании должен быть достаточно детализирован, чтобы была возможность для проведения независимой оценки результатов. Отчет должен включать в себя содержание 5.1-5.5. Кроме того, в отчет должна быть включена следующая информация: a) имплантируемые образцы
— описывают свойства исследуемого и контрольного образцов, такие как наименования и физические свойства, состояние поверхности, форма, размер и масса, форма имплантата. Обосновывают выбор вида контрольного образца и геометрическую форму имплантируемого материала; b) животные и проведение имплантации
— обосновывают и вносят в отчет вид, породу, пол, возраст, массу и место получения (рождения) животных. Также должны быть отмечены условия их содержания, рацион и состояние здоровья. Регистрируют все результаты наблюдений во время исследования; — указывают и обосновывают используемые методы имплантации, включая вид хирургического вмешательства, способ анестезии и наименование постоперационных обезболивающих средств, локализацию имплантатов, их число на одно животное на каждый период наблюдения; c) извлечение и подготовка к гистологическому анализу — отчет должен включать в себя описание методики извлечения имплантатов. Записывают число извлеченных имплантатов из одного животного за определенный период наблюдения; — в отчет вносятся результаты имплантации, включая макроскопическую характеристику имплантата, ткани и органов. Описывают методики, используемые для фиксации и подготовки гистологических срезов; — описываются методы и результаты гистологического анализа зоны имплантации и любого органа с изменениями, вплоть до состояния некроза; — для деградируемых материалов в отчете необходимо представить данные о степени деградации, включая описание состояния материала (например, наличие фрагментов, геля, кристаллов, фиброзной ткани); d) макроскопические и микроскопические исследования — при макроскопическом исследовании проводят как обследование каждого имплантата, так и макроскопическое исследование внешнего вида тканей, окружающих имплантаты. В отчет включают выводы, сделанные при каждом гистологическом исследовании; e) окончательная оценка
Отчет должен содержать сравнительную оценку местных реакций тканей с подробным описанием биологического ответа на имплантацию исследуемого и контрольного образцов. Примечание. Если конечной целью имплантируемого материала является полное восстановление ткани, то следует оценивать не степень деградации имплантата, а степень нативности ткани в зоне имплантации.

Приложение A
(справочное)

ОБЩИЕ ПОЛОЖЕНИЯ
О ВЛИЯНИИ СРОКОВ ИМПЛАНТАЦИИ И ТКАНЕВОЙ РЕАКЦИИ НА ПРОЦЕССЫ ДЕГРАДАЦИИ И РЕЗОРБЦИИ МАТЕРИАЛОВ

Ожидается, что тканевый ответ на имплантацию деградируемых материалов будет отличаться от ответа на биостабильные твердые материалы. Необходимо подчеркнуть, что стабильное состояние деградируемых материалов может быть достигнуто только после полной деградации и адсорбции имплантата. До достижения этой стадии происходит постоянное взаимодействие деградирующего материала с окружающей тканью. Как правило, во время фазы деградации может наблюдаться хронический воспалительный ответ, но локальная гистология должна вернуться к норме после деградации имплантата. Таким образом, остаточный минимальный тканевый ответ, обычно приравниваемый к «биосовместимости», может потребовать периода имплантации, равного по длительности деградационному периоду материала. Так как деградация является непрерывным процессом и существует возможность «взрывного» выброса продуктов деградации, также необходимо оценивать тканевый ответ на промежуточных стадиях деградации для определения местных неблагоприятных ответов на остаточный имплантат и продукты его деградации. Деградация in vivo в реальном времени может потребовать достаточно длительного периода времени, прежде чем будет достигнута полная деградация образца или стабильное состояние тканевого ответа. Таким образом, может быть рассмотрена имплантация в условиях in vitro предварительно деструктированного материала (например, потеря массы до 50% или потеря 50% механической силы) для более быстрого достижения более поздних стадий деградации после имплантации. Тем не менее, такие ускоренные исследования не могут заменять другие исследования имплантатов, необходимые для полной характеристики деградационного профиля материала in vivo в реальном времени. Положения настоящего приложения также применимы к оценке местных эффектов деградируемых материалов, используемых, например, в качестве носителя для медленного выделения лекарственных веществ, деградируемых имплантируемых матриксов для медицинских изделий в области тканевой инженерии или как резорбируемое внешнее покрытие для биостабильных имплантатов.

Приложение B
(обязательное)

МЕТОДЫ ИМПЛАНТАЦИИ В ПОДКОЖНУЮ ТКАНЬ

B.1. Область применения.
Данный метод исследования используют для оценки биологической реакции подкожной ткани на имплантируемый материал. Метод используют для сравнения биологического действия одного и того же материала с разной текстурой и качеством поверхности, а также для оценки действия различных видов обработки или способов модифицирования материала.

B.2. Основные положения.
Метод позволяет сравнить биологическую реакцию на имплантаты, изготовленные из исследуемого материала, с биологической реакцией на имплантаты из контрольных материалов, применяемых в медицинской практике, биосовместимость которых доказана.

B.3. Исследуемые образцы.
Условия приготовления исследуемых и контрольных образцов изложены в 4.2. Размеры имплантата зависят от размеров экспериментального животного. Как правило, применяют образцы следующих размеров: a) образцы материала в форме пленок или пластин диаметром от 10 до 12 мм и толщиной от 0,3 до 1 мм. Примечание. Для проведения оценки полимерного материала в форме пластины особенно подходит подкожный участок, расположенный ниже мышцы pannicutus carnosus. Во внутримышечном участке такой материал может образовывать складки, что влияет на оценку действия материала perse;

b) монолитные образцы в форме цилиндра с закругленными краями диаметром 1,5 мм и длиной 5 мм; c) не монолитные твердые образцы (включая порошки) готовят в трубках диаметром 1,5 мм и длиной 5 мм (см. 4.2).

B.4. Экспериментальные животные и участки имплантации. Имплантаты вводят в подкожную ткань спины взрослых мышей, крыс, морских свинок или кроликов. Выбирают животных одного вида в соответствии с положениями ISO 10993-2. Для каждого периода имплантации используют не менее трех животных и число имплантационных участков, достаточное для введения 10 исследуемых и 10 контрольных образцов. При заборе нескольких образцов ткани из одного места имплантации расстояние между гистологическими срезами должно быть не менее 1 см. Если в качестве контрольного образца используется хорошо известный биостабильный материал, то можно оценивать тканевую реакцию только для одного времени имплантации. Это решение должно быть обосновано и документировано.

B.5. Процедура имплантации.
Следует выбрать один из двух методов имплантации, описанных в B.5.1 и В.5.2. B.5.1. Имплантация в область средней линии спины. Разрезают кожу и тупым рассечением делают один или более карманов. Основание кармана располагают на расстоянии более 10 мм от линии разреза. В каждый подкожный карман помещают по одному имплантату так, чтобы имплантаты не соприкасались друг с другом. Как альтернативу можно использовать обе стороны спины животного. Примечание. Допускается помещать имплантат в нужный участок с помощью трокара.

B.5.2. Имплантация в шею.
У мышей делают надрез длиной 1 см над крестцом и тупым рассечением подготавливают подкожный туннель, направленный к шее. Затем имплантат проталкивают через туннель и размещают его в шее [23], [24]. У крыс имплантируют по одному образцу контрольного и исследуемого материалов отдельно в обе стороны шеи так, чтобы имплантаты не соприкасались друг с другом. Как альтернативу можно использовать обе стороны шеи и (или) задние ноги. На определенном расстоянии от имплантата туннель закрывают с помощью трех стежков подходящего шовного материала для предотвращения сдвига имплантата.

B.6. Продолжительность имплантации.
Продолжительность имплантации, обеспечивающую стабильную фазу биологической реакции ткани, выбирают в соответствии с 5.3.

B.7. Оценка биологической реакции.
Биологическую реакцию оценивают в соответствии с разделом 5.

B.8 Форма отчета об исследовании.
Результаты исследования и заключительный отчет представляют в соответствии с требованиями раздела 6, включая обоснования выбранных специфических методов исследования.

Приложение D
(обязательное)

МЕТОД ИМПЛАНТАЦИИ В КОСТНУЮ ТКАНЬ

D.1. Область применения.
Данный метод исследования используют для оценки биологической реакции костной ткани на имплантируемый материал. Выбор места имплантации в решетчатую («губчатую») или плотную часть кости зависит от функционального использования материала в медицинской практике. Метод используют для сравнения биологического действия одного и того же материала с разной текстурой и качеством поверхности, а также для оценки действия различных видов обработки или способов модифицирования материала.

D.2. Основные положения.
Имплантат вводят в костную ткань экспериментального животного. Метод позволяет сравнивать биологическую реакцию на имплантаты из исследуемых материалов с биологической реакцией на имплантаты из контрольных материалов, применяемых в медицинской практике, биосовместимость которых доказана.

D.3. Исследуемые образцы.
Общие требования к приготовлению исследуемых и контрольных образцов приведены в 4.2. D.3.1. Форма имплантируемых образцов.
Применяют образцы в форме винта, чтобы обеспечить устойчивую неподвижность имплантата в кости. Если изготовление образца в форме винта невозможно, то допустимо использовать имплантат цилиндрической формы. В зависимости от природы материала и цели исследования допускается использовать образцы другой формы (например, болты, стержни, пасты). D.3.2. Размеры исследуемых образцов.
Размер имплантата определяется выбором экспериментального животного и размерами конкретной кости: — кролики — цилиндрические имплантаты диаметром 2 мм и длиной 6 мм; — собаки, овцы и козы — цилиндрические имплантаты диаметром 4 мм и длиной 12 мм; — кролики, собаки, овцы, козы, свиньи — ортопедические винтовые имплантаты для костной ткани от 2 до 4,5 мм.

D.4. Экспериментальные животные и участки имплантации. D.4.1. Экспериментальные животные.
Имплантацию проводят в кости мелких грызунов, кроликов, собак, овец, коз, свиней. При выборе вида экспериментального животного руководствуются положениями ISO 10993-2. Видовые различия играют важную роль в физиологии костной ткани, что необходимо учитывать перед началом стадии имплантации. Свойства костной ткани могут варьироваться в широких пределах животных одного вида, выращенных не для экспериментальных целей, поэтому следует учитывать плотность костной ткани при выборе подходящего экспериментального животного и интерпретации результатов исследования. D.4.2. Участки имплантации.
Для имплантации исследуемых и контрольных образцов используют эквивалентные анатомические участки. Исследуемые имплантаты располагают контралатерально по отношению к контрольным образцам. Участки имплантации выбирают с учетом минимизации риска смещения имплантата. По крайней мере, необходимо исследовать по 10 исследуемых и 10 контрольных образцов для каждого имплантационного периода. Если контрольным образцом является биостабильный образец, то можно оценивать тканевую реакцию только для одного времени имплантации. Это решение должно быть обосновано и документировано. Примечание. Для имплантации подходят бедра и область большой берцовой кости. Другие места имплантации тоже возможны.

Выбирают следующее число участков имплантации: — не более шести участков (три для исследуемых образцов и три для контрольных) — для кролика; — не более 12 участков (шесть для исследуемых образцов и шесть для контрольных) — для собаки, овцы, козы или свиньи. Не допускается использовать более 12 участков для имплантации на одном животном. Размеры, массу и возраст животных, а также участок имплантации выбирают с учетом того, чтобы размещение имплантата не было причиной увеличения опасности патологического перелома в исследуемом участке. При использовании молодых животных не допускается использовать участки, относящиеся к эпифизу, или другую незрелую кость.

Приложение С
(обязательное)

МЕТОД ИМПЛАНТАЦИИ В МЫШЕЧНУЮ ТКАНЬ

С.1. Область применения.
Данный метод используют для оценки реакции мышечной ткани экспериментальных животных на имплантируемый материал.

С.2. Основные положения.
Имплантат вводят в мышечную ткань экспериментального животного. Метод позволяет сравнивать биологическую реакцию на имплантаты из исследуемых материалов с биологической реакцией на имплантаты из контрольных материалов, применяемых в медицинской практике, биосовместимость которых доказана.

С.3. Исследуемые образцы.
Общие требования к подготовке исследуемых и контрольных образцов приведены в 4.2. Размеры имплантата выбирают, исходя из размеров мышц выбранной группы. Для паравертебральных мышц кролика обычно используют образцы шириной от 1 до 3 мм и длиной 10 мм. В некоторых случаях могут быть имплантированы образцы диаметром до 10 мм и толщиной до 3 мм. Образцы обычно имеют закругленные края и концы.

С.4. Экспериментальные животные и зоны имплантации. Под анестезией имплантаты помещают в мышечную ткань животных. Размер мышечной ткани должен быть достаточным для размещения имплантируемых образцов. Для каждого исследования используют имплантат только одного вида. Примечание. В качестве мест имплантации предпочтительны паравертебральные мышцы кроликов. Для образцов небольших размеров можно использовать ягодичные мышцы крыс или мышцы бедра кроликов. Для каждого периода имплантации используют не менее трех животных и число имплантационных участков, достаточное для введения 10 исследуемых и 10 контрольных образцов. Если предполагается, что контрольный образец может вызвать реакцию значительно больше, чем ожидаемый минимальный ответ, следует имплантировать в место, противоположное нахождению исследуемого образца, дополнительный контрольный образец, о котором известно, что он вызывает минимальную реакцию ткани. Если контрольным образцом является хорошо известный биостабильный материал, то можно оценивать тканевую реакцию только для одного времени имплантации. Это решение должно быть обосновано и документировано.

С.5. Процедура имплантации.
Имплантацию проводят с помощью иглы для подкожных впрыскиваний или трокара. Для имплантатов большого диаметра можно использовать другие методы имплантации. Исследуемые образцы имплантируют в мышцы тела так, чтобы направление оси имплантата было параллельно мышечным волокнам. В паравертебральную мышцу кролика имплантируют по четыре образца исследуемого материала с одной стороны спины на расстоянии 25-50 мм от средней линии параллельно позвоночному столбу и приблизительно на расстоянии 25 мм друг от друга. Каждому животному имплантируют также четыре контрольных образца в контралатеральную мышцу.

С.6. Продолжительность имплантации.
Продолжительность имплантации, обеспечивающую устойчивую фазу биологической реакции ткани, выбирают в соответствии с 5.3.

С.7. Оценка биологической реакции.
Биологическую реакцию оценивают в соответствии с требованиями раздела 5.

С.8. Форма отчета об исследовании.
Результаты исследования и заключительный отчет представляют в соответствии с требованиями раздела 6.

Приложение E
(справочное)

ПРИМЕРЫ
ОЦЕНКИ МЕСТНОГО БИОЛОГИЧЕСКОГО ДЕЙСТВИЯ МАТЕРИАЛОВ ПОСЛЕ ИМПЛАНТАЦИИ

Примеры количественных систем оценки местного биологического действия материалов после имплантации приведены в библиографии [16], [17], [25] и [26]. Для каждой исследуемой гистологической характеристики, такой как образование капсулы, наличие процесса воспаления, полиморфоядерных клеток, гигантских клеток, плазматических клеток и/или деградации материала, используемая полуколичественная оценочная система должна быть описана в итоговом отчете. Некоторые примеры таких полуколичественных систем оценки описаны ниже и в библиографии [25], [26], [31], [40] и [41]. Система оценки, представленная в таблицах Е.1 и Е.2. может быть преобразована в систему оценки местного биологического действия имплантатов, таблица Е.3. Примеры соответствующих систем, используемых для оценки биологического действия деградируемых материалов, приведены в [19].

Таблица Е.1

Примеры гистологической системы оценки — Тип клетки/ответная реакция

Тип клетки / ответная реакция
Балл
0
1
2
3
4
Полиморфноядерные клетки
0
Редко, 1-5
5-10
Обильный инфильтрат
Плотно упакованные
Лимфоциты
0
Редко, 1-5
5-10
Обильный инфильтрат
Плотно упакованные
Плазменные клетки
0
Редко, 1-5
5-10
Обильный инфильтрат
Плотно упакованные
Макрофаги
0
Редко, 1-5
5-10
Обильный инфильтрат
Плотно упакованные
Гигантские клетки
0
Редко, 1-2
3-5
Обильный инфильтрат
Пласты
Некроз
0
Минимальный
Легкий
Средний
Тяжелый
Число клеток на одно поле при увеличении 400x.

Таблица Е.2

Примеры гистологической системы оценки — Ответная реакция

Ответная реакция
Балл
0
1
2
3
4
Неоваскуляризация
0
Минимальная капиллярная пролиферация, 1-3 очага неоваскуляризации Группы из 4-7 капилляров с фибробластными структурами Широкая полоса капилляров с фибробластными структурами Обширная полоса капилляров с фибробластными структурами Фиброз
0
Узкая полоса соединительной ткани (рубец) Умеренно толстая полоса соединительной ткани (рубец) Толстая полоса соединительной ткани (рубец) Интенсивная полоса соединительной ткани (рубец) Жировой инфильтрат
0
Минимальное количество жира, связанного с фиброзом Несколько слоев жира и фиброза
Протяженное и обширное накопление жировых клеток вокруг места имплантата Обширный жир, полностью окружающий имплантат

Таблица Е.3

Пример полуколичественной системы оценки

Исследуемый образец
Срок имплантации

Исследуемый образец
Контрольный образец
Номер животного:

Воспаление

Полиморфноядерные

Лимфоциты

Плазматические клетки

Макрофаги

Гигантские клетки

Некроз

Промежуточный итог (х 2)

Тканевая реакция

Неоваскуляризация

Фиброз

Жировой инфильтрат

Промежуточный итог

Всего

Всего групп

Средний показатель
Исследуемый образец — Контрольный образец = Травматический некроз

Инородные вещества

Число изученных участков

Используется для определения степени раздражителя, приведенной ниже, в качестве заключения. Отрицательная разница записывается как ноль.

Заключение: по условиям данного эксперимента исследуемый образец был признан: — не раздражающим (0,0 до 2,9);
— легким раздражителем (3,0 до 8,9);
— умеренным раздражителем (9,0 до 15,0); — тяжелым раздражителем (> 15);
относительно ткани по сравнению с отрицательным контрольным образцом.

БИБЛИОГРАФИЯ

[1] ISO 5832-1, Implants for surgery — Metallic materials — Part 1: Wrought stainless steel [2] ISO 5832-2, Implants for surgery — Metallic materials — Part 2: Unalloyed titanium [3] ISO 5832-3, Implants for surgery — Metallic materials — Part 3: Wrought titanium 6-aluminium 4-vanadium alloy [4] ISO 5832-4, Implants for surgery — Metallic materials — Part 4: Cobalt-chromium-molybdenum casting alloy [5] ISO 5832-5, Implants for surgery — Metallic materials — Part 5: Wrought cobalt-chromium-tungstennickel alloy [6] ISO 5832-6, Implants for surgery — Metallic materials — Part 6: Wrought cobalt-nickel-chromium-molybdenum alloy [7] ISO 5832-7, Implants for surgery — Metallic materials — Part 7: Forgeable and cold-formed cobalt-chromium-nickel-molybdenum-iron alloy [8] ISO 5832-8, Implants for surgery — Metallic materials — Part 8: Wrought cobalt-nickel-chromium-molybdenum-tungsten-iron alloy [9] ISO 5834-2, Implants for surgery — Ultra-high-molecular-weight polyethylene — Part 2: Moulded forms [10] ISO 6474, Implants for surgery — Ceramic materials based on high purity alumina [11] ISO 7405, Dentistry — Preclinical evaluation of biocompatibility of medical devices used in dentistry — Test methods for dental materials [12] ISO 10993-9, Biological evaluation of medical devices — Part 9: Framework for identification and quantification of potential degradation products [13] ASTM F748, Standard Practice for Selecting Generic Biological Test Methods for Materials and Devices [14] ASTM F763, Standard Practice for Short-Term Screening of Implant Materials [15] ASTM F981, Standard Practice for Assessment of Compatibility of Biomaterials for Surgical Implants with Respect to Effect of Materials on Muscle and Bone [16] ASTM F1983, Standard Practice for Assessment of Compatibility of Absorbable/Resorbable Biomaterials for Implant Applications [17] MHLW Notification, Principles for Biological Safety Evaluation of Medical Devices: IYAKUSHIN No. 0213001 (2003.02.13) [18] Memorandum, Guidance for Specific Biological Tests relevant to the Principles issued by the MHLW Notification No. 0213001 (2003.02.13): IRYOKIKI-SHINSA No. 36 (2003.3.19) [19] COHEN, J., Assay of Foreign-Body Reaction, Journal of Bone and Joint Surgery, 41A, 1959, pp. 152 — 166 [20] DE JONG, W.H., BERGSMA, J.E., ROBINSON, J.E. and BOS, R.R.M., Tissue response to partially in vitro predegraded poly-L-lactide implants, Biomaterials, 26, 2005, pp. 1781 — 1791 [21] WISE, D.L, TRANTOLO, D.J., ALTOBELLI, D.E., YASZEMSKI, M.J., GRESSER, J.D., SCHWARTZ, E.R. and DEKKER, M., Evaluating the Biological Effects of Medical Devices, Encyclopedic Handbook of Biomaterials and Bioengineering, 1, New York, 1995, pp. 422 — 424 [22] FERGUSON, A.B. Jr., LAING, P.G. and HODGE, E.S., The Ionization of Metal Implants in Living Tissues, Journal of Bone and Joint Surgery, 42A, 1960, pp. 77 — 90 [23] GERET, V., RAHN, B.A., MATHYS, R., STRAUMANN, F. and PERREN, S.M., In vivo Testing of Tissue Tolerance of Implant Materials: Improved Quantitative Evaluation through Reduction of Relative Motion at the Implant Tissue Interface, from Current Concepts of Internal Fixation of Fracture, H.K. Uhthoff (ed.), Springer Verlag, 1980 [24] GERET, V., RAHN, B.A., MATHYS, R., STRAUMANN, F. and PERREN, S.M., Chapter 35: A Method for Testing Tissue Tolerance for Improved Quantitative Evaluation Through Reduction of Relative Motion at the Implant-Tissue Interface. Evaluation of Biomaterials, G.D. Winter, J.L. Leray, K. de Groot (eds), John Wiley & Sons Ltd., 1980 [25] IKARASHI, Y., TOYODA, K., OHSAWA, N., UCHIMA, T., TSUCHIYA, T., KANIWA, M., SATO, M., TAKAHASHI, M. and NAKAMURA, A., Comparative Studies by Cell Culture and in vivo Implantation Test on the Toxicity of Natural Rubber Latex Materials, J Biomed Mater Res, 26, 1992, pp. 339 — 356 [26] IKARASHI, Y., TSUCHIYA, Т., TOYODA, K., KOBAYASHI, E., DOI, H., YONEYAMA, T. and HAMANAKA, H., Tissue Reactions and Sensitivity to Iron Chromium Alloys, Mater Trans, 43, 2002, pp. 3065 — 3071 [27] KAMINSKI, E.J., OGLESBY, R.J., WOOD, N.K. and SANDRIK, J., The Behavior of Biological Materials at Different Sites of Implantation, J Biomed Mater Res, 2, 1968, pp. 81 — 88 [28] LAING, P.G., FERGUSON, A.B. Jr. and HODGE, E.S., Tissue Reaction in Rabbit Muscle Exposed to Metallic Implants, J Biomed Mater Res, 1, 1967, pp. 135 — 149 [29] LANGELAND, K., GUTTUSO, J., LANGELAND, L.L. and TOBON, G., Methods in the study of biological response to endodontic materials. Tissue response to N 2 (root canal sealer), Oral Surg, 27, 1969, p. 522 [30] PREUL, M.C., BICHARD, W.D., MUENCH, T. and SPETZLER, R.F., Toward optimal tissue sealants for neurosurgery: use of a novel hydrogel in a canine durotomy repair model, Neurosurgery, 2003 [31] RAHN, B.A., GERET, V., CAPAUL, C, LARDI, M. and SOLOTHURNMANN, B., Morphometric Evaluation of Tissue Reaction to Implants Using Low Cost Digitizing Techniques, Clinical Applications of Biomaterials, A.J.C. Lee, T. Albrektsson and P.-I. Branemark (eds), John Wiley & Sons Ltd., 1982 [32] TILNEY, N.L., Patterns of lymphatic drainage in the adult laboratory rat, J. Anat. 109 (3), 1971, pp. 369 — 383 [33] TORNECK, C.D., Reaction of Rat Connective Tissue to Polyethylene Tube Implants, Oral Surg, 21, 1966, p. 379 [34] TORNECK, C.D., Reaction of Rat Connective Tissue to Polyethylene Implants, Oral Surg, 24, 1967, p. 674 [35] TURNER, E., LAWRENCE, W.H. and AUTIAN, J., Subacute Toxicity Testing of Biomaterials Using Histological Evaluation of Rabbit Muscle Tissue, Journal of Biomedical Materials Research, 7, 1973, pp. 39 — 58 [36] UPMAN, P.J., Toxicity Testing (of medical devices), Handbook of Biomaterials Evaluation, A. Von Recum (ed.), 2nd ed., Taylor & Francis, 1998, pp. 285 — 286 [37] UPMAN, P.J. and MUENCH, T., Comprehensive Histopathology Scoring System for Biomaterial Implants, Am. College of Toxicology meeting, Palm Springs, CA, Nov 7 — 10, 2004; Abstract published International Journal Toxicol., 23, 2004, p. 384 [38] US FDA-CDRH Guidance document for testing biodegradable polymer implant devices; available under: http:/www.fda.gov/cdrh/ode/odegr914.html [39] U.S. Pharmacopeia XXII: 1990, Biological reactivity tests, in vivo [40] WALLIN, R.F. and UPMAN, P.J., Evaluating Biological Effects, Encyclopedic Handbook of Biomaterials and Bioengineering, D.L. Wise et al. (eds), Part A, Vol 1, Ch 12, 1995, p. 422 [41] ZOFFERATO, S., SAVARINO, L., STEA, S. and TARABUSI, C., Result of Histological Grading on 100 cases of Hip Prosthesis Failure, Biomaterials, 9, 1988, pp. 314 — 318

Приложение ДА
(справочное)

СВЕДЕНИЯ
О СООТВЕТСТВИИ МЕЖГОСУДАРСТВЕННЫХ СТАНДАРТОВ ССЫЛОЧНЫМ МЕЖДУНАРОДНЫМ СТАНДАРТАМ

Таблица ДА.1

Обозначение и наименование международного стандарта Обозначение и наименование международного стандарта другого года издания Степень соответствия
Обозначение и наименование межгосударственного стандарта ISO 10993-1:1997 Оценка биологического действия медицинских изделий. Часть 1. Оценка и исследования ISO 10993-1:2003 Оценка биологического действия медицинских изделий. Часть 1. Оценка и исследования IDT
ГОСТ ISO 10993-1-2011 Изделия медицинские. Оценка биологического действия медицинских изделий. Часть 1. Оценка и исследования ISO 10993-2:1992 Оценка биологического действия медицинских изделий. Часть 2. Требования к обращению с животными

—
<>
ISO 10993-11:2006 Оценка биологического действия медицинских изделий. Часть 11. Исследования общетоксического действия —
IDT
ГОСТ ISO 10993-11-2011 Изделия медицинские. Оценка биологического действия медицинских изделий. Часть 11. Исследования общетоксического действия ISO 10993-12:2007 Оценка биологического действия медицинских изделий. Часть 12. Приготовление проб и стандартные образцы —
IDT
ГОСТ ISO 10993-12-2011 Изделия медицинские. Оценка биологического действия медицинских изделий. Часть 12. Приготовление проб и контрольные образцы ISO 10993-16:1997 Оценка биологического действия медицинских изделий. Часть 16. Моделирование и исследование токсикокинетики продуктов деградации и вымывания —
IDT
ГОСТ ISO 10993-16-2011 Изделия медицинские. Оценка биологического действия медицинских изделий. Часть 16. Моделирование и исследование токсикокинетики продуктов деградации и вымывания <> Соответствующий межгосударственный стандарт отсутствует. До его утверждения рекомендуется использовать перевод на русский язык данного международного стандарта. Перевод данного международного стандарта находится в Федеральном информационном фонде технических регламентов и стандартов. Примечание. В настоящем стандарте использовано следующее условное обозначение степени соответствия стандарта: — IDT — идентичные стандарты.

---

В соответствии с Приказом Росстандарта от 13.12.2011 N 1316-ст данный документ введен в действие с 1 января 2013 года. Текст документа

МЕЖГОСУДАРСТВЕННЫЙ СОВЕТ ПО СТАНДАРТИЗАЦИИ, МЕТРОЛОГИИ И СЕРТИФИКАЦИИ

INTERSTATE COUNCIL FOR STANDARDIZATION, METROLOGY AND CERTIFICATION

МЕЖГОСУДАРСТВЕННЫЙ СТАНДАРТ

ГОСТ ISO 10993-3-2011

ИЗДЕЛИЯ МЕДИЦИНСКИЕ

ОЦЕНКА БИОЛОГИЧЕСКОГО ДЕЙСТВИЯ МЕДИЦИНСКИХ ИЗДЕЛИЙ

ЧАСТЬ 3
ИССЛЕДОВАНИЯ ГЕНОТОКСИЧНОСТИ, КАНЦЕРОГЕННОСТИ И ТОКСИЧЕСКОГО ДЕЙСТВИЯ НА РЕПРОДУКТИВНУЮ ФУНКЦИЮ

Medical devices. Biological evaluation of medical devices. Part 3. Tests for genotoxicity, carcinogenicity and reproductive toxicity

(ISO 10993-3:2003, IDT)

Дата введения — 2013-01-01

Предисловие

Цели, основные принципы и порядок проведения работ по межгосударственной стандартизации установлены ГОСТ 1.0-92 «Межгосударственная система стандартизации. Основные положения» и ГОСТ 1.2-2009 «Межгосударственная система стандартизации. Стандарты межгосударственные, правила и рекомендации по межгосударственной стандартизации. Правила разработки, принятия, применения, обновления и отмены».

Сведения о стандарте

1. ПОДГОТОВЛЕН Федеральным государственным унитарным предприятием «Всероссийский научно-исследовательский институт стандартизации и сертификации в машиностроении» (ВНИИНМАШ).
2. ВНЕСЕН Федеральным агентством по техническому регулированию и метрологии.
3. ПРИНЯТ Межгосударственным советом по стандартизации, метрологии и сертификации (протокол от 29 ноября 2011 г. N 40). За принятие проголосовали:

Краткое наименование страны по МК
(ИСО 3166) 004-97
Код страны по МК
(ИСО 3166) 004-97
Сокращенное наименование национального органа по стандартизации Беларусь
BY
Госстандарт Республики Беларусь
Казахстан
KZ
Госстандарт Республики Казахстан
Кыргызстан
KG
Кыргызстандарт
Российская Федерация
RU
Росстандарт
Таджикистан
TJ
Таджикстандарт
Узбекистан
UZ
Узстандарт

4. Приказом Федерального агентства по техническому регулированию и метрологии от 13 декабря 2011 г. N 1316-ст межгосударственный стандарт ГОСТ ISO 10993-3-2011 введен в действие в качестве национального стандарта Российской Федерации с 1 января 2013 г. 5. Настоящий стандарт идентичен международному стандарту ISO 10993-3:2003 Biological evaluation of medical devices — Part 3: Tests for genotoxicity, carcinogenicity and reproductive toxicity (Оценка биологического действия медицинских изделий. Часть 3. Исследования генотоксичности, канцерогенности и токсического действия на репродуктивную функцию). Сведения о соответствии межгосударственных стандартов ссылочным международным стандартам приведены в дополнительном приложении ДА. Степень соответствия — идентичная (IDT). Стандарт подготовлен на основе применения ГОСТ Р ИСО 10993-3-2009. 6. ВВЕДЕН ВПЕРВЫЕ.

Информация о введении в действие (прекращении действия) настоящего стандарта публикуется в ежемесячно издаваемом информационном указателе «Национальные стандарты». Информация об изменениях к настоящему стандарту публикуется в ежегодно издаваемом информационном указателе «Национальные стандарты», а текст изменений и поправок — в ежемесячно издаваемых информационных указателях «Национальные стандарты». В случае пересмотра или отмены настоящего стандарта соответствующая информация будет опубликована в ежемесячно издаваемом информационном указателе «Национальные стандарты».

Введение

Настоящий стандарт распространяется на методы определения специфических биологических эффектов и связанные с ними максимально чувствительные тесты. Интерпретация результатов и их значение для здоровья человека не рассматриваются в настоящем стандарте. Потенциальная опасность должна оцениваться в каждом конкретном случае с учетом влияния таких факторов, как степень воздействия, специфические различия, механические и физические аспекты, поскольку полученные результаты не всегда равнозначны. Стандарты серии ISO 10993 являются руководящими документами для прогнозирования и исследования биологического действия медицинских изделий на стадии выбора материалов, предназначенных для их изготовления, а также для исследований готовых изделий. В серию ISO 10993 входят следующие части под общим названием «Оценка биологического действия медицинских изделий)»: Часть 1 — Оценка и исследования;
Часть 2 — Требования к обращению с животными; Часть 3 — Исследования генотоксичности, канцерогенного и токсического действия на репродуктивную функцию; Часть 4 — Исследование изделий, взаимодействующих с кровью; Часть 5 — Исследование на цитотоксичность: методы in vitro; Часть 6 — Исследование местного действия после имплантации; Часть 7 — Остаточное содержание этиленоксида после стерилизации; Часть 9 — Основные принципы идентификации и количественного определения потенциальных продуктов деградации; Часть 10 — Исследование раздражающего и сенсибилизирующего действия; Часть 11 — Исследование общетоксического действия; Часть 12 — Приготовление проб и стандартные образцы; Часть 13 — Идентификация и количественное определение продуктов деградации полимерных медицинских изделий; Часть 14 — Идентификация и количественное определение продуктов деградации изделий из керамики; Часть 15 — Идентификация и количественное определение продуктов деградации изделий из металлов и сплавов; Часть 16 — Моделирование и исследование токсикокинетики продуктов деградации и вымывания; Часть 17 — Установление пороговых значений для вымываемых веществ; Часть 18 — Исследование химических свойств материалов; Часть 19 — Исследование физико-химических, морфологических и топографических свойств материалов; Часть 20 — Принципы и методы исследования иммунотоксического действия медицинских изделий.

1. Область применения

Настоящий стандарт определяет стратегии для установления риска и исследования медицинских изделий для изучения специфического биологического действия: — генотоксичности;
— канцерогенности;
— токсического действия на репродуктивную функцию и развитие. Настоящий стандарт применяется для оценки медицинского изделия, потенциальные генотоксичность, канцерогенность или токсическое действие на репродуктивную функцию которого являются установленными. Примечание — Руководство по выбору тестов приведено в ISO 10993-1. Требования настоящего стандарта являются рекомендуемыми в области выбора методов испытания.

2. Нормативные ссылки

В настоящем стандарте использованы нормативные ссылки на следующие стандарты: ISO 10993-1:1997 <>, Оценка биологического действия медицинских изделий. Часть 1. Оценка и исследования; ISO 10993-2:1992 <>, Оценка биологического действия медицинских изделий. Часть 2. Условия содержания животных; ISO 10993-6:1994 <>, Оценка биологического действия медицинских изделий. Часть 6. Исследование местного действия после имплантации; ISO 10993-12:2002 <>, Оценка биологического действия медицинских изделий. Часть 12. Приготовление проб и стандартные образцы; ISO 10993-18 Оценка биологического действия медицинских изделий. Часть 18. Химическая характеристика материалов; OECD <**> 414, Изучение токсического действия на предродовое развитие; OECD 415, Изучение токсического действия на репродуктивную функцию в пределах поколения; OECD 416, Изучение токсического действия на репродуктивную функцию в пределах двух поколений; OECD 421, Скрининговый тест токсического действия на репродуктивную функцию и развитие; OECD 451, Исследования канцерогенности; OECD 453, Комбинированные исследования хронической токсичности/канцерогенности; OECD 471, Тест бактериальной обратной мутации; OECD 473, Тест хромосомной аберрации в млекопитающих in vitro; OECD 476, Тест клеточной генной мутации в млекопитающих in vitro.

---

<> Заменены на ISO 10993-1:2003, ISO 10993-2:2006, ISO 10993-6:2007, ISO 10993-12:2007 соответственно. <*> Организация экономического сотрудничества и развития.

3. Термины и определения

В настоящем стандарте применены термины по ISO 10993-1, 10993-12, а также следующие термины с соответствующими определениями: 3.1. Изучение канцерогенности (тест на канцерогенность): Тест, служащий для определения потенциальной онкогенной опасности изделий, материалов и/или экстрактов из них при одно- или многократном воздействии в течение значительной части жизненного цикла экспериментального животного. Примечание. Подобные тесты могут быть рассчитаны на изучение как хронической токсичности, так и онкогенной опасности в рамках одного эксперимента. Если хроническая токсичность и канцерогенность изучаются в рамках одного эксперимента, необходима осторожность при определении параметров эксперимента, особенно при выборе дозировки. Это гарантирует, что преждевременная смертность от хронической/совокупной токсичности не исказит статистической оценки животных, которые выживают до запланированного окончания эксперимента (т.е. нормальная продолжительность жизни).

3.2. Изделие, накапливающее энергию: Устройство, предназначенное для терапевтического действия или диагностической функции путем абсорбции электромагнитного, ионного или ультразвукового излучения. Примечание. Это не относится к устройствам, вырабатывающим электрический ток, таким как электрокаутеры, водители ритма или функциональные электростимуляторы.

3.3. Тест на генотоксичность: Тест, в котором используют клетки млекопитающих и других животных, а также бактерии, дрожжи или грибы для определения генных мутаций, изменений хромосомной структуры или других изменений генов или ДНК, вызванных изучаемыми материалами. Примечание. К этому определению могут быть также отнесены тесты на целостном организме.

3.4. Максимально вносимая доза (МД): Максимальное количество имплантируемого материала, которое экспериментальное животное переносит без негативных физических эффектов. 3.5. Изучение воздействия на репродуктивную функцию и развитие: Методы, служащие для оценки потенциального воздействия изучаемых материалов на репродуктивную функцию, эмбриогенез (тератогенность), пренатальное и постнатальное развитие.

4. Методы изучения генотоксичности

4.1. Общие положения
Перед принятием решения о проведении исследования на генотоксичность необходимо принять во внимание ISO 10993-1, а также химическую характеристику материалов (ISO 10993-18). Обоснование программы исследований с учетом всех значимых факторов должно быть документально зафиксировано. ISO 10993-1 обозначает условия, при которых потенциальная генотоксичность является значимым риском при общей оценке биологической безопасности (см. ISO 10993-1:1997, таблица 1). Исследование на генотоксичность, тем не менее, не является обязательным для медицинских изделий и их компонентов, изготовленных только из материалов, проявивших себя как не обладающие генотоксичностью. Исследование на генотоксичность требуется, если оценка состава материалов готового медицинского изделия показывает возможное наличие соединений, которые могут вступить во взаимодействие с генетическим материалом, или если химический состав медицинского изделия неизвестен. В таких случаях должен быть определен генотоксичный потенциал означенных химических компонентов с учетом комбинации их совместного воздействия, что предпочтительно по сравнению с проведением исследований на генотоксичность на материале или медицинском изделии в целом. В случае, когда необходимо оценить генотоксическое действие медицинского изделия, следует провести серию тестов in vitro. Эта серия должна включать в себя два теста, если проводится вариант 2 (4.2.1.2), когда используется образец лимфомы мыши с учетом номера колонии и определением размера, или три теста, если проводится вариант 1 (4.2.1.1). При проведении тестов по меньшей мере два испытания, исследующие разные конечные точки, должны использовать клетки млекопитающих.

4.2. Стратегия
4.2.1 Исследование на генотоксичность проводится на основании первоначального решения о проведении исследования в соответствии либо с вариантом 1 (4.2.1.1), либо с вариантом 2 (4.2.1.2). 4.2.1.1. Вариант 1
a) исследование генных мутаций на бактериях (OECD 471) и b) исследование генных мутаций на клетках млекопитающих (OECD 476) и c) исследование кластогенности на клетках млекопитающих (OECD 473). 4.2.1.2. Вариант 2
a) исследование генных мутаций на бактериях (OECD 471) и b) исследование генных мутаций на клетках млекопитающих (OECD 476), конкретно — образец лимфомы мыши с учетом номера колонии и определением размера для исследования обеих конечных точек (кластогенности и генных мутаций). 4.2.2. При отрицательных результатах всех тестов in vitro, проведенных в соответствии с 4.2.1, дальнейшие испытания генотоксичности на животных обычно не обоснованы и не должны проводиться во избежание неподобающего использования животных. Тесты in vivo проводятся в соответствии с ISO 10993-2. 4.2.3. При положительных результатах любого из тестов in vitro проводятся тесты in vivo на мутагенность (см. 4.2.4) или предполагается, что соединение мутагенно. 4.2.4. Любой тест in vivo выбирается на основании наиболее подходящей точки, определенной тестами in vitro. Необходимо продемонстрировать, что тестируемое вещество достигло органа-мишени. Если это невозможно, то может потребоваться второй тест in vivo на другом органе-мишени для подтверждения отсутствия генотоксичности in vivo. Обычно используемые тесты in vivo:
a) микроядерный тест на крысах (OECD 474) или b) анализ метафазы в костном мозге грызунов (OECD 475) или c) внеплановый тест синтеза ДНК на клетках печени млекопитающих (OECD 486). Выбор наиболее подходящей системы исследований должен быть обоснован и отражен документально. 4.2.5. Если для изучения генотоксичности используются другие системы исследований in vivo в целях получения дополнительной информации, причина должна быть обоснована и отражена документально.

4.3. Подготовка проб
4.3.1. При проведении исследований генотоксичности на материале или на медицинском изделии в целом, приготовление проб проводят в соответствии с ISO 10993-12. Тестированию подвергают экстракты, усиленные экстракты или отдельные химические соединения материала/медицинского изделия. Наивысшая тестируемая концентрация должна быть в пределах указаний OECD. Если используются условия усиленного экстрагирования, необходимо убедиться, что это не изменит химических характеристик. 4.3.2. Соответствующий растворитель выбирают на основании его совместимости с системой исследования и его способности максимально экстрагировать материал или медицинское изделие. Причина выбора растворителя должна быть отражена документально. 4.3.3. При соответствующей ситуации используются две подходящие экстрагирующие среды, одна из которых является полярным растворителем, а вторая — неполярным или жидкостью, соответствующей характеру и использованию медицинского изделия, при этом обе должны быть совместимы.

4.4. Методы исследования
4.4.1. Генотоксичность in vitro.
Методы тестирования in vitro выбирают из руководства OECD по испытанию химических соединений. Предпочтительны тесты OECD 471, OECD 473, OECD 476, OECD 479 и OECD 482. При планировании и выборе исследований необходимо учитывать, что некоторые материалы или вещества могут повлиять на исследование, например антибиотики и антисептики. При соответствующей ситуации обоснование решения должно быть отражено документально. 4.4.2. Генотоксичность in vivo.
Методы тестирования in vivo выбираются из руководства OECD по испытанию химических соединений. Предпочтительны тесты OECD 474, OECD 475, OECD 478, OECD 483, OECD 484, OECD 485 и OECD 486. Примечание. В последнее время были разработаны тестовые системы с применением трансгенных животных, предназначенные для исследований генотоксичности. Эти методики могут быть полезны для испытания медицинских изделий, но на момент издания настоящего стандарта использование этих тестов еще не было утверждено. Описание тест-систем с применением трансгенных животных приведено в библиографии, в литературе по трансгенным животным.

5. Методы изучения канцерогенности

5.1. Общие положения
До принятия решения о проведении исследования канцерогенности необходимо принять во внимание ISO 10993-1 и ISO 10993-18. Решение о проведении исследования должно быть принято на основании оценки риска канцерогенеза, вызываемого использованием медицинского изделия. Исследование на канцерогенность не должно проводиться, если риск был адекватно оценен или сокращен без получения новых результатов канцерогенных исследований. Примечание — Существуют подходящие системы исследования клеточной трансформации in vitro, которые могут быть использованы для предварительной оценки канцерогенности. Исследования клеточной трансформации пока не были описаны в международных стандартах. Дополнительная информация о системах исследования клеточной трансформации содержится в приложении А.

5.2. Стратегия
5.2.1. При отсутствии доказательств, исключающих риск канцерогенности, необходимо учитывать следующие ситуации, при которых необходимы исследования канцерогенности: a) резорбирующиеся материалы или изделия, для которых время резорбции превышает 30 дней, если нет значительных и адекватных сведений по их воздействию на человека; b) материалы и изделия, постоянный или совокупный контакт которых с внутренними средами организма и/или его полостями превышает 30 дней, за исключением тех, о которых имеются достоверные и адекватные сведения о результатах их контакта с организмом человека. Исследования канцерогенности генотоксичных материалов не являются научно обоснованными. Канцерогенная опасность генотоксичных материалов должна предполагаться, и риски соответственно следует учитывать. 5.2.2. Если хроническая токсичность и канцерогенность были рассмотрены в соответствии с ISO 10993-1 и тестирование было признано необходимым, исследования будут проводиться в соответствии с OECD 453, если возможно. 5.2.3. Если в соответствии с ISO 10993-1 рассматривалось только исследование канцерогенности и тестирование было признано необходимым, исследования будут проводиться в соответствии с OECD 451. 5.2.4. Для испытания медицинских изделий достаточно одного вида животных. Выбор вида должен быть обоснован и отражен документально. Примечание. В последнее время были разработаны тестовые системы с применением трансгенных животных, предназначенные для исследований канцерогенности, но на момент издания данной части настоящего стандарта использование этих тестов для медицинских изделий еще не было утверждено. Описание тест-систем с применением трансгенных животных содержится в Библиографии, в литературе по исследованиям с применением трансгенных животных в качестве альтернативы исследованиям канцерогенности в течение продолжительности жизни.

5.3. Приготовление проб
Приготовление проб проводят в соответствии с ISO 10993-12. По возможности, испытанию должно подвергаться изделие в готовой для применения форме.

5.4. Методы исследования
5.4.1. Если тесты на канцерогенность необходимы как часть оценки биологической безопасности, эти исследования проводят с определенными химическими веществами или характерными экстрактами из медицинских изделий. Проведение имплантационных изучений (см. приложение С) должно быть обосновано, и их роль в оценке человеческого риска должна быть описана и отражена документально. 5.4.2. Если будет проводиться имплантационное изучение, при выборе места имплантации необходимо рассмотреть клиническое применение медицинского изделия. 5.4.3. Если тестирование экстракта признано необходимым, исследования канцерогенности проводят в соответствии с OECD 451 или OECD 453. 5.4.4. Исследуемые ткани должны включать соответствующие ткани из списка, приведенного в OECD 451 или OECD 453, а также место имплантации и прилегающие ткани.

6. Методы изучения токсического воздействия на развитие и репродуктивную функцию

6.1. Общие положения
6.1.1. До принятия решения о проведении исследований токсического воздействия на развитие и репродуктивную функцию необходимо принять во внимание ISO 10993-1 и ISO 10993-18. Решение о проведении исследования должно быть принято на основании оценки риска токсического воздействия на развитие и репродуктивную функцию, вызываемого использованием медицинского изделия. 6.1.2. Необходимость исследования токсического воздействия на репродуктивную функцию отсутствует для резорбирующихся медицинских изделий или медицинских изделий, содержащих вымываемые компоненты, в случае существования адекватных и обнадеживающих данных исследований по абсорбции, метаболизму и распределению в организме или по отсутствию токсического действия на репродуктивную функцию всех компонентов, обнаруженных в экстрактах материалов или медицинских изделий. 6.1.3. Нет необходимости проводить исследования токсического воздействия на развитие и репродуктивную функцию, если оценка допустимого биологического риска медицинского изделия учитывает, что токсическое воздействие на развитие и репродуктивную функцию исключено.

6.2. Стратегия
При отсутствии доказательств исключения риска токсического воздействия на развитие и репродуктивную функцию, необходимо рассмотреть исследования токсического воздействия на развитие и репродуктивную функцию. Такие исследования могут проводиться на медицинских изделиях следующих видов: a) изделия длительного или постоянного контакта с возможным прямым контактом с репродуктивными тканями или эмбрионом/плодом; b) изделия, накапливающие энергию:
c) рассасывающиеся материалы или растворяющиеся субстанции. При необходимости тестирования следует начинать с OECD 421 для получения первичной информации о возможном влиянии на репродуктивную функцию и/или развитие. Положительные результаты этих тестов полезны для первичной оценки опасности и помогают при принятии решения о необходимости и времени дополнительных исследований. Если необходимы дополнительные исследования, они проводятся в соответствии с OECD 414, OECD 415 или OECD 416 в зависимости от необходимости.

6.3. Приготовление проб
6.3.1. Приготовление проб проводят в соответствии с ISO 10993-12. По возможности, испытанию должно подвергаться изделие в готовой для применения форме. 6.3.2. В случае испытания изделий, накапливающих энергию, все тело животных подвергают облучению, при этом доза облучения репродуктивных органов должна быть увеличена в несколько раз по сравнению с прогнозируемой при применении на человеке. 6.3.3. Наибольшая доза, используемая на животных моделях, является либо максимально выносимой дозой, либо обусловлена физическими ограничениями экспериментального животного. Эта доза должна в несколько раз превышать максимальную прогнозируемую при применении на человеке (по массе и/или площади поверхности дозы на килограмм модели). Тестирование in vivo проводят в соответствии с ISO 10993-2.

6.4. Методы исследования
6.4.1. Оценка эффекта на первом поколении (F1) и даже на втором поколении (F2) должна быть проведена в соответствии с OECD 414, OECD 415 или OECD 416 и OECD 421. Поскольку руководство OECD не было рассчитано на медицинские изделия, необходимо учитывать следующие изменения:

• доза (в случае изделий, накапливающих энергию);
• способ применения (имплантация, парэнтеральное, другое);
• экстрагирующая среда (водные и неводные экстракты);
• время воздействия (повышенный уровень химических веществ в крови во время органогенеза, когда возможно). Примечание. В зависимости от предполагаемого использования на человеке и характеристик материала могут потребоваться пери-/постнатальные исследования.

6.4.2. Если информация, полученная в результате других исследований, указывает на наличие потенциального воздействия на мужскую репродуктивную систему, необходимо проведение соответствующих исследований токсического воздействия на мужскую репродуктивную систему. Примечание. В последнее время разработаны методики для оценки влияния на репродуктивную функцию in vitro. Они могут быть полезны в качестве предварительных испытаний при изучении токсического действия на репродуктивную функцию и развитие. Ссылки на тестовые системы in vitro для изучения влияния на репродуктивную функцию содержатся в библиографии, в литературе по исследованиям токсического воздействия на развитие и репродуктивную функцию.

7. Отчет об исследовании

7.1. Отчет об исследовании должен включать в себя по меньшей мере следующие детали: a) описание материала и/или медицинского изделия, включая предполагаемое применение (например, химический состав, обработка, кондиционное состояние и обработка поверхности); b) описание и обоснование методов исследования, условий исследования, материалов исследования и процедур исследования; c) описание аналитических методов, включая границы измерения и количественные показатели; d) заявление о соответствии требованиям норм лабораторной практики; e) результаты исследований, включая краткое изложение; f) статистические методы;
g) интерпретация и обсуждение результатов. 7.2. Если применимо в данном случае, в отчет включаются другие детали согласно указаниям соответствующего OECD.

Приложение А
(справочное)

СИСТЕМА ИССЛЕДОВАНИЯ КЛЕТОЧНОЙ ТРАНСФОРМАЦИИ

Системы исследования клеточной трансформации могут быть использованы для предварительного тестирования (скрининга) на канцерогенность. В [12] приведены указания для исследований клеточной трансформации in vitro. Дальнейшие ссылки на системы исследования клеточной трансформации приводятся в списке литературы для анализов клеточной трансформации. Существуют данные, что двухэтапные анализы клеточной трансформации могут определить наличие негенотоксичных канцерогенов, но на данный момент не является возможным сделать вывод, что все нетоксичные канцерогены могут быть выявлены при помощи анализов клеточной трансформации. Таким образом, системы исследования клеточной трансформации не могут использоваться как альтернатива исследованиям влияния канцерогенности на продолжительность жизни, по меньшей мере на одном соответствующем виде грызунов.

Приложение В
(справочное)

ОБОСНОВАНИЕ СИСТЕМ ИССЛЕДОВАНИЯ

B.1. Исследования генотоксичности
Основной функцией исследований генотоксичности является изучение с использованием тестируемых клеток и организмов потенциала изделий к индукции генетических изменений в человеке, которые могут передаваться зародышевыми клетками будущим поколениям. Научные данные обычно поддерживают гипотезу, что повреждение ДНК в соматических клетках является критическим моментом в зарождении рака. Такое повреждение может привести к мутациям, и исследования на обнаружение генотоксичной активности также могут определить химикаты, потенциально ведущие к канцерогенезу. Таким образом, некоторые исследования полезны для изучения предполагаемой канцерогенности. Если в классических исследованиях токсичности можно наблюдать несколько подходящих параметров или конечных точек в рамках одного эксперимента, этого не происходит в генетической токсикологии. Разнообразие генетических конечных точек обычно препятствует обнаружению более чем одной из них в рамках одной системы исследования. В руководстве к исследованиям упоминаются примерно пятнадцать различных исследований. Выбор наиболее подходящего из них для соответствия определенному требованию зависит от нескольких факторов. Такими являются обнаруживаемый тип генетического изменения или метаболические возможности системы исследования. Здесь надо подчеркнуть, что не существует международного соглашения о лучшей комбинации исследований для определенной цели, хотя были сделаны попытки по гармонизации выбора наиболее подходящих исследований. Также полезно отметить, что в использовании или разработках существуют другие исследования мутагенности, которые, несмотря на отсутствие руководства OECD, также могут быть полезны. Необходимо отметить существование договора ICH/S2B по фармацевтическим препаратам. Химикаты, вступающие в контакт с ДНК, вызывают повреждения ткани, которые под влиянием различных процессов восстановления могут привести к изменениям на генном уровне, например, генным или точечным мутациям, малым устранениям, митотическим рекомбинациям или различным хромосомным изменениям, видимым на микроскопическом уровне, и существуют тесты для исследования всех этих явлений. Настоящие краткосрочные исследования, разумеется, не могут имитировать все стадии канцерогенного процесса и часто предполагают только обнаружение момента, ведущего к стадии зарождения, т. е. возможности индукции мутагенного или кластогенного повреждения ДНК. Таким образом, основная ценность таких исследований — в их способности определять субстанции, которые могут при определенных условиях воздействия либо вызвать рак путем преимущественно генотоксичного механизма, либо индуцировать первичную фазу канцерогенного процесса. Сложность канцерогенного процесса — по сравнению с относительной простотой краткосрочных исследований — делает очевидным, что, несмотря на предоставляемую таковыми полезную качественную информацию, заключения в отношении канцерогенной деятельности необходимо делать со значительной осторожностью. Так как ни одно исследование не способно определить мутагены и канцерогены в организме млекопитающих с допустимым уровнем точности и воспроизводимости, обычной научной практикой является применение этих исследований «сериями» («батареями»}. Первичная информация по мутагенности субстанции может быть получена с помощью исследований, измеряющих генные мутации и хромосомные повреждения. Так как отдельные процедуры требуются для исследования этих конечных точек, необходима серия тестов.

B.2. Исследования канцерогенности
Целью долгосрочного исследования канцерогенности является контроль экспериментальных животных в течение большей части их жизни на развитие неопластических повреждений ткани во время или после воздействия различных доз тестируемой субстанции, доставленной соответствующим путем. Такое исследование требует тщательного планирования и документации плана эксперимента (см. приложение С), высокого качества патологии и объективного статистического анализа.

B.3. Исследования токсического воздействия на репродуктивную функцию и развитие Исследования токсического воздействия на репродуктивную функцию охватывают сферы размножения, плодовитости и тератогенности. Было обнаружено, что многие субстанции могут влиять на плодовитость и размножение, часто скрытым образом, без других признаков токсичности. Плодовитость может быть затронута и у мужчин, и у женщин, с результатами от немного сниженной репродуктивной способности до полной стерильности. Тератогенность имеет дело с негативным влиянием субстанции на развивающийся эмбрион и плод. От токсического воздействия на репродуктивную функцию зависит здоровье человечества. Разрабатываются методики исследований, и идея комбинированных тестов, охватывающих все аспекты репродуктивной токсикологии, является многообещающей.

Приложение С
(справочное)

РОЛЬ ИЗУЧЕНИЯ КАНЦЕРОГЕННОСТИ ИМПЛАНТАТОВ

С.1. Общая часть
Опухоли, вызванные имплантатами, хорошо известны по экспериментам на крысах. Этот феномен называется «канцерогенезом твердого состояния». Этот феномен описывается таким образом. Опухоли обычно развиваются вокруг или рядом с имплантатом с частотой, зависящей от нескольких факторов: a) размеров имплантата (большие имплантаты, как правило, вызывают больше сарком, чем маленькие); b) формы имплантата (по сведениям, диски вызывают больший эффект); c) гладкости имплантата (неровные поверхности менее канцерогенны, чем ровные); d) целостности площади поверхности (чем больше отверстия или поры имплантата, тем меньше случаев опухоли); e) толщины, для определенных материалов (более толстые имплантаты вызывают больше сарком); f) продолжительности времени нахождения имплантата в ткани. Материал, вызывающий опухоли, находясь в форме пленки или листа, в основном, вызовет меньшее число опухолей или не вызовет их вообще, если его имплантировать в форме пудры, нити или пористого материала [33], [34]. С другой стороны, многие отчеты указывают на разницу в распределении образования опухолей при использовании различных материалов одной формы и размера с единым протоколом экспериментальных животных. Понимание механизма обобщено в монографии IARC [35].

С.2. Процесс и обоснование решения
При таких условиях Рабочая группа пересмотрела настоящее руководство в ISO 10993-3 по созданию исследований канцерогенности. Рабочей Группе были предоставлены данные, полученные при использовании особо обозначенного протокола, включая определенную и постоянную форму всех имплантируемых материалов [36]. Данный протокол включал в себя двухлетнюю подкожную имплантацию пленочного имплантата размерами 10 мм x 20 мм x (от 0,5 до 1,0 мм) на 30-50 крысах-самцах породы Wistar или F344 в ряде учреждений. Эти данные показали значительное увеличение числа опухолей, обнаруженных у экспериментальных животных по сравнению с ложно оперированной контрольной группой по всем тестируемым материалам, включая номинальный отрицательный контроль. Пропорция экспериментальных животных с опухолями колебалась от 7% с силиконом до 70% с полиэтиленом, однако наблюдалось только небольшое отличие (5%, 7% и 10%), когда исследования были повторены с силиконом. Группа также рассмотрела презентацию новой гипотезы, предполагающей, что канцерогенез твердого состояния может быть связан с вмешательством щелевых межклеточных контактов, вызванных взаимодействием клетка/материал [37]. Группа нашла эту теорию многообещающей, но сочла ее связь с канцерогенным риском для людей неопределенным. В период дискуссии представители регулирующих органов Европы, Японии и США пришли к соглашению, что определение канцерогенного риска не делалось исключительно на основании канцерогенеза твердого состояния. В немногих известных примерах, когда решение о канцерогенном риске принималось с использованием результатов канцерогенеза твердого состояния, всегда существовали подкрепляющие данные, например положительные результаты мутагенности. Проведение исследований канцерогенности путем имплантации требует хирургических процедур и на экспериментальных животных, и на группе контроля. Таким образом, проведение таких исследований значительно отражается на состоянии животных. Рассматривая методики исследований канцерогенности при пересмотре данной части ISO 10993. Рабочая Группа пришла к выводу, что требования проводить исследования канцерогенности путем имплантации уже не являются оправданными, учитывая настоящую неопределенную связь с риском для людей. Дополнительным обоснованием явилось отсутствие какой-либо четкой роли данных имплантационных исследований при решениях, касающихся оценки биологической безопасности, в сочетании с явным ухудшением состояния животных. Однако, если исследования канцерогенности признаны необходимыми (см. 5.4.1), метод, представленных в В.3 может помочь в интерпретации исследований канцерогенности путем имплантации. При проведении таких исследований необходимость параметров исследования должна быть обоснована, а также описана роль исследования при оценке человеческого риска.

С.3. Исследования канцерогенности путем имплантации Если проводится данная необязательная процедура, необходимо придерживаться следующего протокола. Несмотря на то, что одна группа максимально имплантируемой дозы (МИД) может быть достаточной, рекомендуются две дозовые группы, включая МИД и ее часть (обычно половину МИД). Группа отрицательного контроля обычно получает сравнимую форму и вид клинически приемлемого материала или рекомендуемого контрольного материала с документально подтвержденным отсутствием канцерогенного потенциала, например полиэтиленовые имплантаты. МИД материала или медицинского изделия применяется при исследованиях канцерогенности на крысах. Если возможно, эта доза должна в несколько раз превышать наихудший случай воздействия на человека, в миллиграммах на килограмм. Масса и/или площадь поверхности, определяющая дозу имплантата, должна превышать дозу ожидаемого клинического воздействия. Обоснование выбора дозы должно быть отражено документально. По приемлемости, из тестируемого материала/материалов должен быть изготовлен имплантат подходящей формы в соответствии с ISO 10993-6 с учетом возможности индуцирования канцерогенности твердого состояния (Эффект Оппенгеймера, см. литературу по исследованиям генотоксичности и канцерогенности [31]).

Приложение ДА
(справочное)

СВЕДЕНИЯ
О СООТВЕТСТВИИ МЕЖГОСУДАРСТВЕННЫХ СТАНДАРТОВ ССЫЛОЧНЫМ МЕЖДУНАРОДНЫМ СТАНДАРТАМ

Таблица ДА.1

Обозначение и наименование международного стандарта Обозначение и наименование международного стандарта другого года издания Степень соответствия
Обозначение и наименование межгосударственного стандарта ISO 10993-1:1997 Оценка биологического действия медицинских изделий. Часть 1. Оценка и исследования ISO 10993-1:2003 Оценка биологического действия медицинских изделий Часть 1. Оценка и исследования IDT
ГОСТ ISO 10993-1-2011 Изделия медицинские. Оценка биологического действия медицинских изделий. Часть 1. Оценка и исследования ISO 10993-2:1992 Оценка биологического действия медицинских изделий. Часть 2. Условия содержания животных

—
<>
ISO 10993-6.1994 Оценка биологическая медицинских изделий. Часть 6. Исследования местного действия после имплантации ISO 10993-6:2007 Оценка биологического действия медицинских изделий. Часть 6. Исследования местного действия после имплантации IDT
ГОСТ ISO 10993-6-2011 Изделия медицинские. Оценка биологического действия медицинских изделий. Часть 6. Исследования местного действия после имплантации ISO 10993-12:2002 Оценка биологическая медицинских изделий. Часть 12. Приготовление проб и стандартные образцы ISO 10993-12.2007 Оценка биологического действия медицинских изделий. Часть 12. Приготовление проб и стандартные образцы IDT
ГОСТ ISO 10993-12-2011 Изделия медицинские. Оценка биологического действия медицинских изделий. Часть 12. Приготовление проб и контрольные образцы ISO 10993-18:2005 Оценка биологического действия медицинских изделий. Часть 18. Исследование химических свойств материалов —
IDT
ГОСТ ISO 10993-18-2011
Изделия медицинские. Оценка биологического действия медицинских изделий. Часть 18. Исследование химических свойств материалов OECD 414
—
—
<>
OECD 415
—
—
<>
OECD 416
—
—
<>
OECD 421
—
—
<>
OECD 451
—
—
<>
OECD 453
—
—
<>
OECD 471
—
—
<>
OECD 473
—
—
<>
OECD 476
—
—
<>
<*> Соответствующий межгосударственный стандарт отсутствует. До его утверждения рекомендуется использовать перевод на русский язык данного международного стандарта. Перевод данного международного стандарта находится в Федеральном информационном фонде технических регламентов и стандартов. Примечание. В настоящем стандарте использовано следующее условное обозначение степени соответствия стандартов: — IDT — идентичные стандарты.

БИБЛИОГРАФИЯ

Общая литература

[1] OECD 474, Mammalian Erythrocyte Micronucleus Test [2] OECD 475, Mammalian Bone Marrow Chromosome Aberration Test [3] OECD 478, Genetic Toxicology — Rodent Dominant Lethal Test [4] OECD 479, Genetic Toxicology — In vitro Sister Chromatid Exchange Assay in Mammalian Cells [5] OECD 480, Genetic Toxicology — Saccharomyces cerevisiae — Gene Mutation Assay [6] OECD 481, Genetic Toxicology — Saccharomyces cerevisiae — Miotic Recombination Assay [7] OECD 482, Genetic Toxicology — DNA Damage and Repair. Unscheduled DNA Synthesis in Mammalian Cells in vitro [8] OECD 483, Mammalian Spermatogonial Chromosome Aberration Test [9] OECD 484, Genetic Toxicology — Mouse Spot Test [10] OECD 485, Genetic Toxicology — Mouse Heritable Translocation Assay [11] OECD 486, Unscheduled DNA Synthesis (UDS) Test with Mammalian Liver Cells in vivo [12] Official Journal of the European Communities, L 133/73, May 1988, concerning in vitro cell transformation tests.

Литература по трансгенным животным

[13] GORELICK, N. J. Overview of mutation assays in transgenic mice for routine testing. Environmental and Molecular Mutagenesis, 1995, 25, pp. 218-230 [14] PROVOST, G.S., ROGERS, B.J., DYCAICO, M.J., and CARR, G. Evaluation of the transgenic Lambda/Lacl mouse model as a short-term predictor of heritable risk. Mutation Research, 1997, 388, pp. 129-136 [15] KRISHNA, G., URDA, G., and THEISS, J. Principles and practice of Integrating genotoxicity evaluation into routine toxicology studies: a pharmaceutical industry perspective. Environmental and Molecular Mutagenesis, 1998, 32, pp. 115-120 [16] MACGREGOR, J.T. Transgenic animal models for mutagenesis studies: role in mutagenesis research and regulatory testing. Environmental and Molecular Mutagenesis, 1998, 32, pp. 106-109 [17] KOHLER, S.W., et al. Development of a short-term in vitro mutagenesis assay: The effect of methylation on the recovery of a lambda phage shuttie vector from transgenic mice. Nucleic Acid Research, 1990, 18, pp. 3007-3013 [18] SHORT, J.M., KOHLER, S.W. and PROVOST, G.S. The use of lambda phage shuttie vectors in transgenic mice for development of a short term mutagenicity assay. In Mutation and the environment. Wiley-Liss, New York, 1990, pp. 355-367

Литература по анализам клеточной трансформации

[19] LEBOEUF, R.A., KERCKAERT, K.A., AADEMA, M.J., and ISFORT, R.J. Use of the Syrian hamster embryo and BALB/c 3T3 cell transformation for assessing the carcinogenic potential of chemicals. IARC Science Publications, 1999, 146, pp. 409-425 [20] LEBOEUF, R.A. et al. The pH 6.7 hamster embryo cell transformation assay for assessing the carcinogenic potential of chemicals. Mutation Research, 1996, 356, pp. 65-84 [21] AARDEMA, M.J., ISFORT, R.J., THOMPSON, E.D., and LEBOEUF, R.A. The low pH Syrian hamster embryo (SHE) cell transformation assay: a revitalized role in carcinogenic prediction. Mutation Research, 1996, 356, pp. 5-9 [22] ISFORT, R.J. and LEBOEUF, R.A. The Syrian hamster embryo (SHE) cell transformation system: a biologicaty relevant in vitro model — with carcinogen predicting capabilities — of in vivo multistage neoplastic transformation. Critical Reviews In Oncology, 1995, 6, pp. 251-260 [23] Advances In Modem Environment Toxicology, Vol. 1. Mammaban Cell Transformation by Chemical Carcinogens, N. Mishra, V. Dunkel, and M. Mehlman (eds). Senate Press: Princeton Junction, NJ, 1981 [24] Transformation Assays of Established Cell Lines: Mechanisms and Application. T. Kakunaga and H. Yamasaki (eds). Proceedings of a Workshop Organized by IARC in Collaboration with the US National Cancer Institute and the US Environmental Protection Agency, Lyon 15-17 Feb. 1984. IARC Sclentific Publication No. 67 [25] BARRET, J.C., OHSHIMURA, M., TANAKA, N. and TSUTSUI, T. Genetic and Epigenetic Mechanisms of Presumed Nongenotoxic Carcinogens. In Banbury Report 25: Nongenotoxic Mechanisms in Carcinogenesis, 1987, pp. 311-324 [26] OSHIMURA, M., HESTERBERG, TW., TSUTSUI, T. and BARRETT, JC. Correlation of asbestos-induced cytogenetic effects with cell transformation of Syrian hamster embryo cells in culture. Cancer Res., Nov. 1984, 44, pp. 5017-5022 [27] BARRETT, J.C., OSHIMURA, M., TANAKA, N. and TSUTSUI, T. Role of aneuploidy in early and late stages of neoplastic progression of Synan hamster embryo cells in culture. In Aneuploidy, W.L. Dellargo, P.E. Voytek and A. Hollaender (eds). Plenum Publishing, 1985 [28] FITZGERALD, D.J. and YAMASAKI. H. Tumor promotion: Models and assay systems. Teratogenesis Carcinog. Mutagen., 1990, 10 (2), pp. 89-102 [29] KUROKI, T. and MATSUSHIMA, T. Performance of short-term tests for detection of human carcinogens. Mutagenesis, 1987, 2(1), pp. 333-337 [30] RAY, V.A. et al. An approach to identifying specialized batteries of bioassays for specific classes of chemicals: Class analysis using mutagenicity and carcinogenicity relationships and phylogenetic concordance and discordance patterns 1. Composition and analysis of the overall database. A report of phase II of the U.S. Environmental Protection Agency Gene-Tox Program. Mutat Res, 1987, 3, pp. 197-241 [31] DUNKEL, V.D. et al. Interlaboratory evaluation of the C3H/10T1/2 cell transformation assay. Environ. Mol. Mutagen., 1988, 12(1), pp. 12-31 [32] JONES, C.A. et al. An interlaboratory evaluation of the Syrian hamster embryo cell transformation assay using eighteen coded chemicals. Toxicology in vitro, 1988, 2 (2), pp. 103-116

Литература по исследованиям генотоксичности и канцерогенности

[33] IARC Monographs on the Evaluation of the Carcinogenic Risk of Chemicals to Humans. Vol. 19. Some Monomers. Plastics, and Synthetic Elastomers, and Acrolein, p. 41, 1979 [34] IARC Monographs on the Evaluation of the Carcinogenic Risk of Chemicals to Humans. Vol. 74. Surgical Implants and Other Foreign Bodies, pp. 225-226, 1999 [35] IARC Monographs on the Evaluation of the Carcinogenic Risk of Chemicals to Humans, Vol. 74. Surgical Implants and Other Foreign Bodies, pp. 282-297, 1999 [36] NAKAMURA A. et al. Difference in tumor incidence and other tissue responses to polyetherurethanes and polydimethylsitoxane in long-term subcutaneous Implantation into rats. J. Biomed. Mater. Res., 1992, 26, pp. 631-650 [37] TSUCHIYA T. and NAKAMURA A. A new hypothesis of tumongenesis Induced by biomaterials: Inhibitory potentials of intercellular communication play an Important role on the tumor-promotion stage. J. Longterm Effects Med. Implants. 1995, 5, pp. 232-242 [38] Department of Health. Guidelines for the testing of chemicals for mutagenicity. London: HMSO. 1989. (Report on Health and Social Security Subjects No. 35) [39] Department of Health. Guidelines for the evaluation of chemicals for carcinogenicity. London: HMSO. 1992. (Report on Health and Social Security Subjects No. 42) [40] OPPENHEIMER, B.S., OPPENHEIMER, E.T. and STOUT, A.P. Sarcomas Induced in rats by Implanting cellophane. Proc. Soc. Exp. Biol. Med., 1948, 67 (33) [41] BRAND, K.G., JOHNSON, K.H. and BUON, L.C. Foreign Body. Tumongenesis CRC Crit. Rev. In Toxicology, October 1976, p. 353 [42] BRAND, L. and BRAND, K.G. Testing of Implant Materials for Foreign Body Carcinogenesis. In Biomaterials, 1980, p. 819. G.D. Winter, D.F. Gibbons, H. Plenk Jr. (eds). Advances in Biomaterials. Volume 3, New York, J. Wiley, 1982 [43] Biological Bases for interspecies Extrapolation of Carcinogenicity Data, Hill ТА., Wands, RC, Leukroth RW, Jr. (eds). (Prepared for the Center for Food Safety and Applied Nutrition. Food and Drug Administration. Department of Health and Human Services, Washington. D.C.) July 1986, Bethesda (MD): Life Science Research Office. Federation of American Societies for Experimental Biology [44] National Toxicology Program Report of the BTP Ad Hoc Panel on Chemical Carcinogenesis Testing and Evaluation, August 1984, Board of Scientific Counselors [45] ASTM F 1439-39 Standard guide for performance of lifetime bioassay for the tumorgenic potential of implant materials [46] CARERE A. et al., Methods and testing strategies for evaluating the genotoxic properties of chemicals, European Commission Report EUR 15945 EN, ISSN 1018-5593. Luxemburg (1995) [47] FORAN J.A. (ed.), Principles for the selection of doses in chronic rodent bioassays. ILSI Risk Science Institute. Washington DC, USA, ISBN 0.944398-71-5, 1997

Литература по исследованиям токсического воздействия на развитие и репродуктивную функцию

[48] Guideline for toxicity studies of drugs, Chapter 4: Reproductive and developmental toxicity studies. First edition. Editorial Supervision by New Drugs Division, Pharmaceutical Affairs Bureau. Ministry of Health and Welfare, 1990, Yakuji Nippo Ltd [49] GABRIELSON, J.L. and LARSSON, K.S. Proposal for improving risk assessment in reproductive toxicology, Pharmacol, Toxicol., 1990, 66, pp. 10-17 [50] NEUBERT, D. et al. Results of in vivo and in vitro Studies for Assessing Prenatal Toxicity. Environmental Health Perspectives, 1986, 70, pp. 89-103 [51] SADLER, T.W., HORTON, W.E. and WARNER, C.W. Whole Embryo Culture: A Screening Technique for Teratogens? Teratogenesis, Carcinogenesis, and Mutagenesis, 1982, 2, pp. 243-253 [52] In vitro Methods in Developmental Toxicology: Use In Defining Mechanisms and Risk Parameters. G.L. Kimmel and DM. Kochhar (eds). Boca Raton (Florida): CRC Press, 1990 [53] In vitro Embryotoxicity and Teratogenicity Tests. F. Homburger and AH. Goldberg (eds.). Concepts in Toxicology, Vol. 3, Karger, Basel, 1985 [54] BRENT, R.L. Predicting Teratogenic and Reproductive Risks in Humans from Exposure to Vanous Environmental Agents Using in vitro Techniques and in vivo Animal Studies, Congen, Anom., 1988, 28 (Suppl), S41-S55 [55] TSUCHIYA, Т., NAKAMURA, А., IIО. Т. and TAKAHASl, A. Species Differences between Rats and Mice in the Teratogenic Action of Ethylenethlourea: in vivo/in vitro Tests and Teratogenic Activity of Sera Using an Embryonic Cell Differentiation System, Toxicol, Appl, Pharmacol., 1991, 109, pp. 1-6 [56] TSUCHIYA, Т., et al. Embryo lethality of new herbicides is not detected by the micromass teratogen tests, Arch, Toxicol., 1991, 65, pp. 145-149 [57] KISTLER, A., TSUCHIYA, Т., TSUCHIYA, M. and KLAUS, M. Teratogenicity of arotinoids (retinoids) in vivo and in vitro. Arch, Toxicol., 1990, 64, pp. 616-622 [58] TSUCHY1A, Т., et al. Comparative Studies of Embryotoxic Action of Ethylenethiourea in Rat Whole Embryo and Embryonic Cell Culture. Teratology, 1991, 43, pp. 319-324 [59] Report of the in vitro teratology task force. Organized by the Division of Toxicology, Office of Toxicological Sciences, Center for Food Safety and Applied Nutrition, Food and Drug Administration, Environmental Health Perspectives, 1987, 72, pp. 200-235 [60] BASS, R., et al, Draft guideline on detection of toxicity to reproduction for medical products. Adverse Drug React. Toxicol. Rev., 1991, 9 (3), pp. 127-141 [61] BROWN et al., Screening chemicals for reproductive toxicity: the current approaches — Report and recommendations of an ECVAM/EST workshop (ECVAM Workshop 12), ATLA, 1995, 23, pp. 868-882 [62] SPIELMANN, H., Reproduction and development. Environmental Health Perspective, 106 (Suppl. 2), 1998, pp. 571-576

Литература по исследованиям с применением трансгенных животных в качестве альтернативы исследованиям канцерогенности в течение продолжительности жизни

[63] GULEZIAN, D., et at. Use of transgenic animals for carcinogenicity testing: considerations and implications for risk assessment. Toxicolol. Pathol., 2000, 28, pp. 482-499 [64] STORER, R.D. Current status and use of short/medium term models for carcinogenicity testing of pharmaceuticals — Sclentific perspective. Toxicol. Lett., 2000, 112-113, pp. 557-566 [65] DASS, S.B., BUCCI, T.J., HEFLICH, R.H. and CASCIANO, D.A. Evaluation of the transgenic p53+/- mouse for detecting gebotoxic liver carcinogens in a short-term bioassay. Cancer Lett., 1999, 143, pp. 81-85 [66] TENNANT, R.W., et al. Genetically altered mouse models for Identifying carcinogens. IARC Science Publications, 1999, 146, pp. 123-150 [67] MAHLER, J.F., et al. Spontaneous and chemically induced proliferative lesions in TG.AC transgenic and p53-heterozygous mice. Toxicol. Pathol., 1998, 26, pp. 501-511

---

В соответствии с Приказом Ростехрегулирования от 13.12.2011 N 1315-ст данный документ введен в действие с 1 января 2013 года. Текст документа

МЕЖГОСУДАРСТВЕННЫЙ СОВЕТ ПО СТАНДАРТИЗАЦИИ, МЕТРОЛОГИИ И СЕРТИФИКАЦИИ

INTERSTATE COUNCIL FOR STANDARDIZATION, METROLOGY AND CERTIFICATION

МЕЖГОСУДАРСТВЕННЫЙ СТАНДАРТ

ГОСТ ISO 10993-1-2011

ИЗДЕЛИЯ МЕДИЦИНСКИЕ

ОЦЕНКА БИОЛОГИЧЕСКОГО ДЕЙСТВИЯ МЕДИЦИНСКИХ ИЗДЕЛИЙ

ЧАСТЬ 1
ОЦЕНКА И ИССЛЕДОВАНИЯ

Medical devices. Biological evaluation of medical devices Part 1. Evaluation and testing

(ISO 10993-1:2003, IDT)

Дата введения — 2013-01-01

Предисловие

Цели, основные принципы и порядок проведения работ по межгосударственной стандартизации установлены ГОСТ 1.0-92 «Межгосударственная система стандартизации. Основные положения» и ГОСТ 1.2-2009 «Межгосударственная система стандартизации. Стандарты межгосударственные, правила и рекомендации по межгосударственной стандартизации. Правила разработки, принятия, применения, обновления и отмены».

Сведения о стандарте
1. ПОДГОТОВЛЕН Федеральным государственным унитарным предприятием «Всероссийский научно-исследовательский институт стандартизации и сертификации в машиностроении» (ВНИИНМАШ). 2. ВНЕСЕН Федеральным агентством по техническому регулированию и метрологии (Росстандарт). 3. ПРИНЯТ Межгосударственным советом по стандартизации, метрологии и сертификации (протокол N 40-2011 от 29 ноября 2011 г.). За принятие стандарта проголосовали:

Краткое наименование страны по МК
(ISO 3166)004-97
Код страны по МК
(ISO 3166)004-97
Сокращенное наименование национального органа по стандартизации Беларусь
BY
Госстандарт Республики Беларусь
Казахстан
KZ
Госстандарт Республики Казахстан
Кыргызстан
KG
Кыргызстандарт
Российская Федерация
RU
Росстандарт
Таджикистан
TJ
Таджикстандарт
Узбекистан
UZ
Узстандарт

4 Приказом Федерального агентства по техническому регулированию и метрологии от 13 декабря 2011 г. N 1315-ст межгосударственный стандарт ГОСТ ISO 10993-1-2011 введен в действие в качестве национального стандарта Российской Федерации с 1 января 2013 г. 5 Настоящий стандарт идентичен международному стандарту ISO 10993-1:2003 Biological evaluation of medical devices — Part 1: Evaluation and testing (Оценка биологического действия медицинских изделий. Часть 1. Оценка и исследования). Степень соответствия — идентичная (IDT). Стандарт подготовлен на основе применения ГОСТ Р ИСО 10993-1-2009. 6. ВВЕДЕН ВПЕРВЫЕ.

Информация о введении в действие (прекращении действия) настоящего стандарта публикуется в указателе «Национальные стандарты». Информация об изменениях к настоящему стандарту публикуется в указателе «Национальные стандарты», а текст изменений — в информационных указателях «Национальные стандарты». В случае пересмотра или отмены настоящего стандарта соответствующая информация будет опубликована в информационном указателе «Национальные стандарты»

Введение

Соблюдение положений стандартов серии ISO 10993 «Оценка биологического действия медицинских изделий» позволит обеспечить системный подход к исследованию биологического действия медицинских изделий. Целью этих стандартов не является безусловное закрепление единообразных методов исследований и испытаний за группами однородных медицинских изделий в соответствии с принятой классификацией их по виду и длительности контакта с организмом человека. Поэтому планирование и проведение исследований и испытаний должны осуществлять специалисты, имеющие соответствующую подготовку и опыт в области санитарно-химической, токсикологической и биологической оценок медицинских изделий. Стандарты серии ISO 10993 являются руководящими документами для прогнозирования и исследования биологического действия медицинских изделий на стадии выбора материалов, предназначенных для их изготовления, а также для исследований готовых изделий. Настоящий стандарт является основополагающим в серии стандартов ISO 10993, а также руководящим документом по выбору методов оценки биологического действия в соответствии с требованиями безопасности применения медицинских изделий и материалов. Кроме того, назначение настоящего стандарта — ограничить рамки биологических исследований таким образом, чтобы снизить до минимума число экспериментальных животных и их подверженность вредному воздействию. В серию ISO 10993 входят следующие части под общим названием «Изделия медицинские. Оценка биологического действия медицинских изделий»: Часть 1 — Оценка и исследования;
Часть 2 -Требования к обращению с животными; Часть 3 — Исследования генотоксичности, канцерогенности и токсического действия на репродуктивную функцию; Часть 4 — Исследование изделий, взаимодействующих с кровью; Часть 5 — Исследование на цитотоксичность: методы in vitro; Часть 6 — Исследование местного действия после имплантации; Часть 7 — Остаточное содержание этиленоксида после стерилизации; Часть 9 — Основные принципы идентификации и количественного определения потенциальных продуктов деградации; Часть 11 — Исследование общетоксического действия; Часть 12 — Приготовление проб и стандартные образцы; Часть 13 — Идентификация и количественное определение продуктов деградации полимерных медицинских изделий; Часть 14 — Идентификация и количественное определение продуктов деградации изделий из керамики; Часть 15 — Идентификация и количественное определение продуктов деградации изделий из металлов и сплавов; Часть 16 — Моделирование и исследование токсикокинетики продуктов деградации и вымывания; Часть 17 — Установление пороговых значений для вымываемых веществ; Часть 18 — Исследование химических свойств материалов; Часть 19 — Исследование физико-химических, морфологических и топографических свойств материалов; Часть 20 — Принципы и методы исследования иммунотоксического действия медицинских изделий.

1. Область применения

Настоящий стандарт устанавливает следующие положения: — основные принципы оценки биологического действия медицинских изделий (далее — изделия); — определение категории медицинского изделия на основе характера и продолжительности контакта с организмом человека; — выбор соответствующих методов исследований. Положения стандарта не распространяются на материалы и медицинские изделия, не контактирующие с телом пациента ни непосредственно, ни опосредованно. Стандарт также не устанавливает требования, направленные на предотвращение опасности для пациента, которая может возникнуть в результате каких-либо отказов медицинских изделий (механических, электрических или др.). Требования настоящего стандарта являются рекомендуемыми. Примечание. Остальные стандарты комплекса относятся к определенным исследованиям (см. пояснения в приложении А).

2. Термины и определения

В настоящем стандарте применены следующие термины с соответствующими определениями: 2.1. Медицинское изделие: Любой прибор, аппарат, приспособление, материал или другое изделие, включая программное обеспечение, применяемое изолированно или в комплекте, предназначенное изготовителем для: — диагностики, профилактики, наблюдения, лечения или облегчения болезни; — диагностики, наблюдения, лечения, облегчения или компенсации повреждения органов или физического недостатка; — исследования, замены или изменения анатомии или физиологического процесса; — контрацепции;
и которое не является фармакологическим, иммунологическим или метаболическим средством, но может быть дополнено такими средствами. Примечания:
1. Изделия не являются лекарствами и оценка их биологического действия требует другого подхода. При дополнении медицинского изделия фармакологическим средством, количество его не должно превышать суточной дозы. 2. Термин «медицинское изделие» включает в себя изделия стоматологического назначения.

2.2. Материал: Любой синтетический или природный полимер, металл, сплав, керамика или другой нежизнеспособный материал, включая нежизнеспособную биологическую ткань, применяемый в качестве медицинского изделия или его части. 2.3. Конечный продукт: Медицинское изделие в том состоянии, в котором его применяют в медицинской практике.

3. Основные принципы оценки биологического действия медицинских изделий

3.1. Выбор и оценка любого материала или медицинского изделия, предназначенного для применения в медицинской практике, требуют системного подхода к оценке биологического действия. Разработку изделия осуществляют на основе информированного и документально засвидетельствованного решения, с учетом преимуществ и недостатков различных пригодных материалов и методов исследования. Для обеспечения гарантии того, что изделие в готовом виде будет функционировать в соответствии с назначением и его применение будет безопасно для человека, в плане разработки изделия предусматривают оценку биологического действия изделия. Программу оценки биологического действия изделия разрабатывают, осуществляют и документально оформляют специалисты, способные принимать решения на основе информации о преимуществах и недостатках различных материалов и методов исследований. 3.2. При выборе материалов для изготовления изделия, в первую очередь необходимо учитывать их соответствие назначению изделия по их химическим, токсикологическим, физическим, электрическим, морфологическим и механическим свойствам. 3.3. Рассматривают следующие параметры на предмет соответствия биологическому действию изделия в целом: a) исходные материалы;
b) специальные добавки, примеси и остаточные вещества; c) продукты вымывания;
d) продукты деградации;
e) прочие компоненты и их взаимодействие в конечном продукте; f) свойства и характеристики конечного продукта. Примечание. При необходимости, оценке биологического действия могут предшествовать идентификация и количественное определение входящих в конечный продукт экстрагируемых химических компонентов в соответствии с ISO 10993-9.

3.4. При проведении исследований и интерпретации результатов оценки биологического действия учитывают химический состав материалов, включая условия, а также вид, степень, частоту и продолжительность контакта изделия или его частей с организмом человека. Следуя вышесказанному, медицинские изделия для выбора соответствующих исследований подразделяют на категории (см. раздел 4). Настоящий стандарт распространяется на исследования материалов и/или конечного продукта. Диапазон возможной биологической опасности широк и включает в себя: — кратковременный эффект (например: острая токсичность, раздражение кожи, глаз и слизистых оболочек, гиперчувствительность, гемолиз, тромбообразование); — отдаленный или специфический токсический эффект (например: субхронический или хронический токсический эффект, гиперчувствительность, генотоксичность, канцерогенность и воздействие на репродуктивную функцию, включая тератогенность). 3.5. Для каждого материала и конечного продукта анализируют все виды биологической опасности. Это не означает, что экспериментальные исследования всех видов биологической опасности необходимы или выполнимы (см. раздел 6). 3.6. Любые исследования in vitro или in vivo проводят, основываясь на применении конечного продукта и выполнении лабораторных требований, при последующей интерпретации результатов исследований компетентными специалистами. При возможности, исследования in vitro проводят до начала исследований in vivo. Данные исследований, достаточные для независимого заключения, должны сохраняться (см. пояснение к 3.6 в А.2 приложения А). 3.7 Повторную биологическую оценку материалов или конечных продуктов проводят при любых изменениях: — источника поступления или любой характеристики материалов, используемых в производстве изделия; — состава, обработки, первичной упаковки или метода стерилизации конечного продукта; — свойств конечного продукта при хранении; — применения изделия,
а также при наличии любого признака того, что изделие во время применения может оказать нежелательное воздействие на человека. 3.8. При оценке биологического действия изделия, проведенной в соответствии с положениями настоящего стандарта, учитывают природу и мобильность ингредиентов материалов, используемых для изготовления изделия, а также другую информацию, в том числе результаты доклинических и клинических исследований и данные об изделии после выпуска из производства (см. пояснение к 3.8 в А.2 приложения А).

4. Классификация медицинских изделий

4.1. Основные положения
На основании общих принципов, изложенных в разделе 3, изделия подразделяют на категории, что облегчает выбор методов исследования. Программу исследований изделия, не входящего ни в одну описанную категорию, разрабатывают в соответствии с положениями настоящего стандарта. В том случае, когда изделие может быть отнесено более чем к одной категории, рассматривают возможность проведения исследований, соответствующих каждой категории. Медицинские изделия подразделяют на категории в соответствии с видом и длительностью контакта с организмом человека, как описано в 4.2 и 4.3.

4.2. Классификация по виду контакта с организмом человека 4.2.1. Изделия, не контактирующие с организмом человека. Настоящий стандарт не распространяется на изделия, не имеющие ни непосредственного, ни опосредованного контакта с организмом человека. 4.2.2. Изделия, контактирующие с поверхностью тела человека. В данную группу входят изделия, контактирующие со следующими поверхностями: a) с кожей. К данной категории относят изделия, контактирующие только с неповрежденной кожей, например, электроды, внешние протезы, фиксирующие ленты, компрессионные повязки и мониторы различных типов; b) со слизистыми оболочками. К данной категории относят изделия, контактирующие с неповрежденными слизистыми оболочками, например, контактные линзы, мочевыводящие катетеры, внутривагинальные и внутрикишечные изделия (желудочные зонды, сигмоидоскопы, колоноскопы, гастроскопы), эндотрахеальные зонды, бронхоскопы, зубные протезы, изделия для ортодонтии и внутриматочные изделия; c) с поврежденными или подверженными опасности повреждения поверхностями. К данной категории относят изделия, контактирующие с поврежденными или подверженными опасности повреждения поверхностями тела, например, повязки или лечебные средства и окклюзионные повязки на язвы, ожоги, грануляционную ткань. 4.2.3. Изделия, присоединяемые извне.
К данной категории относят изделия, контактирующие со следующими участками организма человека: a) с системой кровообращения, непрямой контакт. Изделия, контактирующие с системой кровообращения в одной точке и служащие для входа в кровеносную систему, например, устройства для введения растворов и переливания крови; b) с мягкими тканями, костными тканями, дентином. Изделия и материалы, контактирующее с мягкими тканями, костью и системой «канал — дентин», например, лапароскопы, артроскопы, системы дренирования, цемент для стоматологии, пломбировочные материалы и кожные скобки; c) с циркулирующей кровью. Изделия, контактирующие с системой кровообращения, например, внутрисосудистые катетеры, временные электроды кардиостимулятора, оксигенаторы и принадлежности к ним, диализаторы, трубки и принадлежности для диализа, гемо- и иммуносорбенты. 4.2.4. Имплантируемые изделия.
К данной категории относят изделия, контактирующие со следующими участками организма человека: a) с мягкими и костными тканями:
1) изделия, в основном контактирующие с костью, например, ортопедические шпильки, пластинки, искусственные связки, костные протезы, костные цементы, внутрикостные приспособления; 2) изделия, в основном контактирующие с мягкими тканями и межтканевой жидкостью, например, кардиостимуляторы, изделия для введения лекарственных средств, нервно-мышечные датчики и стимуляторы, искусственные сухожилия, имплантаты грудной железы, протезы гортани (искусственная гортань), имплантаты надкостницы и клипсы для кровеносных сосудов; b) с кровью. Изделия, контактирующие с кровью, например, электроды кардиостимулятора, искусственные артерио- и венозные фистулы, сердечные клапаны, трансплантаты сосудов, внутренние катетеры для введения лекарств в кровеносное русло, стимуляторы желудочка сердца.

4.3. Классификация изделий по продолжительности контакта Изделия подразделяют на категории в зависимости от продолжительности контакта следующим образом: — категория А — изделия кратковременного контакта — однократного, многократного или непрерывного использования, контакт которых в общей сложности составляет менее 24 ч.; — категория В — изделия длительного контакта — однократного, многократного или непрерывного использования, контакт которых превышает 24 ч., но составляет не более 30 сут.; — категория С — изделия постоянного контакта — однократного, многократного или непрерывного использования, контакт которых превышает 30 сут. Если по продолжительности контакта материал или изделие могут быть отнесены более чем к одной категории, то исследования проводят с повышенной требовательностью. При отнесении изделия многократного применения к определенной категории учитывают потенциальный кумулятивный эффект за все время, в течение которого протекает контакт.

5. Исследования

5.1. Основные положения
Кроме основных принципов, изложенных в разделе 3, при оценке биологического действия изделий руководствуются следующими положениями: a) исследованиям подвергают конечный продукт или репрезентативные образцы конечного продукта или материалов, обработанных также, как и конечный продукт; b) при выборе методов исследований учитывают: 1) вид, степень, продолжительность, частоту и условия воздействия изделия на организм человека или контакта с ним при использовании по назначению; 2) химическую и физическую природу конечного продукта; 3) токсические свойства химических элементов или соединений, использованных при изготовлении конечного продукта; 4) возможность исключения некоторых исследований (например, предназначенных для оценки системных эффектов), если доказано отсутствие вымываемых веществ или если их уровень токсичности известен и допустим; 5) соотношение площади поверхности изделия и размеров тела реципиента; 6) информационные данные, основанные на научной литературе, опыте и доклинических исследованиях; 7) основную цель — охрану здоровья человека, а также обеспечение хороших условий содержания животных и сведение до минимума числа используемых подопытных животных и вредного воздействия на них; с) при получении экстрактов из изделий используемые растворители и условия экстракции выбирают в соответствии с видом и назначением конечного продукта; d) при необходимости используют положительный и отрицательный контроль; е) поскольку результаты исследований не гарантируют отсутствия потенциального биологического риска, исследования сопровождают тщательным наблюдением за неожиданными нежелательными реакциями или явлениями у человека при клиническом применении изделия. Библиографический перечень международных стандартов и руководств по исследованию потенциальных биологических реакций приведен в библиографии.

5.2. Первичная оценка
5.2.1. Основные положения.
Основные методы исследований выбирают в соответствии с 5.2.2-5.2.10. 5.2.2. Цитотоксичность.
Методы исследования с использованием клеточных культур определяют лизис клеток, замедление роста клеток, а также другие виды воздействия на клетки, обусловленные медицинскими изделиями, материалами и (или) экстрактами из них. Методы исследования цитотоксичности изложены в ISO 10993-5. 5.2.3. Сенсибилизирующее действие.
Данные исследования проводят на соответствующей модели сенсибилизирующего действия медицинских изделий, материалов и/или экстрактов из них при непосредственном контакте. Такие исследования необходимы, так как контакт или воздействие даже небольших количеств потенциальных вымываемых веществ может вызвать аллергическую реакцию. Методы исследования сенсибилизирующего действия описаны в ISO 10993-10. 5.2.4. Раздражающее действие.
Эти исследования оценивают раздражающую способность медицинских изделий, материалов и (или) экстрактов из них, используя для имплантации определенные участки тела (кожа, глаза или слизистая оболочка) подходящей модели. Проводимые исследования должны учитывать вид контакта с организмом (кожа, глаза, слизистая оболочка) и продолжительность контакта или воздействия для определения раздражающей способности изделий, материалов и потенциально вымываемых веществ. Методы исследования раздражающего действия изложены в ISO 10993-10. 5.2.5. Внутрикожная реакция.
Эти исследования оценивают местную реакцию ткани на экстракты из медицинских изделий. Этот метод применяют в случаях, когда определение раздражающего действия на коже или слизистой оболочке непригодно (например, при исследовании изделий, контактирующих с непрямым кровотоком). Такие исследования также используются, если экстрагируемые вещества гидрофобны. Методы исследования внутрикожной реакции изложены в ISO 10993-10. 5.2.6. Общетоксическое действие (острая токсичность). Данные исследования оценивают потенциальный вредный эффект на животные модели при однократном или многократном воздействии на них изделий, материалов и (или) экстрактов из них в течение менее 24 ч. Эти методы применяют в случаях, когда при контакте возможна абсорбция токсичных мигрирующих агентов и продуктов деградации. Тесты на пирогенность применяют для определения пирогенных реакций экстрактов из изделий или материалов. При этом имеется в виду, что с помощью одного теста невозможно определить, вызвана ли пирогенность самим экстрактом или загрязнением эндотоксином. Методы исследования общетоксического действия изложены в ISO 10993-11. Исследования на иммунотоксичность применяют только в тех случаях, когда информация из других источников предполагает иммунотоксические эффекты данных изделий. Исследования общетоксического действия могут быть включены в протоколы исследований подострой и субхронической токсичности и протоколы имплантационных исследований. 5.2.7. Подострая и субхроническая токсичность. Эти исследования определяют эффект однократного или многократного воздействия или контакта с изделием, материалами и (или) экстрактами из них в течение не менее 24 ч., но не более 10% жизненного цикла подопытного животного (например до 90 сут. у крыс). Данные исследования можно не проводить для материалов, на которые есть данные по хронической токсичности. В отчете о результатах исследований указывают причину, из-за которой исследования субхронической токсичности не проводили. Методы исследования субхронической токсичности выбирают в соответствии с видом и продолжительностью контакта. Методы исследования субхронической токсичности изложены в ISO 10993-11. 5.2.8. Генотоксичность.
При этих исследованиях используют клеточные культуры млекопитающих и других животных, а также другие методы исследования генных мутаций, изменений структуры и числа хромосом, других токсических воздействий на дезоксирибонуклеиновую кислоту (ДНК) или гены, обусловленных контактом с изделием, материалами и (или) экстрактами из них. Методы исследования генотоксичности изложены в ISO 10993-3. 5.2.9. Имплантация.
Этими исследованиями определяют местное патогенное действие на живую ткань (на макроскопическом и микроскопическом уровнях) при изучении образца материала или конечного продукта, имплантируемого хирургическим путем или помещаемого в определенную ткань в соответствии с предполагаемым применением (например, исследование стоматологических материалов). Выбранные методы исследований обычно соответствуют виду и продолжительности контакта. Если при изучении материала также определяется общее токсическое действие, данные исследования эквивалентны исследованию субхронической токсичности. Методы исследования местного действия после имплантации выбирают в соответствии с ISO 10993-6. Протоколы имплантационных исследований могут быть расширены для включения исследований общетоксического действия, подострой, субхронической и хронической токсичности. 5.2.10. Гемосовместимость.
Данные исследования определяют, используя соответствующую модель или систему, воздействие медицинских изделий или материалов на кровь или ее компоненты при контакте. Конкретные анализы на гемосовместимость могут быть разработаны с моделированием геометрии изделия или материала, условий контакта и динамики кровотока при клиническом применении. Исследование гемолиза позволяет определить степень лизиса эритроцитов и высвобождение гемоглобина под воздействием изделий, материалов и (или) экстрактов из них in vitro. Методы исследования гемосовместимости изложены в ISO 10993-4.

5.3. Дополнительные методы исследований 5.3.1. Основные положения.
Рассматриваемые дополнительные методы исследований изложены в 5.3.2-5.3.5. 5.3.2. Хроническая токсичность.
Эти исследования определяют эффект однократного или многократного воздействия изделий, материалов и (или) экстрактов из них в течение периода времени, составляющего не менее 10% продолжительности жизни лабораторного животного (например, до 90 сут. у крыс). Методы исследований должны соответствовать виду и продолжительности контакта или воздействия. Методы исследований хронической токсичности изложены в ISO 10993-11. Исследования хронической токсичности могут быть включены в протоколы исследований подостроЙ и субхронической токсичности и протоколы имплантационных исследований. 5.3.3. Канцерогенность.
Данные исследования определяют канцерогенный потенциал медицинских изделий, материалов и (или) экстрактов из них в результате однократного или многократного контакта, либо воздействия в течение большей части жизненного цикла животного. Эти исследования могут быть разработаны для одновременного изучения хронической токсичности и канцерогенности в рамках одного эксперимента. Исследования канцерогенности проводят только в случае, если данные из других источников предполагают подобную активность. Методы исследований должны соответствовать виду и продолжительности контакта или воздействия. Методы исследований канцерогенности изложены в ISO 10993-3. 5.3.4. Токсическое воздействие на репродуктивную функцию и развитие. Эти исследования оценивают потенциальное воздействие медицинских изделий, материалов и (или) экстрактов из них на репродуктивную функцию, развитие эмбриона (тератогенность), на пренатальное (внутриутробное) и раннее постнатальное развитие. Исследования и анализы токсического воздействия на репродуктивную функцию и развитие проводят только в тех случаях, когда изделие может потенциально повлиять на репродуктивную функцию субъекта. Принимают во внимание контакт изделия с определенным участком организма. Методы исследования токсического действия на репродуктивную функцию и развитие изложены в ISO 10993-3. 5.3.5. Биодеградация.
При возможности рассасывания или деградации соответствующие методы исследований могут выявить в изделиях, материалах и (или) вытяжках из них процессы абсорбции, распространения, биотрансформации и выведения вымываемых веществ и продуктов деградации. Исследования биодеградации изложены в ISO 10993-9.

6. Выбop методов оценки биологического действия

Оценить биологическое действие изделий и материалов можно как изучением соответствующего предыдущего опыта, так и проведением экспериментальных исследований. Такая оценка может привести к заключению об отсутствии необходимости экспериментального исследования при наличии данных об использовании материала в качестве, эквивалентном тому, в котором его планируют применить. В таблице 1 указаны методы первичной оценки, рекомендуемые для каждой категории изделий и длительности.

Таблица 1

Рекомендуемые методы оценки биологического действия медицинских изделий

Категория изделий в зависимости от вида контакта с организмом человека Наименование биологического действия
Группа изделий
Вид контакта
Продолжительность контакта
А — кратковременный (менее 24 ч.).
В — длительный (от 24 ч. до 20 сут.).
С — постоянный (более 30 сут.)
Цитотоксичность
Сенсибилизирующее действие
Раздражение или внутрикожная реакция
Общая токсичность (острая)
Подострая и субхроническая токсичность
Генотоксичность
Имплантация
Гемо-совместимость
Изделия поверхностного контакта
Кожа
А
X
X
X

В
X
X
X

С
X
X
X

Слизистые оболочки
А
X
X
X

В
X
X
X

С
X
X
X

X
X

Поврежденные или подверженные опасности повреждения поверхности А
X
X
X

В
X
X
X

С
X
X
X

X
X

Изделия, присоединяемые извне
Непрямой кровоток
А
X
X
X
X

X
В
X
X
X
X

X
С
X
X

X
X
X

X
Мягкие ткани, кость, дентин
А
X
X
X

В
X
X
X
X
X
X
X

С
X
X
X
X
X
X
X

Циркулирующая кровь
А
X
X
X
X

X
В
X
X
X
X
X
X
X
X
С
X
X
X
X
X
X
X
X
Имплантируемые изделия
Мягкие ткани, кость
А
X
X
X

В
X
X
X
X
X
X
X

С
X
X
X
X
X
X
X

Кровь
А
X
X
X
X
X

X
X
В
X
X
X
X
X
X
X
X
С
X
X
X
X
X
X
X
X
Примечание. Таблица является основой для разработки программ испытаний медицинских изделий, но не является обязательной.

В таблице 2 указаны методы дополнительной оценки, рекомендуемые для каждой категории изделий и длительности.

Таблица 2

Дополнительные методы оценки биологического действия медицинских изделий

Категория изделий в зависимости от вида контакта с организмом человека Наименование биологического действия
Группа изделий
Вид контакта
Продолжительность контакта
А — кратковременный (менее 24 ч.).
В — длительный (от 24 ч. до 30 сут.),
С — постоянный
(более 30 сут.)
Хроническая токсичность
Канцерогенность
Репродуктивная функция и развитие
Биодеградация
Изделия поверхностного контакта
Кожа
А

В

С

Слизистые оболочки
А

В

С

Поврежденные или подверженные опасности повреждения поверхности А

В

С

Изделия, присоединяемые извне
Непрямой кровоток
А

В

С
X
X

Мягкие ткани, кость, дентин
А

В

С
X
X

Циркулирующая кровь
А

В

С
X
X

Имплантируемые изделия
Мягкие ткани, кость
А

В

С
X
X

Кровь
А

В

С
X
X

Примечание. Таблица является основой для разработки программ испытаний медицинских изделий, но не является обязательной.

Учитывая разнообразие медицинских изделий, принимают во внимание, что не все методы, указанные для определенной категории, необходимы и применимы для каждого конкретного изделия. Для тестирования важна оценка каждого изделия в соответствии с присущими ему качествами: при необходимости используют дополнительные исследования, не указанные в таблицах. В отчете о результатах исследований обосновывают выбор тех или иных методов.

7. Обеспечение достоверности и надежности результатов исследований

7.1. Гарантия достоверности и надежности используемых методов исследования. Используемые методы оценки биологического действия должны быть чувствительными, точными и тщательно выполненными. Результаты исследований должны быть воспроизводимыми на межлабораторном и внутрилабораторном уровнях. 7.2. Гарантия длительного применения.
Гарантию того, что материал изначально применим для использования в медицинском изделии и приемлем для долгосрочного пользования, обеспечивают системой управления качеством (см. пояснение к 7.2 в приложении А). Примечание. В ISO 9001 изложены требования к системам управления качеством. В ISO 9004 представлено более подробное руководство по разработке и производству продукции.

Приложение А
(справочное)

ПОЯСНЕНИЯ

А.1. Пояснения по стандарту в целом
Настоящий стандарт посвящен обеспечению безопасности использования медицинских изделий и материалов. Положения настоящего стандарта устанавливают такой подход к оценке биологического действия медицинских изделий, который рассматривает ее как обязательную часть общей оценки безопасности медицинских изделий и материалов и важный этап их разработки. Так же, как и остальные этапы процесса разработки, оценка нацелена на определение воздействия изделий и материалов на различные ткани организма человека при применении по назначению, а не в каких-либо специфических условиях. В настоящем стандарте установлена классификация медицинских изделий, в которой выделены наиболее крупные категории, а также методы исследования биологического действия для каждой категории. Так как диапазон возможного биологического риска обширен, нельзя рассматривать взаимодействие ткани с материалом изолированно от общей конструкции изделия. Использование самого лучшего с точки зрения взаимодействия с тканью материала может привести к ухудшению функциональных качеств изделия в целом. При этом взаимодействие с тканью — лишь одна из характеристик материала. Если условием применения по назначению является контакт с организмом человека, то влияние размеров изделия или его частей, контактирующих с соответствующими тканями, является обязательным предметом исследования. Обычно же в стандартах и руководствах, устанавливающих требования к разработке и производству изделий, влияние размеров изделия или его частей, контактирующих с тканями организма, не рассматривается. Биологическое действие материала может быть нежелательным при его использовании в одном качестве применения и не быть таковым при использовании в другом качестве. Несмотря на то, что изучение биологического действия медицинского изделия или материала опирается на методы с использованием животных, необходимо учитывать, что один и тот же материал может оказывать неодинаковое воздействие на ткани человека и животного. Кроме того, наличие у людей индивидуальных реакций позволяет предполагать возможное возникновение нежелательного эффекта при применении уже изученных материалов со стабильными характеристиками. Поэтому по мере развития науки и понимания основных механизмов действия изделий и материалов предпочтение будут отдавать методам in vitro в тех случаях, когда они обеспечат равноценную информацию. Применение чрезмерно жестких методов и критериев оценки может приводить или к излишним ограничениям (запретам) в отношении применения изделий или материалов, и к ложному представлению об опасности их использования. При установлении особых требований к безопасности применения медицинского изделия или материала, специалисты в области исследований медицинских изделий и материалов могут использовать специальные методы и критерии оценки. В таком случае методы и критерии оценки устанавливают в нормативном документе на изделие или материал конкретного типа, вида. Настоящий стандарт не является набором обязательных требований и методов, предназначенных для лиц, не имеющих ни соответствующей подготовки, ни опыта. Положения настоящего стандарта следует применять с определенной долей интерпретации и взвешенности. На это способны специалисты, которые имеют подготовку и опыт в оценке биологического действия и которые будут учитывать факторы, относящиеся к изделию, материалу и предполагаемому назначению, а также будут учитывать информацию, полученную из литературы, лабораторного и клинического опыта.

А.2. Пояснения по разделам стандарта
Ниже приведены пояснения к разделам (подразделам) настоящего стандарта. Нумерация разделов (подразделов) соответствует нумерации, принятой в основной части стандарта. Раздел 1. Кроме характеристик биологического действия материала, существуют и другие важные характеристики, которые необходимо принимать во внимание при создании изделия. 3.6. Первичная оценка биологического действия медицинского изделия может включать в себя как изучение данных предшествующего опыта, так и экспериментальные исследования. Подобная оценка может позволить сделать следующий вывод: нет необходимости проводить экспериментальные исследования тогда, когда выбранный материал уже используют в качестве, аналогичном тому, в котором предполагают его использовать в создаваемом изделии. Оценка должна учитывать предполагаемое и возможное неожиданное взаимодействие между материалом и тканями организма человека. 3.8. Цель данного подраздела — избежать проведения экспериментальных исследований в тех случаях, когда информацию о материале можно получить из иных источников. 7.2. Выбор и оценка материалов, которые будут контактировать с тканями организма человека, требуют такого системного подхода, при котором характеристики всех материалов, входящих в конечный продукт, будут учтены при общей оценке качества разработки изделия.

Приложение В
(справочное)

СХЕМА
СИСТЕМНОГО ПОДХОДА К ОЦЕНКЕ БИОЛОГИЧЕСКОГО ДЕЙСТВИЯ МЕДИЦИНСКИХ ИЗДЕЛИЙ

БИБЛИОГРАФИЯ

Международная организация по стандартизации (ИСО) (International Organization for Standardization (ISO)

[1] ISO 7405:1997
Dentistry — Preclinical evaluation of biocompatibility of medic al devices used in dentistry -Test methods for dental materials Стоматология. Доклиническая оценка биосовместимости медицинских приборов применяющихся в стоматологии. Методы испытаний стоматологических материалов [2] ISO 9000:2000
Quality management systems — Fundamentals and vocabular Системы менеджмента качества. Основные положения и словарь [3] ISO 9001:2000
Quality management systems — Requirements Системы менеджмента качества. Требования [4] ISO 9004:2000
Quality management systems — Guidelines for performance improvements Системы менеджмента качества. Рекомендации по улучшению деятельности [5] ISO 10993-3:2003
Biological evaluation of medical devices — Part 3: Tests for genotoxicity, carcinogenicity and reproductive toxicity Оценка биологического действия медицинских изделий. Часть 3. Исследования генотоксичности, канцерогенности и токсического действия на репродуктивную функцию [6] ISO 10993-4:2002
Biological evaluation of medical devices — Part 4: Selection of tests for interactions with blood Оценка биологического действия медицинских изделий. Часть 4. Исследование изделий, взаимодействующих с кровью [7] ISO 10993-5:1999
Biological evaluation of medical devices — Part 5: Tests for in vitro cytotoxicity Оценка биологического действия медицинских изделий. Часть 5. Исследование на цитотоксичность: методы in vitro [8] ISO 10993-6:2007
Biological evaluation of medical devices — Part 6: Tests for local effects after implantation Оценка биологического действия медицинских изделий. Часть 6. Исследование местного действия после имплантации [9] ISO 10993-9:1999
Biological evaluation of medical devices — Part 9: Framework for identification and quantification of potential degradation products Оценка биологического действия медицинских изделий. Часть 9. Основные принципы идентификации и количественного определения потенциальных продуктов деградации [10] ISO 10993-10:2002
Biological evaluation of medical devices — Part 10: Tests for irritation and delayed-type hypersensitivity Оценка биологического действия медицинских изделий. Часть 10. Исследование раздражающего и сенсибилизирующего действия [11] ISO 10993-11:2006
Biological evaluation of medical devices — Part 11: Tests for systemic toxicity Оценка биологического действия медицинских изделий. Часть 11. Исследование общетоксического действия [12] ISO 13485:2003
Medical devices — Quality systems — System requirements for regulatory purposes Изделия медицинские. Системы менеджмента качества. Требования к регулированию [13] ISO 13488:1996
Quality systems — Medical devices — Particular requirements for the application of ISO 9002 Системы качества. Изделия медицинские. Дополнительные требования к применению стандарта ISO 9002 [14] ISO/IEC 17025:1999
General requirements for the competence of testing and calibration laboratories Общие требования к компетентности испытательных и калибровочных лабораторий

Организация по экономическому сотрудничеству и развитию (ОЭСР) (Organization for Economic Cooperation and Development (OECD)

[15] Guidelines for the testing of chemicals — Section 4; Health effects.

---

В соответствии с Приказом Росстандарта от 13.12.2011 N 1308-ст данный документ введен в действие с 1 января 2013 года. Текст документа

МЕЖГОСУДАРСТВЕННЫЙ СОВЕТ ПО СТАНДАРТИЗАЦИИ, МЕТРОЛОГИИ И СЕРТИФИКАЦИИ

INTERSTATE COUNCIL FOR STANDARDIZATION, METROLOGY AND CERTIFICATION

МЕЖГОСУДАРСТВЕННЫЙ СТАНДАРТ

ГОСТ ISO 10993-5-2011

ИЗДЕЛИЯ МЕДИЦИНСКИЕ

ОЦЕНКА БИОЛОГИЧЕСКОГО ДЕЙСТВИЯ МЕДИЦИНСКИХ ИЗДЕЛИЙ

ЧАСТЬ 5
ИССЛЕДОВАНИЯ НА ЦИТОТОКСИЧНОСТЬ: МЕТОДЫ IN VITRO

Medical devices. Biological evaluation of medical devices. Part 5. Tests for in vitro cytotoxicity

(ISO 10993-5:1999, IDT)

Дата введения — 2013-01-01

Предисловие

Цели, основные принципы и порядок проведения работ по межгосударственной стандартизации установлены ГОСТ 1.0-92 «Межгосударственная система стандартизации. Основные положения» и ГОСТ 1.2-2009 «Межгосударственная система стандартизации. Стандарты межгосударственные, правила и рекомендации по межгосударственной стандартизации. Правила разработки, принятия, применения, обновления и отмены».

Сведения о стандарте

1. ПОДГОТОВЛЕН Федеральным государственным унитарным предприятием «Всероссийский научно-исследовательский институт стандартизации и сертификации в машиностроении» (ВНИИНМАШ).
2. ВНЕСЕН Федеральным агентством по техническому регулированию и метрологии (Росстандарт).
3. ПРИНЯТ Межгосударственным советом по стандартизации, метрологии и сертификации (протокол N 40-2011 от 29 ноября 2011 г.). За принятие стандарта проголосовали:

Краткое наименование страны по МК (ИСО 3166)004-97 Код страны по МК (ИСО 3166) 004-97
Сокращенное наименование национального органа по стандартизации Беларусь
BY
Госстандарт Республики Беларусь
Казахстан
KZ
Госстандарт Республики Казахстан
Кыргызстан
KG
Кыргызстандарт
Российская Федерация
RU
Росстандарт
Таджикистан
TJ
Таджикстандарт
Узбекистан
UZ
Узстандарт

4. Приказом Федерального агентства по техническому регулированию и метрологии от 13 декабря 2011 г. N 1308-ст межгосударственный стандарт ГОСТ ISO 10993-5-2011 введен в действие в качестве национального стандарта Российской Федерации с 1 января 2013 г. 5. Настоящий стандарт идентичен международному стандарту ISO 10993-5:1999 Biological evaluation of medical devices — Part 5: Tests for in vitro cytotoxicity (Оценка биологического действия медицинских изделий. Часть 5. Исследования на цитотоксичность: методы in vitro). Сведения о соответствии межгосударственных стандартов ссылочным международным стандартам приведены в дополнительном приложении ДА. Степень соответствия — идентичная (IDT). Стандарт подготовлен на основе применения ГОСТ Р ИСО 10993-5-2009. 6. ВВЕДЕН ВПЕРВЫЕ.
Информация о введении в действие (прекращении действия) настоящего стандарта публикуется в указателе «Национальные стандарты». Информация об изменениях к настоящему стандарту публикуется в указателе «Национальные стандарты», а текст изменений — в информационных указателях «Национальные стандарты». В случае пересмотра или отмены настоящего стандарта соответствующая информация будет опубликована в информационном указателе «Национальные стандарты».

Введение

Соблюдение положений стандартов серии ISO 10993 «Оценка биологического действия медицинских изделий» позволит обеспечить системный подход к исследованию биологического действия медицинских изделий. Целью этих стандартов не является безусловное закрепление единообразных методов исследований и испытаний за группами однородных медицинских изделий в соответствии с принятой классификацией их по виду и длительности контакта с организмом человека. Поэтому планирование и проведение исследований и испытаний должны осуществлять специалисты, имеющие соответствующую подготовку и опыт в области санитарно-химической, токсикологической и биологической оценок медицинских изделий. Стандарты серии ISO 10993 являются руководящими документами для прогнозирования и исследования биологического действия медицинских изделий на стадии выбора материалов, предназначенных для их изготовления, а также для исследований готовых изделий. В серию ISO 10993 входят следующие части под общим названием «Оценка биологического действия медицинских изделий»: Часть 1 — Оценка и исследования.
Часть 2 — Требования к обращению с животными. Часть 3 — Исследования генотоксичности, канцерогенности и токсического действия на репродуктивную функцию. Часть 4 — Исследование изделий, взаимодействующих с кровью. Часть 5 — Исследование на цитотоксичность: методы in vitro. Часть 6 — Исследование местного действия после имплантации. Часть 7 — Остаточное содержание этиленоксида после стерилизации. Часть 9 — Основные принципы идентификации и количественного определения потенциальных продуктов деградации. Часть 10 — Исследование раздражающего и сенсибилизирующего действия. Часть 11 — Исследование общетоксического действия. Часть 12 — Приготовление проб и стандартные образцы. Часть 13 — Идентификация и количественное определение продуктов деградации полимерных медицинских изделий. Часть 14 — Идентификация и количественное определение продуктов деградации изделий из керамики. Часть 15 — Идентификация и количественное определение продуктов деградации изделий из металлов и сплавов. Часть 16 — Моделирование и исследование токсикокинетики продуктов деградации и вымывания. Часть 17 — Установление пороговых значений для вымываемых веществ. Часть 18 — Исследование химических свойств материалов. Часть 19 — Исследование физико-химических, морфологических и топографических свойств материалов. Часть 20 — Принципы и методы исследования иммунотоксического действия медицинских изделий. По причине широкого применения исследований цитотоксичности in vitro и распространенности их использования при оценке широкого круга медицинских изделий и материалов, целью настоящего стандарта ISO 10993 является не обозначение одного исследования, а, скорее, определение схемы испытаний, которая требует принятия решений посредством серии шагов. Такой подход должен привести к выбору наиболее подходящего исследования. Приводятся три категории исследований: экстракционный метод, метод прямого контакта и метод опосредованного контакта. Выбор одной или нескольких из этих категорий зависит от характера оцениваемого образца, потенциального места использования и характера использования. Затем этот выбор определяет детали приготовления испытуемых образцов, приготовление клеточных культур, а также способ, при помощи которого клетки подвергаются воздействию образцов или их экстрактов. В конце периода воздействия проводится оценка наличия и степени эффекта цитотоксичности. Настоящий стандарт ISO 10993 намеренно предоставляет свободу при выборе типа оценки. Такая стратегия делает доступными целый ряд испытаний, что отражает подход многих групп, поддерживающих биологические испытания in vitro. Многочисленные используемые методы и конечные точки, измеряемые при определении цитотоксичности, могут быть объединены в категории по типу оценки: a) оценка повреждения клеток морфологическим способом; b) оценка повреждения клеток;
c) оценка роста клеток;
d) оценка специфических аспектов клеточного метаболизма. Следовательно, существует несколько альтернативных способов получения результатов в каждой из этих четырех категорий. Исследователь должен быть осведомлен о категориях испытаний, а также знать, к какой из них относится определенная методика, для того, чтобы проводить сравнения с другими результатами на схожих медицинских изделиях или материалах и для проведения межлабораторных испытаний. При планировании испытаний необходимо учитывать природу испытуемого материла. Многие факторы оказывают значительное влияние на тест-систему, что может привести к ложным результатам. Например, известно, что натуральный латекс может стимулировать неблагоприятную биологическую реакцию в клетках млекопитающих из-за содержания природных растительных протеинов, что не исключает его применения в медицинских изделиях при условии отсутствия раздражающего и сенсибилизирующего действия.

1. Область применения

Настоящий стандарт устанавливает методы исследования цитотоксичности медицинских изделий in vitro. Данные методы предусматривают проведение инкубации клеточной культуры непосредственно либо путем диффузии: a) с экстрактами из изделия, и (или);
b) в контакте с изделием.
Данные методы разработаны для определения in vitro биологической реакции клеток млекопитающих по определенным биологическим параметрам.

2. Нормативные ссылки

В настоящем стандарте использованы нормативные ссылки на следующие стандарты, содержащие положения, которые могут рассматриваться как разделы настоящего стандарта. ISO 10993-1 Biological evaluation of medical devices — Part 1: Evaluation and testing (Оценка биологического действия медицинских изделий. Часть 1. Оценка и исследования). ISO 10993-12:1996 Biological evaluation of medical devices — Part 12: Sample preparation and reference materials (Оценка биологического действия медицинских изделий. Часть 12. Приготовление проб и стандартные образцы).

3. Термины и определения

В настоящем стандарте применены термины по ISO 10993-1, а также следующие термины с соответствующими определениями: 3.1. Отрицательный контрольный образец: Материал, который, подвергаясь исследованию в соответствии с настоящим стандартом, не проявляет цитотоксичности. Примечание. Назначение отрицательного контрольного образца -продемонстрировать фоновую реакцию клеток, например, в качестве отрицательного контрольного образца использовались полиэтилен высокой плотности <1> — для синтетических полимеров, стержни из окиси алюминия и керамики — для стоматологических материалов.

---

<1> Полиэтилен высокой плотности может быть приобретен в Фармакопее США (Rockville, Maryland, USA) и FDA. Исследовательском Институте Хатано (Ochiai 729-5, Hadanoshi, Kanagawa 257 — Japan). Эта информация приведена для удобства пользователя настоящим стандартом и не является рекламой этой продукции со стороны ISO.

3.2. Положительный контрольный образец: Материал, который, подвергаясь исследованию в соответствии с настоящим стандартом, проявляет цитотоксичность, при этом результаты воспроизводимы. Примечание. Назначение положительного контрольного образца — продемонстрировать соответствующую реакцию тест-системы. Например, стабилизированный оловоорганический поли(винилхлорид) <2> используют в качестве положительного контрольного образца для твердых материалов и экстрактов, разведения фенола — в качестве положительного контрольного образца для экстрактов.

---

<2> Оловоорганический поли(винилхлорид) в качестве положительного контрольного образца можно приобрести в SIMS Portex Ltd, Hythe, Kent, CT21 6JL, UK, (продукт N 499-300-000). Полиуретаны ZDEC и ZDBC доступны от FDA, Исследовательского Института Хатано (Ochiai 729-5, Hadanoshi, Kanagawa 257 — Japan). Эта информация приведена для удобства пользователя настоящим стандартом и не является рекламой этой продукции со стороны ISO.

3.3. Контроль реактива: Модельная среда без исследуемого материала, которая подвергается воздействию условий и процедур исследования. Примечание. Для целей настоящего стандарта это определение заменяет приведенное в ISO 10993-12, пункт 3.1.

3.4. Посуда для культуры: Посуда, приемлемая для культуры клеток, включая стеклянные чашки Петри, пластмассовые чашки для культуры, пластмассовые флаконы для культуры или пластмассовые планшеты и микротитровальные пластины. Примечание. Используют посуду, соответствующую требованиям класса ткани и подходящую для использования с клетками млекопитающих.

3.5. Субконфлуэнтность: Примерно 80% конфлуэнтности, т.е. завершение логарифмической фазы роста.

4. Подготовка образцов

4.1. Основные положения
Исследование проводят:
a) на экстракте из материала и (или)
b) на самом материале.
Материал должен представлять собой конечный продукт или часть конечного продукта, предназначенного для применения. Подготовка образцов должна быть в соответствии с ISO 10993-12. 4.2. Приготовление экстрактов из материала 4.2.1. Принципы экстракции
Условия приготовления экстрактов должны приближаться к условиям клинического применения, но быть более жесткими, чтобы определить потенциальную токсическую опасность, не вызывая значительных изменений в исследуемом материале, таких как сплавление, плавление или растворение кусочков материала, или изменение химической структуры. Примечание. Концентрация любого эндогенного или экстрагенного вещества в экстракте, а, следовательно, число подвергающихся воздействию исследуемых клеток, зависит от площади контакта, объема модельной среды, рН, химической растворимости, скорости диффузии, осмомоляльности, встряхивания, температуры, времени и других факторов.

4.2.2. Модельная среда
Для исследования проб на клетках млекопитающих необходимо использовать следующие модельные среды: a) культуральную среду с сывороткой;
b) культуральную среду без сыворотки;
c) физиологический солевой раствор;
d) другую подходящую модельную среду.
Примечание. Модельные среды представлены по мере убывания степени предпочтительности. Выбор растворителя должен отражать цель экстракции, причем необходимо рассмотреть использование и полярного, и неполярного растворителей. К другим подходящим модельным средам относят очищенную воду, растительное масло и диметилсульфоксид (ДМСО). ДМСО известен как цитотоксичный в определенных тест-системах при концентрации, превышающей 0,5% общего объема.

4.2.3. Условия приготовления экстракта
4.2.3.1. Приготовление экстрактов следует проводить в стерильных, химически инертных закрытых контейнерах с соблюдением правил асептики в соответствии с ISO 10993-12. 4.2.3.2. Рекомендуемыми условиями экстракции являются: a) не менее 24 ч. при (37 +/- 2) °С;
b) (72 +/- 2) ч. при (50 +/- 2) °С;
c) (24 +/- 2) ч. при (70 +/- 2) °С;
d) (1 +/- 0,2) ч. при (121 +/- 2) °С.
Рекомендуемые условия применяют в соответствии с характеристиками изделия и конкретными условиями использования. Методы экстракции с использованием культуральной среды с сывороткой могут применяться только при условиях, приведенных в 4.2.3.2, перечисление а). 4.2.3.3. Если экстракт (перед контактом с клетками) фильтруют, центрифугируют или обрабатывают каким-либо другим способом, это необходимо внести в окончательный отчет в соответствии с разделом 9. Подбор рН экстракта также заносят в отчет. Манипуляции с экстрактом, например, подбор рН, могут повлиять на результат. 4.3. Приготовление материала для исследования методом прямого контакта 4.3.1. Материалы различных форм, размеров или физических состояний (например, жидкое или твердое) в исследованиях на цитотоксичность изучают без изменений. Желательно, чтобы хотя бы одна из сторон твердого образца была плоской. Другие формы и физические состояния требуют внесения изменений в образец. 4.3.2. Следует учитывать стерильность образца. 4.3.2.1. С исследуемыми материалами стерилизованных изделий обращаются с соблюдением условий асептики в течение всего процесса исследования. 4.3.2.2. Исследуемые материалы изделий, которые выпускают нестерильными, но подвергают стерилизации перед применением, стерилизуют методом, рекомендованным изготовителем, и применяют с соблюдением условий асептики в течение всего процесса исследования. Воздействие методов стерилизации и стерилизующих агентов на изделие принимают во внимание при выборе процедуры приготовления исследуемого материала до его использования в тест-системе. 4.3.2.3. Исследуемые материалы изделий, которые могут применяться нестерильными, используют в таком виде, в каком они выпускаются, процесс приготовления экстрактов проводят с соблюдением условий асептики в течение всего процесса исследования. 4.3.3. Жидкости исследуют:
a) прямым осаждением; или
b) осаждением на биологически инертную абсорбирующую матрицу. Примечание. Для этой цели подходят фильтровальные диски.

4.3.4. Если необходимо, материалы, являющиеся суперабсорбентами в соответствии с классификацией, погружают в культуральную среду перед исследованием, чтобы избежать сорбции культуральной среды в сосуде, используемом для исследования.

5. Линии клеток

5.1. Обычно используют известные линии клеток из известных источников <1>.

<1> Например, рекомендуемыми линиями клеток являются American Type Culture Collection CCL 1 (NCTC клон 929), CCL 163 (Balb/3Т3 клон А31), CCL 171 (MRC-5) и CCL 75 (WI-38). CCL 81 (Vero) и CCL 10 [(BHK-21 (C-13)] и V-79 379A. Эта информация приводится для удобства пользователя настоящим стандартом и не является рекламой этой продукции со стороны ISO. Возможно использование других линий клеток, если доказано, что они приводят к таким же или более релевантным результатам.

5.2. Если требуется особая чувствительность, используют лишь первичные клеточные культуры, линии клеток и культуры органического типа, полученные непосредственно из живых тканей, если можно продемонстрировать воспроизводимость и точность ответной реакции. 5.3. Если маточная культура линии клеток сохраняется, то ее содержат при температуре минус 80 °С или ниже в соответствующей культуральной среде, содержащей вещество, защищающее от воздействия низких температур (криопротектор), например, диметилсульфоксид или глицерол. Длительное хранение (от нескольких месяцев до многих лет) возможно только при температуре минус 130 °С или ниже. 5.4. Для исследования используют лишь клетки, не содержащие микоплазму. Перед использованием маточные культуры исследуют надежным методом, чтобы убедиться в отсутствии микоплазмы.

6. Культуральная среда

6.1. Культуральная среда должна быть стерильной. 6.2. Культуральная среда с сывороткой или без нее должна соответствовать условиям, требованиям роста или поддержания жизнеспособности определенной линии клеток. Примечание. Можно включить в состав среды антибиотики, убедившись, что они не оказывают неблагоприятного воздействия на пробы.

Стабильность культуральной среды может различаться в зависимости от композиции и условий хранения. Среду, содержащую сыворотку и глютамин, хранят при температуре от 2 °С до 8 °С не более 7 сут. Среду без сыворотки, содержащую глютамин, хранят при температуре от 2 °С до 8 °С не более двух недель. 6.3. рН культуральных сред поддерживают на уровнях 7,2 и 7,4.

7. Приготовление маточной клеточной культуры

7.1. Используя выбранную линию и культуральную среду, готовят достаточное число клеток для проведения исследования. Если клетки должны быть выращены из культур, взятых из хранилища, необходимо удалить криопротектор при его наличии. Перед использованием клеточную культуру пересевают хотя бы один раз. 7.2. Клетки удаляют и вновь приводят во взвешенное состояние путем ферментной и/или механической дезагрегации, используя наиболее подходящий метод для клеток каждой линии.

8. Методы исследования

8.1. Число дублей
Для исследуемых проб и контроля необходимо использовать не менее трех дублей. 8.2. Испытание экстрактов
8.2.1. Это испытание позволяет оценить цитотоксичность качественно и количественно. 8.2.2. Определенное количество постоянно перемешиваемой клеточной суспензии капают в каждый из достаточного числа сосудов для экспонирования с экстрактом. Равномерно распределяют клетки по поверхности каждого сосуда легким вращением. 8.2.3. Культуры инкубируют при (37 +/- 2) °С в воздухе в присутствии 5% (доля объема) двуокиси углерода или без нее в соответствии с выбранной для культуральной среды буферной системой. Исследование можно осуществлять на субконфлюэнтном монослое, клетки которого прикрепляются к какому-либо твердому субстрату, или на свежесуспендированных клетках. При оценке образования колоний следует использовать соответственно низкую плотность клеток. 8.2.4. Перед началом исследования субконфлуэнтность и морфологию культур проверяют с помощью микроскопа. 8.2.5. Проводят исследование:
a) на исходном экстракте и
b) серии разведений экстрактов, используя как разбавитель культуральную среду. Если в исследовании используют монослой, то культуральную среду следует удалить и добавить кратное количество экстракта или его разведения в каждый из сосудов. Если в исследовании используют суспензионные клетки, то добавляют экстракт или его разведение в каждый из дублирующих сосудов сразу же после приготовления клеточной суспензии. 8.2.6. Когда используют не изотонический экстракт, например воду, испытывают экстракт при наиболее физиологически совместимой концентрации после разведения в культуральной среде. Примечание. Рекомендуется использовать концентрированную культуральную среду, например 2х, 5х, для разведения водных экстрактов.

8.2.7. Добавляют определенное количество пустого реактива, отрицательного и положительного контрольных образцов в дополнительные дублирующие сосуды. Примечание. Контроль свежей культуральной среды при необходимости подвергают исследованию.

8.2.8. Сосуды инкубируют, используя условия, описанные в 8.2.3, в течение периода времени, соответствующего специфическим условиям конкретной пробы. 8.2.9. После периода инкубации, длительностью по меньшей мере 24 ч., определяют эффект цитотоксичности в соответствии с 8.5. 8.3. Испытание методом прямого контакта 8.3.1. Это испытание позволяет осуществить качественную и количественную оценки цитотоксичности. 8.3.2. Определенное количество постоянно перемешиваемой клеточной суспензии капают в каждый из достаточного числа сосудов для прямого воздействия на исследуемый образец. Клетки равномерно распределяют по поверхности каждого сосуда, осторожно вращая сосуд в горизонтальной плоскости. 8.3.3. Культуру инкубируют при температуре (37 +/- 2) °С в воздухе в присутствии 5% (доля объема) двуокиси углерода или без него в соответствии с выбранной для культуральной среды буферной системой до тех пор, пока культуры не вырастут до субконфлуэнтности. 8.3.4. Перед началом исследования субконфлуэнтность и морфологию культур проверяют с помощью микроскопа. 8.3.5. Удаляют культуральную среду. Затем в каждый сосуд доливают свежую культуральную среду. 8.3.6. Осторожно помещают исследуемые образцы на клеточный слой в центре каждого дублирующего сосуда и убеждаются в том, что образец покрывает приблизительно 1/10 поверхности клеточного слоя. Проявляют осторожность для предотвращения нежелательного движения образцов, поскольку оно может привести к физическому повреждению клеток, например их смещению. Примечание. При необходимости образец перед добавлением клеток помещают в сосуд.

8.3.7. Готовят дублирующие сосуды для отрицательного и положительного контрольных образцов. 8.3.8. Сосуды инкубируют в условиях, описанных в 8.3.3 в течение необходимого периода времени (не менее 24 ч.), соответствующего специфическим условиям конкретной пробы. 8.3.9. Надосадочную культуральную среду сливают и определяют цитотоксический эффект в соответствии с 8.5. 8.4. Испытание методом непрямого контакта 8.4.1 Испытание методом диффузии на агаре 8.4.1.1. Это исследование используют для качественной оценки цитотоксичности. Исследование непригодно для вымываемых веществ, которые не могут диффундировать через слой агара или которые вступают в реакцию с агаром. 8.4.1.2. Для исследования капают определенное количество постоянно перемешиваемой клеточной суспензии в каждый из достаточного числа дублирующих сосудов. Клетки равномерно распределяют по поверхности каждого сосуда, осторожно вращая сосуды в горизонтальном направлении. 8.4.1.3. Культуры инкубируют при (37 +/- 2) °С в воздухе с 5% (доля объема) двуокиси углерода или без нее в соответствии с выбранной для культуральной среды буферной системой до тех пор, пока культуры не вырастут приблизительно до конфлуэнтности в конце логарифмической фазы кривой роста. 8.4.1.4. Перед началом исследования субконфлуэнтность и морфологию культур проверяют с помощью микроскопа. 8.4.1.5. Удаляют из сосуда культуральную среду. Затем смешивают свежую культуральную среду, содержащую сыворотку с растопленным агаром, чтобы окончательная концентрация агара составляла от 0,5% до 2%, и вносят соответствующий объем в каждый сосуд. Используют исключительно агар, который подходит для выращивания клеток млекопитающих в культуре. Смесь культуральной среды с агаром должна находиться в жидком состоянии, при температуре, совместимой с температурой клеток млекопитающих. Примечание. Доступен агар с достаточным диапазоном молекулярной массы и чистоты.

8.4.1.6. Осторожно помещают несколько исследуемых образцов на отвердевший слой агара в каждый сосуд. Убеждаются, что образец покрывает приблизительно 1/10 поверхности клеточного слоя. Все абсорбирующие материалы до помещения на агар следует предварительно поместить в культуральную среду во избежание дегидратации агара. 8.4.1.7. Готовят дублирующие сосуды с обоими препаратами отрицательного и положительного контрольных образцов. 8.4.1.8. Сосуды инкубируют в условиях описанных в 8.4.1.3, от 24 до 72 ч. 8.4.1.9. Осматривают клетки для определения цитотоксичности до и после осторожного удаления образцов с поверхности агара. Использование витальной окраски, например, нейтрального красного, может способствовать обнаружению цитотоксичности. Витальный краситель можно добавлять до или после инкубации с образцом. Если краситель добавлен перед инкубацией, то культуры защищают от воздействия света во избежание повреждения клеток вследствие фотоактивации витального красителя. 8.4.2. Испытание методом диффузии на фильтре 8.4.2.1. Это исследование используют для качественной оценки цитотоксичности. 8.4.2.2. Свободный от поверхностно-активных веществ фильтр с размером пор 0,45 мкм помещают в каждый сосуд и добавляют определенное количество постоянно перемешиваемой клеточной суспензии в каждый из достаточного числа дублирующих сосудов для испытания. Осторожным вращением клетки равномерно распределяют по поверхности каждого фильтра. 8.4.2.3. Культуры инкубируют при (37 +/- 2) °С в воздухе в присутствии 5% (доля объема) двуокиси углерода или без нее в соответствии с выбранной для культуральной среды буферной системой до тех пор, пока культуры не вырастут приблизительно до конфлуэнтности в конце логарифмической фазы кривой роста. 8.4.2.4. Перед началом исследования субконфлуэнтность и морфологию культур проверяют с помощью микроскопа. 8.4.2.5. Удаляют из сосудов культуральную среду. Затем фильтр стороной, на которой находятся клетки, помещают на слой застывшего агара (см. 8.4.1.6). 8.4.2.6. Осторожно помещают дублирующие исследуемые образцы на верхнюю (без клеток) сторону фильтра. Жидкие экстракты и свежесмешанные смеси помещают на фильтр. 8.4.2.7. Готовят дублирующие фильтры с препаратами отрицательного и положительного контрольных образцов. 8.4.2.8. Сосуды инкубируют в условиях, описанных в 8.4.2.3, в течение 2 ч. +/- 10 мин. 8.4.2.9. Осторожно удаляют образцы с фильтра и отделяют фильтр от поверхности агара. 8.4.2.10. Определяют цитотоксичность, используя соответствующую методику окрашивания. 8.5. Определение цитотоксичкости
8.5.1. Определяют цитотоксичность методом качественной или количественной оценки. а) Качественная оценка: осматривают клетки через микроскоп, при желании, используя цитохимическую окраску, чтобы оценить изменения, например, изменение общей морфологии, вакуолизацию, расщепление, лизис клеток и целостность мембран. Отклонение от нормальной морфологии регистрируют в отчете об исследовании описательно или цифрами. В таблице приведен удобный способ оценки испытуемых материалов.

Таблица 1

Шкала цитотоксичности
Интерпретация
0
Не цитотоксичный
1
Легкая цитотоксичность
2
Средняя цитотоксичность
3
Значительная цитотоксичность

Описывают метод оценки в отчете. Метод и результаты оценки должны быть включены в отчет об исследовании. b) Количественная оценка: измеряют число погибших клеток, замедление роста клеток, пролиферацию клеток или образование колоний. Число клеток, количество белка, высвобождение ферментов, высвобождение или сокращение витальной окраски или другой измеримый параметр могут быть количественно оценены с помощью объективных средств. Объективные средства и результат регистрируют в отчете об исследовании. Примечание. Для отдельных методов определения может потребоваться нулевое время или базовая контрольная линия клеточной культуры.

8.5.2. Необходимо убедиться в тщательности выбора методов исследования, так как результаты исследования могут оказаться недействительными, если исследуемый образец выделяет вещества, создающие помехи в тест-системе или в измерении. Примечание. Материалы, которые могут выделять формальдегид, возможно достоверно исследовать только при оценке жизнеспособности клеток.

8.5.3. При наличии очевидных различий в результатах исследований между дублирующими сосудами с клеточной культурой исследование следует считать неприемлемым или неудовлетворительным. 8.5.4. Если отрицательный, положительный контрольные образцы или любой другой контроль (эталонный контроль, контроль среды, пустой, контроль реактива и т. д.) не вызывают ожидаемого ответа в тест-системе, то испытания повторяют.

9. Отчет об исследовании

В отчете об исследовании должны быть приведены следующие детали: a) описание образца;
b) линии клеток и обоснование выбора;
c) культуральная среда;
d) метод проб и обоснование;
e) процедура экстракции по применимости и, по возможности, характер и концентрация вымываемых веществ; f) отрицательный, положительный контрольные образцы и контроли других видов; g) клеточный ответ и другие наблюдения; h) любые соответствующие данные, необходимые для оценки результатов.

10. Оценка результатов

Общие результаты исследования должны оцениваться лицами, способными принимать обоснованные решения на основе данных исследования. Если результаты среди дубликатов не являются последовательными или недействительны, исследование повторяют.

Приложение ДА
(справочное)

СВЕДЕНИЯ
О СООТВЕТСТВИИ МЕЖГОСУДАРСТВЕННЫХ СТАНДАРТОВ ССЫЛОЧНЫМ МЕЖДУНАРОДНЫМ СТАНДАРТАМ

Таблица ДА.1

Обозначение и наименование международного стандарта Обозначение и наименование международного стандарта другого года издания Степень соответствия
Обозначение и наименование межгосударственного стандарта ISO 10993-1:1997 Оценка биологического действия медицинских изделий. Часть 1. Оценка и исследования ISO 10993-1:2003 Оценка биологического действия медицинских изделий. Часть 1. Оценка и исследования IDT
ГОСТ ISO 10993-1-2011 Изделия медицинские. Оценка биологического действия медицинских изделий. Часть 1. Оценка и исследования ISO 10993-12:1996 Оценка биологическая медицинских изделий. Часть 12. Подготовка проб и эталонных материалов ISO 10993-12:2007 Оценка биологического действия медицинских изделий. Часть 12. Приготовление проб и стандартные образцы IDT
ГОСТ ISO 10993-12-2011 Изделия медицинские. Оценка биологического действия медицинских изделий. Часть 12. Приготовление проб и контрольные образцы Примечание. В настоящем стандарте использовано следующее условное обозначение степени соответствия стандарта: — IDT — идентичные стандарты.

---

В соответствии с Приказом Росстандарта от 13.12.2011 N 1381-ст данный документ введен в действие с 1 января 2013 года. Текст документа

МЕЖГОСУДАРСТВЕННЫЙ СОВЕТ ПО СТАНДАРТИЗАЦИИ, МЕТРОЛОГИИ И СЕРТИФИКАЦИИ

INTERSTATE COUNCIL FOR STANDARDIZATION, METROLOGY AND CERTIFICATION

МЕЖГОСУДАРСТВЕННЫЙ СТАНДАРТ

ГОСТ ISO 11137-1-2011

СТЕРИЛИЗАЦИЯ МЕДИЦИНСКИХ ИЗДЕЛИЙ

РАДИАЦИОННАЯ СТЕРИЛИЗАЦИЯ

ЧАСТЬ 1
ТРЕБОВАНИЯ К РАЗРАБОТКЕ, ВАЛИДАЦИИ И ТЕКУЩЕМУ КОНТРОЛЮ ПРОЦЕССА СТЕРИЛИЗАЦИИ МЕДИЦИНСКИХ ИЗДЕЛИЙ

Sterilization of health care products. Radiation. Part 1. Requirements for development, validation and routine control of a sterilization process for medical devices

(ISO 11137-1:2006, IDT)

Дата введения — 2013-01-01

Предисловие

Цели, основные принципы и порядок проведения работ по межгосударственной стандартизации установлены ГОСТ 1.0-92 «Межгосударственная система стандартизации. Основные положения» и ГОСТ 1.2-2009 «Межгосударственная система стандартизации. Стандарты межгосударственные, правила и рекомендации по межгосударственной стандартизации. Правила разработки, принятия, применения, обновления и отмены».

Сведения о стандарте

1. ПОДГОТОВЛЕН Федеральным государственным унитарным предприятием «Всероссийский научно-исследовательский институт стандартизации и сертификации в машиностроении» (ВНИИНМАШ).
2. ВНЕСЕН Федеральным агентством по техническому регулированию и метрологии (Росстандарт).
3. ПРИНЯТ Межгосударственным советом по стандартизации, метрологии и сертификации (протокол N 40 от 29 ноября 2011 г.). За принятие стандарта проголосовали:

Краткое наименование страны по МК (ИСО 3166) 004-97 Код страны по МК (ИСО 3166) 004-97
Сокращенное наименование национального органа по стандартизации Беларусь
BY
Госстандарт Республики Беларусь
Казахстан
KZ
Госстандарт Республики Казахстан
Кыргызстан
KG
Кыргызстандарт
Российская Федерация
RU
Росстандарт
Узбекистан
UZ
Узстандарт
Таджикистан
TJ
Таджикстандарт

4. Приказом Федерального агентства по техническому регулированию и метрологии от 13 декабря 2011 г. N 1381-ст межгосударственный стандарт ГОСТ ISO 11137-1-2011 введен в действие в качестве национального стандарта Российской Федерации с 1 января 2013 г. 5. Настоящий стандарт идентичен международному стандарту ISO 11137-1:2006 Sterilization of health care products — Radiation — Part 1: Requirements for development, validation and routine control of a sterilization process for medical devices (Стерилизация медицинской продукции. Радиационная стерилизация. Часть 1. Требования к разработке, валидации и текущему контролю процесса стерилизации). Степень соответствия — идентичная (IDT). Стандарт подготовлен на основе применения ГОСТ Р ИСО 11137-1-2008. Сведения о соответствии межгосударственных стандартов ссылочным международным стандартам приведены в дополнительном приложении Д.А. 6. ВВЕДЕН ВПЕРВЫЕ.

Информация о введении в действие (прекращении действия) настоящего стандарта публикуется в ежемесячно издаваемом информационном указателе «Национальные стандарты». Информация об изменениях к настоящему стандарту публикуется в ежегодно издаваемом информационном указателе «Национальные стандарты», а текст изменений и поправок — в ежемесячно издаваемых информационных указателях «Национальные стандарты». В случае пересмотра или отмены настоящего стандарта соответствующая информация будет опубликована в ежемесячно издаваемом информационном указателе «Национальные стандарты».

Введение

Стерильное медицинское изделие — это изделие, свободное от жизнеспособных микроорганизмов. При поставках стерильных медицинских изделий международные стандарты, описывающие требования к валидации и текущему контролю процессов стерилизации, требуют, чтобы случайная микробиологическая контаминация медицинского изделия перед стерилизацией была минимизирована. Но даже в этом случае медицинские изделия, изготовленные в стандартных производственных условиях в соответствии с требованиями систем управления качеством (например, ISO 13485) могут перед стерилизацией содержать микроорганизмы, пусть и в небольших количествах. Такие медицинские изделия являются нестерильными. Целью стерилизации является инактивация микробиологических загрязнений и, таким образом, перевод нестерильных медицинских изделий в стерильные. Кинетика инактивации чистой культуры микроорганизмов физическими и/или химическими агентами, применяемыми для стерилизации медицинских изделий, в общем случае точнее всего описывается экспоненциальной зависимостью между количеством выживших микроорганизмов и степенью воздействия стерилизующего агента. Из этого неизбежно следует, что всегда существует некоторая вероятность того, что микроорганизм может выжить, независимо от степени примененного воздействия. Для определенной обработки вероятность выживших определяется исходным количеством и устойчивостью микроорганизмов и окружающими условиями, в которых организмы пребывают во время обработки. Следовательно, стерильность любого отдельного медицинского изделия взятого из группы изделий, прошедших стерилизационную обработку, не может быть гарантирована, а стерильность обработанной группы выражается вероятностью наличия жизнеспособных микроорганизмов на медицинском изделии. В настоящем стандарте содержатся требования, выполнение которых обеспечивает необходимую микробицидную активность процесса радиационной стерилизации, предназначенного для стерилизации медицинских изделий. Более того, соответствие требованиям обеспечивает надежность и воспроизводимость этой активности, так что можно с достаточной уверенностью предсказать низкий уровень вероятности сохранения жизнеспособных микроорганизмов в продукции после стерилизации. Количественные характеристики этой вероятности устанавливаются регламентирующими органами власти и в разных странах могут быть различными (например, EN 556-1 и ANSI/AAMI ST67). Общие требования системы управления качеством при проектировании и разработке, производстве, монтаже и обслуживании приведены в ISO 9001, а частные требования системы управления качеством при производстве медицинских изделий приведены в ISO 13485. Стандарты системы управления качеством признают, что эффективность некоторых процессов, применяемых в производстве, не может быть полностью доказана последующими инспекцией и испытанием продукции. Стерилизация является примером такого процесса. По этой причине процессы стерилизации перед применением подлежат валидации, их характеристики — текущему контролю, а оборудование — обслуживанию. Надлежащим образом валидированный, точно контролируемый процесс стерилизации является не единственным фактором, влияющим на надежность того, что продукция является стерильной, и в этом отношении пригодна для предназначенного применения. Необходимо обратить внимание на ряд других вопросов, среди которых: a) микробиологическое состояние входящего сырья и/или компонентов; b) валидация и текущий контроль любой используемой методики очистки и дезинфекции; c) контроль окружающей среды, в которой продукция производится, собирается и упаковывается; d) контроль оборудования и процессов;
e) контроль персонала и его гигиены;
f) способ и материалы, в которые упаковывается продукция; g) условия хранения продукции.
Настоящий стандарт содержит требования, обеспечивающие надлежащее выполнение действий, связанных с процессом радиационной стерилизации. Такие действия описаны в документированных программах работ, разработанных для демонстрации того, что на выходе радиационной обработки дозами, попадающими в заранее определенные пределы, будет постоянно получаться стерильная продукция. Требования составляют обязательную часть настоящего стандарта, и соответствие им должно декларироваться. Руководство, приведенное в приложении А, не является обязательным и не имеет характера инструкции для аудиторов. Руководство содержит пояснения и методики, признанные приемлемыми для подтверждения соответствия требованиям. Можно применять и другие методики, помимо указанных в руководстве, если они эффективно подтверждают соответствие требованиям настоящего стандарта. Разработка, валидация и текущий контроль процесса стерилизации включают в себя целый ряд отдельных, но взаимосвязанных действий, например калибровку, обслуживание, определение продукции, определение процесса, аттестацию установленного оборудования, аттестацию действующего оборудования и аттестацию эксплуатируемого оборудования. Хотя действия, требующиеся согласно настоящему стандарту, сгруппированы и представлены в определенном порядке, стандарт не требует, чтобы они выполнялись именно в таком порядке. Требуемые действия не обязательно должны выполняться последовательно, поскольку программы разработки и валидации могут быть повторяющимися. Возможно, что выполнение различных действий потребует привлечения ряда отдельных исполнителей и/или организаций, каждый из которых отвечает за выполнение одного или нескольких действий. Настоящий стандарт не содержит перечня конкретных исполнителей или организаций для выполнения этих действий. Серия стандартов ISO 11137 под общим названием «Стерилизация медицинской продукции. Радиационная стерилизация» состоит из следующих стандартов:

• Часть 1. Требования к разработке, валидации и текущему контролю процесса стерилизации медицинских изделий.
• Часть 2. Установление стерилизующей дозы.
• Часть 3. Руководство по вопросам дозиметрии.
  1. Область применения

1.1 Настоящий стандарт содержит требования к разработке, валидации и текущему контролю процесса радиационной стерилизации медицинских изделий. Примечание — Несмотря на то, что область применения настоящего стандарта ограничена медицинскими изделиями, содержащиеся требования и руководство могут быть применены и к другим видам продукции и оборудованию.

Настоящий стандарт охватывает радиационные процессы с облучателями на основе: a) радионуклидов или ;
b) генератора пучка электронов;
c) рентгеновской установки.
1.2 Настоящий стандарт не содержит требования к разработке, валидации и текущему контролю процесса инактивации агентов, вызывающих спонгиформные энцефалопатии, такие как скрепи, губчатая энцефалопатия крупного рогатого скота и болезнь Крейцфельда-Якоба. В отдельных странах разработаны особые рекомендации по обработке материалов, потенциально зараженных этими агентами. Примечание — Например, ISO 22442-1, ISO 22442-2, ISO 22442-3.

1.2.1 Настоящий стандарт не содержит требований для обозначения стерильных медицинских изделий. Примечание — См. региональные или национальные требования по обозначению стерильных медицинских изделий. Например, EN 556-1, AN SI/AAMI ST67.

1.2.2 Настоящий стандарт не уточняет систему управления качеством на всех стадиях производства медицинских изделий. Примечание — Разработка полной системы управления качеством при производстве не является требованием настоящего стандарта, но в тексте в соответствующих местах приведены обязательные требования к тем элементам системы управления качеством, которые признаны минимально необходимыми для контроля процесса стерилизации (в частности, см. раздел 4). Обращаем внимание на стандарты систем управления качеством (см. ISO 13485), которые контролируют все стадии производства медицинских изделий, в том числе процесс стерилизации. Региональные и национальные требования по медицинским изделиям могут устанавливать осуществление полной системы управления качеством и оценки этой системы третьей стороной.

1.2.3 Настоящий стандарт не требует обязательного применения биологических индикаторов для валидации или контроля радиационной стерилизации, а также не требует проведения фармакопейных испытаний на стерильность для выпуска продукции в обращение. 1.2.4 Настоящий стандарт не содержит требований к безопасности населения, связанной с конструкцией и работой радиационных установок. Примечание — В некоторых странах существуют регламенты, устанавливающие связанные с радиацией требования безопасности для населения.

1.2.5 Настоящий стандарт не содержит требований к стерилизации использованных или переработанных изделий.

2. Нормативные ссылки

В настоящем стандарте использованы нормативные ссылки на следующие стандарты. ISO 10012-1 Quality assurance requirements for measuring equipment — Part 1: Metrological confirmation system for measuring equipment (Требования обеспечения качества для измерительного оборудования. Часть 1. Система метрологического подтверждения для измерительного оборудования) ISO 11137-2 Sterilization of health care products — Radiation — Part 2: Establishing the sterilization dose (Стерилизация медицинской продукции. Радиационная стерилизация. Часть 2. Установление стерилизующей дозы) ISO 11737-1 Sterilization of medical devices — Microbiological methods — Part 1: Determination of a population of microorganisms on products (Стерилизация медицинских изделий. Микробиологические методы. Часть 1. Оценка популяции микроорганизмов в продукции) ISO 11737-2 Sterilisation of medical devices. Microbiological methods — Part 2. Tests of sterility performed in the validation of a sterilization process (Стерилизация медицинских изделий. Микробиологические методы. Часть 2. Испытания на стерильность, проводимые при валидации процессов стерилизации) ISO 13485:2003 Medical devices — Quality management systems — Requirements for regulatory purposes (Изделия медицинские. Системы менеджмента качества. Системные требования для целей регулирования)

3. Термины и определения

В настоящем стандарте используются следующие термины с соответствующими определениями. 3.1 поглощенная доза, доза (absorbed dose, dose): Количество энергии ионизирующего излучения, переданного единице массы определенного материала. Примечания
1. Единицей поглощенной дозы является Грей (Гр). 1 Гр = 1 Дж/кг. 2. В настоящем стандарте термин «доза» применяется для обозначения «поглощенной дозы».

3.2 бионагрузка (bioburden): Популяция жизнеспособных микроорганизмов в/на продукции и/или системе стерильного барьера. [ISO/ТS 11139:2006]
3.3 биологический индикатор (biological indicator): Тест-система, содержащая жизнеспособные микроорганизмы с определенной устойчивостью к указанному процессу стерилизации. [ISO/ТS 11139:2006]
3.4 калибровка (calibration): Набор операций, при определенных условиях устанавливающих взаимосвязь между величиной, показанной измерительным прибором или измерительной системой, либо величиной, представленной измерением материала или эталона, и соответствующей величиной, представленной стандартом. [VIM:1993, определение 6.11]
3.5 контроль изменения (change control): Оценка и определение соответствия предложенного изменения методу или продукции. [ISO/ТS 11139:2006]
3.6 коррекция (correction): Действие с целью устранения обнаруженного несоответствия. Примечание — Коррекция может осуществляться вместе с корректирующим действием (см. 3.7).

[ISO 9000:2005]
3.7 корректирующее действие (corrective action): Действие с целью устранения причины обнаруженного несоответствия или другого нежелательного состояния. Примечания
1. Причин несоответствия может быть несколько. 2. Корректирующее действие предпринимается для предотвращения повторения происшествия, в то время как «предупреждающее действие» (см. 3.24) предпринимается для предотвращения происшествия. 3. Между коррекцией и корректирующим действием существует различие.

[ISO 9000:2005]
3.8 величина десятикратного уменьшения D, величина (D value, value): Время или доза радиации при определенных условиях, требующиеся для уменьшения популяции микроорганизмов в 10 раз. Примечание — В стандартах серии ISO 11137 величина D относится к дозе радиации, необходимой для уменьшения популяции в 10 раз (на 90%).

[ISO/ТS 11139:2006]
3.9 разработка (development): Действие по созданию технических требований. [ISO/ТS 11139:2006]
3.10 топографирование дозы (dose mapping): Измерение распределения дозы и ее отклонений в материале, облученном при определенных условиях. 3.11 дозиметр (dosimeter): Устройство, имеющее воспроизводимую реакцию на радиацию, которое может быть использовано для измерения поглощенной дозы в данной системе. [ISO/ТS 11139:2006]
3.12 дозиметрия (dosimetry): Измерение поглощенной дозы с помощью дозиметров. 3.13 определение (establish): Pасчет с помощью теоретической оценки и подтверждение экспериментальным образом. [ISO/ТS 11139:2006]
3.14 отказ (fault): Выход одного или более параметров процесса за пределы его/их указанного допуска. [ISO/ТS 11139:2006]
3.15 продукция здравоохранения (health care products): Медицинские изделия, включая диагностические медицинские изделия in vitro, и лекарственная продукция, включая биофармацевтику. [ISO/ТS 11139:2006]
3.16 аттестация установленного оборудования, АУО (installation qualification, IQ): Процесс получения и документирования доказательств, что оборудование приобретено и установлено в соответствии с техническими требованиями на него. [ISO/ТS 11139:2006]
3.17 контейнер для облучения (irradiation container): Тара, в которой продукция транспортируется внутри облучателя. Примечание — Тарой может быть транспортер/кронштейн, тележка, поддон, коробка, паллета или другой контейнер.

3.18 оператор облучателя (irradiator operator): Компания или лицо, ответственное за облучение продукции. 3.19 максимально допустимая доза (maximum acceptable dose): Доза, указанная в технических требованиях процесса в качестве наибольшей дозы, которую можно применить к определенной продукции без ухудшения ее безопасности, качества или технических характеристик. 3.20 медицинское изделие (medical device): Инструмент, аппарат, принадлежность, машина, приспособление, имплантат, реагент или калибратор in vitro, компьютерная программа, материал или другой подобный или родственный предмет, предназначенный производителем для применения, один или в комбинации, на человеке для одной или более из следующих специальных целей: — диагностики, предотвращения, контроля, лечения или облегчения заболевания; — диагностики, контроля, лечения, облегчения или компенсации ранения/травмы; — исследования, замещения, изменения и сохранения анатомии или физиологического процесса; — сохранения и поддержания жизни;
— контроля зачатия;
— дезинфекции медицинских изделий;
— представления информации в медицинских целях посредством in vitro исследований образцов — производных тела человека, которые достигают своего изначально предназначенного действия внутри или на поверхности тела человека без применения фармакологических, иммунологических или метаболических средств, но могут сопровождаться применением таких средств в процессе работы для усиления действия. [ISO 13485]
Примечание — Определение из стандарта ISO 13485 было разработано Рабочей группой по всемирной гармонизации (GHTF 2002).

3.21 микроорганизм (microorganism): Существо микроскопических размеров, включая бактерии, грибы, простейшие и вирусы. Примечание — Специальный стандарт может не требовать демонстрации эффективности процесса стерилизации в отношении инактивации всех форм микроорганизмов, перечисленных в определении выше, при валидации и/или текущем контроле процесса стерилизации.

[ISO/ТS 11139:2006]
3.22 аттестация действующего оборудования, АДО (operational qualification, OQ): Процесс получения и документирования доказательств того, что установленное оборудование, действующее в соответствии с рабочими инструкциями, работает в пределах заданных отклонений. [ISO/ТS 11139:2006]
3.23 аттестация эксплуатируемого оборудования, АЭО (performance qualification, PQ): Процесс получения и документирования доказательств того, что установленное и эксплуатируемое в соответствии с рабочими инструкциями оборудование постоянно работает в соответствии с заданными критериями и по этому выпускает продукцию, отвечающую техническим требованиям. [ISO/TS 11139:2006]
3.24 предупреждающее действие (preventive action): Действие с целью устранения причины возможного несоответствия или другой нежелательной возможной ситуации. Примечания
1. Причин возможного несоответствия может быть несколько. 2. Предупреждающее действие предпринимается для предотвращения происшествия, в то время как «корректирующее действие» (см. 3.7) предпринимается для предотвращения повторения происшествия.

[ISO 9000:2005]
3.25 первичный производитель (primary manufacturer): Лицо, ответственное за проектирование и изготовление медицинского изделия, а также его безопасность и работоспособность при выпуске в обращение. 3.26 прерывание процесса (process interruption): Преднамеренная или непреднамеренная остановка в процессе облучения. 3.27 параметр процесса (process parameter): Заданное значение переменной величины процесса. Примечание — Технические характеристики процесса стерилизации включают в себя параметры процесса и их допуски.

[ISO/TS 11139:2006]
3.28 переменная величина процесса (process variable): Характеристика процесса стерилизации, изменение которой влияет на микробиологическую эффективность. Примечание — Примерами могут служить время, температура, давление, концентрация, влажность, длина волны.

3.29 категория обработки (processing category): Группа различных продуктов, которые можно стерилизовать вместе. Примечание — Категории обработки могут быть основаны на требованиях к составу, плотности или дозе.

3.30 продукция (product): Результат процесса. Примечание — В стандартах на стерилизацию продукции является материальное тело — сырье, полупродукты, собираемые части или готовая продукция здравоохранения.

[ISO 9000:2005]
3.31 семейство продукции (product family): Группа из различных видов продукции, которые можно облучать одинаковой дозой стерилизации. 3.32 повторная аттестация (requalification): Повторение части валидации с целью подтверждения воспроизводимой приемлемости определенного процесса. [ISO/TS 11139:2006]
3.33 коммуникации (services): Снабжение от внешнего источника или отвод, необходимые для работы оборудования (например, электроэнергия, вода, сжатый воздух, канализация). 3.34 технические требования (specification): Утвержденный документ, оговаривающий требования. 3.35 устанавливать (specify): Оговаривать в деталях в утвержденном документе. [ISO/TS 11139:2006]
3.36 стерильный (sterile): Свободный от жизнеспособных микроорганизмов. [ISO/TS 11139:2006]
3.37 стерильность (sterility): Отсутствие жизнеспособных микроорганизмов. Примечание — На практике невозможно доказать утверждение об абсолютном отсутствии микроорганизмов (см. 3.39).

[ISO/TS 11139:2006]
3.38 уровень стерильности, УС (sterility assurance level, SAL): Вероятность нахождения единичного жизнеспособного микроорганизма на изделии после стерилизации. Примечание — УС дает количественную характеристику, обычно или . Применительно к обеспечению стерильности, УС = имеет меньшую величину, но показывает большее обеспечение стерильности, чем УС = .

[ISO/TS 11139:2006]
3.39 стерилизация (sterilization): Валидированный процесс освобождения продукции от жизнеспособных микроорганизмов. Примечание — В процессе стерилизации микробиологическая инактивация подчиняется экспоненциальному закону, поэтому выживаемость микроорганизма на индивидуальном изделии можно выразить через вероятность. Хотя эта вероятность может быть снижена до очень малого значения, она никогда не может снизиться до нуля (см. 3.38).

[ISO/TS 11139:2006]
3.40 стерилизующая доза (sterilization dose): Минимальная доза для достижения установленных требований к стерильности. 3.41 процесс стерилизации (sterilization process): Последовательность действий или операций, необходимых для достижения установленных требований к стерильности. Примечание — Последовательность действий включает в себя предварительную обработку продукции (при необходимости), выдержку в стерилизующем агенте при определенных условиях и любую необходимую последующую обработку. Процесс стерилизации не включает в себя любые операции очистки, дезинфекции или упаковывания, предшествующие стерилизации.

[ISO/TS 11139:2006]
3.42 стерилизующий агент (sterilizing agent): Физическая или химическая сущность, или сочетание сущностей, имеющая при определенных условиях микробицидную активность, достаточную для достижения стерильности. [ISO/TS 11139:2006]
3.43 испытание на стерильность (test for sterility): Проводимая на продукции техническая операция, определенная в официальной фармакопее, следующая за выдержкой в процессе стерилизации. [ISO/TS 11139:2006]
3.44 испытание стерильности (test of sterility): Техническая операция, проводимая как часть разработки процесса стерилизации, валидации или повторной аттестации с целью определения присутствия жизнеспособных микроорганизмов на продукции или ее части. [ISO/TS 11139:2006]
3.45 переходная доза (transit dose): Доза, поглощенная во время перемещения продукции или источника из необлучаемого положения в облучаемое или наоборот. 3.46 неопределенность измерения (uncertainty of measurement): Параметр, связанный с результатом измерения, характеризующий дисперсию значения, которую можно отнести к измеряемой величине. [VIM:1993]
3.47 валидация (validation): Документированная процедура получения, регистрации и интерпретации результатов, необходимая для подтверждения того, что на выходе процесса будет воспроизводимо получаться продукция, соответствующая заранее определенным техническим требованиям. [ISO/TS 11139:2006]

4. Элементы системы управления качеством

4.1 Документация
4.1.1 Процедуры разработки, валидации, текущего контроля и выпуска продукции после стерилизации должны быть установлены. 4.1.2 Требующиеся согласно настоящему стандарту документы и протоколы должны анализироваться и утверждаться назначенным персоналом (см. 4.2.1). Документы и протоколы должны контролироваться в соответствии с применимыми разделами ISO 13485.

4.2 Ответственность управления
4.2.1 Должны быть установлены ответственность и персоналии за соответствие требованиям настоящего стандарта и их применение. Ответственным должен назначаться компетентный персонал в соответствии с применимыми разделами ISO 13485.

4.2.2 Если действия по требованиям настоящего стандарта предпринимаются организациями с собственными системами управления качеством, то ответственность и персоналии каждой из сторон должны быть установлены.

4.3 Реализация продукции
4.3.1 Процедуры приобретения должны быть установлены и соответствовать применимым разделам ISO 13485. 4.3.2 Процедуры идентификации продукции и прослеживаемости ее производства должны быть установлены и соответствовать применимым разделам ISO 13485. 4.3.3 Система, соответствующая применимым разделам ISO 13485 или ISO 10012-1, должна быть установлена для калибровки всего оборудования, в том числе приборов для испытаний согласно требованиям настоящего стандарта. 4.3.4 Дозиметрия, применяемая при разработке, валидации и текущем контроле процесса стерилизации, должна обеспечивать единство измерений, вплоть до национального или международного эталонов, и иметь известный уровень неопределенности измерений.

4.4 Измерение, анализ и исправление. Управление несоответствующей продукцией Процедуры контроля продукции, признанной несоответствующей, а также процедуры коррекции, корректирующего и предупреждающего действия должны быть установлены и соответствовать применимым разделам ISO 13485.

5. Составление технических требований на стерилизующий агент

5.1 Стерилизующий агент
5.1.1 Должен быть установлен тип радиации для применения в стерилизационной обработке. 5.1.2 Для электронов или рентгеновских лучей должен быть установлен уровень энергии электронного пучка. Если уровень энергии электронов превышает 10 МэВ или уровень электронов для генерирования рентгеновских лучей превышает 5 МэВ, должна быть проведена оценка возникновения наведенной радиоактивности продукции. Результат оценки и обоснование принятых решений должны быть документированы.

5.2 Микробоцидная эффективность
Радиационная инактивация микроорганизмов и применение радиации в процессах стерилизации всесторонне освещены в литературе. Из литературы можно почерпнуть знания того, каким образом переменные величины процесса влияют на микробиологическую инактивацию. Настоящий стандарт не содержит требований ссылок на такие общие исследования микробиологической инактивации.

5.3 Влияние материалов
Влияние радиации на широкий спектр материалов, применяемых для изготовления медицинских изделий, всесторонне изучено, и итоговая документация необходима тем, кто занимается проектированием и разработкой медицинских изделий, стерилизуемых радиационным способом. Настоящий стандарт не требует проведения исследований по влиянию на материалы, но требует проведение исследований по влиянию радиации на продукцию (см. 8.1).

5.4 Вопросы охраны окружающей среды
Должна быть проведена оценка потенциального влияния работы установки радиационной стерилизации на окружающую среду, а также перечислены меры по ее защите. Такая оценка, включающая потенциальное ударное воздействие (если оно возможно), должна быть документирована, а меры предотвращения (если они определены) должны быть установлены и введены в действие.

6. Составление технических требований на процесс и оборудование

6.1 Процесс
Должны быть перечислены переменные величины процесса и установлены средства текущего контроля и управления ими.

6.2 Оборудование
6.2.1 Должны быть установлены облучатель и метод его работы. Технические требования на облучатель, при необходимости, должны анализироваться (см. 12.5.1) и храниться в течение всего срока его существования (см. 4.1.2). 6.2.2 Используемое для управления и/или текущего контроля процесса программное обеспечение должно быть подготовлено в соответствии с системой управления качеством, предоставляющей документированное подтверждение того, что программное обеспечение отвечает проектным задачам. 6.2.3 Технические требования для гамма-облучателей должны включать, по меньшей мере, следующее: a) наименование облучателя и его характеристики; b) тип радионуклида, его активность и геометрию гамма-источника; c) план помещения, включая расположение облучателя; d) меры, предпринимаемые для разделения необлученной и облученной продукции (см. 10.3 и 10.4); e) конструкцию и описание работы всех действующих совместно с облучателем конвейерных систем; f) описание конвейерной линии (линий) и диапазон ее (их) скоростей; g) размеры, материалы и особенности конструкции контейнеров для облучения; h) способ управления облучателем и всеми действующими совместно с ним конвейерными системами, а также их обслуживания; i) средства индикации положения гамма-источника; j) средства возврата гамма-источника в положение хранения и автоматического прекращения движения конвейера при отказе таймера управления процессом или конвейерной системой; k) средства возврата гамма-источника в положение хранения и автоматического прекращения движения конвейера или средства идентификации подвергшейся радиации продукции, если гамма-источник находится не в предназначенном месте. 6.2.4 Технические требования для облучателей с электронным пучком должны включать, по меньшей мере, следующее: a) наименование облучателя и его характеристики; b) характеристики электронного пучка (энергию электронов и, если это применимо, средний ток пучка, ширину и равномерность сканирования); c) план помещения, включая расположение облучателя; d) меры, предпринимаемые для разделения необлученной и облученной продукции (см. 10.3 и 10.4); e) конструкцию и описание работы всех действующих совместно с облучателем конвейерных систем; f) описание конвейерной линии (линий) и диапазон ее (их) скоростей; g) размеры, материалы и особенности конструкции контейнеров для облучения; h) способ управления облучателем и всеми действующими совместно с ним конвейерными системами, а также их обслуживания; ГОСТ ISO 11137-1-2011
i) средства индикации работы пучка и конвейера; j) средства автоматического прекращения облучения при любом отказе конвейера, влияющем на дозу; k) средства прекращения движения конвейера или средства идентификации подвергшейся радиации продукции при возникновении любого отказа в пучке. 6.2.5 Технические требования для рентгеновских облучателей должны включать, по меньшей мере, следующее: a) наименование облучателя и его характеристики; b) характеристики электронного пучка (энергию электронов или рентгеновских лучей и, если это применимо, средний ток пучка, ширину и равномерность сканирования); c) размеры, материалы и особенности конструкции рентгеновского конвертора; d) план помещения, включая расположение облучателя; e) меры, предпринимаемые для разделения необлученной и облученной продукции (см. 10.3 и 10.4); f) конструкцию и описание работы всех действующих совместно с облучателем конвейерных систем; g) описание конвейерной линии (линий) и диапазон ее (их) скоростей; h) размеры, материалы и особенности конструкции контейнеров для облучения; i) способ управления облучателем и всеми действующими совместно с ним конвейерными системами, а также их обслуживания; j) средства индикации работы пучка и конвейера; k) средства автоматического прекращения облучения при любом отказе конвейера, влияющем на дозу; m) средства прекращения движения конвейера или средства идентификации подвергшейся радиации продукции при возникновении любого отказа в пучке.

7. Определение продукции

7.1 Продукция, предназначенная для стерилизации, включая упаковочные материалы, должна быть установлена. 7.2 Должны быть установлены изменения в продукции, ее упаковке или в положении продукции внутри упаковки (см. 12.5.2). 7.3 Должна быть установлена и введена в действие система, обеспечивающая контроль состояния продукции, предоставленной для стерилизации, в том числе ее бионагрузки, чтобы эффективность процесса стерилизации не могла быть ухудшена. Эффективность системы должна быть показана, и должна включать определение бионагрузки в соответствии с ISO 11737-1. 7.4 Если требуется установить стерилизующую дозу для семейства продукции, то должны выполняться требования к семейству продукции, приведенные в ISO 11137-2, разделе 4. 7.5 Если для целей текущей обработки необходимо применить категорию обработки, то должна быть проведена оценка продукции на соответствие документированным критериям и принято решение, должна ли продукция быть включена в категорию обработки. Оценка должна включать рассмотрение переменных параметров, связанных с продукцией и влияющих на необходимую дозу и на технические требования обработки. Выводы проведенной оценки должны быть документированы (см. 4.1.2). 7.6 Периодически должен проводиться анализ критериев оценки продукции для включения ее в категорию обработки и критериев оценки группы продукции, составляющей категорию обработки. Выводы такого анализа должны быть документированы (см. 4.1.2).

8. Определение процесса

8.1 Определение максимально допустимой дозы 8.1.1 Для продукции должна быть определена максимальная допустимая доза. После обработки максимально допустимой дозой, продукция должна соответствовать установленным функциональным требованиям на протяжении всего определенного срока службы. 8.1.2 При определении максимально допустимой дозы необходимо обеспечить: a) привлечение учреждения, способного произвести оценку продукции с точки зрения ее назначения; b) репрезентативность продукции — ее соответствие той, которая будет обрабатываться в текущем процессе; с) соответствующий источник радиации, способный геометрически и количественно точно обеспечить требуемую дозу (см. 8.4.1).

8.2 Определение стерилизующей дозы
8.2.1 Для продукции должна быть определена стерилизующая доза. 8.2.2 Для определения стерилизующей дозы применяется один из двух подходов: a) получают данные по количеству бионагрузки и/или ее устойчивости к радиации и используют их для определения стерилизующей дозы. Примечание — Методы определения стерилизующей дозы и условия, при которых они применимы, приведены в пункте 6.1 ISO 11137-2;

b) стерилизующую дозу выбирают из значений 25 или 15 кГр и обосновывают выбор. При обосновании выбранной дозы первичный производитель должен иметь доказательства того, что она способна обеспечить достижение установленных требований к стерильности (см. 1.2.2). Примечание — Методы и обоснования стерилизующей дозы и условия, при которых они применимы, приведены в подразделе 6.2 ISO 11137-2. Эти методы направлены на достижение уровня стерильности .

8.2.3 При определении стерилизующей дозы необходимо обеспечить: a) привлечение компетентной микробиологической лаборатории для проведения измерений бионагрузки в соответствии с ISO 11737-1 и испытаний стерильности в соответствии с ISO 11737-2; b) репрезентативность продукции — ее соответствие той, которая будет обрабатываться в текущем процессе; c) соответствующий источник радиации, способный геометрически и количественно точно обеспечить требуемую дозу (см. 8.4.2). Примечание — Руководство по дозиметрическим вопросам радиационной стерилизации можно найти в ISO 11137-3.

8.3 Установление максимально допустимой дозы и стерилизующей дозы Максимально допустимая доза и стерилизующая доза для продукции должны быть установлены в документации.

8.4 Перенос значений максимально допустимой, проверочной и стерилизующей дозы с одного источника облучения на другой 8.4.1 Перенос значений максимально допустимой дозы При переносе значения максимально допустимой дозы на источник, отличающийся от того, на котором доза была определена первоначально, должна быть проведена оценка различий параметров облучения этих двух источников, показывающая, что эти различия не влияют на обоснованность дозы. Оценка и выводы должны быть документированы (см. 4.1.2). 8.4.2 Перенос значений проверочной дозы или стерилизующей дозы 8.4.2.1 Перенос значений проверочной дозы или стерилизующей дозы на источник, отличающийся от того, на котором доза была определена первоначально, допускается только в случаях, когда: a) получены данные, показывающие, что различия в рабочих параметрах двух источников облучения не влияют на микробицидную эффективность; b) применимы условия 8.4.2.2 или 8.4.2.3. 8.4.2.2 Для продукции, не содержащей воду в жидком состоянии, перенос значений проверочной дозы или стерилизующей дозы допускается: a) с одного гамма-облучателя на другой; b) с одного генератора электронного луча на другой; c) с одного генератора рентгеновских лучей на другой. 8.4.2.3 Для продукции, содержащей воду в жидком состоянии, перенос значений проверочной дозы или стерилизующей дозы допускается: a) с одного гамма-облучателя на другой; b) с одного генератора электронного луча на другой при условии, что они работают при одинаковых параметрах; c) с одного генератора рентгеновских лучей на другой при условии, что они работают при одинаковых параметрах.

9. Валидация

9.1 Аттестация установленного оборудования 9.1.1 Для облучателя и связанной с ним конвейерной системы должны быть установлены рабочие процедуры. 9.1.2 Оборудование для обработки и вспомогательное оборудование, включая необходимое программное обеспечение, должны быть испытаны с целью подтверждения их работы в соответствии с проектными характеристиками. Методы испытания и результаты должны быть документированы (см. 4.1.2). 9.1.3 Любые изменения, внесенные в облучатель во время монтажа, должны быть документированы (см. 6.2.1). 9.1.4 Для гамма-облучателя должны быть документированы активность источника и описание расположения отдельных компонентов источника (см. 4.1.2). 9.1.5 Для электронного облучателя должны быть документированы характеристики пучка (энергия электронов, средний ток пучка, а также ширина и однородность сканирования, где это применимо, см. 4.1.2). 9.1.6 Для рентгеновского облучателя должны быть документированы характеристики пучка (энергия электронов или рентгеновских лучей, средний ток пучка, а также ширина и однородность сканирования, где это применимо, см. 4.1.2).

9.2 Аттестация действующего оборудования 9.2.1 Перед проведением аттестации действующего оборудования (АДО) должна быть подтверждена калибровка всех приборов, в том числе приборов для испытаний, применяемых для текущего контроля, управления, индикации и регистрации (см. 4.3.3). 9.2.2 АДО должна выполняться путем облучения гомогенного материала, репрезентативного по отношению к стерилизуемой продукции, с целью показать, что оборудование обеспечивает требуемый диапазон дозы для проведения установленного процесса стерилизации (см. раздел 8). АДО должна показать, что облучатель после завершения монтажа способен работать и обеспечивать соответствующие дозы в пределах установленных критериев приемлемости. 9.2.3 Для описания облучателя с точки зрения пространственного распределения дозы (см. 9.2.4) и ее неравномерности (см. 9.2.5) должно выполняться топографирование дозы. Примечание — Руководство по топографированию дозы приведено в ISO 11137-3.

9.2.4 Топографирование дозы должно выполняться с использованием контейнера для облучения, заполненного однородным по плотности материалом до верхнего предела согласно проектной документации. В контейнере для определения дозы в точках на различных определенных глубинах внутри материала должны применяться дозиметры. Топографирование дозы должно выполняться при эффективной имитации полностью загруженного облучателя, для этого в облучателе устанавливают достаточное количество контейнеров, заполненных до верхнего предела тем же материалом, что и контейнер с дозиметрами. 9.2.5 Количество контейнеров, применяемых для топографирования дозы, должно быть достаточным для выявления распределения и неравномерности дозы между контейнерами. 9.2.6 Если для обработки продукции применяют более одного конвейерного маршрута, то топографирование дозы должно быть выполнено для каждого маршрута. 9.2.7 Влияние прерывания процесса на дозу должно быть определено и документировано (см. 4.1.2). 9.2.8 Документация по топографированию дозы должна включать в себя описание контейнеров для облучения, рабочих параметров облучателя, использованных материалов, измерений дозы и сделанных выводов (см. 4.1.2). 9.2.9 Для гамма-облучателей должна быть определена взаимосвязь между установкой таймера, скоростью конвейера и дозой. 9.2.10 Для электронно-лучевых и рентгеновских облучателей отклонения характеристик луча (см. 9.1.5 или 9.1.6) во время топографирования дозы должны быть в пределах допусков технических характеристик облучателя (см. 6.2.4 или 6.2.5). 9.2.11 Для электронно-лучевых и рентгеновских облучателей должна быть определена взаимосвязь между характеристиками луча (см. 9.1.5 и 9.1.6), скоростью конвейера и дозой.

9.3 Аттестация эксплуатируемого оборудования 9.3.1 Топографирование дозы должно быть выполнено с использованием продукции, загруженной в контейнер для облучения в соответствии с установленной схемой загрузки, чтобы: a) определить значения максимальной и минимальной дозы и места их расположения; b) определить взаимосвязь между максимальной/минимальной дозой и дозой (дозами) в месте (местах) текущего контроля. 9.3.2 При аттестации эксплуатируемого оборудования (АЭО) должен быть описан способ предоставления продукции на стерилизацию. В него должны входить: a) размеры и плотность упакованной продукции; b) ориентация продукции внутри упаковки; c) описание контейнера для облучения (если внутри облучателя используются контейнеры различных типов); d) описание конвейерного маршрута (если внутри облучателя используются разные конвейерные маршруты). 9.3.3 Топографирование дозы должно быть выполнено для каждой категории обработки (см. 7.5). 9.3.4 Если при текущей обработке необходимо использовать частично заполненные контейнеры для облучения, то должно быть установлено и документировано (см. 4.1.2) влияние частичного заполнения на: a) распределение дозы внутри контейнеров для облучения; b) дозу и ее распределение в других контейнерах, находящихся в облучателе. 9.3.5 Топографирование дозы должно быть выполнено с использованием репрезентативных контейнеров для облучения в достаточном их количестве, чтобы определить отклонение дозы между контейнерами. 9.3.6 Топографирование дозы должно быть выполнено для каждого конвейерного маршрута, используемого для обработки определенной продукции. 9.3.7 Для гамма- и рентгеновских облучателей топографирование дозы должно быть выполнено с целью определения продукции или категорий обработки (если они применяются), которые могут быть обработаны вместе с продукцией, с которой проводилось топографирование. Должно быть определено распределение дозы в продукции различной плотности, находящейся в облучателе, с целью определения продукции, которую можно обрабатывать вместе. 9.3.8 Документация по топографированию дозы должна включать в себя: описание контейнеров для облучения, схемы загрузки, конвейерного маршрута, рабочих параметров облучателя, измерений дозы и сделанных выводов (см. 4.1.2).

9.4 Анализ и утверждение валидации
9.4.1 Информация, полученная во время всех видов аттестации (установленного, действующего и эксплуатируемого оборудования), должна быть проанализирована. Вывод по результатам анализа должен быть документирован (см. 4.1.2). 9.4.2 На основании рассмотрения информации и ее анализа должны быть подготовлены технические характеристики процесса (см. 4.1.2). 9.4.3 Для гамма-облучения технические характеристики процесса должны содержать: a) описание упакованной продукции, включая размеры, плотность и ориентацию продукции в упаковке (см. раздел 7, 9.3.2), и их допустимые отклонения; b) схему укладки продукции внутри контейнера для облучения (см. 9.3.1); c) используемые конвейерные маршруты (см. 9.3.6); d) максимально допустимую дозу (см. 8.1); e) стерилизующую дозу (см. 8.2);
f) для продукции, поддерживающей рост микроорганизмов, — максимальный интервал времени между производством продукции и завершением облучения; g) точку (точки) текущего дозиметрического контроля (контрольные точки); h) взаимосвязь между дозой в контрольной точке (точках) и минимальной и максимальной дозами (см. 9.3.1); i) для продукции, которая должна подвергаться многократным экспозициям в радиационном поле, — все необходимые изменения ее ориентации между экспозициями. 9.4.4 Для электронно-лучевого и рентгеновского облучения технические характеристики процесса должны содержать: a) описание упакованной продукции, включая размеры, плотность и ориентацию продукции в упаковке (см. раздел 7, 9.3.2), и их допустимые отклонения; b) схему укладки продукции внутри контейнера для облучения (см. 9.3.1); c) используемые конвейерные маршруты (см. 9.3.6); d) максимально допустимую дозу (см. 8.1); e) стерилизующую дозу (см. 8.2);
f) для продукции, поддерживающей рост микроорганизмов, — максимальный интервал времени между производством продукции и завершением облучения; g) точку (точки) текущего дозиметрического контроля (контрольные точки); h) взаимосвязь между дозой в контрольной точке (точках) и минимальной и максимальной дозами (см. 9.3.1); i) рабочие параметры облучателя и их допуски (например, характеристики луча и скорость конвейера); j) для продукции, которая должна подвергаться многократным экспозициям в радиационном поле, — все необходимые изменения ее ориентации между экспозициями.

10. Текущий контроль и управление

10.1 Процедуры обращения с продукцией и сохранения ее целостности перед, во время и после облучения должны быть установлены. 10.2 Системы счета продукции и проверки ее количества должны быть встроены в цепочку получения, загрузки, выгрузки, обращения и выпуска продукции. Все расхождения в количестве должны быть устранены перед обработкой и/или выпуском. 10.3 Необлученная и облученная продукция должны быть разделены. 10.4 Чувствительные к облучению визуальные индикаторы не должны использоваться в качестве доказательства достаточной радиационной обработки или в качестве единственного средства различия между облученной и необлученной продукцией. 10.5 Продукция должна загружаться в контейнер для облучения в соответствии с техническими характеристиками процесса (см. 9.4.3 или 9.4.4). 10.6 Дозиметр(ы) должен(ны) быть помещен(ны) в контрольную точку (точки) для текущего контроля. После облучения показания дозиметра(ов) должны быть измерены, а результат документирован (см. 4.1.2) и проанализирован. 10.7 Частота использования дозиметров должна быть достаточной для того, чтобы быть уверенным, что процесс находится под контролем. Эта частота и ее обоснование должны быть установлены. 10.8 Для гамма — облучателей:
a) установка таймера и/или скорость конвейера должны быть отрегулированы с учетом радионуклидного распада в соответствии с документированной процедурой; b) должны контролироваться и документироваться (см. 4.1.2) положение источника, установка таймера и/или скорости конвейера и движение контейнеров для облучения. 10.9 Для электронно-лучевых и рентгеновских облучателей должны контролироваться и документироваться (см. 4.1.2) характеристики электронного луча (см. 9.1.5 и 9.1.6) и скорость конвейера. 10.10 При возникновении прерывания и/или несоответствия процесса они должны быть документированы вместе с любыми предпринятыми действиями (см. 4.1.2). 10.11 Документация о радиационной обработке должна содержать дату облучения и иметь связь с документацией о партии (см. 4.3.2).

11. Выпуск продукции после стерилизации

11.1 Прежде чем выпустить продукцию после стерилизации, необходимо выполнить все специальные периодические испытания, калибровки, мероприятия по обслуживанию и необходимую повторную аттестацию, а также документировать выводы (см. 4.1.2). 11.2 Необходимо установить процедуры анализа документации и выпуска продукции после стерилизации (см. 4.1.2). Эти процедуры должны содержать требования (например, 9.4.3 и 9.4.4), позволяющие признать процесс стерилизации соответствующим, с учетом неопределенности измерительной системы (систем). Если эти требования не соблюдены, продукция должна быть признана несоответствующей, и с ней необходимо обращаться согласно 4.4. Чтобы продукция была выпущена как стерильная и поступила в обращение, может потребоваться дополнительная документация о производстве и инспекция продукции согласно системе управления качеством (см. ISO 13485).

12. Поддержание эффективности процесса

12.1 Демонстрация сохранения эффективности 12.1.1 Общие сведения
Сохраняющаяся эффективность установленной стерилизующей дозы должна быть показана путем проведения: a) определения бионагрузки с целью контроля количества микроорганизмов, присутствующих на продукции, в сравнении с заданным количеством согласно техническим характеристикам; b) аудита стерилизующей дозы с целью контроля радиационной устойчивости бионагрузки на продукцию. Примечание — Методика проведения аудита стерилизующей дозы, приведенная в ISO 11137-2, включает руководство по определению бионагрузки.

12.1.2 Частота определения бионагрузки
12.1.2.1 Для продукции со средней бионагрузкой не менее 1,5 максимальный интервал времени между ее определениями должен быть три месяца. 12.1.2.2 Для продукции со средней бионагрузкой менее 1,5 максимальный интервал между ее определениями должен быть три месяца, если: a) стерилизующая доза была установлена по методу 2 (см. ISO 11137-2); b) была выбрана стерилизующая доза 25 кГр (см. 8.2.2). 12.1.2.3 Для продукции со средней бионагрузкой менее 1,5 максимальный интервал между ее определениями должен быть один месяц, если: a) стерилизующая доза была установлена по методу 1 (см. ISO 11137-2); b) была выбрана стерилизующая доза 15 кГр (см. 8.2.2). 12.1.2.4 Если интервал времени между производством партий продукции превышает три или один месяц соответственно (см. 12.1.2.1-12.1.2.3), определение бионагрузки должно проводиться на каждой производственной партии. 12.1.2.5 Если результат определения бионагрузки превышает нормированный предел, необходимо провести исследование в соответствии с ISO 11737-1. Если в результате исследования выяснится, что определение бионагрузки дало правильный результат, должны быть предприняты действия в соответствии с 4.4, а также немедленно проведен аудит стерилизующей дозы. В зависимости от результата аудита стерилизующей дозы необходимо выполнить следующее:

1. если результат аудита является неудовлетворительным, необходимо предпринять действия согласно 12.1.3.5;
2. если результат аудита является удовлетворительным, а бионагрузка продолжает превышать нормированный предел, стерилизацию следует проводить, используя дозу, применявшуюся до аудита. Кроме этого:
3. если стерилизующая доза была установлена по методу 1 (см. ISO 11137-2), то должен применяться трехмесячный интервал для аудита стерилизующей дозы до тех пор, пока бионагрузка не вернется к нормированному пределу, либо не будет переустановлена стерилизующая доза;
4. если стерилизующая доза была установлена по методу 2 (см. ISO 11137-2), то должен применяться трехмесячный интервал для аудита стерилизующей дозы до тех пор, пока не будет достигнуто соответствие 12.1.3.2;
5. если была выбрана доза 25 кГр с обоснованием по методу , а средняя бионагрузка составляет менее 1000, то следует продолжить аудит дозы с прежней частотой;
6. если была выбрана доза 25 кГр с обоснованием по методу , а средняя бионагрузка составяет более 1000, то стерилизующую дозу необходимо установить с использованием другого метода;
7. если была выбрана доза 15 кГр с обоснованием по методу , а средняя бионагрузка составляет менее 1,5, то следует продолжить аудит дозы с прежней частотой;
8. если была выбрана доза 15 кГр с обоснованием по методу , а средняя бионагрузка составляет более 1,5, то стерилизующую дозу необходимо установить с использованием другого метода. 12.1.3 Частота аудитов стерилизующей дозы 12.1.3.1 При первоначальном определении интервала времени между проведением аудитов стерилизующей дозы необходимо использовать один из нижеперечисленных подходов:
9. выбирается трехмесячный интервал времени между аудитами дозы;
10. при выборе первоначального интервала времени между аудитами дозы готовится и документируется его обоснование. При подготовке обоснования необходимо учесть и документировать анализ следующих вопросов и сделанных из него выводов:
11. установленный предел бионагрузки;
12. имеющиеся данные по определению бионагрузки, время, в течение которого эти данные были получены, и описание микроорганизмов, составляющих эту бионагрузку. Примечание — Описание может быть основано, например, на морфологии колоний или клеток, свойств штамма или селективного культивирования;
13. имеющиеся данные по устойчивости микроорганизмов, составляющих бионагрузку;
14. метод, использованный для установления стерилизующей дозы, и связанные с ним ограничения;
15. различие между дозой, применяемой при текущей обработке, и стерилизующей дозой, со всеми ограничениями, связанными с этим различием;
16. материалы, входящие в состав продукции, особенно материалы природного происхождения, и контроль микробиологического качества материалов;
17. производственные процессы, особенно производственные стадии, влияющие на бионагрузку или ее устойчивость;
18. процедуры контроля и слежения за производственным процессом;
19. интервал времени между производством партий продукции;
20. производственная окружающая среда, особенно степень микробиологического контроля и слежения, и имеющиеся данные о стабильности производственной окружающей среды во времени;
21. средства контроля здоровья, чистоты и одежды персонала в производственной зоне;
22. имеющиеся данные по микробиологическому качеству другой продукции из того же семейства. 12.1.3.2 Увеличение интервала между проведениями аудита стерилизующей дозы возможно только в случаях, если:
23. не менее четырех последовательных аудитов дозы были проведены при ранее выбранном интервале между ними и их результаты не потребовали ни увеличения дозы, ни нового определения стерилизующей дозы;
24. имеются данные, подтверждающие стабильность бионагрузки в пределах технических требований в течение такого же периода времени, как в перечисление а). Эти данные включают в себя:
25. результаты определения бионагрузки, выполненной не реже одного раза в три месяца;
26. описание бионагрузки (например, морфологии колоний или клеток, свойств штамма или селективного культивирования);
27. бионагрузка при производстве продукции контролируется, и эффективность такого контроля подтверждается применением элементов системы управления качеством для стерильных медицинских изделий по ISO 13485. 12.1.3.3 Если не применяется требование 12.1.3.4, максимальный интервал между аудитами стерилизующей дозы должен составлять 12 мес. 12.1.3.4 Если интервал времени между производством партий продукции больше интервала, установленного в 12.1.3.1 и/или 12.1.3.2, аудит стерилизующей дозы должен выполняться для каждой производственной партии. 12.1.3.5 Если результат аудита стерилизующей дозы неудовлетворителен, должны быть предприняты действия в соответствии с разделом 10 ISO 11137-2. При этом частота аудита стерилизующей дозы должна быть не реже одного раза в три месяца до тех пор, пока не будут: а) выяснена причина неудовлетворительного результата аудита стерилизующей дозы или увеличения бионагрузки и предприняты коррекция или корректирующие действия;
28. пересмотрено обоснование (см. 12.1.3.1) интервала между проведением аудитов стерилизующей дозы и, при необходимости, установлен новый интервал;
29. выполнены критерии увеличения интервала между проведением аудитов стерилизующей дозы согласно 12.1.3.2.

12.2 Повторная калибровка
Средства измерения, применяемые для управления, индикации или документирования процесса стерилизации, должны периодически поверяться в соответствии с 4.3.3.

12.3 Обслуживание оборудования
12.3.1 Профилактическое обслуживание должно планироваться и выполняться согласно документированным процедурам. Протоколы обслуживания должны храниться в соответствии с 4.1.2. 12.3.2 График, процедуры и протоколы обслуживания должны с установленной периодичностью анализироваться ответственным лицом, а результаты анализа должны документироваться.

12.4 Повторная аттестация оборудования
12.4.1 Повторная аттестация процесса стерилизации должна выполняться с определенной продукцией и с заданным оборудованием; она должна проводиться с определенной периодичностью и после оценки любых изменений (см. 12.5). Объем повторной аттестации должен быть обоснован. 12.4.2 Процедуры повторной аттестации должны быть установлены, а протоколы о ней храниться (см. 4.1.2). 12.4.3 Данные повторной аттестации необходимо сравнить с установленными критериями приемлемости по документированным процедурам. Протоколы сравнения должны храниться (см. 4.1.2), так же как и выполненные коррекции и предпринятые корректирующие действия в случае, если установленные критерии приемлемости не достигнуты.

12.5 Оценка изменений
12.5.1 Любое изменение в облучателе, которое может повлиять на дозу или ее распределение, должно стать предметом оценки. Если оценка выявит такое влияние, то необходимо выполнить частично или полностью все виды аттестации оборудования — установленного, действующего и эксплуатируемого (см. 9.1, 9.2 или 9.3). Результат оценки, включая обоснование принятых решений, должен документироваться в соответствии с 4.1.2. 12.5.2 Изменение в продукции, ее упаковке или способе ее предоставления для стерилизации необходимо оценить с точки зрения их соответствия процессу стерилизации. На основании сущности изменений необходимо определить те части описания процесса или аттестации эксплуатируемого оборудования, которые необходимо выполнить. Результат оценки, включая обоснование принятых решений, должен документироваться (см. 4.1.2).

Приложение А
(рекомендуемое)

РУКОВОДСТВО

Примечания
1. Приведенное в настоящем приложении руководство не является технологической картой по оценке соответствия настоящему стандарту. Руководство предназначено для помощи в достижении единообразного понимания и применения настоящего стандарта путем предоставления пояснений и приемлемых методов достижения соответствия установленным требованиям. Могут применяться и другие методы, отличные от приведенных в настоящем руководстве, однако их эффективность в достижении соответствия настоящему стандарту должна быть подтверждена. 2. Для облегчения чтения ссылок нумерация в настоящем приложении соответствует нумерации в нормативной части стандарта.

А.1 Область применения
А.1.1 Руководство отсутствует.
А.1.2 Руководство отсутствует.
А.1.2.1 Руководство отсутствует.
А.1.2.2 Для разработки, валидации и текущего контроля процесса стерилизации медицинских изделий необходимо эффективное применение определенных и документированных процедур. Такие процедуры обычно считаются элементами системы управления качеством. Настоящий стандарт перечисляет и уточняет такие элементы системы управления качеством, существенные для эффективного контроля стерилизации, через обязательные ссылки на стандарт ISO 13485 системы управления качеством для медицинских изделий. Настоящий стандарт не требует ни полного применения системы управления качеством по ISO 13485, ни оценки этих установленных элементов системы управления качеством третьей стороной. Обращается внимание на существование национальных и региональных нормативных требований к системам управления качеством при производстве медицинских изделий и к оценке таких систем третьей стороной. А.1.2.3 Использовать биологические индикаторы для валидации и контроля процесса радиационной стерилизации не рекомендуется, поскольку взаимосвязь между микробицидной активностью и дозой облучения хорошо определена. А.1.2.4 Руководство отсутствует.
А.1.2.5 Руководство отсутствует.

А.2 Нормативные ссылки
Требования, приведенные в нормативных ссылках, являются требованиями настоящего стандарта только в той степени, что они цитируются в обязательной части этого документа; цитироваться может целый стандарт или отдельные разделы.

А.3 Определения
Руководство отсутствует.

А.4 Элементы системы управления качеством Примечание — См. А.1.2.2.

А.4.1 Документация
Требования к контролю документов и протоколов установлены в пунктах 4.2.3 и 4.2.4 ISO 13485 соответственно. В ISO 13485 требования к документации касаются разработки и контроля документации (в том числе технических требований и процедур) и протоколов. А.4.2 Ответственность управления
Требования к ответственности и руководству установлены в подразделе 5.5 ISO 13485, а требования к сотрудникам в подразделе 6.2 ISO 13485. Требования к ответственности управления описывают наделение полномочиями управления, защиту потребителя, политику качества, планирование, ответственность, полномочия и связь, а также пересмотр управления. В разработку, валидацию и текущий контроль процесса стерилизации могут быть вовлечены несколько отдельных участников, каждый из которых несет ответственность за определенные элементы. Настоящий стандарт требует, чтобы участник, принимающий частичную ответственность, был определен, а сфера его ответственности была документирована. Такое определение полномочий и ответственности документируется в системах управления качеством указанных участников. От участника, принимающего ответственность за определенные элементы, требуется поручить эти элементы компетентному персоналу, чья компетентность подтверждена соответствующим обучением и квалификацией. В радиационной стерилизации могут быть два основных вовлеченных участника: первичный производитель и оператор облучателя. Оператором облучателя может быть специализированный контрагент, предоставляющий услуги по стерилизации, либо часть фирмы первичного производителя. В этих случаях первичный производитель и оператор облучателя имеют собственные системы управления качеством, а полномочия и ответственность определены в контракте или техническом соглашении. Ниже приведены некоторые главные виды ответственности, которые могут быть наложены на первичного производителя и оператора облучателя: a) Для первичного производителя:
— определение стерилизующей дозы;
— разработка семейств продукции;
— определение максимально допустимой дозы; — аттестация эксплуатируемого оборудования; — управление производственными процессами, включая соответствие продукции, предоставляемой оператору облучателя, техническим требованиям, например, по плотности продукции, ее ориентации, размерам; — проверка технических требований, предоставленных оператору облучателя; — контроль за изменениями в продукции и их включение в отчет о параметрах продукции, которые влияют на категории обработки; — контроль продукции с маркировкой «Стерильно» перед проведением стерилизации; — выпуск продукции.
b) Для оператора облучателя:
— аттестация установленного оборудования; — аттестация работающего оборудования;
— контроль процесса облучения;
— контроль изменений в облучателе;
— сертификация дозы облучения;
— разработка категорий обработки.
А.4.3 Реализация продукции
Примечание — В ISO 13485 требования к реализации продукции рассматриваются применительно ко всему жизненному циклу продукции, включая определение требований потребителя, конструирование и разработку, покупку, контроль продукции, калибровку средств измерения.

А.4.3.1 Требования к покупке приведены в подразделе 7.4 ISO 13485. В частности, необходимо отметить, что требования в пункте 7.4.3 ISO 13485 к проверке приобретенной продукции применимы ко всей продукции и услугам, полученным от сторонних организаций. А.4.3.2 Требования к идентификации и истории производства продукции приведены в пункте 7.5.3 ISO 13485. А.4.3.3 Требования к калибровке средств измерения приведены в подразделе 7.6 ISO 13485. А.4.3.4 Руководство по вопросам дозиметрии в радиационной стерилизации приведено в ISO 11137-3. А.4.4 Измерение, анализ и исправление. Управление несоответствующей продукцией Процедуры управления несоответствующей продукцией и корректирующие действия приведены в пунктах 8.3 и 8.5.2 ISO 13485 соответственно. В ISO 13485 требования к измерению, анализу и исправлению рассматриваются применительно к текущему контролю процесса, управлению несоответствующей продукцией, анализу данных и исправлению (включая корректирующие и предупредительные действия).

А.5 Составление технических требований на стерилизующий агент А.5.1 Стерилизующий агент
Оценка возможности электронов или рентгеновских лучей с уровнем энергии выше указанного образовывать в облученной продукции [радиоактивные] радионуклиды должна быть основана на имеющейся литературе, измерении наведенной радиоактивности и/или моделировании наведенной радиоактивности. Пример оценки с использованием как экспериментального, так и теоретического подхода см. [21]. В данной работе приведены измеренные и расчетные величины наведенной радиоактивности во многих материалах, используемых в медицинских изделиях и облученных рентгеновскими лучами, генерированными электронным пучком с энергией электронов 7,5 МэВ, с дозами облучения до 50 кГр. Такими материалами являются: a) материалы с крайне малой способностью становиться радиоактивными [(неметаллические) материалы на основе углеводородов, например, полиэтилен и полистирол]; b) материалы с заметным, хотя и малым, возможным уровнем наведенной радиоактивности (например, нержавеющая сталь и бронза); c) материалы со сравнительно высоким возможным уровнем наведенной радиоактивности, требующие детальной оценки (например, тантал). Материалы, не исследованные в указанной работе Грегора, могут потребовать детального изучения наведенной радиоактивности (например, серебро и золото). А.5.2 Микробоцидная эффективность
Руководство отсутствует.
А.5.3 Влияние материалов
Руководство отсутствует.
А.5.4 Вопросы охраны окружающей среды
Принципы системы управления охраной окружающей среды можно применять и к процессу радиационной стерилизации. Технические требования к системе управления охраной окружающей среды приведены в ISO 14001. Руководство по разработке оценки жизненного цикла изделия приведено в ISO 14040. Оценка должна быть выполнена с учетом всех взрывоопасных и горючих свойств облучаемых материалов.

А.6 Составление технических требований на процесс и оборудование Примечание — Целью настоящего раздела является определение применяемого в процессе стерилизации оборудования и его работы.

А.6.1 Руководство отсутствует.
А.6.2 Руководство отсутствует.

А.7 Определение продукции
Примечание — Целью настоящего раздела является определение стерилизуемой продукции и ее микробиологических свойств до стерилизации.

А.7.1 Руководство отсутствует.
А.7.2 Руководство отсутствует.
А.7.3 Целью является демонстрация того, что уровень бионагрузки низок и стабилен, с учетом свойств сырья, упаковки продукции и предстерилизационных процедур. Как правило, это достигается применением системы управления качеством по ISO 13485 на протяжении всего цикла производства медицинского изделия. А.7.4 См. ISO 11137-2, раздел 4.
А.7.5 В радиационной стерилизации критерии оценки продукции, для ее включения в категории обработки, имеют свои особенности и не всегда применимы в других методах стерилизации (например, оксидом этилена или влажным теплом). Гамма- и рентгеновские облучатели для текущей обработки продукции обычно предполагают наличие большого количества контейнеров для облучения. Влияние продукции, находящейся в соседних контейнерах, на дозу определяется во время топографирования дозы при аттестации действующего оборудования и предоставляет информацию о видах продукции, которые можно обрабатывать одновременно. Обычно информация, полученная во время топографирования дозы, применяется также для оценки продукции с целью ее включения в категорию обработки при планировании обработки продукции оператором облучателя. Для гамма- и рентгеновских облучателей двумя главными критериями при оценке продукции для ее включения в категорию обработки являются допустимость одинаковой дозы (стерилизующей дозы и максимально допустимой дозы) и характеристики поглощения дозы (например, плотность и схема загрузки). В общем случае, продукция включается в категорию обработки, если возможна ее обработка при одной и той же установке таймера, и при этом не нарушаются установленные пределы дозы внутри категории обработки. Необходимо провести топографирование дозы для любой продукции, предполагаемой к включению в категорию обработки, если такое топографирование не проводилось при аттестации действующего оборудования. Для электронно-лучевых облучателей во время аттестации эксплуатируемого оборудования выполняется больше исследований по топографированию дозы для индивидуальных видов продукции, чем для рентгеновских или гамма-облучателей. Однако, для уменьшения необходимого объема топографирования дозы продукцию можно сгруппировать в категории обработки. Группирование продукции в категории возможно только в том случае, если продукция, ее упаковка и схема загрузки в контейнеры для облучения позволяют обрабатывать продукцию при одинаковых параметрах процесса, без превышения пределов дозы, установленных для определенной категории обработки. Необходимо учитывать количество, распределение и ориентацию продукции в контейнере для облучения, а также ее плотность и распределение массы. Изменение переменных параметров, связанных с продукцией и влияющих на дозу, полученную продукцией, и на технические характеристики процесса, может изменить основание для включения продукции в ту или иную категорию обработки; если это случается, необходимо установить новую категорию обработки. Примерами таких переменных параметров, связанных с продукцией, могут служить: a) размеры коробки;
b) вес коробки с продукцией;
c) ориентация продукции в коробке;
d) количество единиц продукции в коробке; e) стерилизующая доза;
f) максимально допустимая доза.
А.7.6 Периодическая экспертиза категорий обработки обычно проводится ежегодно.

А.8 Определение процесса
Примечание — Целью определения процесса является установление максимально допустимой дозы и стерилизующей дозы процесса стерилизации, необходимого для определенной продукции (см. раздел 7).

А.8.1 Определение максимально допустимой дозы А.8.1.1 Обеспечение качества, безопасности и работоспособности продукции на протяжении определенного срока службы должно начинаться с выбора подходящих материалов (см. [16]). Обычно, при разработке программы испытаний необходимо оценить следующие переменные факторы: — сырье;
— производственные процессы;
— доза радиации;
— тип радиации;
— условия хранения после облучения.
Программа должна включать оценку функциональности и безопасности, в том числе биологической безопасности (см. [3]), с применением соответствующих испытаний со специальными критериями приемки. Доза, определенная в результате программы испытаний, используется для определения максимально возможной дозы для продукции. Следующим необходимым шагом программы испытаний является получение достаточного подтверждения того, что продукция будет отвечать критериям приемки на протяжении определенного срока ее службы. Один метод, разработанный с целью более быстрого получения этой информации, чем при опыте эксплуатации в реальном времени, заключается в применении программы ускоренного старения. Неблагоприятные эффекты в продукции под воздействием радиации развиваются быстрее при повышенных температурах, и имеются работы, связывающие изменения при повышенных температурах с изменениями, возникающими в реальном времени (см. [16]). Тем не менее, ускоренное старение не является заменой старению в реальном времени. Дополнительное руководство по дозиметрии можно получить в ISO 11137-3, раздел 6. А.8.1.2 Руководство по дозиметрическим вопросам радиационной стерилизации приведено в ISO 11137-3. А.8.2 Определение стерилизующей дозы
А.8.2.1 См. ISO 11137-2.
А.8.2.2 Что касается 8.2.2 перечисление а), для определения стерилизующей дозы в соответствии с этим подходом можно применить следующее: 1) для определения стерилизующей дозы продукции со средним значением бионагрузки не менее 0,1 можно использовать знание количества и устойчивости микроорганизмов, составляющих бионагрузку (см. ISO 11137-2, раздел 7); 2) для определения стерилизующей дозы продукции с любым средним значением бионагрузки можно использовать знание устойчивости микроорганизмов, составляющих бионагрузку (см. ISO 11137-2, раздел 8). Что касается 8.2.2 перечисление b), то в разделе 9 ISO 11137-2 приведены соответствующие методы обоснования дозы 25 кГр для продукции со средней бионагрузкой не более 1000 или дозы 15 кГр для продукции со средней бионагрузкой не более 1,5. А.8.2.3 Руководство отсутствует.
А.8.3 Установление максимально допустимой дозы и стерилизующей дозы Руководство отсутствует.
А.8.4 Перенос значений максимально допустимой, проверочной и стерилизующей дозы с одного источника облучения на другой А.8.4.1 Перенос значений максимально допустимой дозы Оценка обоснованности максимальной допустимой дозы для иного источника излучения, чем тот, на котором она была определена первоначально, должна принимать во внимание мощность дозы излучения и температуру продукции во время облучения. Например, чем выше мощность дозы излучения, тем меньше нежелательное воздействие на продукцию. Продукция, аттестованная при низкой мощности дозы (гамма- или рентгеновское излучение) обычно требует минимальной аттестации для подтверждения совместимости материала при более высокой мощности дозы (электронный пучок). И наоборот, материал, аттестованный при высокой мощности дозы излучения, может потребовать более обстоятельной аттестации при применении низкой мощности дозы. Если мощности дозы излучения и температуры продукции в источниках излучения одинаковых типов эквивалентны, то перенос значений максимальной допустимой дозы между ними является уместным. А.8.4.2 Перенос значений проверочной или стерилизующей дозы А.8.4.2.1 Сложным вопросом является перенос между источниками излучения разных типов с сильно различающимися мощностями дозы излучения, результатом чего может стать неодинаковая микробицидная эффективность. Чтобы перенос был обоснован, необходимым условием является доказательство того, что изменение мощности дозы излучения не влияет на микробицидную эффективность. А.8.4.2.2 Экспериментальный опыт показывает, что если облучение проводится в «сухих» условиях, микробицидная эффективность не зависит от рабочих параметров источников, поэтому перенос возможен. Что касается пункта 8.4.2.2 перечисление b), то при переносе между источниками разных типов различие в мощности дозы излучения имеет большое значение — мощность дозы может изменить микробицидную эффективность. Такое сравнение мощностей дозы излучения с целью показать, что перенос не влияет на микробицидную эффективность, должно быть дополнено проведением успешного эксперимента с проверочной дозой (см. ISO 11137-2) на источнике излучения, для которого рассматривается перенос. А.8.4.2.3 Чтобы перенос был обоснован, необходимым условием является доказательство того, что изменение мощности дозы излучения не влияет на микробицидную эффективность. Имеющийся экспериментальный опыт показывает, что если облучение проводится в присутствии жидкой воды, на микробицидную эффективность могут влиять рабочие характеристики источников излучения, поэтому возможны ограничения на перенос. Указанное доказательство необходимо дополнить проведением успешного эксперимента с проверочной дозой на источнике излучения, для которого рассматривается перенос (см. ISO 11137-2).

А.9 Валидация
Примечания
1. Применительно к настоящему стандарту, валидация включает в себя не менее трех основных элементов — аттестации установленного, действующего и эксплуатируемого оборудования. 2. В случае, если установка оборудования или введение новых единиц оборудования являются существенными, сначала определяют и документируют требования пользователя. После определения потенциальных поставщиков оборудования его технические характеристики и схема расположения официально анализируются на соответствие требованиям пользователей и наличие любых выявленных противоречий. Этот процесс обычно называют аттестацией проекта (АП). Настоящий стандарт не содержит требований к АП.

А.9.1 Аттестация установленного оборудования Аттестация установленного оборудования (АУО) выполняется для демонстрации того, что стерилизационное оборудование и любые вспомогательные изделия поставлены и установлены в соответствии с их техническими требованиями. АУО начинается с разработки документации, описывающей проект и требования по монтажу (см. также А.9, примечание 2). АУО должна основываться на письменных требованиях. Конструкция и монтаж должны быть оценены на соответствие этим требованиям. В документацию АУО должны быть включены чертежи и деталировка всех конструкционных материалов, размеров и допусков на оборудование, коммуникаций и электропитания. АУО должна быть завершена до начала проведения аттестации действующего оборудования. Радиационные заводы, которые работали до публикации ISO 11137, могут не иметь протоколов изменений в облучателе, сделанных во время монтажа. Ретроспективная разработка таких протоколов не требуется. А.9.2 Аттестация действующего оборудования По дозиметрическим вопросам радиационной стерилизации см. ISO 11137-3. А.9.3 Аттестация эксплуатируемого оборудования АЭО является стадией валидации, использующей определенную продукцию для подтверждения того, что оборудование постоянно работает согласно заранее заданным критериям, обеспечивает облучение дозами в установленном диапазоне доз и поэтому выдает продукцию, отвечающую установленным требованиям к стерильности. По дозиметрическим вопросам радиационной стерилизации см. ISO 11137-3. Что касается 9.3.2 перечисление b), то ориентация продукции внутри упаковки является критичной при электронно-лучевой обработке. Более того, ориентация может быть критичной также при гамма- и рентгеновской обработке, если плотность может влиять на распределение дозы (например, контейнеры с жидкостями или металлические имплантанты бедренной кости). Что касается 9.3.2 перечисление с), если система применяется для фиксации продукции в контейнере для облучения, в технические требования необходимо включить описание используемых материалов и метода фиксации. А.9.4 Анализ и утверждение валидации
Данная стадия включает в себя анализ данных валидации и его документирование с целью подтверждения приемлемости процесса стерилизации и разработки и утверждения технических требований процесса.

А.10 Текущий контроль и управление
Примечание — Целью текущего контроля и управления является демонстрация того, что на продукцию оказал воздействие валидированный и установленный процесс стерилизации.

А.10.1 Руководство отсутствует.
А.10.2 ISO 13485 содержит требования к сохранности продукции и обращению с ней. А.10.3 При разделении продукции можно предусмотреть: a) физическое разделение продукции;
b) применение надежной инвентаризационной контрольной системы. Частью этой процедуры может быть использование этикеток и/или штампов. А.10.4 Руководство отсутствует.
А.10.5 Если продукция во время обработки может непреднамеренно перемещаться внутри контейнера для облучения и таким образом влиять на распределение дозы, то для его предотвращения продукция должна быть зафиксирована с применением упаковочного материала. А.10.6 Анализ результатов текущего контроля параметров процесса и текущей дозиметрии используется для подтверждения того, что продукция была обработана в соответствии с техническими требованиями. Если результаты измерений вышли за установленные пределы, то в анализ должны быть включены действия, которые необходимо предпринять. Для результатов измерений, вышедших за установленные пределы, должны быть документированы и выполнены процедуры, описывающие необходимые в таких случаях действия (например, повторная обработка, проверка надежности неудовлетворительных показаний, выгрузка продукции, необходимость дополнительной обработки). Облучатели с электронным пучком различаются по своим характеристикам и по способам текущего контроля. Относительный вклад контроля рабочих параметров и выполнения текущей дозиметрии в обеспечение стабильности воздействия стерилизующей дозы на продукцию различен для разных облучателей. Оператор облучателя должен разработать процедуру текущего контроля, включающую текущий контроль рабочих параметров и выполнение текущей дозиметрии, который обеспечит необходимое подтверждение того, что процесс стерилизации выполняется должным образом. А.10.7 По дозиметрическим вопросам радиационной стерилизации см. ISO 11137-3. А.10.8 Руководство отсутствует.
А.10.9 Руководство отсутствует.
А.10.10 Анализ результатов текущего контроля параметров процесса и текущей дозиметрии используется для подтверждения того, что продукция была обработана в соответствии с техническими требованиями. Если процесс был прерван, то в анализ должны быть включены действия, которые необходимо предпринять. Отклонения от нормальных рабочих условий (такие, как отключение энергии или неправильное движение конвейера) должны приводить к немедленному прерыванию процесса и автоматическому переводу источника в режим безопасного хранения. Должны быть документированы причины прерывания процесса и его длительность, а также документированы и выполнены процедуры повторного пуска. В случае отказа облучателя или конвейерной системы необходимо следовать документированной процедуре, чтобы результатом последующих действий стала продукция, получившая стерилизующую дозу, и чтобы при этом максимально допустимая доза не была превышена. Если прерывание процесса происходит с продукцией, не способной поддерживать микробиологический рост, и при этом движение продукции в облучателе прекращается, то такое прерывание обычно не требует действий. Тем не менее, такие прерывания процесса должны быть документированы и проанализированы, чтобы убедиться в достоверности дозиметрических измерений. Если прерывание процесса происходит с продукцией, способной поддерживать микробиологический рост, то в технической документации на процесс указываются: — максимальное время, которое может пройти между завершением изготовления продукции и завершением ее стерилизационной обработки; — условия хранения и транспортирования, которые необходимо поддерживать в течение этого времени. Максимальное время и условия выбираются такими, чтобы микробиологическое качество продукции не ухудшало ее стерильность. Если прерывание процесса происходит во время стерилизации и длится дольше установленного времени, следует рассмотреть его влияние на микробиологическое качество продукции и выполнить соответствующие действия. Это может потребовать выгрузки продукции. Если отклонение в процессе приводит к уменьшению полученной дозы по сравнению с требуемой, продукция может быть облучена дополнительной дозой, если: a) была принята во внимание способность продукции поддерживать микробиологический рост; b) облучение дополнительной дозой возможно таким образом, чтобы обеспечить в сумме достижение минимальной дозы, но при этом не превысить максимально допустимую дозу. Дополнительное руководство см. в ISO 11137-3. По дозиметрическим вопросам см. ISO 11137-3. А.10.11 Руководство отсутствует.

А.11 Выпуск продукции после стерилизации Руководство отсутствует.

А.12 Поддержание эффективности процесса А.12.1 Демонстрация сохранения эффективности А.12.1.1 Общие сведения
Чтобы стерилизующая доза оставалась действительной, продукция должна изготавливаться в контролируемых условиях, дающих стабильную по количеству и типам микроорганизмов бионагрузку. Для демонстрации постоянной действительности стерилизующей дозы проводятся аудиты стерилизующей дозы через заранее определенные интервалы времени. Установленные максимальные интервалы времени основаны на: a) опыте, приобретенном в экспериментах по установке дозы; b) необходимости обнаруживать изменения в производственных процессах и материалах и на принятии консенсуса о степени риска, связанного с частотой поиска таких изменений; c) возможности сезонных или других изменений микробиологического качества материалов или производственных условий; d) общепринятой частоте повторной валидации процесса стерилизации. А.12.1.2 Частота определения бионагрузки А.12.1.2.1 Руководство отсутствует.
А.12.1.2.2 Руководство отсутствует.
А.12.1.2.3 Руководство отсутствует.
А.12.1.2.4 Руководство отсутствует.
А.12.1.2.5 При установлении предела бионагрузки с целью демонстрации постоянной эффективности стерилизующей дозы этот предел должен быть установлен на основе серии опытов с превышением предела бионагрузки до достижения установленных требований к стерильности. См. также в ISO 11737-1 информацию о стабилизации пределов бионагрузки для других целей. А.12.1.3 Частота аудитов стерилизующей дозы А.12.1.3.1
a) Исторически сложилось, что трехмесячный интервал используют для определения сезонных отклонений в бионагрузке. Продукция, произведенная в контролируемых условиях может не показать сезонных отклонений в бионагрузке. Если контроль бионагрузки по количеству и типам микроорганизмов показывает отсутствие сезонных отклонений, то можно рассмотреть вопрос о снижении частоты аудитов дозы. Такой анализ должен включать вопросы обработки и текущего контроля, установленные в 12.1.3. Следует отметить, что необходимо рассмотреть все отмеченные вопросы, хотя не обязательно все из них потребуют определенных действий или будут иметь одинаковый вес (т.е. будут одинаково важны). b) Руководство отсутствует.
А.12.1.3.2 По мере накопления опыта работы с продукцией и ее изготовления происходит увеличение интервала времени между проведением аудитов стерилизующей дозы (сначала с интервалом в три месяца, затем шесть месяцев и, наконец, двенадцать месяцев). Следует понимать, что уменьшение частоты проведения аудита стерилизующей дозы со временем приводит к уменьшению возможности выявления изменений в производственном процессе. Следовательно, на этот эффект всегда необходимо обращать внимание до того, как уменьшить частоту аудита. А.12.1.3.3 Руководство отсутствует.
А.12.1.3.4 Руководство отсутствует.
А.12.1.3.5 Руководство отсутствует.
А.12.2 Повторная калибровка
Руководство отсутствует.
А.12.3 Обслуживание оборудования
При анализе протоколов обслуживания его график и процедуры должны пересматриваться в той мере, чтобы полученная об оборудовании информация была применена по назначению. А.12.4 Повторная аттестация оборудования Интервалы между повторными аттестациями облучателя должны выбираться такими, чтобы обеспечить постоянную работу облучателя в пределах технических требований. Для гамма-облучателей повторная аттестация обычно проводится вместе с пополнением источников. Для электронно-лучевых и рентгеновских облучателей повторная аттестация обычно проводится ежегодно, но некоторые части аттестации проводятся с более короткими интервалами времени в пределах годового цикла. Если измерения при АУО и АДО показали, что состояние облучателя изменилось, то может потребоваться повторная АЭО. А.12.5 Оценка изменений
А.12.5.1 Для гамма-облучателей примерами изменений, после которых должна быть выполнена АДО, являются: — пополнение источника;
— изменения в геометрии и положении источника; — изменения в конвейере;
— изменение маршрута продукции;
— изменение в контейнере для облучения. Степень проведения АДО зависит от типа и степени изменения (см. таблицу А.1). Для электронно-лучевых облучателей примерами изменений, после которых должна быть выполнена АДО, являются: — изменения в конвейере;
— увеличение максимальных проектных размеров контейнера для облучения; — ремонт или замена сканирующего магнита [магнита развертки]; — ремонт или замена отклоняющего магнита; — ремонт или замена магнита, обеспечивающего параллельность пучка (фокусирующего); — изменения в элементах облучателя, создающих эффект рассеяния. Степень проведения АДО зависит от типа и степени изменения (см. таблицу А.2). Например, увеличение максимальных проектных размеров контейнера для облучения потребует полной повторной аттестации, в то время как после замены части конвейера может потребоваться только подтверждение надлежащей работы конвейера. Для рентгеновских облучателей примерами изменений, после которых должна быть выполнена АДО, являются: — изменения в конвейере;
— увеличение максимальных проектных размеров контейнера для облучения; — ремонт или замена сканирующего магнита [магнита развертки]; — ремонт или замена отклоняющего магнита; — ремонт или замена магнита, обеспечивающего параллельность пучка; — изменения в элементах облучателя, создающих эффект рассеяния; — изменения в мишени рентгеновских лучей [в антикатоде рентгеновской трубки]. Степень проведения АДО зависит от типа и степени изменения (см. таблицу А.3). Например, увеличение максимальных проектных размеров контейнера для облучения потребует полной повторной аттестации, в то время как после замены части конвейера может потребоваться только подтверждение надлежащей работы конвейера. А.12.5.2 Руководство отсутствует.

Таблица А.1

Руководство по аттестации изменений в гамма-облучателе

Изменение в облучателе
АУО
АДО
Монтажные испытания и документация на оборудование Испытание оборудования
Калибровка оборудования
Топографирование дозы облучателя
Тип топографирования дозы
Добавление, удаление или перекомпоновка радионуклида

Гомогенный материал до проектных пределов Изменение конструкции носителя/контейнера для облучения

Гомогенный материал до проектных пределов Снятие или перемещение подвесного конвейера внутри камеры облучения

Гомогенный материал до проектных пределов Снятие или перемещение устройств остановки на критическом маршруте продукции

Гомогенный материал до проектных пределов Снятие или перемещение устройств остановки вне критического маршрута продукции

Замена кабелей в источнике

Изменение проекта системы движения источника

Переходная доза
Изменение проекта, влияющее на расстояние от источника до продукции

Гомогенный материал до проектных пределов Переходная доза Изменение проекта системы шасси источника

Гомогенный материал до проектных пределов Изменение типа таймера цикла в облучателе

Изменение типа приборов текущего контроля радиационной безопасности облучателя

Изменение типа приборов текущего контроля воды в резервуаре облучателя

(если применимо)

Примечания
1. Добавление радионуклида без изменения геометрии источника может потребовать выполнения только части гомогенного топографирования дозы с целью подтверждения результатов математического моделирования или целей изменения, в то время как добавление радионуклида с изменением геометрии источника может потребовать полного гомогенного топографирования дозы с повторением всех карт дозы, а также некоторых вспомогательных исследований, таких как загрузка по центру или частичная загрузка. 2. До получения результатов АДО (например, проверки положения источника), после замены кабелей источника может потребоваться топографирование дозы облучателя. 3. Результаты топографирования дозы при АДО могут привести к повторению АЭО.

Таблица А.2

Руководство по аттестации изменений в электронно-лучевом облучателе

Изменение в облучателе
АУО
АДО
Монтажные испытания и документация на оборудование Испытание в действии
Калибровка оборудования
Топографирование дозы облучателя
Тип топографирования дозы
Механическая регулировка ускорителя

Равномерность сканирования в направлении сканирования пучка и глубина проникновения дозы в направлении пучка В системах управляющих и фокусирующих магнитов

Равномерность сканирования в направлении сканирования пучка и глубина проникновения дозы в направлении пучка В системах отклоняющих магнитов

Равномерность сканирования в направлении сканирования пучка и глубина проникновения дозы в направлении пучка Система текущего контроля тока пучка

Равномерность сканирования в направлении движения продукции В системе магнитов сканирования

Равномерность сканирования в направлении сканирования пучка В схемотехнике текущего контроля и/или управления скоростью конвейера

Равномерность сканирования в направлении движения продукции. Испытание с прерыванием процесса В двигателях, ремнях и редукторах конвейерной системы

Примечание — Результаты топографирования дозы при АДО могут привести к повторению АЭО.

Таблица А.3

Руководство по аттестации изменений в рентгеновском облучателе

Изменение в облучателе
АУО
АДО
Монтажные испытания и документация на оборудование Испытание оборудования
Калибровка оборудования
Топографирование дозы облучателя
Тип топографирования дозы
Механическая регулировка ускорителя

Равномерность сканирования в направлении сканирования пучка и глубина проникновения дозы в направлении пучка В системах управляющих и фокусирующих магнитов

Равномерность сканирования в направлении сканирования пучка и глубина проникновения дозы в направлении пучка В системах отклоняющих магнитов

Равномерность сканирования в направлении сканирования пучка и глубина проникновения дозы в направлении пучка Система текущего контроля тока пучка

Равномерность сканирования в направлении движения продукции В системе магнитов сканирования

Равномерность сканирования в направлении сканирования пучка В схемотехнике текущего контроля и/или управления скоростью конвейера

Равномерность сканирования в направлении движения продукции. Испытание с прерыванием процесса В двигателях, ремнях и редукторах конвейерной системы

Изменение конструкции носителя/контейнера для облучения

Равномерность сканирования в направлении движения продукции. Глубина проникновения дозы в направлении движения продукции Снятие или перемещение конвейера внутри камеры облучения

Равномерность сканирования в направлении движения продукции. Глубина проникновения дозы в направлении движения продукции Изменение проекта, влияющее на расстояние от источника до продукции

Равномерность сканирования в направлении движения продукции. Равномерность сканирования в направлении сканирования пучка. Глубина проникновения дозы в направлении движения продукции Изменение типа приборов текущего контроля радиационной безопасности облучателя

Замена, изменение конструкции или регулировка рентгеновской мишени (антикатода)

Равномерность сканирования в направлениях сканирования пучка и движения пучка. Равномерность сканирования в направлении движения продукции. Глубина проникновения дозы в направлении пучка Примечание — Результаты топографирования дозы при АДО могут привести к повторению АЭО.

Приложение Д.А
(справочное)

СВЕДЕНИЯ
О СООТВЕТСТВИИ МЕЖГОСУДАРСТВЕННЫХ СТАНДАРТОВ ССЫЛОЧНЫМ МЕЖДУНАРОДНЫМ СТАНДАРТАМ

Таблица Д.А.1

Обозначение и наименование международного стандарта Степень соответствия
Обозначение и наименование межгосударственного стандарта ISO 10012-1:1992 Требования обеспечения качества для измерительного оборудования. Часть 1. Система метрологического подтверждения для измерительного оборудования —
<>
ISO 11137-2:2006 Стерилизация медицинской продукции. Радиационная стерилизация. Часть 2. Установление стерилизующей дозы IDT
ГОСТ ISO 11137-2-2011 Стерилизация медицинской продукции. Радиационная стерилизация. Часть 2. Установление стерилизующей дозы ISO 11737-1:1995 Стерилизация медицинских изделий. Микробиологические методы. Часть 1. Оценка популяции микроорганизмов в продукции IDT
ГОСТ ISO 11737-1-2011 Стерилизация медицинских изделий. Микробиологические методы. Часть 1. Оценка популяции микроорганизмов в продукции ISO 11737-2:1998 Стерилизация медицинских изделий. Микробиологические методы. Часть 2. Испытания на стерильность, проводимые при валидации процессов стерилизации IDT
ГОСТ ISO 11737-2-2011 Стерилизация медицинских изделий. Микробиологические методы. Часть 2. Испытания на стерильность, проводимые при валидации процессов стерилизации ISO 13485:2003 Изделия медицинские. Системы менеджмента качества. Системные требования для целей регулирования IDT
ГОСТ ISO 13485-2011 Изделия медицинские. Системы менеджмента качества. Системные требования для целей регулирования <> Соответствующий межгосударственный стандарт отсутствует. До его утверждения рекомендуется использовать перевод на русский язык данного международного стандарта. Перевод данного международного стандарта находится в Федеральном информационном фонде технических регламентов и стандартов. Примечание — В настоящем стандарте использовано следующее условное обозначение степени соответствия стандарта: — IDT — идентичные стандарты.

БИБЛИОГРАФИЯ

[1] ISO 9000:2005
Quality management systems — Fundamentals and vocabulary (Системы управления качеством. Основные понятия и словарь) [2] ISO 9001:2000
Quality management systems — Requirements (Системы управления качеством. Требования) [3] ISO 10993-1:2003
Biological evaluation of medical devices — Part 1: Evaluation and testing (Биологическая оценка медицинских изделий. Часть 1. Оценка и испытания) [4] ISO 11137:1995
Sterilization of health care products. Requirements for validation and routine control. Radiation sterilization (Стерилизация медицинской продукции. Требования к валидации и текущему контролю. Радиационная стерилизация) [5] ISO 11137-3-2006
Sterilization of health care products — Radiation — Part 3: Guidance on dosimetric aspects (Стерилизация медицинской продукции. Радиация. Часть 3. Руководство по дозиметрии) [6] ISO/ТS 11139:2006
Sterilization of health care products — Vocabulary (Стерилизация медицинской продукции. Словарь) [7] ISO 11607-1
Packaging for terminally sterilized medical devices — Part 1: Requirements for materials, sterile barrier systems and packaging systems (Упаковка для финишной стерилизации медицинских изделий. Часть 1. Требования к материалам, системам стерильного барьера и системам упаковывания) [8] ISO 11607-2
Packaging for terminally sterilized medical devices — Part 2: Validation requirements for forming, sealing and assembly processes (Упаковка для финишной стерилизации медицинских изделий. Часть 2. Требования к валидации процессов формирования, склеивания и сборки) [9] ISO 14001:2004
Environmental management systems — Requirements with guidance for use (Системы управления охраной окружающей среды. Требования и руководство по применению) [10] ISO 14040:1997
Environmental management — Life cycle assessment — Principles and framework (Управление охраной окружающей среды. Оценка срока службы. Принципы и структура) [11] International Vocabulary of Bsic and General Terms in Metrology (VIM), BIPM, IEC, IFCC, ISO, IUPAC, IUPAP, OIML, 2nd ed., 1993 Geneva (1993) (Международный словарь основных и общих терминов в метрологии (VIM). 2-е изд., 1993, Женева) [12] ISO 22442-1 (не опубликован)
Medical devices utilizing animal tissues and their derivatives — Part 1: Application of risk management (Медицинские изделия, содержащие животные ткани и их производные. Часть 1. Применение управления риском) [13] ISO 22442-2 (не опубликован)
Medical devices utilizing animal tissues and their derivatives — Part 2: Controls on sourcing, collection and handling (Медицинские изделия, содержащие животные ткани и их производные. Часть 2. Контроль источников, сбора и обращения) [14] ISO 22442-3 (не опубликован)
Medical devices utilizing animal tissues and their derivatives — Part 3: Validation of the elimination and/or inactivation of viruses and transmissible spongiform encephalopathy (TSE) agents (Медицинские изделия, содержащие животные ткани и их производные. Часть 3. Валидация удаления и/или инактивации вирусов и агентов трансмиссивной губчатой энцефалопатии TSE) [15] ЕN 556-1:2001
Sterilization of medical devices — Requirements for medical devices to be designated STERILE — Part 1: Requirements for terminally sterilized medical devices (Стерилизация медицинских изделий. Требования к медицинским изделиям, категории «стерильно». Часть 1. Требования к медицинским изделиям, подлежащим финишной стерилизации) [16] AAMI TIR17:1997
Radiation sterilization — Material qualification (Радиационная стерилизация. Аттестация материалов) [17] ANSI/AAMI ST67:2003
Sterilization of medical Devices — Requirements for products Labelled «Sterile» (Стерилизация медицинских изделий. Требования к продукции с маркировкой «Стерильно») [18] ANSI/HGB N43.10-2001
Safe Design and Use of Panoramic, Wet Source Storage Gamma Irradiators (Category IV) and Dry Source Storage Gamma Irradiators (Category II), Health Physics Society, McLean, VA, 2001 (Безопасное проектирование и применение панорамных гамма-облучателей с влажным хранением источника (Категории IV) и гамма-облучателей с сухим хранением источника (Категории II). Общество физики здоровья, Маклин, Вайоминг, США, 2001) [19] IAEA Safety Series N o. 107, Radiation Safety of Gamma and Electron Irradiation Facilities, Vienna, 1992 (МАГАТЭ, Серия Безопасность, N 107. Радиационная безопасность предприятий гамма- и электронного облучения. Вена), 1992 [20] Global Harmonization Task Force (GHTF) — Study Group 1 (SG1), Document N 029R16:2005 — Information Document concerning the definition of the term «Medical Device» (Рабочая группа по всемирной гармонизации (GHTF). Группа изучения N 1 (SG1). Документ N 029R16:2005 — Информационный документ, рассматривающий определение термина «Медицинское изделие») [21] GREGOIRE, O., CLELAN D, M.R., MITTEN DOORFER, J., VANDER DONCKT, M., and MEISSNER, J. Radiological safety of medical devices sterilized with X-rays at 7.5 MeV, Radiation Physics and Chemistry 67, Issue 2, June 2003, pp. 149-167 (ГрегорО., Клеланд М.Р., Миттендорфер Й., Ван дер Донкт М., Мейсснер Й. Радиологическая безопасность медицинских изделий, стерилизованных рентгеновскими лучами с энергией 7,5 М.эВ. — Радиационная физика и химия, 67, Выпуск 2, июнь 2003, стр. 149-167)

---

В соответствии с Приказом Росстандарта от 13.12.2011 N 1277-ст данный документ введен в действие с 1 января 2013 года. Текст документа

МЕЖГОСУДАРСТВЕННЫЙ СОВЕТ ПО СТАНДАРТИЗАЦИИ, МЕТРОЛОГИИ И СЕРТИФИКАЦИИ

INTERSTATE COUNCIL FOR STANDARDIZATION, METROLOGY AND CERTIFICATION

МЕЖГОСУДАРСТВЕННЫЙ СТАНДАРТ

ГОСТ ISO 11737-2-2011

СТЕРИЛИЗАЦИЯ МЕДИЦИНСКИХ ИЗДЕЛИЙ

МИКРОБИОЛОГИЧЕСКИЕ МЕТОДЫ

ЧАСТЬ 2
ИСПЫТАНИЯ НА СТЕРИЛЬНОСТЬ, ПРОВОДИМЫЕ ПРИ ВАЛИДАЦИИ ПРОЦЕССОВ СТЕРИЛИЗАЦИИ

Sterilization ot medical devices. Microbiological methods. Part 2. Tests of sterility performed in the validation of a sterilization process

(ISO 11737-2:1998, IDT)

Дата введения — 2013-01-01

Предисловие

Цели, основные принципы и порядок проведения работ по межгосударственной стандартизации установлены ГОСТ 1.0-92 «Межгосударственная система стандартизации. Основные положения» и ГОСТ 1.2-2009 «Межгосударственная система стандартизации. Стандарты межгосударственные, правила и рекомендации по межгосударственной стандартизации. Правила разработки, принятия, применения, обновления и отмены».

Сведения о стандарте

1. ПОДГОТОВЛЕН Федеральным государственным унитарным предприятием «Всероссийский научно-исследовательский институт стандартизации и сертификации в машиностроении» (ВНИИНМАШ).
2. ВНЕСЕН Федеральным агентством по техническому регулированию и метрологии.
3. ПРИНЯТ Межгосударственным советом по стандартизации, метрологии и сертификации (протокол от 29 ноября 2011 г. N 40). За принятие проголосовали:

Краткое наименование страны по МК (ИСО 3166) 004-97 Код страны по МК (ИСО 3166) 004-07
Сокращенное наименование национального органа по стандартизации Беларусь
BY
Госстандарт Республики Беларусь
Казахстан
KZ
Госстандарт Республики Казахстан
Кыргызстан
KG
Кыргызстандарт
Российская Федерация
RU
Росстандарт
Узбекистан
UZ
Узстандарт
Таджикистан
TJ
Таджикстандарт

4. Приказом Федерального агентства по техническому регулированию и метрологии от 13 декабря 2011 г. N 1277-ст межгосударственный стандарт ГОСТ ISO 11737-2-2011 введен в действие в качестве национального стандарта Российской Федерации с 1 января 2013 г. 5. Настоящий стандарт идентичен международному стандарту ISO 11737-2:1998 Sterilization of medical devices — Microbiological methods — Part 2: Tests of sterility performed in the validation of a sterilization process (Стерилизация медицинских изделий. Микробиологические методы. Часть 2. Испытания на стерильность, проводимые при валидации процессов стерилизации). Сведения о соответствии межгосударственных стандартов ссылочным международным стандартам приведены в дополнительном приложении ДА. Степень соответствия — идентичная (IDT). Стандарт подготовлен на основе применения ГОСТ Р ИСО 11737-2-2003. 6. ВВЕДЕН ВПЕРВЫЕ.

Информация о введении в действие (прекращении действия) настоящего стандарта публикуется в ежемесячно издаваемом указателе «Национальные стандарты».

Информация об изменениях к настоящему стандарту публикуется в ежегодно издаваемом информационном указателе «Национальные стандарты», а текст изменений и поправок — в ежемесячно издаваемых информационных указателях «Национальные стандарты». В случае пересмотра или отмены настоящего стандарта соответствующая информация будет опубликована в ежемесячно издаваемом информационном указателе «Национальные стандарты».

Введение

Стерильная продукция — это продукция, свободная от жизнеспособных микроорганизмов. В соответствии с требованиями международных стандартов по стерилизации медицинских изделий при поставке стерильных изделий их случайная микробиологическая контаминация от всех источников перед стерилизацией должна быть сведена к минимуму всеми возможными способами. Но даже при таком подходе отдельные единицы продукции, изготовленные при стандартных производственных условиях в соответствии с требованиями к системам качества медицинских изделий, могут перед стерилизацией содержать небольшое количество микроорганизмов. Такие единицы продукции являются нестерильными. Целью стерилизационной обработки является инактивация микробиологических контаминантов для превращения нестерильной продукции в стерильную. Инактивация чистых культур микроорганизмов физическими и/или химическими агентами, используемыми при стерилизации медицинских изделий, часто приближенно описывается экспоненциальным законом, т. е. независимо от степени примененной обработки всегда существует конечная вероятность того, что микроорганизм может выжить. В конкретном случае обработки вероятность выживания определяется числом и резистентностью микроорганизмов, а также условиями, в которых они находятся во время обработки. Из этого следует, что стерильность любой из единиц продукции после процесса стерилизации не может быть гарантирована, и стерильность продукции должна выражаться как вероятность наличия нестерильных единиц. Требования к системам качества при проектировании, разработке, производстве, монтаже и обслуживании медицинской продукции приведены в ISO 9001 и ISO 9002 совместно с ISO 13485 [1] и ISO 13488 [2] соответственно. Стандарты серии ISO 9000 определяют некоторые процессы, используемые в производстве, как специальные, если их результат не может быть полностью проверен последующим контролем и испытанием продукции. Стерилизация является примером такого специального процесса, поскольку ее эффективность не может быть проверена контролем и испытанием продукции. Поэтому до ввода оборудования в эксплуатацию следует выполнить валидацию процессов стерилизации, а во время эксплуатации проводить текущий контроль и техническое обслуживание оборудования. Процедуры валидации и текущего контроля процессов стерилизации медицинской продукции приведены в ISO 11134, ISO 11135 и ISO 11137. Процесс валидации может состоять в том, что медицинские изделия подвергают воздействию стерилизующего агента при режиме, относительно менее строгом, чем в текущей стерилизационной обработке, чтобы получить данные о резистентности к этому агенту обычной для медицинских изделий микробиологической контаминации. После завершения такого воздействия медицинские изделия должны индивидуально испытываться на стерильность в соответствии с требованиями настоящего стандарта. Примером применения такого испытания является установление стерилизующей дозы облучения при радиационной стерилизации и демонстрации обоснованности такой дозы (ISO 11137, приложение В).

1. Область применения

1.1. Настоящий стандарт устанавливает общий порядок испытаний на стерильность медицинских изделий, подвергнутых такому воздействию стерилизующего агента, который является частью процесса стерилизации. Эти испытания проводят при валидации процесса стерилизации. 1.2. Настоящий стандарт не распространяется на испытания на стерильность: a) при текущем выпуске продукции, прошедшей стерилизацию; b) фармакопейные испытания;
Примечание. Выполнение перечислений а) и в)не является требованиями ISO 11134, ISO 11135 или ISO 11137.

c) культивирование биологических индикаторов, в том числе инокулированной продукции. Примечание. Методы культивирования биологических индикаторов — по ISO 11138.

2. Нормативные ссылки

В настоящем стандарте использованы ссылки на следующие стандарты: ISO 9001:1994 Quality systems — Model for quality assurance in design, development, production, installation and servicing (Системы качества. Модель обеспечения качества при проектировании, разработке, производстве, монтаже и обслуживании) ISO 9001:2000 Quality management systems. Requirements (Системы менеджмента качества. Требования) ISO 9002:1996 Quality systems — Model for quality assurance in production, installation and servicing (Системы качества. Модель обеспечения качества при производстве, монтаже и обслуживании) ISO 9003:1994 Quality systems — Model for quality assurance in final inspection and test (Система качества. Модель обеспечения качества при окончании контроля и испытаниях) ISO 9004:1987 Quality management and quality system elements; Guidelines (Управление качеством и элементы системы качества. Руководства) ISO 11134:1994 Sterilization of health care products. Requirements for validation and routine control. Industrial moist heat sterization (Стерилизация медицинской продукции. Требования к валидации и текущему контролю. Промышленная стерилизация влажным теплом) ISO 11135:1994 Medical devices — Validation and routine control of ethylene oxide sterilization (Медицинские изделия. Валидация и текущий контроль стерилизации оксидом этилена) ISO 11137:1995 Sterilization of health care products. Requirements for validation and routine control. Radiation sterilization (Стерилизация медицинской продукции. Требования к валидации и текущему контролю. Радиационная стерилизация) ISO 11138-2:1994 Sterilization of health care products. Biological indicators. Part 2. Biological indicators for ethyfene oxide sterilization (Стерилизация медицинской продукции. Биологические индикаторы. Часть 2. Биологические индикаторы для стерилизации оксидом этилена) ISO 11737-1:1995 Sterilization of medical devices. Microbiological methods. Part 1. Estimation of population of microorganisms on products (Стерилизация медицинских изделий. Микробиологические методы. Часть 1. Оценка популяции микроорганизмов на продукции) ISO/IEC Guide 25-90 General Requirements for the Competence of Calibration and Testing Laboratories {Общие требования к компетентности поверочных и испытательных лабораторий).

3. Термины и определения

В настоящем стандарте используются следующие термины с соответствующими определениями: 3.1. Аэробный микроорганизм {aerobic organism): Микроорганизмы, использующие кислород в качестве конечного акцептора электронов при метаболизме и растущие только в присутствии кислорода. 3.2. Анаэробный микроорганизм (anaerobic organism): Микроорганизмы, не использующие кислород в качестве конечного акцептора электронов при метаболизме и растущие только в отсутствие кислорода. 3.3. Испытание на бактериостатическое/фунгистатическое действие (bacteriostasis/fungistasis test): Испытание, проводимое на выбранных микроорганизмах с целью обнаружения веществ, ингибирующих (замедляющих) размножение этих микроорганизмов. 3.4. Условия культивирования (culture conditions): Установленное сочетание условий, включающее питательную среду, время и температуру инкубации для ускорения роста и размножения микроорганизмов. 3.5. Факультативный микроорганизм (facultative organism): Микроорганизм, способный как к аэробному, так и к анаэробному метаболизму. 3.6. Ложноотрицательный результат (false negative): Результат испытания на стерильность, при котором в действительности положительный результат интерпретируется как отрицательный. 3.7. Ложноположителькый результат {false positive): Результат испытания на стерильность, при котором в действительности отрицательный результат интерпретируется как положительный. 3.8. Испытание на ускорение роста (growth promotion test): Испытание с целью подтверждения того, что данная питательная среда поддерживает рост микроорганизмов. 3.9. Продукция/продукт (product): Общее понятие для обозначения сырья, промежуточных продуктов и готовых медицинских изделий. 3.10. Единица продукции (product unit): Медицинская продукция, комплект изделий или компонентов в первичной упаковке. 3.11. Часть продукции для испытаний (ЧПИ) (sample item portion, SIP): Определенная часть единицы медицинской продукции, используемая при испытаниях. 3.12. Испытание на стерильность (test of sterility): Испытание, проводимое при определенных условиях культивирования с целью определения наличия или отсутствия жизнеспособных микроорганизмов в единице продукции (или ее части).

4. Общие положения

4.1. Документация
4.1.1. При испытаниях медицинских изделий на стерильность должны применяться документированные инструкции, охватывающие применяемые методики испытаний и работу на соответствующем оборудовании. Эти документированные инструкции должны утверждаться и пересматриваться в соответствии с ISO 9001 или ISO 9002. 4.1.2. Документированные инструкции, предусмотренные настоящим стандартом, должны выполняться эффективно. 4.1.3. Хранение протоколов исходных данных, результатов и заключительных отчетов — по ISO 9001. Протоколы должны включать данные о персонале, участвовавшем в отборе проб, их подготовке и проведении испытаний. Примечание. Программное обеспечение, применяемое для получения и передачи экспериментальных данных, должно быть валидировано перед использованием.

4.2. Персонал
4.2.1. Ответственность за проведение испытаний на стерильность должна быть возложена на специальный персонал, как это предусмотрено в ISO 9001 или ISO 9002. 4.2.2. Обучение персонала следует проводить в соответствии с документированными процедурами, а протоколы аттестации, обучения и оценки знаний персонала должны быть утверждены. 4.3. Оборудование и материалы
4.3.1. Для точного проведения испытаний и измерений необходимо иметь в наличии весь перечень оборудования. 4.3.2. Оборудование, которое требует планового технического обслуживания, должно обслуживаться в соответствии с документированными процедурами. Протоколы обслуживания должны храниться. 4.3.3. Необходимо установить, документировать и утвердить эффективную систему калибровки всех приборов, предназначенных для измерения и контроля, в соответствии с ISO 9001 или ISO 9002. 4.3.4. Должны быть установлены и документированы методы приготовления и стерилизации лабораторных стекол, питательных сред и смывных жидкостей, используемых при проведении испытаний на стерильность, включая соответствующий контроль их качества. 4.3.5. Контроль качества каждой партии питательной среды должен включать испытание на ускорение роста.

5. Отбор и подготовка единиц продукции для испытаний

5.1. Отбор
5.1.1. Отбор единицы продукции
Процедуры отбора и доставки продукции для проведения испытаний должны быть такими, чтобы эти единицы продукции были типичными для текущего производства. 5.1.2. Часть продукции для испытания (ЧПИ) ЧПИ следует отбирать так, чтобы она адекватно отражала микробную контаминацию всего изделия. Если доказано, что микроорганизмы распределены в продукции равномерно, то ЧПИ может быть взята из любого отдельного места единицы продукции. 8 противном случае ЧПИ должна быть составлена из нескольких частей продукции, выбранных случайным образом. Примечание. Критерии адекватности ЧПИ определены в стандартах, содержащих требования к валидации и текущему контролю процесса стерилизации.

5.2. Упаковка единиц продукции и ЧПИ
При необходимости применения упаковочных материалов и/или методов упаковки, отличающихся от используемых при текущем производстве, они должны обеспечивать: а) предусмотренную степень обработки единицы продукции или ЧПИ стерилизующим агентом; b) сохранение микробиологической контаминации единицы продукции или ЧПИ на уровне, который был до упаковки; с) эффективность проникания стерилизующего агента в единицу продукции или ЧПИ, аналогичную упаковке в текущем производстве.

6. Испытания на стерильность

6.1. При проведении испытаний на стерильность существуют два основных подхода: a) прямое погружение продукции в питательную среду или питательной среды в продукцию с последующей инкубацией; b) извлечение микроорганизмов из продукции смыванием и перемещение извлеченных микроорганизмов в условия культивирования. 6.2. Для конкретной продукции должны быть определены и зафиксированы следующие факторы, влияющие на разработку метода испытаний на стерильность: а) часть (части) продукции, стерильность которых обозначается на этикетке; b) физическая и/или химическая природа испытуемой продукции; c) вероятный вид (виды) микроорганизмов-контаминантов и их местонахождение на поверхности или внутри продукции. 6.3. Если микроорганизмы извлекаются из продукции перед их перемещением в условия культивирования, следует также принимать во внимание: a) выбор соответствующей смывной жидкости; b) эффективность методики извлечения микроорганизмов-контаминантов смыванием; c) влияние методики смывания на жизнеспособность микроорганизмов-контаминантов. 6.4. Если физическая или химическая природа испытуемой продукции (6.2 b) такова, что при испытаниях могут выделяться вещества, негативно влияющие на определение числа или видов микроорганизмов, следует предусмотреть методы нейтрализации или удаления этих веществ, а если это не представляется возможным — методы минимизации их влияния. Эффективность таких методов должна быть подтверждена. 6.5. Условия культивирования должны быть выбраны после того, как будут рассмотрены виды предполагаемых микроорганизмов-контаминантов. Результаты такого рассмотрения и обоснование принятых решений должны быть документированы.

7. Оценка метода испытаний на стерильность

7.1. Пригодность методов, выбранных для испытаний на стерильность, должна быть оценена, а результаты оценки должны быть документированы (4.1.3). Примечания:
1. Действия, предпринимаемые по 6.4 и 6.5, должны свести к минимуму появление ложноотрицательных результатов. 2. При проведении испытаний обученным и аттестованным персоналом риск получения ложноположительных результатов минимален.

7.2. Для внесения изменений в метод испытаний на стерильность необходимо официально анализировать изменения в продукции и/или в производственном процессе. Если анализ указывает на необходимость таких изменений, необходимо повторить процедуры, приведенные в разделе 6.

Приложение А
(справочное)

РУКОВОДСТВО
ПО ИСПЫТАНИЯМ НА СТЕРИЛЬНОСТЬ, ОСУЩЕСТВЛЯЕМЫМ ПРИ ВАЛИДАЦИИ ПРОЦЕССА СТЕРИЛИЗАЦИИ

А.1. Введение
Настоящее руководство по выполнению приведенных а стандарте требований не является исчерпывающим, но освещает важные вопросы, на которые следует обратить внимание. Это приложение не является контрольным пособием для оценки соответствия испытаний на стерильность требованиям стандарта. А.2. Общие положения
А.2.1. Системы качества для лабораторий Для получения надежных и воспроизводимых данных испытаний на стерильность их необходимо проводить в контролируемых условиях. Лабораторное оборудование для испытаний как у изготовителя медицинского изделия, так и в другом месте следует эксплуатировать в соответствии с документированной системой качества. Если испытания на стерильность проводятся в лаборатории под прямым руководством изготовителя медицинского изделия, то работу следует осуществлять в рамках системы качества изготовителя. Если используется внешняя лаборатория, то рекомендуется официально аттестовать ее по соответствующему международному стандарту (например, ISO/IEС Guide 25). Любой лаборатории следует принять обязательство оказывать услуги по обеспечению качества, и это следует документировать в форме политики качества. Полномочия и ответственность в лаборатории должны быть регламентированы и оформлены документально. Ответственный за разработку системы качества в лаборатории должен иметь достаточные полномочия для выполнения этой системы. Работа лаборатории подлежит регулярному внутреннему аудиту. Результаты аудита должны документироваться и рассматриваться руководством лаборатории. Более полная информация по управлению качеством приведена в ISO 9004. Требования к системам качества для лабораторий — по ISO/IEC Guide 25. Требования к системам качества при производстве медицинских изделий — по ISO 13485 и ISO 13488. А.3. Оборудование и материалы
А.3.1. Электронная обработка данных
А.3.1.1. Компьютеры могут использоваться в лабораториях для прямого и непрямого сбора, обработки и/или хранения данных. И оборудование, и программное обеспечение следует проверять. А.3.1.2. Для используемой компьютерной системы, включая оборудование и программное обеспечение, следует иметь документированное описание, и любые изменения, касающиеся их, следует документировать и соответствующим образом утвердить. Для программного обеспечения необходимо иметь: — прикладные программы, используемые в компьютерной системе; — операционные программы;
— используемые пакеты данных.
А.3.1.3. Пригодность программного обеспечения для сбора, обработки и/или хранения данных следует установить до начала его использования (ISO 9003). А.3.1.4. Серийные пакеты программ следует подготовить в соответствии с системой качества по ISO 9003. А.3.1.5. Компьютерное программное обеспечение, разработанное пользователем, должно гарантировать: a) сохранность документации по разработке, включая систему программирования; b) сохранность протоколов приемочных испытаний; c) документирование изменения программ; d) документирование изменений в оборудовании и их официальную проверку перед началом использования. Эти требования следует также применять к любому изменению или настройке серийных пакетов программ. А.3.1.6. Следует предусмотреть средства обнаружения и предотвращения несанкционированного изменения программного обеспечения. А.3.1.7. Программное обеспечение, которое готовит, классифицирует, представляет данные для статистической или другой математической обработки либо иным образом обрабатывает или анализирует данные, хранящиеся в памяти компьютера, должно обеспечивать восстановление промежуточных баз данных и доступ к исходным данным. Могут потребоваться специальные процедуры архивирования компьютерных данных, которые следует документировать. А.3.2. Лабораторное оборудование
Для каждой единицы лабораторного оборудования следует иметь документацию с требованиями к техническому обслуживанию. Любое оборудование или ого части, контактирующие во время испытаний с продукцией, смывной жидкостью, питательными средами и т.д. следует стерилизовать. А.3.3. Питательные среды
При приготовлении питательных сред и смывных жидкостей, используемых для извлечения микроорганизмов из продукции, необходимо обеспечить их стерильность, которую следует продемонстрировать следующим образом: a) их инкубацией при соответствующих температурах до начала использования сред или одновременно с использованием; b) валидацией процесса стерилизации.
Для определения способности питательной среды поддерживать рост микроорганизмов проводят испытания на ускорение роста для каждой партии питательной среды с использованием обсеменения малым количеством выбранных микроорганизмов (от 10 до 100 колониеобразующих единиц). Описание испытаний на ускорение роста обычно дается в фармакопейных монографиях, указывающих, какие микроорганизмы могут использоваться. А.4. Отбор и подготовка единиц продукции для испытаний А.4.1. Метод отбора единиц продукции для валидации Метод отбора единиц продукции для валидации процесса стерилизации может влиять на получаемые результаты. Предпочтительно отбирать единицы продукции случайным образом из партии, характерной для производственных технологий и условий. В них должны быть включены единицы продукции одной партии, произведенные в разное время. Если одновременно производится несколько партий продукции, единицы продукции для контроля могут быть взяты из каждой серии. Единицы продукции для испытаний могут быть отобраны из числа забракованных в процессе производства изделий при условии, что они изготовлены так же, как и остальная продукция данной партии. Количество отобранных единиц продукции и количества партий, из которых сделан отбор, должны быть указаны в соответствующем международном стандарте, содержащем требования к валидации и текущему контролю данного процесса стерилизации. А.4.2. Часть продукции для испытаний (ЧПИ) Когда это осуществимо, для испытаний следует использовать целую единицу продукции. В тех случаях, когда это невозможно, может быть взята определенная часть единицы продукции, удобная для проведения испытания. В качестве ЧПИ следует взять большую часть единицы продукции при условии обеспечения удобства работы с ней в лаборатории. Микробная контаминация не ЧПИ должна быть типичной с точки зрения ее устойчивости к процессу стерилизации. Сама ЧПИ должна представлять различные элементы сложной единицы продукции. Стерилизовать сложное изделие обычно труднее, чем небольшое изделие, например, за счет входящих в состав изделия длинных узких каналов, сопряженных поверхностей и т.д. При разделении продукции на составные части это сопротивление часто уменьшается. Подготовку и упаковку ЧПИ до начала стерилизации следует проводить в условиях, уменьшающих возможность изменения бионагрузки. Если единица продукции или ЧПИ не может быть испытана в имеющейся лабораторной посуде, они могут быть разделены по двум или более контейнерам, считающимся как одна единица; если в одном контейнере получен положительный рост, то вся единица рассматривается как положительная. ЧПИ может быть выбрана по длине, массе, объему или поверхности испытываемой единицы продукции. Примеры выбора ЧПИ приведены в таблице А.1. Если на этикетке единицы продукции обозначена стерильность только канала протекания жидкости, то результат испытаний канала следует рассматривать как результат испытаний стерильности всей единицы продукции (т. е. ЧПИ = 1.0).

Таблица А.1

Примеры выбора ЧПИ

Основа для выбора ЧПИ
Примеры продукции
Зона поверхности
Имплантаты (не рассасывающиеся)
Масса
Порошки

Хирургическая одежда

Имплантаты (рассасывающиеся)
Отрезок длины
Трубки (постоянного диаметра)
Объем
Вода, жидкости
Канал для жидкости
Комплект для внутривенных инъекций, контейнер для жидкости

А.4.3. ЧПИ от комплекта
Комплект представляет собой единицу продукции, содержащую более одного медицинского изделия: a) комплекты, содержащие одинаковые медицинские изделия. ЧПИ для таких комплектов состоит из одного предмета, а не суммы всех предметов, входящих в комплект. Например, из комплекта, содержащего пять шприцев, испытывается один шприц и ЧПИ = 1,0; b) комплекты, содержащие различные медицинские изделия. Для таких комплектов выбор ЧПИ основан на рассмотрении каждого типа изделий из комплекта, и отдельные ЧПИ устанавливаются для каждого предмета в комплекте. Например, в комплекте, содержащем два костюма, два полотенца, две пары перчаток и хирургическую салфетку, индивидуальную ЧПИ необходимо определить для каждого типа предметов независимо от других предметов, входящих в комплект. А.4.4. Упаковка единиц продукции
Желательно, чтобы единицы продукции подвергались воздействию стерилизующего агента в их первоначальной форме и упаковке. Чтобы свести к минимуму и/или облегчить манипуляции при испытаниях на стерильность и таким образом уменьшить вероятность получения ложноположительных результатов, которая может повыситься за счет контаминации при манипуляциях, изделие может быть разобрано и переупаковано перед началом стерилизации. Примечание. Необходимо учитывать влияние разборки и переупаковки изделия на реакцию микроорганизмов к воздействию стерилизующего агента. Например, разборка может изменить химические условия окружающей микроорганизмы среды, т е. изменить скорость их инактивации.

А.5. Испытания на стерильность
А.5.1. Категории испытаний
В соответствии с разделом 6 настоящего стандарта методы проведения испытаний на стерильность можно разделить на две основные категории: a) прямое погружение продукции в питательную среду с последующей инкубацией; b) извлечение всех микроорганизмов из продукции и перемещение извлеченных микроорганизмов в питательную среду с последующей инкубацией. Метод прямого погружения является предпочтительным при испытаниях медицинских изделий на стерильность. При невозможности использовать этот способ из-за особенностей медицинского изделия (например, бактериостатическая/фунгистатическая активность) можно использовать метод с извлечением микроорганизмов. При использовании этого метода нужно проявлять осторожность, так как неспособность извлечь все микроорганизмы с поверхностей может привести к появлению ложноотрицательных результатов, а случайная контаминация при манипуляциях — к появлению ложноположительных результатов. А.5.2. Прямое погружение
При прямом погружении единица продукции или ЧПИ асептически перемещается в контейнер (или группу контейнеров, см. А.4.2) с питательной средой и подвергается инкубации. Количество питательной среды должно быть достаточным для обеспечения контакта питательной среды со всей единицей продукции или ЧПИ. Дополнительное внимание следует уделить: a) разборке изделия до начала воздействия стерилизующего агента (см. также А.4.4); b) перемешиванию/встряхиванию после погружения изделия в питательную среду; или c) добавлению поверхностно-активного вещества (которое не обладает антимикробным действием) в питательную среду или смывную жидкость для улучшения смачивания поверхности изделия. Между питательной средой и единицей продукции или ЧПИ следует поддерживать контакт в течение всего времени инкубации. При проведении испытаний на стерильность канала протекания жидкости а единице продукции этот канал заполняется питательной средой, и единица продукции подвергается инкубации. А.5.3. Извлечение микроорганизмов
А.5.3.1. Общие положения
Методы, с помощью которых микроорганизмы извлекаются из продукции механически перед их перемещением в условия культивирования, в свою очередь могут быть разделены следующим образом: a) смыв с последующей мембранной фильтрацией; b) смыв с последующим культивированием смывной жидкости. Начальным действием для этих методов является извлечение микроорганизмов из единицы продукции или ЧПИ теми же методами, что и при оценке бионагрузки по ISO 11737-1, А.4.2.4.1-А.4.2.4.7. Соответственно, требования к выбору подходящей смывной жидкости такие же, как при оценке бионагрузки согласно ISO 11737-1, А.4.2.5, А.4.3 и таблица А.2. Примечание. Метод может не обеспечить выделение всех микроорганизмов из единицы продукции. После выделения микроорганизмов из единицы продукции или ЧПИ можно проводить испытания на стерильность с помощью мембранной фильтрации или культивирования всей смывной жидкости.

А.5.3.2. Мембранная фильтрация
При испытаниях на стерильность с помощью мембранной фильтрации смывная жидкость проходит через стерильный мембранный фильтр, обычно с размерами пор 0.45 мкм, под действием вакуума или давления. Поверхности, которые находились в контакте со смывной жидкостью, споласкиваются дополнительной стерильной смывной жидкостью или раствором, содержащим нейтрализатор, и смывной раствор пропускается через мембранный фильтр (А.6.2.3). После этого: a) питательная среда асептически переносится на фильтр либо b) фильтр асептически переносится в питательную среду. Обе эти операции завершаются инкубацией. А.5.3.3. Культивирование смывной жидкости При испытаниях на стерильность методом культивирования смывной жидкости один подход заключается в использовании питательной среды в качестве смывной жидкости, при этом после смыва питательная среда перемещается в стерильные контейнеры на инкубацию. Альтернативный подход заключается в том, что может быть выбрана смывная жидкость, не поддерживающая рост микроорганизмов, которая после смыва смешивается в равных объемах с питательной средой двойной концентрации в стерильных контейнерах и затем выдерживается в инкубаторе. А.5.4. Выбор условий культивирования
А.5.4.1. Международный стандарт по валидации и текущему контролю конкретного процесса стерилизации может содержать рекомендации по условиям культивирования, используемым для испытания на стерильность. А.5.4.2. Обычно при культивировании используют единую питательную среду с учетом предположения, что она является оптимальной для культивирования аэробных и факультативных микроорганизмов, которые могут выжить под воздействием стерилизующего агента. При использовании соево-казеиновой питательной среды в качестве единой среды для аэробных и факультативных микроорганизмов культивирование обычно проводится при температуре (30 +/- 2) °С в течение 14 сут. Для других сред следует рассмотреть и другие режимы культивирования. Примечание. Температура культивирования, рекомендуемая для испытаний на стерильность, может быть ниже рекомендуемой для оценки бионагрузки. Использование более низкой температуры помогает выявить поврежденные или ослабленные микроорганизмы.

А.5.4.3. Условия культивирования выбирают в следующих случаях: a) соответствующий международный стандарт по валидации и текущему контролю конкретного процесса стерилизации не оговаривает используемую питательную среду; b) использование единых условий культивирования неприемлемо из-за вероятного наличия микроорганизмов других типов, устойчивых к воздействию стерилизующего агента (например, вероятного присутствия анаэробных микроорганизмов). А.5.4.4. При выборе условий культивирования для приведенных здесь примеров необходимо учитывать следующие факторы: a) природу продукции;
b) способ производства;
c) источник потенциальной микробиологической контаминации; d) вероятные типы встречающихся микроорганизмов. Данные по типам микроорганизмов, полученные при определении бионагрузки а соответствии с ISO 11737-1, могут помочь при выборе условий культивирования. А.5.4.5. Применяемые обычно условия культивирования приведены в таблице А.2.

Таблица А.2

Условия культивирования

Типы микроорганизмов
Обычно применяемые питательные среды
Температура инкубации °С <1>
Аэробные
Питательный бульон
28-32
Сердечно-мозговой бульон
28-32
Соево-казеиновый бульон
28-32
Грибы
Декстрозовый бульон Сабуро
20-25
Картофельно-декстрозовый бульон
20-25
Глюкозо-пептонный бульон
20-25
Факультативные
Жидкая тиогликолевая среда
28-32
Мясной бульон с глюкозой
28-32
<1> Могут использоваться другие температуры инкубации (примечание к А.5.4.2).

А.5.5. Исследование питательной среды после испытаний на стерильность При исследовании питательной среды после культивирования методом определения мутности можно пользовать источник света с обратной стороны сосуда. Следует отметить, что мутность может быть вызвана не ростом микроорганизмов, а другими причинами. В этом случае может потребоваться дополнительное культивирование или микроскопия. А.6. Оценка результатов испытаний на стерильность А.6.1. Оценка ложноположительных результатов при испытаниях на стерильность, возникающих из-за контаминации Появление ложноположительных результатов при испытаниях на стерильность может изменить оценку полученных при валидации данных таким образом, что может быть сделан вывод об уменьшении эффективности обработки стерилизующим агентом, при этом положительные пробы должны рассматриваться как свидетельство наличия микроорганизмов, выживших под воздействием стерилизующего агента. Проводимое в этом случае имитационное испытание на характерных стерилизованных единицах продукции является частью программы подготовки персонала и оценки методики проведения испытаний на стерильность. В таблице А.3 перечислены меры предосторожности, принимаемые для сведения к минимуму ложноположительных результатов из-за контаминации.

Таблица А.3

Меры предосторожности для минимизации ложноположительных проб, возникающих из-за контаминации

Проводить испытания в шкафу с ламинарным потоком, расположенном в выделенном помещении с контролируемыми условиями Применять асептические методы при испытаниях (например, действия в комнате для переодевания, во время испытания и при перемещении питательной среды в инкубаторы) Вносить инструменты для испытаний, питательные среды и испытуемые предметы в помещение для испытаний таким образом, чтобы избежать контаминации. Проводить деконтаминацию наружной упаковки до введения испытуемых предметов в помещение для испытаний Проводить деконтаминацию поверхностей, на которых проводятся испытания Стерилизовать все оборудование, материалы и предметы, используемые при испытаниях Свести к минимуму операции, необходимые для проведения испытаний Оценить состояние и контролировать окружающее инкубатор пространство Свести к минимуму образование аэрозолей

А.6.2. Оценка ложноотрицательных результатов при проведении испытаний на стерильность А.6.2.1. Факторы, влияющие на появление ложноотрицательных проб На появление ложноотрицательных результатов влияют следующие факторы: a) неспособность условий культивирования поддерживать рост микроорганизмов; b) присутствие бактерицидных и/или бактериостатических веществ, выделяющихся из продукции при испытаниях на стерильность: c) интервал времени между воздействием стерилизующего агента и началом процесса культивирования пробы. А.6.2.2. Ростовые свойства питательных сред При выборе питательных сред следует рассматривать их способность поддерживать рост микроорганизмов, типичных для отдельных единиц продукции или ЧПИ (А.5.4). Как только этот выбор сделан, можно считать, что ростовые качества питательной среды по отношению к типичным микроорганизмам установлены (А.3.3). А.6.2.3. Испытания на присутствие бактерицидных и/или бактериостатических веществ Подход к скринингу (оценке) присутствия бактерицидных или бактериостатических веществ приведен в ISO 11737-1, приложение В.4. Влияние бактерицидных или бактериостатических веществ может быть сведено к минимуму следующим образом:

1. добавлением нейтрализатора(ов) к питательной среде или смывной жидкости;
2. удалением бактерицидного или бактериостатического вещества из смывной жидкости путем фильтрации (А.5.3.2);
3. с уменьшением концентрации бактерицидного или бактериостатического вещества разбавлением до такого уровня, при котором оно уже теряет свою эффективность. Это может быть достигнуто увеличением объема питательной среды или смывной жидкости либо распределением единиц продукции по нескольким испытательным контейнерам (А.4.2). А.6.3. Время между воздействием стерилизующего агента и испытаниями на стерильность Необходимо принять все меры, чтобы испытания на стерильность провести как можно быстрее после окончания воздействия стерилизующего агента на единицу продукции или ЧПИ. Если задержка в передаче на испытания неизбежна, следует обеспечить условия, при которых хранение единиц продукции не приводит к потере микроорганизмов или изменению микробной популяции. Следует указать максимальный интервал времени до начала испытаний. Причиной значительного снижения числа микроорганизмов может быть высушивание изделия, что должно быть учтено при выборе условий и времени хранения. Следует принять во внимание, что время между завершением воздействия стерилизующего агента и передачей образца на культивирование может оказать влияние на восстановление повреждений микроорганизмов, вызванных воздействием стерилизующего агента.

Приложение ДА
(справочное)

СВЕДЕНИЯ
О СООТВЕТСТВИИ МЕЖГОСУДАРСТВЕННЫХ СТАНДАРТОВ ССЫЛОЧНЫМ МЕЖДУНАРОДНЫМ СТАНДАРТАМ

Таблица ДА.1

Обозначение и наименование ссылочного международного стандарта Обозначение и наименование международного стандарта другого года издания Степень соответствия
Обозначение и наименование межгосударственного стандарта ISO 9001:1994 Системы качества. Модель обеспечения качества при производстве, монтаже и обслуживании ISO 9001-2008 Системы менеджмента качества. Требования IDT
ГОСТ ISO 9001-2011 Системы менеджмента качества. Требования ISO 9001:2000 Системы менеджмента качества. Требования ISO 9002:1994 Системы качества. Модель обеспечения качества при производстве, монтаже и обслуживании —
IDT
ГОСТ 40.9002-88 Система качества. Модель для обеспечения качества при проектировании и/или разработке, производстве, монтаже и обслуживании ISO 0004:1987 Управление качеством и элементы системы качества. Часть 1: Руководства —
IDT
ГОСТ 40.9004-95 Модель обеспечения качества услуг ISO 11135:1994 Медицинские изделия. Валидация и текущий контроль стерилизации оксидом этилена —
IDT
ГОСТ ISO 11135-2011 Медицинские изделия. Валидация и текущий контроль стерилизации оксидом этилена ISO 11134:1994 Стерилизация медицинской продукции. Требования к валидации и текущему контролю. Промышленная стерилизация влажным теплом —
IDT
ГОСТ ИСО 11134-2002 Стерилизация медицинской продукции. Требования к валидации и текущему контролю. Промышленная стерилизация влажным теплом ISO 11137:1995 Стерилизация медицинской продукции. Требования к валидации и текущему контролю. Радиационная стерилизация ISO 11137-1-2006 Стерилизация медицинской продукции. Облучение. Часть 1. Требования к разработке, валидации и текущему контролю процесса стерилизации медицинских приборов IDT
ГОСТ ISO 11137-1-2011. Стерилизация медицинской продукции. Радиационная стерилизация. Часть 1. Требования к разработке, валидации и текущему контролю процесса стерилизации медицинских изделий ISO 11137-2-2006 Стерилизация медицинской продукции. Облучение. Часть 2. Установление стерилизующей дозы IDT
ГОСТ ISO 11137-2-2011. Стерилизация медицинской продукции. Радиационная стерилизация. Часть 2. Установление стерилизующей дозы ISO 11138-2:1994 Стерилизация медицинской продукции. Биологические индикаторы. Часть 2. Биологические индикаторы для стерилизации оксидом этилена —
IDT
ГОСТ ISO 11138-2-2011 Стерилизаций медицинской продукции. Биологические индикаторы. Часть 2. Биологические индикаторы для стерилизации оксидом этилена ISO 11737-1:1995 Стерилизация медицинских изделий. Микробиологические методы. Часть 1. Оценка популяции микроорганизмов на продукции ISO 11737-1-2006 Стерилизация медицинских изделий. Микробиологические методы. Часть 1. Оценка популяции микроорганизмов на продукции IDT
ГОСТ ISO 11737-1-2011 Стерилизация медицинских изделий. Микробиологические методы. Часть 1. Оценка популяции микроорганизмов на продукции ISO/IEC Guide 25-90 Общие требования к компетентности поверочных и испытательных лабораторий. —
—
<>
<> Соответствующий межгосударственный стандарт отсутствует. До его утверждения рекомендуется использовать перевод на русский язык данного международного стандарта. Перевод данного международного стандарта находится в Федеральном информационном фонде технических регламентов и стандартов.

Примечание. В настоящем стандарте использовано следующее условное обозначение степени соответствия стандартов: — IDT — идентичные стандарты.

Библиография

[1] ISO 13485-96 Quality systems — Medical devices — Particular requirements for the application of ISO 9001 (Системы качества. Медицинские изделия. Частные требования к применению ISO 9001). [2] ISO 13488-96 Quality systems — Medical devices — Particular requirements for the application of ISO 9002 (Системы качества. Медицинские изделия. Частные требования к применению).

---

МИНИСТЕРСТВО ПРОМЫШЛЕННОСТИ И ТОРГОВЛИ
РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИ

ФЕДЕРАЛЬНОЕ АГЕНТСТВО
ПО ТЕХНИЧЕСКОМУ РЕГУЛИРОВАНИЮ И МЕТРОЛОГИИ

ПРИКАЗ
от 13 декабря 2011 г. N 1287-ст

О ВВЕДЕНИИ В ДЕЙСТВИЕ МЕЖГОСУДАРСТВЕННОГО СТАНДАРТА

В соответствии с протоколом от 22 декабря 2011 г. N 48 заседания Межгосударственного совета по стандартизации, метрологии и сертификации приказываю: 1. Ввести в действие с 1 января 2013 г. для добровольного применения в Российской Федерации в качестве национального стандарта Российской Федерации ГОСТ ISO 10555-1-2011 «Катетеры внутрисосудистые стерильные однократного применения. Часть 1. Общие технические требования», идентичный международному стандарту ISO 10555-1:1995 «Катетеры внутрисосудистые стерильные однократного применения. Часть 1. Общие технические требования». Введен впервые.
2. Отменить национальный стандарт Российской Федерации ГОСТ Р ИСО 10555.1-99 «Катетеры внутрисосудистые стерильные однократного применения. Часть 1. Общие технические требования» с 1 января 2013 г. в связи с принятием и введением в действие стандарта, указанного в пункте 1. 3. Закрепить утвержденный стандарт за Управлением технического регулирования и стандартизации.

Руководитель
Федерального агентства
Г.И.ЭЛЬКИН

---