В соответствии с Приказом Минздрава России от 29.10.2015 N 771 данный документ введен в действие с 1 января 2016 года.
Примечание.
Текст документа приведен в соответствии с публикацией на сайте http://femb.ru/feml, и разделен в Информационном банке на отдельные фармакопейные статьи. Текст документа
МИНИСТЕРСТВО ЗДРАВООХРАНЕНИЯ РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИ
ФАРМАКОПЕЙНАЯ СТАТЬЯ
Карбамазепин
Карбамазепин
Carbamazepinum
ФС.2.1.0020.15
Взамен ФС 42-2803-96;
Взамен ГФ XII, ч. 1, ФС 42-0240-07
5H-Дибенз[b,f]азепин-5-карбоксамид
Содержит не менее 98,0% и не более 102,0% карбамазепина C15H12N2O в пересчете на сухое вещество.
Описание. Белый или почти белый кристаллический порошок. Растворимость. Легко растворим в хлороформе, умеренно растворим в спирте 96%, очень мало или практически нерастворим в воде. Подлинность. 1. ИК-спектр. Инфракрасный спектр субстанции, снятый в диске с калия бромидом, в области частот от 4000 до 400 см-1 по положению полос поглощения должен соответствовать спектру стандартного образца карбамазепина. 2. УФ-спектр. Ультрафиолетовый спектр поглощения 0,001% раствора субстанции в спирте 96% в области длин волн от 220 до 350 нм должен иметь максимумы поглощения при 237 и 285 нм и минимумы поглощения при 233 и 258 нм. Температура плавления. От 189 до 193 °С (ОФС “Температура плавления”). Кислотность или щелочность. К 1,0 г субстанции прибавляют 20 мл воды, свободной от углерода диоксида, перемешивают в течение 15 мин и фильтруют. К 10 мл фильтрата прибавляют 0,05 мл 1% раствора фенолфталеина и 0,5 мл 0,01 М раствора натрия гидроксида, раствор окрашивается в красный цвет. Прибавляют 1,0 мл 0,01 М раствора хлористоводородной кислоты; раствор бесцветный. Прибавляют 0,15 мл 0,05% раствора метилового красного; раствор окрашивается в красный цвет. Родственные примеси. Определение проводят методом ВЭЖХ. Подвижная фаза. К 1000 мл смеси вода-метанол-тетрагидрофуран (85:12:3) прибавляют 0,2 мл муравьиной кислоты 99,7%, перемешивают, прибавляют 0,5 мл триэтиламина и перемешивают. Испытуемый раствор. Около 0,1 г (точная навеска) субстанции помещают в мерную колбу вместимостью 50 мл, растворяют в метаноле, доводят объем раствора метанолом до метки и перемешивают. 25,0 мл полученного раствора переносят в мерную колбу вместимостью 50 мл, прибавляют 20 мл воды, перемешивают, по охлаждении доводят объем раствора водой до метки и перемешивают. Раствор сравнения. Около 0,01 г (точная навеска) стандартного образца 10,11-дигидрокарбамазепина (10,11-дигидро-5H-дибенз[b,f)азепин-5-карбоксамид), около 0,01 г (точная навеска) стандартного образца иминостильбена (5H-дибенз[b,f]азепин) и около 0,01 г (точная навеска) стандартного образца карбамазепина помещают в мерную колбу вместимостью 100 мл, растворяют в метаноле, доводят объем раствора метанолом до метки и перемешивают. 1,0 мл полученного раствора переносят в мерную колбу вместимостью 50 мл, доводят объем раствора смесью вода-метанол (1:1) до метки и перемешивают. Хроматографические условия.
Колонка
25 x 0,46 см с нитрил силикагелем (CN), 10 мкм; Скорость потока
1,5 мл/мин;
Детектор
спектрофотометрический, 230 нм;
Объем пробы
20 мкл.
Хроматографируют раствор сравнения. Относительные времена удерживания компонентов: 10,11-дигидрокарбамазепин – около 0,9; карбамазепин – 1,0; иминостильбен – около 5,1. Разрешение (R) между пиками 10,11-дигидрокарбамазепина и карбамазепина должно быть не менее 1,7. Хроматографируют раствор сравнения и испытуемый раствор. Время регистрации хроматограммы испытуемого раствора должно не менее чем в 6 раз превышать время удерживания пика карбамазепина. Содержание примесей 10,11-дигидрокарбамазепина и иминостильбена в субстанции в процентах (X) рассчитывают по формуле:
,
где: S1 – площадь пика 10,11-дигидрокарбамазепина (или иминостильбена) на хроматограмме испытуемого раствора; S0 – площадь пика 10,11-дигидрокарбамазепина (или иминостильбена) на хроматограмме раствора сравнения; a1 – навеска субстанции, г;
a0 – навеска 10,11-дигидрокарбамазепина (или иминостильбена), г. Содержание любой неидентифицированной примеси в субстанции в процентах (X) рассчитывают по формуле:
,
где: S1 – площадь пика неидентифицированной примеси на хроматограмме испытуемого раствора; S0 – площадь пика карбамазепина на хроматограмме раствора сравнения; a1 – навеска субстанции, г;
a0 – навеска стандартного образца карбамазепина, г. Содержание любой примеси должно быть не более 0,2%, суммарное содержание примесей – не более 0,5%. Потеря в массе при высушивании. Не более 0,5% (ОФС “Потеря в массе при высушивании”, способ 1). Для определения используют около 0,5 г (точная навеска) субстанции. Хлориды. Не более 0,02%.
Испытуемый раствор. 0,05 г субстанции растворяют в 1 мл диметилсульфоксида, прибавляют 4 мл спирта 96%, 5 мл воды, 0,5 мл азотной кислоты и 0,5 мл 2% раствора серебра нитрата, перемешивают и выдерживают 15 мин. Эталонный раствор. Смешивают 1 мл диметилсульфоксида, 4 мл спирта 96%, 5 мл стандартного раствора хлорид-иона (2 мкг/мл), 0,5 мл азотной кислоты, 0,5 мл 2% раствора серебра нитрата и выдерживают 15 мин. Опалесценция испытуемого раствора не должна превышать опалесценцию эталонного раствора. Сульфатная зола. Не более 0,1% (ОФС “Сульфатная зола”). Для определения используют около 1,0 г (точная навеска) субстанции. Тяжелые металлы. Не более 0,001%. Определение проводят в соответствии с требованиями ОФС “Тяжелые металлы” в зольном остатке, полученном после сжигания 1,0 г субстанции (ОФС “Сульфатная зола”). Остаточные органические растворители. В соответствии с требованиями ОФС “Остаточные органические растворители”. Микробиологическая чистота. В соответствии с требованиями ОФС “Микробиологическая чистота”. Количественное определение. Определение проводят методом ВЭЖХ в условиях, описанных в разделе “Родственные примеси”. Испытуемый раствор. Около 0,05 г (точная навеска) субстанции помещают в мерную колбу вместимостью 25 мл, растворяют в метаноле, доводят объем раствора метанолом до метки и перемешивают. 5 мл полученного раствора переносят в мерную колбу вместимостью 50 мл, доводят объем раствора смесью метанол-вода (1:1) до метки и перемешивают. Раствор стандартного образца. Около 0,05 г (точная навеска) стандартного образца карбамазепина помещают в мерную колбу вместимостью 25 мл, растворяют в метаноле, доводят объем раствора метанолом до метки и перемешивают. 5,0 мл полученного раствора переносят в мерную колбу вместимостью 50 мл, доводят объем раствора смесью метанол-вода (1:1) до метки и перемешивают. 5 раз хроматографируют раствор стандартного образца. Относительное стандартное отклонение площади пика карбамазепина должно быть не более 2,0%. Хроматографируют испытуемый раствор и раствор стандартного образца. Содержание C15H12N2O в субстанции в процентах (X) в пересчете на сухое вещество вычисляют по формуле:
,
где: S1 – площадь пика карбамазепина на хроматограмме испытуемого раствора; S0 – площадь пика карбамазепина на хроматограмме раствора стандартного образца; a1 – навеска субстанции, г;
a0 – навеска стандартного образца карбамазепина, г; W – потеря в массе при высушивании субстанции, %; P – содержание C15H12N2O в стандартном образце карбамазепина, %.
Хранение. В плотно укупоренной упаковке.
В соответствии с Приказом Минздрава России от 29.10.2015 N 771 данный документ введен в действие с 1 января 2016 года.
Примечание.
Текст документа приведен в соответствии с публикацией на сайте http://femb.ru/feml, и разделен в Информационном банке на отдельные фармакопейные статьи. Текст документа
МИНИСТЕРСТВО ЗДРАВООХРАНЕНИЯ РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИ
ФАРМАКОПЕЙНАЯ СТАТЬЯ
Кальция глюконат
Кальция глюконат
Calcii gluconas
ФС.2.1.0019.15
Взамен ФС 42-3019-94;
Взамен ГФ XII, ч. 1, ФС 42-0238-07
D-Глюконат кальция (2:1), моногидрат
Содержит не менее 98,5% и не более 102,0% кальция глюконата C12H22CaO14 · H2O для субстанции, предназначенной для производства нестерильных лекарственных препаратов. Содержит не менее 99,0% и не более 101,0% кальция глюконата C12H22CaO14 · H2O для субстанции, предназначенной для производства лекарственных препаратов для парентерального применения.
Описание. Белый или почти белый зернистый или кристаллический порошок без запаха. Растворимость. Легко растворим в кипящей воде, умеренно (медленно) растворим в воде, практически нерастворим в спирте 96%. Подлинность. 1. ИК-спектр. Инфракрасный спектр субстанции, снятый в диске с калия бромидом, в области частот от 4000 до 400 см-1 по положению полос поглощения должен соответствовать рисунку спектра кальция глюконата (Приложение). 2. Качественная реакция. 1 г субстанции растворяют в 50 мл воды, прибавляют 0,3 мл 3% раствора железа(III) хлорида; должно появиться светло-зеленое окрашивание. 3. Качественная реакция. Субстанция дает характерные реакции на кальций (ОФС “Общие реакции на подлинность”). <> Цветность раствора. 1 г субстанции растворяют в 50 мл воды при температуре 60 °С. Окраска полученного раствора не должна превышать эталон Y6 (ОФС “Степень окраски жидкостей”). В случае, если субстанция предназначена для приготовления лекарственных форм для парентерального применения, окраска полученного раствора не должна превышать эталон B7. <> Прозрачность раствора. Раствор, полученный в испытании на “Цветность раствора”, охлаждают. Степень мутности полученного раствора не должна превышать эталон II (ОФС “Прозрачность и степень мутности жидкостей”). <> pH. От 6,0 до 7,2 (2% раствор, ОФС “Ионометрия”, метод 3). Посторонние органические примеси и борная кислота. 0,5 г субстанции смешивают с 2 мл охлажденной серной кислоты концентрированной в фарфоровой чашке, которая предварительно ополоснута тем же растворителем, и помещают на лед. Не должно появляться желтого или коричневого окрашивания раствора. Затем прибавляют 1 мл 0,005% раствора хромотропа II B и перемешивают. Должно появиться фиолетовое окрашивание, которое не переходит со временем в темно-голубое. Окраска полученного раствора не должна превышать окраску смеси 1 мл 0,005% раствора хромотропа II B и 2 мл охлажденной серной кислоты концентрированной. Декстрин, сахароза. 0,5 г субстанции растворяют при нагревании в смеси 2 мл хлористоводородной кислоты разведенной 8,3% и 10 мл воды. К охлажденному раствору постепенно прибавляют 8 мл 10,6% раствора натрия карбоната и через 5 мин фильтруют. К 5 мл фильтрата прибавляют 1 мл медно-тартратного реактива и кипятят на водяной бане; не должен образовываться красный осадок. Галогены. Не более 0,005%.
Испытуемый раствор 1. 0,5 г субстанции растворяют при нагревании в 25 мл воды и охлаждают. Эталонный раствор 1. 1,03 г предварительно высушенного при 110 °С натрия бромида помещают в мерную колбу вместимостью 1 л, растворяют в воде и доводят объем раствора водой до метки. 5 мл полученного раствора помещают в мерную колбу вместимостью 1 л и доводят объем раствора водой до метки. 1 мл эталонного раствора 1 содержит 0,004 мг бромид-иона. К 10 мл испытуемого раствора 1 и эталонного раствора 1 прибавляют по 0,5 мл азотной кислоты, 0,5 мл 2% раствора серебра нитрата, перемешивают и выдерживают в течение 5 мин. Опалесценция испытуемого раствора 1 не должна превышать опалесценцию эталонного раствора 1 (не более 0,02%). В случае, если субстанция предназначена для приготовления лекарственных форм для парентерального применения, в методику вносят следующие изменения: Испытуемый раствор 2. 1 г субстанции растворяют при нагревании в 25 мл воды и охлаждают. Эталонный раствор 2. 5 мл эталонного раствора 1 разбавляют водой до 10 мл. К 10 мл испытуемого раствора 2 и эталонного раствора 2 прибавляют по 0,5 мл азотной кислоты, 0,5 мл 2% раствора серебра нитрата, перемешивают и выдерживают в течение 5 мин. Опалесценция испытуемого раствора 2 не должна превышать опалесценцию эталонного раствора 2. <> Сульфаты. Не более 0,005% (ОФС “Сульфаты”). 1 г субстанции растворяют при нагревании в 25 мл воды и охлаждают. Для анализа отбирают 10 мл полученного раствора. Магний и щелочные металлы. Не более 0,4%. В мерную колбу вместимостью 200 мл помещают 1 г субстанции, растворяют в 100 мл кипящей воды, прибавляют 10 мл 0,3% раствора аммония хлорида, 1 мл 10 М раствора аммиака и по каплям 50 мл нагретого до 60 °С 2,5% раствора аммония оксалата и выдерживают в течение 4 ч. Полученный раствор разбавляют водой до 200 мл и фильтруют. Выпаривают 100 мл фильтрата досуха и прокаливают сухой остаток при 500 °С. После прокаливания масса остатка не должна превышать 2 мг. <*> Оксалаты. Не более 0,01%.
Определение проводят методом ионообменной ВЭЖХ. Подвижная фаза (ПФ). 0,212 г натрия карбоната безводного и 63 мг натрия гидрокарбоната помещают в мерную колбу вместимостью 1000 мл, растворяют в воде для хроматографии, доводят объем раствора тем же растворителем до метки и перемешивают. Регенерирующий раствор. 1,23 г серной кислоты концентрированной прибавляют к 200 мл воды для хроматографии, доводят объем раствора тем же растворителем до 1000 мл и перемешивают. Испытуемый раствор. Около 1,0 г (точная навеска) субстанции помещают в мерную колбу вместимостью 100 мл, растворяют в воде для хроматографии, доводят объем раствора тем же растворителем до метки и перемешивают. Раствор натрия оксалата. 0,0152 г натрия оксалата помещают в мерную колбу вместимостью 100 мл, растворяют в воде для хроматографии, доводят объем раствора тем же растворителем до метки и перемешивают. Раствор сравнения. Около 1,0 г (точная навеска) субстанции помещают в мерную колбу вместимостью 100 мл, растворяют в воде для хроматографии, прибавляют 0,5 мл раствора натрия оксалата, доводят объем раствора тем же растворителем до метки и перемешивают. Хроматографические условия.
Предколонка
30 x 4 мм с подходящей сильной анионообменной смолой, 30-50 мкм; Колонки 1 и 2
25 x 0,4 см с подходящей сильной анионообменной смолой, 30-50 мкм; Анионоподавительная колонка
соединена последовательно с предколонкой и аналитическими колонками и снабжена микромембраной, отделяющей подвижную фазу от регенерирующего раствора, текущего в противоположном направлении; Скорость потока ПФ
2 мл/мин;
Скорость потока регенерирующего раствора 4 мл/мин;
Детектор
кондуктометрический;
Объем пробы
50 мкл.
Хроматографическая система считается пригодной, если относительное стандартное отклонение площади пика оксалата не более 2,0% при 5 последовательных введениях; фактор асимметрии не более 1,2. Хроматографируют испытуемый раствор и раствор сравнения. Содержание оксалатов в субстанции в процентах (X) вычисляют по формуле:
где: S – площадь пика оксалата на хроматограмме испытуемого раствора; S0 – площадь пика оксалата на хроматограмме раствора сравнения. <> Фосфаты. Не более 0,01% (ОФС “Фосфаты”). 1 мл раствора, полученного в испытании “Цветность раствора”, разводят водой до 100 мл. <> Железо. Не более 0,0005%. Определение проводят методом атомно-абсорбционной спектрометрии. Испытуемый раствор. 2,0 г субстанции помещают в тефлоновый стакан вместимостью 100 мл и прибавляют 5 мл азотной кислоты концентрированной. Кипятят, упаривая почти досуха. Прибавляют 1. мл 30% водорода пероксида и снова упаривают почти досуха. Повторяют обработку пероксидом водорода до тех пор, пока не получится прозрачный раствор. При помощи 2 мл азотной кислоты концентрированной переносят полученный раствор в мерную колбу вместимостью 25 мл. Доводят объем раствора кислотой хлористовородной разведенной 7,3% до метки и перемешивают. Компенсационный раствор готовят таким же образом, используя вместо субстанции 0,65 г кальция хлорида, предварительно проверенного на содержание железа (не более 0,0005%). Растворы сравнения. Растворы сравнения с концентрациями ионов железа 0,4 мкг/мл, 1,0 мкг/мл, 2,0 мкг/мл готовят соответствующими разведениями стандартного раствора 20 мкг/мл железо(III)-иона хлористоводородной кислотой разведенной 7,3%. Интенсивность излучения измеряют при длине волны 248,3 нм, используя лампу с полым катодом на железо в качестве источника излучения и воздушно-ацетиленовое пламя. Проводят основную коррекцию, используя дейтериевую лампу. Тяжелые металлы. Не более 0,002% (ОФС “Тяжелые металлы”). 0,5 г субстанции растворяют при нагревании в смеси 2 мл хлористоводородной кислоты разведенной 8,3% и 8 мл воды и охлаждают. Мышьяк. Не более 0,0002% (ОФС “Мышьяк”). Для определения используют 0,25 г субстанции. Потеря в массе при высушивании. Не более 1,0% (ОФС “Потеря в массе при высушивании”, способ 1). Для определения используют около 0,5 г (точная навеска) субстанции. <> Бактериальные эндотоксины. Не более 0,17 ЕЭ на 1 мг субстанции (ОФС “Бактериальные эндотоксины”). Микробиологическая чистота. В соответствии с требованиями ОФС “Микробиологическая чистота”. Количественное определение. Около 0,4 г (точная навеска) субстанции растворяют при нагревании в 20 мл воды. После охлаждения прибавляют 10 мл аммиачного буферного раствора и титруют 0,05 М раствором натрия эдетата до появления сине-фиолетового окрашивания (индикатор – 0,5 мл раствора кислотного хромового темно-синего). Параллельно проводят контрольный опыт.
1 мл 0,05 М раствора натрия эдетата соответствует 22,42 мг кальция глюконата C12H22CaO14 · H2O. Хранение. В хорошо укупоренной упаковке, в защищенном от света месте.
<> Контроль по показателям качества “Цветность”, “Прозрачность”, “pH”, “Оксалаты”, “Сульфаты”, “Фосфаты”, “Железо”, “Бактериальные эндотоксины” проводят в субстанции, предназначенной для производства лекарственных препаратов для парентерального применения.
В соответствии с Приказом Минздрава России от 29.10.2015 N 771 данный документ введен в действие с 1 января 2016 года.
Примечание.
Текст документа приведен в соответствии с публикацией на сайте http://femb.ru/feml, и разделен в Информационном банке на отдельные фармакопейные статьи. Текст документа
МИНИСТЕРСТВО ЗДРАВООХРАНЕНИЯ РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИ
ФАРМАКОПЕЙНАЯ СТАТЬЯ
Калия перманганат
Калия перманганат
Kalii permanganas
ФС.2.1.0018.15
Взамен ГФ X, ст. 363;
Взамен ФС 42-3007-99
Перманганат калия
KMnO4 М.м. 158,03
Содержит не менее 99,0% калия перманганата KMnO4.
Описание. Темно-фиолетовые или красно-фиолетовые кристаллы или мелкокристаллический порошок с металлическим блеском. При взаимодействии калия перманганата с некоторыми органическими или легко окисляющимися веществами может произойти взрыв. Растворимость. Растворим в воде, легко растворим в кипящей воде. Подлинность. 1. Качественная реакция. 0,02 г субстанции растворяют в 20 мл воды и перемешивают. К 5 мл полученного раствора прибавляют 1 мл серной кислоты разведенной 16% и 1,5 мл раствора водорода пероксида разведенного; раствор должен обесцветиться. 2. Качественная реакция. 0,5 г субстанции растворяют в 20 мл воды, прибавляют 2 мл спирта 96%, кипятят до полного обесцвечивания раствора и фильтруют. Объем фильтрата доводят водой до 25 мл и перемешивают. Полученный раствор дает характерную реакцию А на калий (ОФС “Общие реакции на подлинность”). Вещества, нерастворимые в воде. 0,5 г субстанции растворяют в 50 мл воды, нагревают до кипения и фильтруют через стеклянный фильтр ПОР 16, предварительно высушенный до постоянной массы и взвешенный. Осадок на фильтре промывают водой до получения бесцветного фильтрата. Фильтр с осадком высушивают при температуре от 100 до 105 °С до постоянной массы. Масса остатка не должна превышать 1,0%. Хлориды. Не более 0,02% (ОФС “Хлориды”). 5 мл раствора, приготовленного в разделе “Подлинность” для испытания на калий, разводят водой до 10 мл и перемешивают. Сульфаты. Не более 0,05% (ОФС “Сульфаты”, метод 1). Для определения используют раствор, приготовленный в разделе “Подлинность” для испытания на калий. Количественное определение. Около 0,3 г субстанции (точная навеска) помещают в мерную колбу вместимостью 100 мл, растворяют в воде, доводят объем раствора водой до метки и перемешивают. 25,0 мл полученного раствора переносят в коническую колбу с притертой пробкой, содержащую 10 мл 20% раствора калия йодида, и прибавляют 5 мл серной кислоты разведенной 16%. Колбу закрывают пробкой, смоченной 20% раствором калия йодида, и оставляют в темном месте на 10 мин, затем прибавляют 100 мл воды, обмывая пробку. Выделившийся йод титруют 0,1 М раствором натрия тиосульфата до обесцвечивания, используя в качестве индикатора 1-2 мл раствора крахмала. Параллельно проводят контрольный опыт.
1 мл 0,1 М раствора натрия тиосульфата соответствует 3,161 мг калия перманганата KMnO4. Хранение. В хорошо укупоренной упаковке.
В соответствии с Приказом Росстандарта от 27.04.2015 N 294-ст данный документ введен в действие для добровольного применения с 1 июня 2016 года. Текст документа
Введен в действие
Приказом Федерального агентства
по техническому регулированию
и метрологии
от 27 апреля 2015 г. N 294-ст
МЕЖГОСУДАРСТВЕННЫЙ СТАНДАРТ
ИЗДЕЛИЯ МЕДИЦИНСКИЕ
ОЦЕНКА БИОЛОГИЧЕСКОГО ДЕЙСТВИЯ МЕДИЦИНСКИХ ИЗДЕЛИЙ
ЧАСТЬ 9
ОСНОВНЫЕ ПРИНЦИПЫ ИДЕНТИФИКАЦИИ И КОЛИЧЕСТВЕННОГО ОПРЕДЕЛЕНИЯ ПОТЕНЦИАЛЬНЫХ ПРОДУКТОВ ДЕСТРУКЦИИ
Medical devices. Biological evaluation of medical devices. Part 9. Framework for identification and quantification of potential degradation products
(ISO 10993-9:2009, IDT)
ГОСТ ISO 10993-9-2015
Дата введения
1 июня 2016 года
Предисловие
Цели, основные принципы и основной порядок проведения работ по межгосударственной стандартизации установлены ГОСТ 1.0-92 “Межгосударственная система стандартизации. Основные положения” и ГОСТ 1.2-2009 “Межгосударственная система стандартизации. Стандарты межгосударственные, правила и рекомендации по межгосударственной стандартизации. Правила разработки, принятия, применения, обновления и отмены”.
Сведения о стандарте
- Подготовлен Автономной некоммерческой организацией “Институт медико-биологических исследований и технологий” (АНО “ИМБИИТ”) на основе собственного аутентичного перевода на русский язык стандарта, указанного в пункте 5.
- Внесен Федеральным агентством по техническому регулированию и метрологии (Росстандарт).
- Принят Межгосударственным советом по стандартизации, метрологии и сертификации (Протокол от 27 марта 2015 г. N 76-П). За принятие проголосовали:
Краткое наименование страны по МК (ИСО 3166) 004-97 Код страны по МК (ИСО 3166) 004-97
Сокращенное наименование национального органа по стандартизации Беларусь
BY
Госстандарт Республики Беларусь
Казахстан
KZ
Госстандарт Республики Казахстан
Киргизия
KG
Кыргызстандарт
Молдова
MD
Молдова-Стандарт
Россия
RU
Росстандарт
Таджикистан
TJ
Таджикстандарт
4. Приказом Федерального агентства по техническому регулированию и метрологии от 27 апреля 2015 г. N 294-ст межгосударственный стандарт введен в действие в качестве национального стандарта Российской Федерации с 1 июня 2016 г. 5. Настоящий стандарт идентичен международному стандарту ISO 10993-9:2009 Biological evaluation of medical devices – Part 9: Framework for identification and quantification of potential degradation products (Оценка биологическая медицинских изделий. Часть 9. Структура идентификации и квантификации потенциальных продуктов разложения). Перевод с английского языка (en).
Сведения о соответствии межгосударственных стандартов ссылочным международным стандартам приведены в дополнительном Приложении ДА. Степень соответствия – идентичная (IDT). 6. Взамен ГОСТ ISO 10993-9-2011.
Информация об изменениях к настоящему стандарту публикуется в ежегодном информационном указателе “Национальные стандарты”, а текст изменений и поправок – в ежемесячном информационном указателе “Национальные стандарты”. В случае пересмотра (замены) или отмены настоящего стандарта соответствующее уведомление будет опубликовано в ежемесячном информационном указателе “Национальные стандарты”. Соответствующая информация, уведомление и тексты размещаются также в информационной системе общего пользования – на официальном сайте Федерального агентства по техническому регулированию и метрологии в сети Интернет.
Введение
Соблюдение положений стандартов серии ISO 10993 “Оценка биологического действия медицинских изделий” позволит обеспечить системный подход к исследованию биологического действия медицинских изделий. Целью этих стандартов не является безусловное закрепление единообразных методов исследований и испытаний за группами однородных медицинских изделий в соответствии с принятой классификацией их по виду и длительности контакта с организмом человека. Поэтому планирование и проведение исследований и испытаний должны осуществлять специалисты, имеющие соответствующую подготовку и опыт в области санитарно-химической, токсикологической и биологической оценок медицинских изделий. Стандарты серии ISO 10993 являются руководящими документами для прогнозирования и исследования биологического действия медицинских изделий на стадии выбора материалов, предназначенных для их изготовления, а также для исследований готовых изделий. В серию ISO 10993 входят следующие части под общим названием “Оценка биологического действия медицинских изделий”: Часть 1. Оценка и испытания в рамках процесса менеджмента риска; Часть 2. Требования к охране здоровья животных; Часть 3. Испытания на генотоксичность, канцерогенность и токсичность, влияющую на репродуктивность; Часть 4. Выбор испытаний, относящихся к взаимодействию с кровью; Часть 5. Испытания на цитотоксичность: методы in vitro; Часть 6. Испытания для определения локальных эффектов после имплантации; Часть 7. Остатки при стерилизации этиленоксидом; Часть 9. Структура идентификации и квантификации потенциальных продуктов разложения; Часть 10. Пробы на раздражения и аллергическую реакцию кожи; Часть 11. Испытания на системную токсичность; Часть 12. Приготовление проб и стандартные образцы; Часть 13. Идентификация и количественная оценка продуктов разложения в полимерных медицинских устройствах; Часть 14. Идентификация и количественная оценка продуктов разложения керамики; Часть 15. Идентификация и количественная оценка продуктов разложения металлов и сплавов; Часть 16. Концепция токсикокинетических исследований продуктов разложения и выщелачиваемых веществ; Часть 17. Установление допустимых пределов выщелачиваемых веществ; Часть 18. Определение химических характеристик материалов; Часть 19. Физико-химическая, морфологическая и топографическая характеристика материалов (технические требования); Часть 20. Принципы и методы исследования иммунотоксикологических испытаний медицинских изделий (технические требования). Настоящий стандарт представляет основные принципы, на которых основаны исследования по идентификации и количественному определению продуктов деструкции конкретных материалов, описанные в ISO 10993-13 (для полимеров), ISO 10993-14 (для керамики) и ISO 10993-15 (для металлов и сплавов). Информацию, полученную в ходе этих исследований, используют для оценки биологического действия материалов и изделий. Материалы, используемые для создания медицинских изделий, могут формировать продукты деструкции при контакте с биологическим окружением, а в человеческом теле эти продукты могут вести себя по-другому. Как правило, механический износ приводит к образованию частиц, в то время как высвобождение веществ с поверхности из-за вымывания, химического распада или коррозии может привести к образованию ионов или разнообразных реакционноспособных продуктов в виде органических или неорганических соединений. Продукты деструкции могут быть реакционноспособными или стабильными и без их биохимической реакции со средой. Тем не менее накопление значительного количества стабильных продуктов деструкции может оказать физическое воздействие на окружающие ткани. Продукты деструкции могут оставаться в местах их выделения или могут перемещаться по биологической среде посредством различных механизмов. Уровень биологической переносимости продуктов деструкции зависит от их природы и концентрации и должен быть первоначально оценен в клиническом эксперименте и целенаправленными исследованиями. Для теоретически возможных, новых и/или неизвестных продуктов деструкции необходимы соответствующие испытания. Для хорошо исследованных и клинически приемлемых продуктов деструкции дальнейшие испытания необязательны. Важно, что безопасность и эффективность медицинского изделия может быть скомпенсирована в результате деструкции и что деструкция должна быть учтена при оценке риска изделия.
- Область применения
Настоящий стандарт устанавливает основные принципы для систематических исследований по идентификации и количественной оценке потенциальной и наблюдаемой биодеструкции медицинских изделий и для планирования и проведения исследований биодеструкции. Информация, полученная в результате этих исследований, может быть использована при оценке биологического действия, описанной в серии ISO 10993. Настоящий стандарт рассматривает как резорбируемые, так и нерезорбируемые материалы. Стандарт не распространяется:
– на изучение возникновения продуктов деструкции в результате механических процессов. Методики получения продуктов деструкции этого типа изложены в стандартах на конкретные материалы. Примечание. Деструкция в результате чисто механического процесса в основном приводит к образованию материальных частиц. Хотя это не входит в область применения данной части ISO 10993, такие продукты деструкции могут вызвать биологический ответ и, таким образом, должны быть подвергнуты оценке биологического действия, описанной в других частях ISO 10993;
- продукты выщелачивания, которые не являются продуктами деструкции;
- медицинские изделия или их компоненты, не вступающие в прямой или косвенный контакт с телом пациента. Примечание. Настоящий стандарт может быть применим к деструкции материалов, используемых в любом изделии, подпадающем под определение “медицинское изделие” в ISO 10993-1, даже если такие изделия регулируются нормативами, отличными от применимых к медицинским изделиям, например каркас тканеинженерного медицинского изделия или матрица-переносчик для доставки медицинских или биологических веществ.2. Нормативные ссылки
В настоящем стандарте использованы ссылки на нормативные документы, содержащие положения, которые являются составной частью положений настоящего стандарта. В приведенные нормативные документы нельзя вносить любые исправления и дополнения. Однако допускается возможность использовать последние издания нормативной документации, приведенной ниже. При ссылках на новые положения последних изданий нормативных документов эта нормативная документация должна прилагаться. Члены ИСО и МЭК должны постоянно следить за сохранением юридической силы международных стандартов. ISO 10993-1 Biological evaluation of medical devices – Part 1: Evaluation and testing within a risk management process (Оценка биологического действия медицинских изделий. Часть 1. Оценка и испытания в рамках процесса менеджмента риска) ISO 10993-2 Biological evaluation of medical devices – Part 2: Animal welfare requirements (Оценка биологического действия медицинских изделий. Часть 2. Требования к охране здоровья животных) ISO 10993-13 Biological evaluation of medical devices – Part 13: Identification and quantification of degradation products from polymeric medical devices (Оценка биологического действия медицинских изделий. Часть 13. Идентификация и количественная оценка продуктов разложения в полимерных медицинских устройствах) ISO 10993-14 Biological evaluation of medical devices – Part 14: Identification and quantification of degradation products from ceramics (Оценка биологического действия медицинских изделий. Часть 14. Идентификация и количественная оценка продуктов разложения керамики) ISO 10993-15 Biological evaluation of medical devices – Part 15: Identification and quantification of degradation products from metals and alloys (Оценка биологического действия медицинских изделий. Часть 15. Идентификация и количественная оценка продуктов разложения металлов и сплавов)
3. Термины и определения
В настоящем стандарте применены термины по ISO 10993-1, а также следующие термины с соответствующими определениями: 3.1. деструкция: Разрушение материала.
3.2. биодеструкция: Разрушение материала в результате воздействия биологической среды. 3.3. биорезорбируемое медицинское изделие: Медицинское изделие, разрушающееся или рассасывающееся в биологической среде организма. 3.4. продукт выщелачивания: Экстрагируемый компонент материала, не являющийся продуктом химической деструкции. 3.5. коррозия: Воздействие на металлические материалы путем химических или электрохимических реакций. Примечание. Иногда термин “коррозия” употребляют в более широком смысле для обозначения ухудшения качества других материалов. В настоящем стандарте он относится к металлам и сплавам.
3.6. вещество: Химический элемент, соединение или комплекс соединений. 3.7. фрагмент изделия: Одна или несколько частей изделия. 3.8. продукт деструкции: Любая частица или химическое соединение, образовавшиеся при химическом разрушении исходного материала. 3.9. рабочая среда: Анатомическое месторасположение для предполагаемого применения изделия, включая окружающие жидкости, ткани и биомолекулы.
4. Принципы планирования исследования деструкции
4.1. Общие положения
Подход к оценке деструкции зависит от природы исследуемого материала, медицинского изделия, условий применения и локализации конкретного изделия в организме. Модели, выбранные для оценки, должны соответствовать рабочей среде изделия. Использование биологической среды необязательно, исследование можно проводить в условиях, моделирующих параметры биологической среды. Опыт показывает, что при отдельных процессах деструкции модели in vitro не отражают всех аспектов рабочей среды: например, механические процессы могут повлиять на биодеструкцию и должны быть приняты во внимание при определении смоделированной рабочей среды. По возможности при планировании исследований деструкции используют стандарты для идентификации и количественного определения продуктов деструкции определенных групп материалов, например ISO 10993-13 – для полимеров, ISO 10993-14 – для керамики и ISO 10993-15 – для металлов и сплавов. При исследовании изделий, состоящих более чем из двух различных материалов, учитывают все соответствующие стандарты по деструкции. ISO 10993-13, ISO 10993-14 и ISO 10993-15 рассматривают только продукты деструкции, образованные в результате химического изменения готового изделия. Они не применяются к деструкции изделия, произошедшей в процессе предназначенного использования в результате механической нагрузки, износа или электромагнитного излучения. Для такой деструкции необходимо рассмотреть другие методы. 4.2. Предварительное рассмотрение
Неотъемлемой частью оценки биологической безопасности изделия является тщательное прогнозирование способности материала к деструкции, включая ожидаемую и непредвиденную деструкцию. Начальным этапом прогнозирования является оценка химических характеристик и известных механизмов деструкции. Затем оценивают необходимость экспериментального исследования биодеструкции и составляют план исследований. Нет необходимости, а также не всегда существует возможность проводить изучение деструкции для всех изделий. Обоснования необходимости изучения деструкции представлены в Приложении A. Оценка необходимости проведения экспериментальных исследований деструкции должна включать в себя обзор литературы и (или) ознакомление с данными об опыте клинического применения. Руководство по надлежащему обзору литературы содержится в ISO 10993-1. Такая оценка может привести к заключению, что нет необходимости проведения экспериментальных исследований, когда изучаемое изделие успешно применяется в медицинской практике, а также имеются новые и опубликованные данные и аналогии с известными изделиями, материалами и продуктами деструкции. Руководство по оценке биологического действия продуктов деструкции и выщелачивания представлено в ISO 10993-1, ISO 10993-16 и ISO 10993-17. В ISO 10993-12 приведено руководство по выделению продуктов выщелачивания из медицинских изделий, а в ISO 10993-18 – руководство по химической характеристике материалов и их продуктов вымывания, используемых в медицинских изделиях. В ISO 10993-19 приведено руководство по физико-химической, морфологической и топографической характеристикам материалов. Принятие во внимание этих стандартов перед проведением оценки деструкции может помочь в идентификации продуктов выщелачивания и деструкции. Примечание. Несмотря на разницу между продуктами выщелачивания и деструкции, возможно объединить изучение продуктов деструкции с изучением выщелачиваемых компонентов. Различать продукты деструкции и выщелачивания необязательно для дальнейшей оценки биологического действия. Тем не менее когда снижение уровня выщелачиваемых компонентов является необходимым в качестве контроля риска, данная информация является важной.
4.3. Планирование исследования
План исследования и его цель должны быть составлены и оформлены в соответствии с положениями 4.1. В плане указывают методы анализа, с помощью которых изучают следующие характеристики продуктов деструкции: a) химические и физико-химические свойства; b) морфологию поверхности;
c) биохимические свойства.
В плане также излагают методы, используемые для получения продуктов деструкции. Методы должны быть оптимизированы для обнаружения деструктирующих веществ и обоснованы. В плане исследования изделий, состоящих из многих фрагментов, учитывают каждый фрагмент или материал, синергическое влияние различных фрагментов на деструкцию, а также возможность вторичных реакций между продуктами деструкции. Примечание. Биодеструкция может быть смоделирована в экспериментах in vitro.
4.4. Характеристика продуктов деструкции медицинских изделий Продукты деструкции, полученные в ходе исследования, могут представлять собой частицы, растворимые соединения или ионы. Для определения характеристик продуктов деструкции используют соответствующие аналитические методы. Эти методы должны быть обоснованы и приведены в отчете об исследовании. Если образовались частицы, необходимо описать их размер, форму, площадь поверхности и другие значимые характеристики. Примечание. Физические и химические свойства материалов из твердых частиц могут меняться на наноуровне, это может повлиять на их токсикологические свойства.
Если необходима биологическая оценка продуктов деструкции, нужно убедиться, что план исследования не мешает проведению биологического анализа. Подходы к изучению биодеструкции представлены в Приложении B. Протокол должен включать в себя следующее: a) идентификацию и характеристику изделия и (или) материала и предполагаемое применение; b) идентификацию и характеристику возможного механизма деструкции; c) идентификацию и характеристику известных, вероятных и потенциальных продуктов деструкции; d) методы исследования.
Примечание. Степень и скорость высвобождения продуктов деструкции зависят от таких факторов, как процессы производства, которые изменяют состав и структуру поверхности, миграция к поверхности из объема материала, растворимость, химический состав, физиологическая среда и т.д.
5. Отчет об исследовании
В отчет об исследовании включают следующую информацию: a) описание материала и (или) изделия в соответствии с B.2 Приложения B, включая предполагаемое применение и вид контакта с организмом; b) оценку деструкции и обоснование оценки деструкции; c) описание методов изучения деструкции, условия исследования, тест-материалы и методики исследования, включая виды контроля; d) описание методов анализа, включая количественные пределы и виды контроля; e) документ о соответствии испытательной лаборатории системе управления качеством испытательных лабораторий и (или) руководство ISO 17025; f) идентификацию и количественное определение продуктов деструкции (например, форма и состояние продуктов деструкции, их стабильность и использованный контроль); g) краткое изложение результатов;
h) интерпретацию и обсуждение результатов.
Приложение A
(обязательное)
ОБОСНОВАНИЕ НЕОБХОДИМОСТИ ПРОВЕДЕНИЯ ИССЛЕДОВАНИЯ ДЕСТРУКЦИИ
Необходимость проведения исследований деструкции рассматривают, если: a) изделие является рассасывающимся в биологической среде; b) изделие предназначено для имплантации на срок, превышающий 30 сут; c) есть информация о вероятном высвобождении токсичных веществ при контакте данного материала с организмом. Изучение деструкции необязательно, если: a) количество возможных продуктов деструкции предсказуемо, и скорость образования продуктов деструкции подобна той, которая известна из медицинской практики как безопасная; b) размеры, форма, распределение и количество частиц подобны тем, безопасность которых доказана опытом применения в медицинской практике; c) уже существуют данные о деструкции, в том числе о веществах и продуктах деструкции при предполагаемом применении. Необходимость исследований in vivo рассматривают на основе результатов in vitro. По возможности при изучении теоретически предсказуемых процессов деструкции учитывают эксперименты in vitro. Выполняя исследования in vivo, необходимо помнить о требованиях к защите животных (см. ISO 10993-2). Для определения вероятности деструкции и идентификации предполагаемых продуктов деструкции и ее скорости обосновывают необходимость проведения исследований in vivo и in vitro. Блок-схема, приведенная на рисунке A.1, служит иллюстрацией логики, применимой при этих рассмотрениях.
Рисунок A.1. Блок-схема, иллюстрирующая логику оценки необходимости исследования деструкции
Приложение B
(справочное)
ДОПОЛНИТЕЛЬНАЯ ИНФОРМАЦИЯ К ПЛАНУ ИЗУЧЕНИЯ ДЕСТРУКЦИИ
B.1. Общие положения
Настоящее приложение содержит положения, которые учитывают при оценке вероятной биодеструкции. В случае отсутствия общей информации о деструкции изделий и материалов, а также о биологическом действии возможных продуктов деструкции проводят соответствующие экспериментальные исследования. B.2. Описание медицинского изделия и (или) материала включает в себя: a) наименование медицинского изделия и (или) материала; b) назначение медицинского изделия;
c) предполагаемое применение;
d) предполагаемую биологическую среду;
e) состав материала;
f) подготовку материала (обработка, стерилизация); g) состояние поверхности;
h) размеры;
i) отдельный фрагмент;
j) отдельный фрагмент, используемый в комбинации с другими, и характер их взаимодействия; k) оценку каждого материала, входящего в состав изделия, состоящего из нескольких фрагментов; l) продолжительность контакта;
m) другие характеристики.
B.3. Оценка возможных и известных продуктов деструкции B.3.1. Изменение материала в объеме
Ожидаемые и непредвиденные изменения материала в объеме могут приводить к образованию продуктов деструкции в виде частиц, а также влиять на стабильность поверхности. Изменения материала в объеме могут происходить, например: – в процессе изготовления;
– во время стерилизации;
– при проведении имплантации и во время пребывания имплантата в организме; – в результате биорезорбции;
– при хранении и в связи с нестабильностью; – при изменении физического состояния (набухание, фазовые переходы и т.д.). B.3.2. Выход веществ с поверхности
Выход веществ с поверхности может происходить в следующих случаях: – химические реакции;
– выщелачивание;
– миграция;
– деполимеризация;
– отслаивание, отшелушивание.
B.3.3. Изделие, состоящее из нескольких компонентов или используемое вместе с другими изделиями В дополнение к перечисленному необходимо рассмотреть следующие явления: – разрушение структур;
– расслаивание;
– миграцию веществ из одного фрагмента в другой; – возможность реакции между продуктами деструкции.
Приложение ДА
(справочное)
СВЕДЕНИЯ О СООТВЕТСТВИИ МЕЖГОСУДАРСТВЕННЫХ СТАНДАРТОВ ССЫЛОЧНЫМ МЕЖДУНАРОДНЫМ СТАНДАРТАМ
Таблица ДА.1
Обозначение и наименование международного стандарта Степень соответствия
Обозначение и наименование межгосударственного стандарта ISO 10993-1:2003 Оценка биологического действия медицинских изделий. Часть 1. Оценка и испытания в рамках процесса менеджмента риска IDT
ГОСТ ISO 10993-1-2011 Изделия медицинские. Оценка биологического действия медицинских изделий. Часть 1. Оценка и исследования ISO 10993-2:2006 Оценка биологическая медицинских изделий. Часть 2. Требования к охране здоровья животных –
<*>
ISO 10993-13:1998 Оценка биологическая медицинских изделий. Часть 13. Идентификация и количественная оценка продуктов разложения в полимерных медицинских устройствах IDT
ГОСТ ISO 10993-13-2011 Изделия медицинские. Оценка биологического действия медицинских изделий. Часть 13. Идентификация и количественное определение продуктов деградации полимерных медицинских изделий ISO 10993-14:2001 Оценка биологическая медицинских изделий. Часть 14. Идентификация и количественная оценка продуктов разложения керамики IDT
ГОСТ ISO 10993-14-2011 Изделия медицинские. Оценка биологического действия медицинских изделий. Часть 14. Идентификация и количественное определение продуктов деградации изделий из керамики ISO 10993-15:2000 Оценка биологическая медицинских изделий. Часть 15. Идентификация и количественная оценка продуктов разложения металлов и сплавов IDT
ГОСТ ISO 10993-15-2011 Изделия медицинские. Оценка биологического действия медицинских изделий. Часть 15. Идентификация и количественное определение продуктов деградации изделий из металлов и сплавов <> Соответствующий межгосударственный стандарт отсутствует, до его утверждения рекомендуется использовать перевод на русский язык данного международного стандарта. Перевод данного международного стандарта находится в Федеральном фонде технических регламентов и стандартов.
Примечание. В настоящем стандарте использовано следующее условное обозначение степени соответствия стандартов: – IDT – идентичные стандарты.
БИБЛИОГРАФИЯ
[1] ISO 10271, Dental metallic materials – Corrosion test methods (Стоматология. Методы испытания на коррозионную стойкость металлических материалов) [2] ISO 13781, Poly(L-lactide) resins and fabricated forms for surgical implants – In vitro degradation esting (Смолы и отформованные элементы на основе поли(L-лактида) для хирургических имплантатов. Испытание на разложение методом in vitro) [3] ISO/IEC 17025, General requirements for competence of testing and calibration laboratories (Общие требования к компетентности испытательных и калибровочных лабораторий)
